EP1341828A1 - Polymere optiquement actif a fonctions epoxydes, procede de preparation dudit polymere, et son utilisation - Google Patents

Polymere optiquement actif a fonctions epoxydes, procede de preparation dudit polymere, et son utilisation

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Publication number
EP1341828A1
EP1341828A1 EP01997513A EP01997513A EP1341828A1 EP 1341828 A1 EP1341828 A1 EP 1341828A1 EP 01997513 A EP01997513 A EP 01997513A EP 01997513 A EP01997513 A EP 01997513A EP 1341828 A1 EP1341828 A1 EP 1341828A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
group
hydrogen atom
represent
chosen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01997513A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marc Lemaire
Christine Saluzzo
Alice Résidence "La Pleiade" Bât. D ROLLAND
François TOUCHARD
Damien Herault
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Claude Bernard Lyon 1 filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP1341828A1 publication Critical patent/EP1341828A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/29—Chiral phases
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/282—Porous sorbents
    • B01J20/285—Porous sorbents based on polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/32—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing epoxy radicals
    • C08F220/325—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing epoxy radicals containing glycidyl radical, e.g. glycidyl (meth)acrylate

Definitions

  • the invention relates to an optically active polymer having reactive epoxy functions, each epoxy function carrying at least one chiral center.
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of said polymer, in particular by radical route.
  • the invention also covers an optically active polymer derived from the previous one by opening the epoxy functions (designated polymer modified below) as well as its preparation process.
  • the invention relates to the use of this polymer as a polymer matrix in chemical chromatography, as a polymer support in asymmetric synthesis on a solid phase or as a ligand in the preparation of transition metal complexes intended for asymmetric catalysis. , as well as the use of said polymer as reactive polymeric material for the immobilization of enzymes.
  • the invention provides methods for preparing said polymers which allow modulation of physical properties such as appearance, porosity, specific surface, size of the beads and resistance.
  • the main advantages of the polymer of the invention are its optically active nature and its reactivity.
  • the chirality is notably carried by the epoxy functions. Reactivity is linked to the presence of epoxide functions within the polymer backbone. These properties of the polymer of the invention make it particularly suitable for use in chiral chromatography, after opening of the reactive epoxy functions.
  • nucleophilic agents are phosphines, amines, guanidines, thiols and thiolates, ammonia, alcohols and alcoholates, water, selenols and their salts, sulfites and bisulfites and carbanions.
  • the polymer of the invention is not only usable in chiral chromatography but also as a support in asymmetric synthesis on solid phase or as a chiral ligand capable of coordinating with a transition metal for the preparation of metal complexes usable in asymmetric catalysis.
  • the invention relates to an optically active polymer which can be obtained by radical or anionic polymerization of an optically active ethylenic monomer with an epoxide function carrying at least one chiral center optionally in the presence of one or more other copolymerizable ethylenic monomers.
  • optically active polymer is meant a polymer having an enantiomeric excess of at least 70%, preferably at least 75%, for example at least 80% and more preferably at least 90%, such as d '' at least 95%.
  • the copolymerizable ethylenic monomer can comprise one or more ethylenic double bonds. When it comprises more than one ethylenic double bond, it is preferable that these be conjugated to each other.
  • the copolymerizable ethylene monomers include olefinic hydrocarbons such as styrene, ⁇ -methylstyrene, divinylbenzene, vinyltoluene, vinylfuran, vinylthiophene, vinylpyrrole and styrenesulfonic acids but also dienes of the isoprene and butadiene type; halogenated monomers of the vinyl chloride, chloroprene, vinylidene chloride, vinylidene fluoride and vinyl fluoride type; unsaturated acids of the acrylic acid, methacrylic acid and crotonic acid type; unsaturated esters of the vinyl acetate, methyl methacrylate, ethyl acrylate, methyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate or methacrylate type; unsaturated amides such as acrylamide, N, N-dimethylacrylamide, methylenebisacrylamide and N-vinylpyrrolidone; unsaturated n
  • the preferred polymers of the invention are copolymers resulting from the polymerization of an ethylenic monomer which can be polymerized with an optically active ethylenic monomer with an epoxy function carrying at least one chiral center.
  • the molar ratio of the fraction derived from the epoxy-functional optically active ethylenic monomer to the fraction derived from the copolymerizable ethylenic monomer in the polymer of the invention varies from 1-100: 0-99, for example from 10- 100: 0-90, preferably 30-100: 0-70, preferred ratios being 100: 0, 50:50 and 30:70.
  • each ethylenic monomer comprises, at the alpha of the ethylenic double bond, a carbonyl, nitrile, ester, amide or ether function, and this in order to increase its reactivity. More preferably, it is an ester function which activates the ethylenic double bond.
  • a first preferred group of polymers of the invention consists of polymers in which: the copolymerizable ethylenic monomers, when they are present, comprise a carbonyl, ester, amide or ether function in alpha of the ethylenic double bond, and / or
  • the optically active ethylenic monomer with an epoxy function carrying at least one chiral center comprises a carbonyl, ester or amide function in alpha of the ethylenic double bond.
  • - n is an integer between 1 and 10, preferably chosen from 1, 2, 3 and 4;
  • - X represents -O-, -S- or -NT- where T represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted;
  • R °, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently chosen from a hydrogen atom; or an alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted; it being understood that R 5 and R 6 may also represent 1-alkenyl.
  • X represents O in formula I above.
  • R ° and R 3 independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted alkyl group
  • R 4 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 5 and R 6 are independently chosen from a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group and an optionally substituted aryl group.
  • R °, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom; and R 4 represents an optionally substituted alkyl group, for example methyl.
  • copolymer of the epoxide of formula I above the copolymers obtained by polymerization of said epoxide with a monomer of (meth) acrylate type are preferred.
  • (meth) acrylate type monomer is understood in the context of the invention, an optionally substituted acrylate or methacrylate type monomer.
  • (meth) acrylate monomers are the monomers of formula:
  • R 7 , R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted aryl group; an optionally substituted cycloalkyl group; or a polysiloxyl group; and P represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted cycloalkyl group, or OP represents a polysiloxyl group.
  • polysiloxyl group is understood to mean, according to the invention, a polyorganosiloxane chain attached by an oxygen atom to the skeleton of the compound of formula XI and in particular having at least two different units chosen from those of formula J 3 SiO ⁇ / 2 (unit M), J 2 SiO (D unit), JSiO 3/2 (T unit) and SiO 4/2 (Q unit).
  • radicals J are optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals of alkyl type, linear or branched, d- C- 18 , or (C 6 -Ci8) aryl, it being understood that one or more of the radicals J in said chain polyorganosiloxane can also represent a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • preferred type of polyorganosiloxane chains those derived from polyorganosiloxane of formula XII are preferred:
  • m is an integer greater than or equal to 2, preferably greater than or equal to
  • J 1 and J 2 are as defined above for J, it being understood that J 1 and / or J 2 may also represent a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • J 1 and or J 2 represent (C ⁇ -C 6 ) alkyl, advantageously methyl.
  • Another preferred subgroup of polymers of the invention consists of copolymers obtainable by polymerization of an optically active monomer having epoxide functions with a copolymerizable ethylenic monomer comprising two ethylenic double bonds each having a carbonyl, ester or amide group. double bond alpha.
  • this other group of polymers there are more particularly those consisting of the following two types of recurring units A and B, of formula:
  • the motif A carrying at least one optically active chiral center at the epoxide function; in which: - * indicates the location of a carbon of stereochemistry R or S well determined, it being understood that when R 3 represents a hydrogen atom the carbon carrying R 3 is not chiral;
  • - n is an integer between 1 and 10, preferably chosen from 1, 2, 3 and 4;
  • - X, Y 1 and Y 2 are independently chosen from -O-, -S- and -NT- where T represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted;
  • - B represents a divalent radical chosen from alkylene; cycloalkylene; alkylene interrupted by one or more arylene and / or cycloalkylene groups; or arylene; each of the alkylene, cycloalkylene or arylene groups being optionally substituted;
  • R °, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are independently chosen from a hydrogen atom, a alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 independently represent optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted alkylcarbonyloxy or optionally substituted arylcarbonyloxy; it being understood that R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 11 and R 12 can also represent 1-alkenyl, and that R 7 , R 8 and R 9 can also represent a polysiloxyl group.
  • 1-alkenyl is understood to mean an aliphatic hydrocarbon group comprising at least one double bond in position 1 and optionally one or more other double bonds conjugated to the first.
  • 1-alkenyl is in CICI O -
  • alkyl means a saturated linear or branched hydrocarbon radical such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl , hexyl, isohexyl, neohexyl, 1-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-1-ethylpropyl.
  • the alkyl radical comprises 1 to 10 carbon atoms, better still 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • aryl is meant a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon radical.
  • aryl radical is polycyclic, each of the monocyclic rings constituting it is an aromatic hydrocarbon radical.
  • said monocyclic nuclei are either attached to each other by simple carbon-carbon bonds, either orthocondensed or pericondensed.
  • the aryl radicals have from 6 to 18 carbon atoms, better still from 6 to 10 carbon atoms.
  • aryl groups include phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl.
  • cycloalkyl is meant, according to the invention, saturated, monocyclic or polycyclic hydrocarbon radicals.
  • the cycloalkyl group is polycyclic, it consists of several saturated hydrocarbon monocyclic rings, attached to each other by simple carbon-carbon bonds or / and of monocyclic rings having two by two at least two carbon atoms in common.
  • the cycloalkyl group is C 3 -Cn such as cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and norbornyl.
  • alkylene interrupted by one or more arylene and or cycloalkylene groups means that B can represent any one of the following sequences: • -alk -T ° -alk 2 -;
  • T ° represents arylene or cycloalkylene
  • alk ⁇ alk 2 independently represent alkylene of identical or different size.
  • the substituents of the alkyl, cycloalkyl, aryl, cycloalkylene, alkylene or arylene radicals are any provided that they are inert under the radical polymerization conditions used for the preparation of said polymer.
  • the substituents in question have no function capable of reacting with the constituents of the reaction medium, or capable of preventing the radical reactions involved in the preparation of the polymer of the invention.
  • substituents to be banned are bromine and iodine atoms, and nitro groups when these atoms and groups are carried by sp 3 carbons.
  • substituents derived from the compounds which can be used as free radical scavengers are to be avoided: examples are the substituents derived from hydroquinone, monotertiobutylhydroquinone, 2,5-ditertiobutylhydroquinone, paratertiobutylcatechol, parabenzoquinone or ditertiobutylparacresol.
  • substituents examples include chlorine and fluorine atoms; alkyl radicals; perfluoroalkyl (and for example trifluoromethyl); aryl; perfluoroaryl; cycloalkyl; perfluorocycloalkyl; alkoxy; aryloxy; cycloalkyloxy; oxo; cyano; amino disubstituted by alkyl, aryl and / or cycloalkyl; -CONR a R b in which R a and R are independently chosen from H, alkyl, aryl and cycloalkyl, it being understood that R a and R b do not both represent a hydrogen atom; and -COOR c where R c is as defined above for R a .
  • substituents are hydroxy groups and polyoxyalkylenated chains of the type of polyoxyethylenated chains having a degree of polymerization from 2 to 20.
  • the bromine atoms can also be chosen as substituents provided that they are carried by sp carbon atoms 2 .
  • T or one of R ° to R 12 represents substituted alkyl
  • this can represent linear C 1 -C 10 alkyl (preferably linear C 1 -C 5 alkyl, for example methyl) substituted in position ⁇ by a radical chosen from perfluoroalkyl (in particular (C- ⁇ -C ⁇ o) perfluoroalkyle); perfluoroaryl (especially (C 6 -Ci 8 ) p ⁇ rfluoroaryl); perfluorocycloalkyle (in particular C 3 -
  • B represents substituted alkylene
  • this can represent linear C 1 -C 10 alkylene substituted by one or more fluorine atoms and, for example, perfluorinated alkylene.
  • Preferred meanings of X, Y 1 and Y 2 are an oxygen atom.
  • B represents optionally substituted alkylene, preferably ethylene.
  • R ° and R 3 independently represent preferably a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted alkyl group;
  • R 4 preferably represents optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl group;
  • R 1 and R 2 are preferably independently chosen from a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group;
  • R 5 and R 6 are preferably independently chosen from a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group and an optionally substituted aryl group.
  • R 9 and R 10 are independently chosen from optionally substituted alkyl and an optionally substituted aryl group and that R 7 , R 8 , R 11 and R 12 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group optionally substituted or an optionally substituted aryl group.
  • R °, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 11 and R 12 represent a hydrogen atom; and R 4 , R 9 and R 10 represent a methyl group; and R 3 represents H, methyl or phenyl.
  • the optically active polymer is prepared from an ethylenic monomer having a function epoxide comprising a carbonyl, ester, amide or ether function in alpha of the ethylenic double bond and of a copolymerizable monomer comprising at least two ethylenic double bonds.
  • each ethylenic double bond of the copolymerizable monomer is grafted to an alkylene or arylene group.
  • polymers of the invention which consists of polymers composed of the following two recurring units A and C of formulas:
  • the motif A carrying at least one optically active chiral center at the epoxide function; in which :
  • - n is an integer between 1 and 10, preferably chosen from 1, 2, 3 and 4;
  • - X is chosen from -O-, -S- and -NT- where T represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted;
  • - E is chosen from alkylene optionally substituted and optionally interrupted by one or more divalent groups - Si (A) (B) - where A and B are independently chosen from optionally substituted alkyl or aryl optionally substituted; the divalent group of formula -Ch 1 -Ar ° -Ch 2 - where Ch ⁇ Ch 2 independently represent a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or -NT-, T being as defined above, and , Ar ° represents optionally substituted arylene; a relationship ; an oxygen atom; the divalent group -NT- in which T represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group; or a chain -Ar 1 -X 1 -alk-X 2 -Ar 2 - where Ar 1 and Ar 2 are independently chosen from optionally substituted arylene, alk represents optionally substituted alkylene and X 1 , X 2 independently represent O or -NT ° -,
  • R °, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are independently chosen from a hydrogen atom, a alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted;
  • R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 may also represent optionally substituted alkoxy; optionally substituted aryloxy; optionally substituted alkylcarbonyloxy; optionally substituted arylcarbonyloxy; or a polysiloxyl group; it being understood that R 5 , R 6 , R 13 , R 14 , R 17 and R 18 may also represent 1 - alkenyl, and R 13 , R 14 and R 15 may also represent a polysiloxyl group.
  • the substituents of the alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylene and arylene groups are as defined above.
  • alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylene and arylene radicals are as defined above.
  • Polysiloxyl is also as defined above.
  • E represents optionally substituted alkylene, it represents - (CH 2 ) n '- where n' is an integer between 1 and 10, such as 1, 2, 3, 4 or 5;
  • E alkylene interrupted by -Si (A) (B) -, it represents the group (CH 2 ) ni -Si (A) (B) - (CH2) n2- where ni and n 2 are independently an integer of 0 to 10, preferably 0, 1, 2, 3, 4 or 5 and A, B are as defined above;
  • n 1 is as defined above; more particularly in this radical it is preferred that the phenyl groups are distributed in the para position.
  • alkyl, cycloalkyl, aryl, arylene, alkenyl and polysiloxyl are as defined above for the recurring units A and B.
  • X represents an oxygen atom
  • R ° and R 3 independently represent a hydrogen atom; an optionally substituted aryl group; an optionally substituted alkyl group;
  • R 4 represents optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl group
  • R 1 and R 2 are independently chosen from a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group; or an optionally substituted aryl group
  • R 5 and R 6 are independently chosen from a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group and an optionally substituted aryl group.
  • the invention further relates to a process for preparing the optically active polymer of the invention.
  • This process comprises the radical or anionic polymerization of an optically active monomer with an epoxy function carrying at least one chiral center, where appropriate in the presence of one or more other copolymerizable ethylenic monomers, this polymerization being carried out in the presence of 'a radical or anionic initiator.
  • the polymerization of the monomers is carried out by the radical route, the polymerization is initiated by thermoactivation of an appropriate initiator, preferably of the azo or peroxide type.
  • azo type initiator mention may be made of 1, 1'-azobis (isobutyronitrile) or azobisisobutyronitrile (AIBN); 1, 1'-azobis (secpentylnitrile); 1, 1'-azobis (cyclohexanecarbonitrile); or phenylazotriphenylmethane.
  • radical polymerization initiators which can be used in the context of the invention are benzopinacole (1, 1, 2,2-tetraphenyl-1, 2-ethanediol), 1, 1, 2,2-tetraphenyl-1, 2 -dicyanoethane, 1, 1, 2,2-tetraphenyl-1,2-diphenoxyethane and 1, 1, 2,2-tetraphenyl-1, 2-bis (trimethylsilyloxy) ethane.
  • the initiator is the AIBN.
  • initiators of the peroxide type include benzoyl peroxide, tert-butyl peroxide, sec-butyl peroxide, n-butyl peroxide, acetylene peroxide, lauryl peroxide, vinyl peroxide, tert-butyl peracetate, tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, 2,4-dichlorobenzoyl peroxide, tert-butyl perbenzoate, 1, 1-bis peroxide ( tert-butyl) -3,3,5-trimethylcyclohexane.
  • benzoyl peroxide is in particular illustrated in M. TANG, Process Biochemistry, vol. 34, 1999, 857.
  • any of the following initiators can be used:
  • Ri and R 2 are chosen from H and CH 3 .
  • benzoyl peroxide is preferred.
  • the radical polymerization reaction is carried out at a temperature sufficient to initiate the radical polymerization or at a higher temperature. This temperature depends in particular on the type of initiator used. Generally, a temperature between 50 and 150 ° C, better still between 60 and 110 ° C, in particular between 50 and 100 ° C, for example between 70 and 90 ° C.
  • the polymerization is carried out anionically in the presence a stabilizer for the active center of the polymerization chosen from alkali metal tert-alcoholates; alkali metal halides; alkyd polydentate alcoholates; and aluminum alkyls.
  • the alkali metal tert-alcoholates are the alcoholates derived from the corresponding aliphatic alcohols in which the hydroxy function is attached to a tertiary alkyl radical: examples are lithium tert-butoxide; sodium tert-butoxide; potassium tert-butoxide; and 3-methyl-
  • lithium chloride may be mentioned.
  • Polydentate alkali metal alcoholates are alcoholates having one or more electronegative atoms chosen from O, S and N, and more particularly chosen from O and N.
  • Examples are in particular lithium 2- (2-methoxyethoxy) ethylate; or any of the compounds of formula:
  • alkyl, alkoxy or aryl radicals are as defined above.
  • alkyl aluminum examples include triethyl aluminum, and the compounds of formula:
  • E 4 represents H or CH 3 .
  • the stabilizer is chosen from lithium chloride; lithium tert-butoxide; and lithium 3-methyl-3-pentylate, the more particularly preferred stabilizer being lithium chloride.
  • the anionic polymerization is carried out by additionally incorporating into the reaction medium a polymerization initiator chosen from alkyllithium; alkali metal ester enolates; and primary and secondary alkali metal alcoholates.
  • Alkyl lithium denotes saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbons in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by lithium atoms.
  • aliphatic hydrocarbon is meant more particularly a saturated aliphatic hydrocarbon with a straight or branched chain optionally substituted by one or more radicals chosen from alkoxy or aryl itself optionally substituted by alkyl or alkoxy.
  • alkyllithium examples include the monolithium alkyllithium chosen from n-butyllithium, tert-butyllithium, 1, 1-diphenylhexyllithium, diphenylmethyllithium, 1, 1-diphenyl-3-methylpentyllithium and ⁇ -lithio- - methylstyrene.
  • alkyllithium examples include dilithiated alkyllithium such as 1, 1, 4,4-tetraphenyl-1, 4-dilithiobutane or 1, 3-bis (2-lithio-2-isopropyl) benzene.
  • the alkali metal ester enolates are ester enolates derived from alkylcarboxylic acids and lower alkanols.
  • Said alkylcarboxylic acids have a linear or branched alkyl radical as defined above carrying one or more carboxy groups: this alkyl radical is also optionally substituted by one or more aryl radicals themselves optionally substituted by alkyl or alkoxy.
  • Said lower alkanols correspond to the formula G-OH where G represents a linear or branched alkyl group as defined above and is optionally substituted by one or more aryl radicals themselves optionally substituted by alkyl or alkoxy.
  • Examples of enolates of alkali metal esters are tert-butyl 2-lithioisobutyrate, methyl 2-lithioisobutyrate or its sodium equivalent, ethyl 2-lithioisobutyrate or its potassium equivalent, 2-lithio-2 , Dimethyl 2,4-trimethylglutarate, ditertbutyl 2-lithio-2,2,4-trimethyl-glutarate; isopropyl 2-lithio-isobutyrate and tert-butyl 2-sodio-propionate.
  • the primary and secondary alkali metal alcoholates are the alcoholates derived from the corresponding aliphatic alcohols in which the hydroxy function is attached to a secondary or primary alkyl radical.
  • Preferred examples are lithium methylate, lithium ethylate and lithium propylate.
  • the initiator is chosen from sec-butyl lithium, diphenylmethyllithium and 1, 1, 4,4-tetraphenyl-1, 4-dilithiobutane.
  • a monomer of formula I as defined above is polymerized:
  • said monomer of formula I is copolymerized with a monomer of formula XI:
  • the process of the invention comprises the reaction of an optically active monomer with an epoxide function of formula I, in which:
  • - n is an integer between 1 and 10, preferably chosen from 1, 2, 3 and 4;
  • - X represents -O-, -S- or -NT- where T represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted;
  • R °, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently chosen from a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted; it being understood that R 5 and R 6 may also represent 1-alkenyl; with a copolymerizable monomer of formula II:
  • Y 1 , Y 2 represents -O-, -S- or -NT- where T represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl or aryl group, said group being optionally substituted;
  • - B represents alkylene, cycloalkylene, arylene or alkylene interrupted by one or more arylene and / or cycloalkylene; each alkylene, cycloalkylene or arylene being optionally substituted;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy group, said group being optionally substituted; it being understood that R 7 , R 8 , R 11 and R 12 can also represent 1-alkenyl, and R 7 , R 8 and R 9 can also represent a polysiloxyl group.
  • X represents O; Y 1 , Y 2 both represent an oxygen atom and B represents an optionally substituted alkylene, or an optionally substituted arylene group.
  • R ° and R 3 represent a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted alkyl group
  • R 4 represents optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl group
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • R 5 and R 6 are independently chosen from a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group and an optionally substituted aryl group.
  • R 9 and R 10 are independently chosen from optionally substituted alkyl and an optionally substituted aryl group and R 7 , R 8 , R 11 and R 12 independently represent a hydrogen atom, a optionally substituted alkyl group or optionally substituted aryl group.
  • R °, R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom;
  • R 4 represents optionally substituted alkyl and, in formula II, R 7 , R 8 , R 11 , R 12 are hydrogen atoms and R 9 and R 10 represent a methyl group;
  • R 3 represents H, a methyl group or a phenyl group.
  • - E is chosen from alkylene optionally substituted and optionally interrupted by one or more divalent groups -Si (A) (B) - where A and B are independently chosen from optionally substituted alkyl or optionally substituted aryl; the divalent group of formula -Ch 1 -Ar ° -Ch 2 - where Ch 1 , Ch 2 independently represent a bond, an oxygen atom, a sulfur atom or -NT-, T being as defined above; and, Ar ° represents optionally substituted arylene; a relationship ; an oxygen atom; the divalent group -NT- in which T represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group; or a chain -Ar 1 -X 1 -alk-X 2 -Ar 2 - where Ar 1 and Ar 2 are independently chosen from optionally substituted arylene, alk represents optionally substituted alkylene and X 1 , X 2 independently represent O or -NT °
  • R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy group, said group being optionally substituted; it being understood that R 13 , R 14 , R 17 and R 18 may also represent 1-alkenyl, and R 13 , R 14 , R 15 may also represent a polysiloxyl group.
  • the monomers I and or III meet one or more of the following conditions iv) and vi):
  • R ° and R 3 independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, an alkyl group optionally substituted
  • R 4 represents optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl group
  • R 1 and R 2 independently represent an atom hydrogen or an optionally substituted alkyl group
  • R 5 and R 6 are independently chosen from a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group and an optionally substituted aryl group.
  • R 15 and R 16 are independently chosen from optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl and a hydrogen atom; and R 13 , R 14 , R 17 and R 18 independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • R °, R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent a hydrogen atom;
  • R 4 represents optionally substituted alkyl and R 3 represents H or phenyl, and, in formula III, R 13 , R 14 , R 17 and R 18 are hydrogen atoms;
  • R 15 and R 16 represent a methyl group, a phenyl group or a hydrogen atom.
  • X represents an oxygen atom.
  • the compound of formula I is glycidyl methacrylate and the compound of formula III is a divinylbenzene, for example 1,4-divinylbenzene.
  • Examples of preferred monomers III are:
  • the radical polymerization reaction is advantageously carried out in a two-phase medium comprising water and a polar organic solvent to which a very hydrophilic polar compound is added, the role of which is to form stable dispersive systems of suspension or emulsion type.
  • this compound will be chosen from protective colloids such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols and their ethers, polyethylene glycols and their ethers, polyvinylacetates, polyvinylacetamides, gelatin, methyl cellulose, polymethacrylamides, salts of polymethacrylic acid or the acid itself or phosphates of alkaline earth metals.
  • this compound will be chosen from a polymer resulting from the polymerization of one of the following ethylenically double-bonded monomers:
  • R x and R y independently represent hydrocarbyl, it being understood that at least one of R x or R y is a fatty hydrocarbyl, having from 8 to 24 carbon atoms.
  • R z is as defined above for R x and has from 8 to 24 carbon atoms; preferably R z represents C10H23;
  • polyvinylpyrrolidone will be chosen to form a dispersive system suitable for suspension polymerization.
  • the polar organic solvent associated with water can be chosen from optionally substituted aromatic hydrocarbons, halogenated or non-halogenated aliphatic hydrocarbons, ketones, amides, esters, pyridine, propylene carbonate, cyclic ethers or C 4 -C 5 cycloalkanols or CrC-is alkanols, without excluding the possibility of using mixtures solvents.
  • the aromatic hydrocarbons are optionally substituted and can be chosen from benzene; xylenes; toluene; ethylbenzene; fluoro-, chloro and bromobenzene; cumene; anisole; benzonitrile; and N, N-dimethylaniline.
  • aliphatic hydrocarbon there may be mentioned hexane, heptane, ligroin or petroleum ether.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons which can be used as solvent are in particular methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane, more preferably carbon tetrachloride and dichloromethane.
  • Ketones suitable as solvent are in particular acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone or cyclohexanone.
  • amides which can be used as solvent are, for example, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, hexamethylphosphorylamide or N-methylpropionamide, the latter being more particularly preferred.
  • ester use will be made, for example, of methyl acetate or better still butyl acetate.
  • cyclic ethers that can be envisaged are in particular tetrahydrofuran and dioxane, dioxane being preferred.
  • Alkanols C 1 -C1 8 preferred are for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol and t-butanol.
  • cycloalkanol cyclohexanol is preferred.
  • the liquefied or supercritical CO 2 can be substituted for the association of the polar organic solvent and water.
  • suitable operating conditions are a pressure of 5 to 40 MPa, preferably from 10 to 35 MPa and a temperature between 30 and 110 ° C.
  • the invention is not limited to these embodiments and also includes the processes in which the radical polymerization is carried out without solvent or in a single-phase medium.
  • the solvent is chosen from optionally substituted aromatic hydrocarbons, halogenated or non-halogenated aliphatic hydrocarbons, ketones, amides, pyridine, propylene carbonate, cyclic ethers, C 4 -C 8 cycloalkanols or C- ⁇ -C ⁇ 8 alkanols, without excluding the possibility of using solvent mixtures.
  • Radical polymerization in suspension in a two-phase water / organic solvent medium is particularly favorable if it is desired to obtain a polymer in the form of porous beads, which is particularly advantageous in the case of certain applications such as synthesis on a solid phase, immobilization of enzyme and chiral chromatography.
  • the size will for example depend on the quantity and the nature of the additive used.
  • Cycloalkyl alcohol is generally an alcohol capable of dissolving the polymer, such as cyclohexanol.
  • the alcohol in C ⁇ -C ⁇ 8 is especially chosen from dodecanol, lauryl alcohol, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, decanol, tetradecanol or hexadecanol.
  • the CiC-is alcohol is dodecanol or lauryl alcohol.
  • a mixture of cyclohexanol and dodecanol or a mixture of cyclohexanol and lauryl alcohol will be used.
  • the anionic polymerization is generally carried out in a single-phase organic solvent chosen from aliphatic, cyclic, saturated or aromatic hydrocarbons; ethers, pyridine and mixtures thereof.
  • the hydrocarbons are hexane, heptane, benzene, toluene or xylenes.
  • heptane cyclohexane or toluene
  • the ethers which can be used as solvents are, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, diethyl ether and tetrahydrofuran being preferred.
  • Particularly suitable mixtures of these solvents are the toluene / tetrahydrofuran mixture and the cyclohexane / diethyl ether mixture.
  • the anionic polymerization temperature is generally between -100 ° C and 0 ° C, preferably between -60 ° C and -30 ° C, better still between -50 ° C and -35 ° C.
  • optically active compounds of formula I can be prepared from the corresponding racemic mixtures either by chemical resolution, or by enzymatic resolution, or by chiral chromatography.
  • the reaction is carried out in an aqueous medium with control of the pH of the reaction medium.
  • This publication illustrates in particular the stereoselective hydrolysis of the epoxide function of the ester of formula I.
  • the stereoselectivite results from the incorporation into the reaction medium of a catalyst, a metal complex of cobalt, which catalyzes the hydrolysis reaction of only one of the enantiomers of the racemic mixture of the ester of formula I.
  • the catalyst (Cat.) Exemplified in this publication has the formula:
  • Another variant consists in diastereoselectively synthesizing the optically active epoxide of formula I.
  • R 4 to R 6 are as defined above for formula I, or an activated form thereof, under mild conditions of esterification and preferably in basic or neutral medium.
  • a condensing agent such as for example a carbodiimide
  • an activating agent such as for example, hydroxybenzotriazole or hydroxysuccinimide
  • dialkyl- or dicycloalkyl-O-ureides are examples of condensing agents.
  • Representative condensing agents are dicyclohexyl- and diisopropylcarbodiimides and carbodiimides soluble in an aqueous medium.
  • the activated derivatives of acids of formula IX have for example the formula -CO-T where T is an activating group.
  • Preferred activating groups are well known in the art, such as, for example, halogen (chlorine or bromine), azide, imidazolide, p-nitrophenoxy, 1-benzotriazole, ON-succinimide, acyloxy and, more particularly, pivaloyloxy, alkoxycarbonyloxy such as, for example, C 2 H 5 OCO-O-, dialkyl- or dicycloalkyl-O-ureide.
  • a series of suitable methods for the preparation of activated derivatives of carboxylic acid is proposed by J. March in Advanced Organic Chemistry, ed. John Wiley & Sons.
  • optically pure compounds of formula VIII can be obtained by asymmetric epoxidation of the corresponding allyl alcohols of formula X:
  • n, R ° to R 3 are as defined above for formula VIII, it being understood that X represents either the E isomer or the Z isomer.
  • the conditions of this asymmetric epoxidation reaction are in particular described by Y-Gao, RM Hanson, JM Klunder and co., In J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765-5780. They involve the cold action of tert-butylhydroperoxide and the presence of Ti (O-iPr) 4 where iPr represents isopropyl as well as the presence of (+) - or (-) - diethyl tartrate or (+) - or (-) - diisopropyl tartrate.
  • the reaction can be carried out in a polar aprotic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon (and for example dichloromethane) at a temperature of -50 to 0 ° C, preferably from -30 to -10 ° C.
  • a polar aprotic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon (and for example dichloromethane)
  • a temperature of -50 to 0 ° C preferably from -30 to -10 ° C.
  • the amount of epoxide functions incorporated into the polymer is easily determined by a person skilled in the art by dosing with periodic acid.
  • the polymer of the invention is treated in an acid medium so as to cause the opening of the epoxide functions into diol-1, 2 functions. Then, the resulting polymer is reacted with an excess of periodic acid. This treatment leads to the transformation of the diol-1,2 functions into aldehyde functions according to the scheme:
  • HIO 3 + H 2 O where (P) and (P ⁇ ) represent fractions of said polymer.
  • HIO 3 and HIO 4 are then reduced by K1 according to the reactions: HIO3 + 5KI + 2H 2 O ⁇ 3I 2 + 5KOH HIO4 + 7KI + 3H 2 O - »4I 2 + 7KOH.
  • the invention further relates to the optically active polymer obtainable by regiospecific stereoselective reaction of a nucleophilic agent on the polymer of the invention with epoxide functions as defined above, whereby the partial regiospecific stereoselective opening is caused or total of the epoxy functions of said reactive polymer.
  • the optically active polymer resulting from the attack of a nucleophilic agent is designated "modified polymer" in the following.
  • nucleophilic agent causes the opening of all of the epoxy functions.
  • Suitable nucleophilic agents are those comprising as nucleophilic site a halogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbon atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom or a selenium atom.
  • the nucleophilic agent and the operating conditions are more precisely chosen so as to cause the opening of the epoxy functions with conservation of the chirality of at least one asymmetric center. In this way, the resulting modified polymer is also optically active. Conditions more particularly suitable for this purpose are in particular a basic or neutral medium.
  • the opening reaction of epoxides by the action of a nucleophile is more precisely described in the following works and publications:
  • the nucleophilic agent can be an amine (and in particular a diamine) or a hydroxyamine.
  • a primary or secondary aliphatic amine, a (hetero) aromatic amine or a cyclic amine may be used.
  • an aliphatic, aromatic and / or cyclic amine may be used, that is to say an amine having an aliphatic part and / and / or a (hetero) aromatic and / or cyclic part.
  • the nucleophilic amine has the formula HNR d R e where R d and R e are independently chosen from an optionally substituted saturated, linear or branched aliphatic hydrocarbon chain; an optionally substituted saturated carbocyclic group; an (hetero) aromatic group, optionally substituted; a hydrogen atom; and a radical comprising a saturated hydrocarbon aliphatic chain, linear or branched, and a carbocyclic part, saturated and / or (hetero) aromatic, said radical being optionally substituted.
  • saturated aliphatic hydrocarbon chain is meant a linear or branched alkyl group as defined above or, when it is a radical comprising an aliphatic chain, the corresponding linear or branched saturated alkylene group.
  • saturated carbocycle is meant a cycloalkyl radical as defined above.
  • carbocyclic part is meant the corresponding cycloalkylene radical.
  • (hetero) aromatic is meant an aromatic carbocyclic radical or a heteroaryl radical.
  • heteroaryl a mono- or polycyclic aromatic heterocycle comprising one or more heteroatoms chosen from O, N and S.
  • heteroaryl is polycyclic, then it is composed of monocyclic rings which are either aromatic heterocyclic or aromatic carbocyclic such as defined above since at least one of said monocyclic rings constituting it is aromatic heterocyclic.
  • the monocyclic nuclei constituting the heteroaryl are attached two by two by a simple carbon-carbon bond and / or condensed to each other.
  • the heteroaryl is composed of one or more 5- to 7-membered, preferably 5 to 6-membered, monocyclic rings.
  • the heteroaryl is preferably chosen from furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzo-benzoluryl, benzolurol, benzol , cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl and pteridinyl.
  • the aliphatic chains and the carbocycles described above are optionally substituted.
  • the substituents carried by these radicals are chosen so as not to react with the epoxy functions of the polymer and more generally with the reactants present under the reaction conditions.
  • Suitable substituents are the alkoxy substituents; alkyl; aryl; heteroaryl; aryloxy; cycloalkyl; cycloalkyloxy; cyano; nitro; halogen; oxo; amino disubstituted by alkyl, aryl and or cycloalkyl; -CONR a R b in which R a and R b are independently selected from H, alkyl, aryl and cycloalkyl; -COOR f where R f is as defined for R a .
  • each of the radicals R d and R e of the nucleophilic amine can carry one or more other optionally substituted amino and / or hydroxy functions.
  • nucleophilic amines are secondary heterocyclic amines in which the nucleophilic site -NH- is endocyclic.
  • Said heterocyclic amine is either monocyclic or polycyclic and optionally comprises, in addition to said function -NH-, one or more other heteroatoms such as O, N and S.
  • the heterocyclic amine is saturated or unsaturated. In the latter case, it may include one or more ethylenic unsaturations.
  • Heterocyclic amines consist of one or more monocyclic nuclei, said monocyclic nuclei each preferably having from 5 to 7 links and being either linked to each other by simple carbon-carbon bonds, or condensed two by two.
  • amines are aliphatic amines, aliphatic diamines, arylalkylamines, aminopyridines, aminoalkylpyridines, aminoquinolines, aminoalkylquinolines, heterocyclic amines in which the nucleophilic site is -NH- such as mono heterocyclic amines - and bicyclic comprising as sole heteroatoms 1 to 5 nitrogen atoms.
  • a particular example of a heterocyclic amine is as follows:
  • a process consists in reacting the polymer with epoxy functions with 1 to 5 equivalents of the amine nucleophile, preferably 2 to 4 equivalents, the equivalents being expressed relative to the number of moles of epoxide functions present in the polymer.
  • the reaction temperature depends on the strength of the nucleophilic agent.
  • reaction medium it is preferable to heat the reaction medium to a temperature between 50 and 150 ° C, preferably between 80 and 120 ° C.
  • the resulting modified polymer carries ⁇ -hydroxyamine functions:
  • the nucleophilic agent generally attacks the epoxy functions of the polymer of the invention on the least congested side, that is to say on the side most distant from the polymer backbone.
  • the conditions of the nucleophilic attack are determined by a person skilled in the art with a view to obtaining the opening of each of the epoxy functions with retention of the configuration at at least one of the asymmetric centers of said epoxy function.
  • nucleophilic agent is chosen according to the application envisaged.
  • suitable nucleophiles are described in Synthesis, 1984, 9, 629-656; J. Org. Chem. 40, 1975, 375-377; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1636; and Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 487-496. Among these, we will notably mention:
  • nucleophiles such as water, alcohols and in particular alkanols in CIC-IO, aromatic alcohols in C ⁇ -Cis and arylalkyl alcohols where the alkyl part is in CIC-IO and the aryl part is C 6 -C ⁇ s);
  • thiol nucleophiles such as mercaptans including thiols of formula -SH ° M wherein M 0 is for example a C1-C 10, an aryl group having 6 -C ⁇ 8; or a group (C 6 -Ci 8 ) aryl- (CrC ⁇ o) alkyl;
  • Nucleophilic agents with -SeH function such as selenomercaptans and in particular selenols of formula M ° -SeH where M ° is as defined above;
  • M 4 -Se-SiM 1 M 2 M 3 where M 4 , M 1 , M 2 and M 3 represent optionally substituted hydrocarbon radicals and are in particular as defined for M 0 above;
  • M ' represents an optionally substituted hydrocarbon radical and is for example as defined above for M 0 , the nucleophilic attack being used in this case in the presence of copper salts;
  • nucleophilic agents are amines, guanidines, morpholines, and hydroxylamines.
  • the modified polymer of the invention is optically active. It is particularly useful as a stationary phase in chiral chromatography, whether in preparative chromatography or in analytical chromatography.
  • the nature of the nucleophilic agent is not critical. However, it is preferred that the nucleophilic agent is an aliphatic or aromatic amine.
  • Said polymer has modular physical properties, which makes it possible to improve the performance of the polymer material and in particular the separation efficiency. The modulation of the properties of the modified polymer is carried out during the synthesis of the polymer with epoxy functions as taught previously.
  • the invention therefore relates to the use of a modified polymer resulting from the attack of a nucleophilic agent on the polymer with epoxy functions of the invention, as described above, as a polymer matrix usable in chiral chromatography.
  • the invention therefore relates, according to another of its aspects, to a polymeric material usable as a stationary phase in chiral chromatography which can be obtained by grafting reaction of the modified polymer of the invention on a conventional support used in chromatography, chiral or non-chiral, such as silica or alumina.
  • Said modified polymer is also suitable for use:
  • the modified polymers of the invention are more particularly useful in the catalysis of reactions for reducing carbonyl functions, activated or not, or of reactions involving the formation of C-C bonds.
  • the modified polymers of the invention are used as iigands for the preparation of metal complexes intended for asymmetric catalysis.
  • the coordinating metal is a transition metal chosen from rhodium, ruthenium, iridium, nickel, cobalt, palladium and platinum.
  • the resulting modified polymer has ⁇ -hydroxy-amine functions and can be used directly as a ligand for the preparation of metal complexes.
  • This polymer will be designated polyamino alcohol in the following.
  • the modified polymer can be chemically transformed again before the preparation of the metal complex.
  • the modified polymers of the invention can also be used as they are or after further chemical transformation as an asymmetric inducer in reactions for reducing carbonyl groups and / or in reactions involving the formation of CC bonds. As an example, we could draw inspiration from the work described in Tetrahedron
  • the modified polymers of the invention can be used as ruthenium (II) ligands for the preparation of complexes which can be used in the asymmetric hydrogenation of ⁇ -ketoesters or ⁇ -ketoesters.
  • II ruthenium
  • Another possibility consists in transforming the ⁇ -hydroxyamine functions of the modified polymers into oxazaborolidine or phosphoramidate functions of the formula:
  • the polymers modified with oxazaborolidine or phosphoramidate functions can be used as such as catalysts in the asymmetric reduction of various ketones such as aliphatic and / or aromatic ketones, the aliphatic ketones being saturated or unsaturated (the unsaturations being ethylenic or acetylenic). This will be done for example for the reduction of aliphatic ketone or benzophenones to corresponding secondary alcohols.
  • ⁇ -ketoester or ⁇ -ketoesters can be carried out in accordance with the work of Chem. Rev. 1992, 92, 935 in the presence of a modified Pt Al 2 ⁇ 3 catalyst.
  • a PI / AI 2 O 3 catalyst will be used for this reaction comprising, as ligand, a modified polymer of the invention, with ⁇ -hydroxylamine functions (polyaminoalcohol).
  • modified polymers of the invention with ⁇ -hydroxylamine functions can also be used as ligands of ruthenium II complexes to catalyze the asymmetric reduction of aromatic ketones, cyclic and / or aliphatic by hydride transfer. This type of reaction is illustrated in particular in:
  • modified polymers of the invention with ⁇ -hydroxylamine functions can also be used as an asymmetric inducer in the addition of dialkyl- or diarylzinc on aldehydes.
  • polyamino alcohols polyamino alcohols
  • modified polymers of the invention with ⁇ -hydroxylamine functions can be used as asymmetric inducer in the addition reactions of dialkylzinc or of diarylzinc on ketones (cf. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12157).
  • a person skilled in the art can draw inspiration from the work of Pericas et al. described in J. Org. Chem. 1998, 63, 6309, as well as to the following publications:
  • polymers modified with ⁇ -hydroxylamine functions used for one of the applications in the asymmetric catalysis described above result more specifically from the attack on the epoxy functions of a polymer according to the invention by a nucleophilic agent.
  • a nucleophilic agent chosen from a arylalkylamine (especially benzylamine); an (arylalkyl) (alkyl) amine, especially (benzyl) (methyl) amine; and a heterocyclic amine of formula:
  • the complexes comprising a modified polymer of the invention and a transition metal can be prepared according to the known methods described in the literature.
  • the complexes of the invention can be prepared by reacting the modified polymer of the invention with a precursor based on the desired transition metal, in an appropriate organic solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature (15 to 25 ° C) and the reflux temperature of the reaction solvent.
  • organic solvents there may be mentioned, inter alia, aliphatic hydrocarbons, halogenated or not, and more particularly hexane, heptane, isooctane, decane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform; solvents of ether or ketone type and in particular diethyl ether, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone; alcohol type solvents, preferably methanol, ethanol or isopropanol; and amide solvents such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone or hexamethylphosphorylamide, dimethylformamide being the preferred amide.
  • aliphatic hydrocarbons halogenated or not, and more particularly hexane, heptane, isooctane, decane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform
  • the catalytic complexes based on rhodium, iridium and ruthenium are for example obtained from a precursor prepared in situ or preformed by the addition of 1 to 10, preferably from 1 to 2 equivalents of the modified polymer of the invention ( designated polymer P below).
  • the precursors can be salts of formula MX 3 in which X can represent a halide or a nitrate and M represents Rh, Ir or Ru respectively.
  • the precursor used for the synthesis of catalytic complexes is a complex designated precursor complex in the following.
  • Me represents iridium or rhodium
  • L represents a ligand of type ⁇ , in particular CO, ethylene or a monoolefin, or else L 2 represents a bidental ligand of type ⁇ such as an acyclic diene for example hexadiene or cyclic for example cyclooctadiene or norbornadiene
  • X ° represents a bridging ligand such as for example a halo (Cl, Br, I), a thiolato, an alcoholato, a hydroxy.
  • precursor complexes in the case of rhodium the Cramer complex, [Rh (cod) CI] 2 , [Rh (nbd) CI] 2 , [Rh (CO) 2 CI] 2 , Rh (C 2 H 4 ) 2 (acac), Rh (CO) 2 (acac), [lr (cod) CI] 2 , [lr (nbd) CI] 2 , lr (C 2 H 4 ) 2 (acac) and lr ( CO) 2 (acac), where cod represents cyclooctadiene; nbd represents norbornadiene; and acac represents acetylacetonate.
  • Other precursor complexes in the case of rhodium and iridium have the formula:
  • Me represents iridium or rhodium
  • L represents a ligand of type ⁇ , in particular ethylene, a monoolefin or CO
  • L 2 represents a bident ligand of type ⁇ such as a diolefin
  • X 1 represents a non-coordinating anion of the PF ⁇ “ , PCI ⁇ “ , BF 4 “ , BCI 4 “ , SbF ⁇ “ , SbCl ⁇ “ , BPh 4 " , CIO4 " type ,
  • L represents a ligand of type ⁇ , in particular CO, ethylene or a monoolefin; or L 2 represents a bident ligand of type ⁇ and for example an acyclic diene such as hexadiene or a cyclic diene such as cyclooctadiene or norbornadiene;
  • X 2 represents a bridging ligand such as for example a halo (Cl, Br, I), a thiolato, an alcoholato, a hydroxy.
  • L represents a ligand of type ⁇ , in particular CO, ethylene or a monoolefin, or else L 2 represents a bidental ligand of type ⁇ and for example an acyclic diene such as hexadiene or a cyclic diene such as cyclooctadiene and norbornadiene; or L 3 represents a trident ligand of type ⁇ such as an arene functionalized or not; X 3 represents a bridging ligand such as for example a halo (Cl, Br, I), a thiolato, an alcoholato, a hydroxy.
  • Examples of such precursor complexes are Ru (C 1 ⁇ H 19 ⁇ 2 ) 2 (C 8 H ⁇ 2 ) and [Ru (benzene) CI 2 ] 2 .
  • the complexes of ruthenium II with a modified polymer according to the invention, with ⁇ -hydroxylamine functions are more particularly suitable for the asymmetric catalysis of reduction reactions of carbonylated functions by hydride transfer.
  • the invention relates to the metal complex of a transition metal comprising, as a ligand, a polymer of the invention or a modified polymer obtained by the action of a nucleophilic agent on a polymer of the invention, whereby the epoxy functions are opened.
  • the transition metal in this complex is ruthenium, iridium or rhodium, preferably ruthenium.
  • ketones which can be selected as substrate for reduction reactions by hydride transfer more preferably correspond to formula C:
  • R 1 and R j represent a hydrocarbon radical having from 1 to 30 carbon atoms optionally comprising one or more functional groups
  • - R 'and R J may form a ring optionally comprising another heteroatom, - Z is or comprises a heteroatom, oxygen or nitrogen or a functional group comprising at least one of these heteroatoms.
  • a first preferred group of such ketone substrates has the formula D:
  • R - R ' is different from R j , the radicals R' and R j representing a hydrocarbon radical having from 1 to 30 carbon atoms, optionally substituted, and optionally comprising another ketone and or acid function, ester, thioacid, thioester;
  • R - R 'and R j can form a carbocyclic or heterocyclic ring, substituted or not, having 5 to 6 atoms.
  • substrate ketones are acetophenone, (phenyl) (trifluoromethyl) ketone, ⁇ -keto esters and ⁇ -keto esters.
  • ketones by hydride transfer is carried out in a conventional manner using the metal complexes of the invention described above as catalyst.
  • the reduction is carried out in basic medium, for example in the presence of an organic base such as an alkali metal alkoxide and more particularly BuOK or an inorganic base such as NaOH, KOH, NaHCO 3, Na 2 CO 3, KHCO 3 and K 2 CO 3 .
  • an organic base such as an alkali metal alkoxide and more particularly BuOK
  • an inorganic base such as NaOH, KOH, NaHCO 3, Na 2 CO 3, KHCO 3 and K 2 CO 3 .
  • the reduction is carried out in the presence of a hydrophilic polar organic solvent such as an aliphatic alcohol lower in CrC 10 (for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol) , a cycloalkanol (such as cyclohexanol), or methylcellosolve.
  • a hydrophilic polar organic solvent such as an aliphatic alcohol lower in CrC 10 (for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol) , a cycloalkanol (such as cyclohexanol), or methylcellosolve.
  • the reaction temperature is generally maintained between room temperature (15-30 ° C) and the reflux temperature of the solvent, generally up to 150 ° C.
  • the invention therefore more generally relates to the use of a modified polymer as a ligand optionally after transformation into oxazaborolidine or phosphoramidate in the preparation of transition metal complexes or as a chiral inducer, in stereoselective catalysis.
  • Said complexes are more particularly suitable for catalyzing the stereoselective reduction of carbonyl and imine functions or for catalyzing reactions involving the formation of C-C bond.
  • the polymers with epoxy functions of the invention can also be used as polymeric material for the immobilization of enzymes.
  • the immobilization of enzymes on solid supports provides practical advantages for the implementation of biocatalytic processes. Among these advantages, the ease of separation of the reaction medium is a major advantage allowing the recycling of the material.
  • the reactivity of the polymers of the invention with an epoxide function allows easy grafting of the enzyme to the polymer backbone via the hydroxyl, thiol and / or amino functions of the enzyme.
  • the invention therefore also relates to the use of a polymer with epoxy functions or of a modified polymer according to the invention as polymer material for the immobilization of enzymes.
  • the invention relates to the use of a modified polymer of the invention as defined above as polymer support in synthesis on solid phase.
  • polyvinylpyrrolidone 1.5 g are dissolved at 80 ° C in 100 ml of deionized water, then the volume of the mixture is made up to 150 ml with deionized water.
  • 204 mg of azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) are dissolved in a mixture formed of 6.13 g of optically pure glycidyl methacrylate and 14.30 g of ethylene glycol dimethacrylate (30% by mass of methacrylate glycidyl - 70% by mass of ethylene glycol dimethacrylate) to which is added a mixture composed of 24.64 g of cyclohexanol and 2.43 g of dodecanol.
  • the aqueous phase containing polyvinylpyrrolidone is placed, under nitrogen, in a double-jacket reactor provided with mechanical stirring and a cryostat. To this aqueous phase are added dropwise the glycidyl methacrylate / ethylene glycol dimethacrylate / AIBN and cyclohexanol / dodecanol mixtures.
  • the reaction medium stirred at 200 rpm, is heated to 70 ° C for 2 hours then to 80 ° C for 6 hours and finally left at room temperature for 2 hours.
  • the polymer beads are recovered with 95% ethanol.
  • the polymer beads are then divided into three fractions and subjected to stirring using a shaker for 2 hours and the solvent is removed by decantation.
  • the catalyst is prepared in situ. Under an argon atmosphere, one of the polyaminoalcohol type ligands prepared in Example 4 and RuCI 2 (p-cymene) 2 are suspended in isopropanol, in a ligand / metal molar ratio of 4/1 , (2 ml for 3.7 mg of RuCI 2 (p-cymene) 2 ). This suspension is stirred for 30 minutes at 80 ° C. A color change from yellow to red in the reaction medium and the beads is observed.
  • polyvinylpyrrolidone 0.63 g of polyvinylpyrrolidone is dissolved at 80 ° C in 150 ml of deionized water.
  • 4 g of 3-phenyl-oxiranylmethyl 2-methyl-acrylate are mixed with 6 g of ethylene glycol dimethacrylate.
  • 1.56 g of dodecanol, 15.27 g of cyclohexanol are added to this mixture, and 82 mg of AIBN.
  • the aqueous phase containing the polyvinylpyrrolidone is introduced under nitrogen.
  • the glycidyl methacrylate / divinylbenzene / AIBN / dodecanol / cyclohexanol mixture is introduced dropwise into the reactor.
  • the reaction medium is stirred at 400 rpm, heated to 70 ° C for 2 hours then to 80 ° C for 6 hours, then cooled to room temperature for 2 hours.
  • the copolymer beads are recovered with 96% ethanol, and washed with acetone using a soxhlet for 8 hours. The polymer is dried.
  • Example 8 Under an argon atmosphere, the chiral polymer obtained in Example 8 (1 mmol of epoxide) is suspended in a minimum of anhydrous dimethylformamide. 10 equivalents of a nucleophilic amine are added while mechanically agitating the reaction medium (100 rpm). After 24 hours at 100 ° C., the reaction medium is decanted in a flask. The supernatant is replaced with 50 ml of 96% ethanol. The bottle is placed on a shaker for 1 hour, then the supernatant is replaced with 50 ml of deionized water. These alternating washes with ethanol and water are repeated several times before the polymer is dried using a vacuum oven for 4 hours.
  • the following table summarizes all of the reactions carried out starting from three different amines.
  • the chiral polymer obtained in Example 9 (1 mmol of epoxide) is suspended in benzylamine while mechanically stirring the reaction medium (100 rpm). After 24 hours at 80 ° C, the reaction medium is centrifuged at 4000 rpm. The supernatant is removed to be replaced with 96% ethanol. Then the polymer is dried using a vacuum oven for 4 hours.
  • the catalyst is prepared in situ. Under an argon atmosphere, one of the polyaminoalcohol ligands prepared in Example 10 or 11 and [RuCI 2 (p-cymene)] 2 are suspended in isopropanol, in a ligand / metal molar ratio of 4/1, (2ml for 3.7 mg of [RuCI 2 (p-cymene)] 2 ) . . This suspension is stirred for 1 hour at 80 ° C. A color change from yellow to red in the reaction medium is observed.
  • Example 12 At room temperature, one of the catalysts prepared in Example 12 and acetophenone are added (substrate / metal molar ratio: 20/1). Then a 0.03 mol / l solution of potassium tert-butoxide in isopropanol (Ru / base ratio: 1/5) is added. The reaction mixture is stirred magnetically. Samples are taken over time and analyzed. The enantiomeric excesses are determined by CPG on a Supelco type chiral column (Lipodex A 30x25). The results with the different ligands are collated in the following table:
  • the reaction medium is stirred at 400 rpm, heated at 70 ° C for 2 hours then at 80 ° C for 6 hours, it is cooled to room temperature for 2 hours.
  • the copolymer beads are recovered with 96% ethanol, and divided into three fractions which are stirred using a shaker for 2 hours. The supernatant of each fraction is replaced with 30 ml of 96% ethanol. This operation is repeated 4 to 5 times.
  • the beads are separated using three 80 ⁇ m, 50 ⁇ m and 25 ⁇ m sieves. Four fractions are thus obtained.
  • EXAMPLE 15 Synthesis of a modified polymer according to the invention of the polyaminoalcohol type.
  • the chiral polymer obtained in Example 14 (1 mmol of epoxide) is suspended in benzylamine while mechanically stirring the reaction medium (100 rpm). After 24 hours at 80 ° C., the reaction medium is decanted in a flask. The supernatant is replaced with 50 ml of 96% ethanol. The bottle is placed on a shaker for 1 hour, then the supernatant is replaced with 50 ml of deionized water. These alternating washes with ethanol and water are repeated several times before the polymer is dried using a vacuum oven at 50 ° C for 4 hours.
  • the catalyst is prepared in situ. Under an argon atmosphere, the polyaminoalcohol type ligand prepared in Example 15 and [RuCl 2 (p-cymene)] 2 are suspended in isopropanol, in a ligand / metal molar ratio of 4/1, ( 2 ml for 3.7 mg of [RuCl 2 (p-cymene)] 2. This suspension is stirred for 1 hour at 80 ° C. A color change from yellow to red in the reaction medium is observed.
  • Example 16 At room temperature, the catalyst prepared in Example 16 and acetophenone are added (substrate / metal molar ratio: 20/1). Then a 0.03 mol / l solution of potassium tert-butoxide in isopropanol (Ru / base ratio: 1/5) is added. The reaction mixture is stirred magnetically. Samples are taken over time and analyzed. The enantiomeric excesses are determined by CPG on a Supelco type chiral column (Lipodex A 30x25). The results obtained are collated in the following table:

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Abstract

La présente invention concerne un polymère optiquement actif pouvant être obtenu par polymérisation radicalaire ou anionique d'un monomère éthylénique optiquement actif à fonction époxyde porteuse d'au moins un centre chiral avec un monomère éthylénique copolymérisable. Un exemple de tel polymère est un copolymère optiquement actif composé de deux types de motifs récurrents A et B de formule: A; B; dans lesquelles R?0 à R12, X, Y1, Y2¿, B, * et n sont tels que définis à la revendication 1. Un autre exemple est un copolymère optiquement actif composé des deux types de motifs récurrents A et C, A étant tel que défini ci-dessus et C; répondant à la formule: C. Ces polymères sont utilisables, éventuellement après ouverture des fonctions époxydes, pour l'immobilisation d'enzymes, comme matrice polymère utilisable en chromatographie chirale, comme support polymère utilisable en synthèse sur phase solide, comme ligand dans la préparation de complexes de métaux de transition dans la catalyse stéréosélective ou comme inducteur chiral dans la catalyse stéréosélective.

Description

POLYMERE OPTIQUEMENT ACTIF A FONCTIONS EPOXYDES,
PROCEDE DE PREPARATION DUDIT POLYMERE, ET SON UTILISATION
L'invention concerne un polymère optiquement actif présentant des fonctions époxydes réactives, chaque fonction époxyde étant porteuse d'au moins un centre chiral. L'invention concerne par ailleurs un procédé de préparation dudit polymère, notamment par voie radicalaire.
L'invention couvre par ailleurs un polymère optiquement actif dérivé du précédent par ouverture des fonctions époxydes (désigné polymère modifié dans la suite) ainsi que son procédé de préparation.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de ce polymère comme matrice polymère en chromatographie chimie, comme support polymère en synthèse asymétrique sur phase solide ou comme ligand dans la préparation de complexes de métaux de transition destinés à la catalyse asymétrique, ainsi que l'utilisation dudit polymère comme matériau polymère réactif pour l'immobilisation d'enzymes.
De plus, l'invention met à disposition des procédés de préparation desdits polymères qui permettent une modulation des propriétés physiques telles que l'aspect, la porosité, la surface spécifique, la taille des billes et la résistance. Les principaux avantages du polymère de l'invention sont son caractère optiquement actif et sa réactivité. La chiralité est notamment portée par les fonctions époxydes. La réactivité est liée à la présence des fonctions époxydes au sein du squelette polymère. Ces propriétés du polymère de l'invention le rendent particulièrement approprié à une utilisation en chromatographie chirale, après ouverture des fonctions époxydes réactives.
La chromatographie chirale préparative ou analytique connaît un essor considérable en raison des contraintes de plus en plus sévères liées aux réglementations sur les médicaments et les additifs alimentaires qui obligent les industriels à proposer des énantiomères purs. La chromatographie chirale est particulièrement avantageuse dans la mesure où elle permet le dédoublement de mélanges racémiques dans le cas de molécules de faible masse moléculaire. Les phases stationnaires chirales industriellement développées et connues à ce jour sont notamment celles décrites dans Synlett, 1998, 4, 344-360 qui sont à base de polysaccharides ; celles décrites dans Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1020-1043 qui sont des triacétates de cellulose, des benzoates de cellulose, des phénylcarbamates de cellulose et d'amylose ou des aralkylcarbamates de cellulose ; ainsi que celles décrites dans High Resolution Chromatogr. 1998, 21 , 267-281 , qui sont des silices modifiées par de l'albumine de sérum bovin ou humain, des phases chirales de type Pirkle ou cyclodextrine ou des phases chirales modifiées par des éthers-couronnes. L'ouverture des fonctions époxyde chirales du polymère de l'invention en vue de son utilisation en chromatographie chirale est effectuée selon l'invention par action d'un agent nucléophile, éventuellement chiral, dans les conditions propres à provoquer l'ouverture des fonctions époxydes. Cette réaction d'ouverture permet le cas échéant une fonctionnalisation dudit polymère. Des exemples d'agents nucléophiles utilisables sont les phosphines, aminés, les guanidines, les thiols et thiolates, l'ammoniac, les alcools et alcoolates, l'eau, les sélénols et leurs sels, les sulfites et bisulfites et les carbanions.
Après ouverture des fonctions époxydes, le polymère de l'invention est non seulement utilisable en chromatographie chirale mais également comme support en synthèse asymétrique sur phase solide ou comme ligand chiral susceptible de se coordonner à un métal de transition pour la préparation de complexes métalliques utilisables en catalyse asymétrique.
Plus précisément, l'invention concerne un polymère optiquement actif pouvant être obtenu par polymérisation radicalaire ou anionique d'un monomère éthylénique optiquement actif à fonction époxyde porteuse d'au moins un centre chiral éventuellement en présence d'un ou plusieurs autres monomères éthyléniques copolymérisables.
Par polymère optiquement actif, on entend un polymère présentant un excès énantiomérique d'au moins 70%, de préférence d'au moins 75%, par exemple d'au moins 80% et mieux encore d'au moins 90%, tel que d'au moins 95%. Le monomère éthylénique copolymérisable peut comprendre une ou plusieurs doubles liaisons éthyléniques. Lorsqu'il comprend plus d'une double liaison éthylénique, il est préférable que celles-ci soient conjuguées les unes aux autres. De façon générale, les monomères éthyléniques copolymérisables comprennent les hydrocarbures oléfiniques tels que styrène, α-méthylstyrène, divinylbenzène, vinyltoluène, vinylfuranne, vinylthiophène, vinylpyrrole et les acides styrènesulfoniques mais également les diènes du type isoprène et butadiène ; les monomères halogènes du type chlorure de vinyle, chloroprène, chlorure de vinylidène, fluorure de vinylidène et fluorure de vinyle ; les acides insaturés du type de acide acrylique, acide méthacrylique et acide crotonique ; les esters insaturés du type acétate de vinyle, méthacrylate de méthyle, acrylate d'éthyle, acrylate de méthyle et acrylate ou méthacrylate de 2-hydroxyéthyle ; les amides insaturés tels que l'acrylamide, le N,N-diméthylacrylamide, le méthylènebisacrylamide et la N-vinylpyrrolidone ; les nitriles insaturés du type acrylonitrile ; les éthers insaturés tels que l'éther de vinyle et de méthyle ; les vinylpyridines, le vinylphosphonate de diéthyle et le styrènesulfonate de sodium.
Les polymères préférés de l'invention sont des copolymères résultant de la polymérisation d'un monomère éthylénique polymérisable avec un monomère éthylénique optiquement actif à fonction époxyde porteuse d'au moins un centre chiral.
De manière générale, le rapport molaire de la fraction dérivée du monomère éthylénique optiquement actif à fonctions époxyde à la fraction dérivée du monomère éthylénique copolymérisable, dans le polymère de l'invention varie de 1-100:0-99, par exemple de 10-100 : 0-90, préférablement de 30-100 : 0-70, des rapports préférés étant 100:0, 50:50 et 30:70.
Selon un premier mode de réalisation préféré de l'invention, chaque monomère éthylénique comprend, en alpha de la double liaison éthylénique, une fonction carbonyle, nitrile, ester, amide ou éther, et ceci en vue d'en accroître la réactivité. Plus préférablement, c'est une fonction ester qui active la double liaison éthylénique.
Ainsi, un premier groupe préféré de polymères de l'invention est constitué des polymères dans lesquels : - les monomères éthyléniques copolymérisables, lorsqu'ils sont présents, comprennent une fonction carbonyle, ester, amide ou éther en alpha de la double liaison éthylénique, et/ou
- le monomère éthylénique optiquement actif à fonction époxyde porteuse d'au moins un centre chiral comprend une fonction carbonyle, ester ou amide en alpha de la double liaison éthylénique.
Parmi ces polymères, on préfère ceux dans lesquels le monomère éthylénique optiquement actif à fonction époxyde a pour formule I :
dans laquelle :
- * indique l'emplacement d'un carbone de stéréochimie R ou S bien déterminée, étant entendu que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène le carbone portant R3 n'est pas chiral ;
- n est un entier compris entre 1 et 10, de préférence choisi parmi 1 , 2, 3 et 4 ; - X représente -O-, -S- ou -NT- où T représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
- R°, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; ou bien un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué; étant entendu que R5 et R6 peuvent représenter en outre 1-alcényle.
Selon une variante préférée, X représente O dans la formule I ci-dessus. De façon avantageuse, dans la formule I, R° et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aryle éventuellement substitué, ou un groupe alkyle éventuellement substitué, R4 représente un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué ; et R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué.
Mieux encore, dans la formule I, R°, R1, R2, R3, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ; et R4 représente un groupe alkyle éventuellement substitué, par exemple méthyle.
Comme copolymère préféré de l'époxyde de formule I ci-dessus, les copolymeres obtenus par polymérisation dudit époxyde avec un monomère de type (méth)acrylate sont préférés.
Par monomère de type (méth)acrylate on entend dans le cadre de l'invention, un monomère de type acrylate ou méthacrylate éventuellement substitué.
Des exemples préférés de monomères (méth)acrylates sont les monomères de formule :
dans laquelle R7, R8 et R9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe aryle éventuellement substitué ; un groupe cycloalkyle éventuellement substitué ; ou un groupe polysiloxyle; et P représente un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué ou un groupe cycloalkyle éventuellement substitué, ou O-P représente un groupe polysiloxyle.
Par groupe polysiloxyle, on entend selon l'invention une chaîne polyorganosiloxane rattachée par un atome d'oxygène au squelette du composé de formule XI et présentant notamment au moins deux motifs différents choisis parmi ceux de formule J3SiOι/2 (motif M), J2SiO (motif D), JSiO3/2 (motif T) et SiO4/2 (motif Q).
Les radicaux J sont des radicaux hydrocarbonés aliphatiques ou aromatiques éventuellement substitués de type alkyle, linéaire ou ramifié, en d- C-18, ou (C6-Ci8)aryle, étant entendu que l'un ou plusieurs des radicaux J dans ladite chaîne polyorganosiloxane peut représenter en outre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle. Comme type de chaînes polyorganosiloxanes préférées, on préfère celles issues de polyorganosiloxane de formule XII :
dans laquelle : m est un entier supérieur ou égal à 2, de préférence supérieur ou égal à
10 et J1 et J2 sont tels que définis ci-dessus pour J, étant entendu que J1 ou/et J2 peuvent représenter en outre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle.
Plus particulièrement, dans la formule XII ci-dessus, on préfère que J1 et ou J2 représente (Cι-C6)alkyle, avantageusement méthyle. Un autre sous-groupe préféré de polymères de l'invention est constitué de copolymeres pouvant être obtenus par polymérisation d'un monomère optiquement actif à fonctions époxyde avec un monomère éthylénique copolymérisable comprenant deux doubles liaisons éthyléniques présentant chacune un groupe carbonyle, ester ou amide en alpha de la double liaison. Parmi cet autre groupe de polymères, on distingue plus particulièrement ceux constitués des deux types de motifs récurrents A et B suivants, de formule :
le motif A étant porteur d'au moins un centre chiral optiquement actif au niveau de la fonction époxyde ; dans lesquelles : - * indique l'emplacement d'un carbone de stéréochimie R ou S bien déterminée, étant entendu que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène le carbone portant R3 n'est pas chiral ;
- n est un entier compris entre 1 et 10, de préférence choisi parmi 1 , 2, 3 et 4 ;
- X, Y1 et Y2 sont indépendamment choisis parmi -O-, -S- et -NT- où T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
- B représente un radical divalent choisi parmi alkylène ; cycloalkylène ; alkylène interrompu par un ou plusieurs groupes arylène ou/et cycloalkylène ; ou arylène ; chacun des groupes alkylène, cycloalkylène ou arylène étant éventuellement substitué ;
- R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
R7, R8, R9, R10, R11, et R12 représentent indépendamment alcoxy éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, alkylcarbonyloxy éventuellement substitué ou arylcarbonyloxy éventuellement substitué ; étant entendu que R5, R6, R7, R8, R11 et R12 peuvent représenter en outre 1- alcényle, et que R7, R8 et R9 peuvent représenter en outre un groupe polysiloxyle. Dans le cadre de l'invention, on entend par 1-alcényle un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant au moins une double liaison en position 1 et éventuellement une ou plusieurs autres doubles liaisons conjuguées à la première. De préférence, 1-alcényle est en C-I-C-IO-
Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1- éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1 ,1 -diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1 -méthyl-1 -éthylpropyle.
De préférence, le radical alkyle comprend 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore 1 à 6 atomes de carbone, plus préférablement 1 à 4 atomes de carbone.
Par aryle, on entend un radical aromatique hydrocarboné monocyclique ou polycyclique. Lorsque ledit radical aryle est polycyclique, chacun des noyaux monocyclique le constituant est un radical hydrocarboné aromatique. Dans ce cas, lesdits noyaux monocycliques sont soit rattachés les uns aux autres par des liaisons carbone-carbone simples, soit orthocondensés, soit péricondensés.
De façon avantageuse, les radicaux aryle présentent de 6 à 18 atomes de carbone, mieux encore de 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes aryle sont notamment phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
Par cycloalkyle on entend, selon l'invention, des radicaux hydrocarbonés saturés, monocycliques ou polycycliques. Lorsque le groupe cycloalkyle est polycyclique, il est constitué de plusieurs noyaux monocycliques hydrocarbonés saturés, rattachés les uns aux autres par des liaisons carbone-carbone simples ou/et de noyaux monocycliques présentant deux à deux au moins deux atomes de carbone en commun.
De manière avantageuse, le groupe cycloalkyle est en C3-Cn tels que cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle et norbornyle.
L'expression "alkylène interrompu par un ou plusieurs groupes arylène et ou cycloalkylène" signifie que B peut représenter l'un quelconque des enchaînements suivants : • -alk -T°-alk2- ;
• -alk1-T°- ; ou bien
• -T°-alk1- ; où T° représente arylène ou cycloalkylène, et, alk\ alk2 représentent indépendamment alkylène de taille identique ou différente.
Les substituants des radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle, cycloalkylène, alkylène ou arylène sont quelconques à condition d'être inertes dans les conditions de polymérisation par voie radicalaire mises en oeuvre pour la préparation dudit polymère. Ainsi, les substituants en question ne présentent aucune fonction capable de réagir avec les constituants du milieu réactionnel, ou capables d'empêcher les réactions radicalaires mises en jeu pour la préparation du polymère de l'invention.
Des exemples de substituants à bannir sont les atomes de brome et d'iode, et les groupes nitro lorsque ces atomes et groupes sont portés par des carbones sp3.
De même, les substituants issus des composés utilisables comme pièges à radicaux libres sont à proscrire : des exemples en sont les substituants dérivés d'hydroquinone, de monotertiobutylhydroquinone, de 2,5- ditertiobutylhydroquinone, de paratertiobutylcatéchol, de parabenzoquinone ou de ditertiobutylparacrésol.
A titre d'exemple de substituants appropriés, on peut citer les atomes de chlore et de fluor ; les radicaux alkyle ; perfluoroalkyle (et par exemple trifluorométhyle) ; aryle ; perfluoroaryle ; cycloalkyle ; perfluorocycloalkyle ; alcoxy ; aryloxy ; cycloalkyloxy ; oxo ; cyano ; amino disubstitué par alkyle, aryle ou/et cycloalkyle ; -CONRaRb dans lesquels Ra et R sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, aryle et cycloalkyle étant entendu que Ra et Rb ne représentent pas tous les deux un atome d'hydrogène ; et -COORc où Rc est tel que défini ci-dessus pour Ra. D'autres substituants acceptables sont les groupes hydroxy et les chaînes polyoxyalkylénées du type des chaînes polyoxyéthylénées ayant un degré de polymérisation de 2 à 20. Les atomes de brome peuvent également être choisis comme substituants à condition d'être portés par des atomes de carbone sp2. Lorsque T ou l'un de R° à R12 représente alkyle substitué, celui-ci peut représenter alkyle linéaire en C-1-C10 (de préférence alkyle linéaire en C1-C5, par exemple méthyle) substitué en position ω par un radical choisi parmi perfluoroalkyle (notamment (C-ι-Cιo)perfluoroalkyle) ; perfluoroaryle (notamment (C6-Ci8)pβrfluoroaryle) ; perfluorocycloalkyle (notamment C3-
Cιι)perfluorocycloalkyle) ; et une chaîne polyoxyalkylénée telle qu'une chaîne polyoxyéthylénée.
Lorsque B représente alkylène substitué, celui-ci peut représenter alkylène linéaire en C1-C10 substitué par un ou plusieurs atomes de fluor et, par exemple, alkylène perfluoré.
Des significations préférées de X, Y1 et Y2 sont un atome d'oxygène.
De manière préférée, B représente alkylène éventuellement substitué, de préférence éthylène.
Dans le motif A, R° et R3 représentent indépendamment préférablement un atome d'hydrogène, un groupe aryle éventuellement substitué ou un groupe alkyle éventuellement substitué; R4 représente préférablement alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; et R1 et R2 sont préférablement indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué; et R5 et R6 sont préférablement indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué.
Dans le motif B, on préfère que R9 et R10 soient indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué et que R7, R8, R11 et R12 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué.
Parmi les polymères préférés ci-dessus constitués des motifs A et B, on préfère que R°, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R11 et R12 représentent un atome d'hydrogène ; et R4, R9 et R10 représentent un groupe méthyle ; et R3 représente H, méthyle ou phényle.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le polymère optiquement actif est préparé à partir d'un monomère éthylénique à fonction époxyde comprenant une fonction carbonyle, ester, amide ou éther en alpha de la double liaison éthylénique et d'un monomère copolymérisable comprenant au moins deux doubles liaisons éthyléniques. De manière préférée, chaque double liaison éthylénique du monomère copolymérisable est greffée à un groupe alkylène ou arylène.
Parmi ces polymères, on distingue un second groupe préféré des polymères de l'invention, lequel est constitué des polymères composés des deux motifs récurrents A et C suivants de formules :
le motif A étant porteur d'au moins un centre chiral optiquement actif au niveau de la fonction époxyde ; dans lesquelles :
- * indique l'emplacement éventuel d'un carbone de stéréochimie R ou S bien déterminée étant entendu que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, le carbone portant R3 n'est pas chiral ;
- n est un entier compris entre 1 et 10, de préférence choisi parmi 1 , 2, 3 et 4 ; - X est choisi parmi -O-, -S- et -NT- où T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
- E est choisi parmi alkylène éventuellement substitué et éventuellement interrompu par un ou plusieurs groupes divalents -Si(A)(B)- où A et B sont indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ; le groupe divalent de formule -Ch1-Ar°-Ch2- où Ch\ Ch2 représentent indépendamment une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -NT-, T étant tel que défini ci-dessus, et, Ar° représente arylène éventuellement substitué ; une liaison ; un atome d'oxygène ; le groupe divalent -NT- dans lequel T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; ou une chaîne -Ar1-X1-alk-X2-Ar2- où Ar1 et Ar2 sont indépendamment choisis parmi arylène éventuellement substitué, alk représente alkylène éventuellement substitué et X1, X2 représentent indépendamment O ou -NT°-, T° étant tel que défini ci-dessus pour T ;
- R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, R17 et R18 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
R13, R14, R15, R16, R17, et R18, peuvent représenter en outre alcoxy éventuellement substitué ; aryloxy éventuellement substitué ; alkylcarbonyloxy éventuellement substitué ; arylcarbonyloxy éventuellement substitué ; ou un groupe polysiloxyle ; étant entendu que R5, R6, R13, R14, R17 et R18 peuvent représenter en outre 1 - alcényle, et R13, R14 et R15 peuvent représenter en outre un groupe polysiloxyle. Les substituants des groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alkylène et arylène sont tels que définis ci-dessus.
De même, les radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle, alkylène et arylène sont tels que définis ci-dessus. Polysiloxyle est également tel que défini ci-dessus. De manière préférée : - lorsque E représente alkylène éventuellement substitué, il représente -(CH2)n'- où n' est un entier compris entre 1 et 10, tel que 1 , 2, 3, 4 ou 5 ;
- lorsque E représente arylène éventuellement substitué, il représente phénylène éventuellement substitué ;
- lorsque E représente alkylène interrompu par -Si(A)(B)-, il représente le groupe (CH2)ni -Si(A)(B)-(CH2)n2- où ni et n2 sont indépendamment un entier de 0 à 10, de préférence 0, 1 , 2, 3, 4 ou 5 et A, B sont tels que définis ci-dessus ;
- lorsque E représente -Ar1-X1-alk-X2-Ar2-, il représente le groupe :
où n1 est tel que défini ci-dessus ; plus particulièrement dans ce radical on préfère que les groupes phenyl soient distribués en position para.
Il doit être entendu que les termes alkyle, cycloalkyle, aryle, arylène, alcényle et polysiloxyle sont tels que définis ci-dessus pour les motifs récurrents A et B.
Parmi ce groupe préféré de composés, on préfère plus particulièrement ceux répondant de plus à l'une ou plusieurs des conditions i) à iii) suivantes :
- i) X représente un atome d'oxygène ;
- ii) R° et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe aryle éventuellement substitué ; un groupe alkyle éventuellement substitué ;
R4 représente alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; et R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ; ou un groupe aryle éventuellement substitué ; et R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué. - iii) R°, R1, R2, R5, R6, R14, R15, R16, R17 et R18 représente un atome d'hydrogène ; E représente phénylène ; n est 1 ; X représente un atome d'oxygène ; R4 représente méthyle ; et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle.
L'invention concerne par ailleurs un procédé de préparation du polymère optiquement actif de l'invention. Ce procédé comprend la polymérisation par voie radicalaire ou anionique d'un monomère optiquement actif à fonction époxyde porteuse d'au moins un centre chiral, le cas échéant en présence d'un ou plusieurs autres monomères éthyléniques copolymérisables, cette polymérisation étant conduite en présence d'un initiateur radicalaire ou anionique. Lorsque la polymérisation des monomères est réalisée par voie radicalaire, la polymérisation est initiée par thermoactivation d'un initiateur approprié, de préférence de type azoïque ou peroxyde.
Comme initiateur de type azoïque, on peut citer le 1 ,1'- azobis(isobutyronitrile) ou azobisisobutyronitrile (AIBN) ; le 1 ,1'- azobis(secpentylnitrile) ; le 1 ,1'-azobis(cyclohexanecarbonitrile) ; ou le phénylazotriphénylméthane.
D'autres initiateurs de polymérisation radicalaires utilisables dans le cadre de l'invention sont le benzopinacole (1 ,1 ,2,2-tétraphényl-1 ,2-éthanediol), le 1 ,1 ,2,2-tétraphényl-1 ,2-dicyanoéthane, le 1 ,1 ,2,2-tétraphényl-1,2-diphénoxy- éthane et le 1 ,1 ,2,2-tétraphényl-1 ,2-bis(triméthylsilyloxy)éthane.
De façon plus particulièrement avantageuse, l'initiateur est l'AIBN.
A titre d'exemples d'initiateurs de type peroxyde, on citera le peroxyde de benzoyle, le peroxyde de tertiobutyle, le peroxyde de sec-butyle, le peroxyde de n-butyle, le peroxyde d'acétyie, le peroxyde de lauryle, le peroxyde de vinyle, le peracétate de tert-butyle, l'hydropéroxyde de tert-butyle, l'hydroperoxyde de cumène, le peroxyde de 2,4-dichlorobenzoyle, le perbenzoate de tert-butyle, le peroxyde de 1 ,1-bis(tert-butyl)-3,3,5-triméthylcyclohexane. L'utilisation du peroxyde de benzoyle est notamment illustrée dans M. TANG, Process Biochemistry, vol. 34, 1999, 857.
En variante, on peut utiliser l'un quelconque des initiateurs suivants :
OOH
I CH2-C(R2)OEt
C16H33(OCH2CH2)20— O-CO-CH-CH-COOH
CIVCOR-,
CH2=C(CH3)-COOCH(CH3)-O-OtBu
Ci6H33(OCH2CH2)20-O-CO-CH2-CH2-C(O)OOtBu
EtOCO-CH-CH(COOH)— CH2-C(R2)-OOH CH2 OEt
COR., où Ri et R2 sont choisis parmi H et CH3.
Parmi ces peroxydes, le peroxyde de benzoyle est préféré.
La réaction de polymérisation radicalaire est mise en oeuvre à une température suffisante pour initier la polymérisation radicalaire ou à une température supérieure. Cette température dépend notamment du type d'initiateur utilisé. Généralement, une température comprise entre 50 et 150° C, mieux encore entre 60 et 110° C, notamment entre 50 et 100° C, par exemple entre 70 et 90° C. En variante, la polymérisation est réalisée par voie anionique en présence d'un stabilisateur du centre actif de la polymérisation choisi parmi les tertio- alcoolates de métaux alcalins ; les halogénures de métaux alcalins ; les alcoolates polydentés de métaux alcalins ; et les alkylaluminium.
Les tertio-alcoolates de métaux alcalins sont les alcoolates dérivés des alcools aliphatiques correspondants dans lesquels la fonction hydroxy est rattachée à un radical alkyle tertiaire : des exemples en sont le tert-butylate de lithium ; le tert-butylate de sodium ; le tert-butylate de potassium ; et le 3-méthyl-
3-pentylate de lithium.
Comme halogénure de métal alcalin particulièrement approprié on peut citer le chlorure de lithium.
Les alcoolates polydentés de métaux alcalins sont les alcoolates présentant un ou plusieurs atomes électronégatifs choisis parmi O, S et N, et plus particulièrement choisis parmi O et N.
Des exemples en sont notamment le 2-(2-méthoxyéthoxy)éthylate de lithium ; ou l'un quelconque des composés de formule :
• CH3O-(CH2-CH2-O)2-Li ;
• CH3O-CH2-CH2-O-U ;
• CH3O-(CH2-CH(CH3)O)2-Li ;
• (CH3)2N-(CH2-CH2-O)2-Li ; ou • (CH3)2N-CH2-CH2-O-Li.
Les alkylaluminium de formule AIE1E2E3 dans laquelle E1, E2 et E3 représentent indépendamment alkyle, éventuellement substitué par alcoxy ; ou aryle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy ; alcoxy éventuellement substitué par alkyle ; ou aryloxy éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy.
Les radicaux alkyle, alcoxy ou aryle sont tels que définis ci-dessus.
Des exemples d'alkylaluminium sont notamment le triéthylaluminium, et les composés de formule :
dans laquelle E4 représente H ou CH3.
De manière préférée, le stabilisateur est choisi parmi le chlorure de lithium; le tert-butylate de lithium ; et le 3-méthyl-3-pentylate de lithium, le stabilisateur plus particulièrement préféré étant le chlorure de lithium. Selon un mode de réalisation préféré, la polymérisation anionique est mise en œuvre en incorporant en outre au milieu réactionnel un initiateur de polymérisation choisi parmi les alkyllithium ; les énolates d'ester de métaux alcalins ; et les alcoolates primaires et secondaires de métaux alcalins.
Les alkyllithium désignent des hydrocarbures aliphatiques saturés ou insaturés dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes de lithium. Par hydrocarbure aliphatique, on entend plus particulièrement un hydrocarbure saturé aliphatique à chaîne linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoxy ou aryle lui-même éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy. Des exemples de tels alkyllithium sont les alkyllithium monolithiés choisis parmi le n-butyllithium, le tert-butyllithium, le 1 ,1-diphénylhexyllithium, le diphénylméthyllithium, le 1 ,1-diphényl-3-méthylpentyllithium et le β-lithio- - méthylstyrène.
D'autres exemples d'alkyllithium sont les alkyllithium dilithié tels que le 1 ,1 ,4,4-tétraphényl-1 ,4-dilithiobutane ou le 1 ,3-bis(2-lithio-2-isopropyl)benzène.
Les énolates d'ester de métaux alcalins sont des énolates d'esters dérivés d'acides alkylcarboxyliques et d'alcanols inférieurs. Lesdits acides alkylcarboxyliques présentent un radical alkyle linéaire ou ramifié tel que défini ci-dessus portant un ou plusieurs groupes carboxy : ce radical alkyle est en outre éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryle eux-mêmes éventuellement substitués par alkyle ou alcoxy. Lesdits alcanols inférieurs répondent à la formule G-OH où G représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié tel que défini ci-dessus et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryle eux-mêmes éventuellement substitués par alkyle ou alcoxy.
Des exemples d'énolates d'esters de métaux alcalins sont le 2- lithioisobutyrate de tert-butyle, le 2-lithioisobutyrate de méthyle ou son équivalent sodé, le 2-lithioisobutyrate d'éthyle ou son équivalent potassique, le 2-lithio-2,2,4- triméthylglutarate de diméthyle, le 2-lithio-2,2,4-triméthyl-glutarate de ditert- butyle; le 2-lithio-isobutyrate d'isopropyle et le 2-sodio-propionate de tert-butyle.
Les alcoolates primaires et secondaires de métaux alcalins sont les alcoolates dérivés des alcools aliphatiques correspondants dans lesquels la fonction hydroxy est rattachée à un radical alkyle secondaire ou primaire. Des exemples préférés en sont les méthylate de lithium, éthylate de lithium et propylate de lithium.
De façon particulièrement avantageuse, l'initiateur est choisi parmi le sec- butyl-lithium, le diphenylméthyllithium et le 1 ,1 ,4,4-tétraphényl-1 ,4-dilithiobutane.
Selon un premier mode de réalisation préféré de l'invention, on polymérise un monomère de formule I tel que défini ci-dessus :
où R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6, * et n sont tels que définis ci-dessus. De façon avantageuse, ledit monomère de formule I est copolymérisé avec un monomère de formule XI :
dans laquelle R7, R8, R9 et P sont tels que définis ci-dessus. De manière encore plus préférée, le procédé de l'invention comprend la réaction d'un monomère optiquement actif à fonction époxyde de formule I, dans laquelle :
- * indique l'emplacement d'un carbone de stéréochimie R ou S bien déterminée, étant entendu que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène le carbone portant R3 n'est pas chiral ;
- n est un entier compris entre 1 et 10, de préférence choisi parmi 1 , 2, 3 et 4 ;
- X représente -O-, -S- ou -NT- où T représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
- R°, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué; étant entendu que R5 et R6 peuvent représenter en outre 1-alcényle ; avec un monomère copolymérisable de formule II :
dans laquelle :
- Y1, Y2 représente -O-, -S- ou -NT- où T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ; - B représente alkylène, cycloalkylène, arylène ou alkylène interrompu par un ou plusieurs arylène et/ou cycloalkylène ; chaque alkylène, cycloalkylène ou arylène étant éventuellement substitué ;
- R7, R8, R9, R10, R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, alcoxy, aryloxy, alkylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, ledit groupe étant éventuellement substitué ; étant entendu que R7, R8, R11 et R12 peuvent représenter en outre 1-alcényle, et R7, R8 et R9 peuvent en outre représenter un groupe polysiloxyle.
Dans les formules I et II, 1-alcényle est tel que défini ci-dessus pour le copolymère.
Selon un mode de réalisation préféré, X représente O ; Y1, Y2 représentent tous deux un atome d'oxygène et B représente un alkylène éventuellement substitué, ou un groupe arylène éventuellement substitué.
De façon avantageuse, dans la formule I, R° et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe aryle éventuellement substitué, un groupe alkyle éventuellement substitué, R4 représente alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène , un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; et R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué.
En outre, dans la formule II, on préfère que R9 et R10 soient indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué et R7, R8, R11 et R12 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué.
Mieux encore, dans la formule I, R°, R1, R2, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ; R4 représente alkyle éventuellement substitué et, dans la formule il, R7, R8, R11, R12 sont des atomes d'hydrogène et R9 et R10 représentent un groupe méthyle ; R3 représente H, un groupe méthyle ou un groupe phényle. Selon un second mode de réalisation préféré de l'invention, on polymérise un monomère de formule I tel que défini ci-dessus, avec un monomère copolymérisable de formule III :
dans laquelle - E est choisi parmi alkylène éventuellement substitué et éventuellement interrompu par un ou plusieurs groupes divalents -Si(A)(B)- où A et B sont indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ; le groupe divalent de formule -Ch1-Ar°-Ch2- où Ch1, Ch2 représentent indépendamment une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -NT-, T étant tel que défini ci-dessus ; et, Ar° représente arylène éventuellement substitué; une liaison ; un atome d'oxygène ; le groupe divalent -NT- dans lequel T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; ou une chaîne -Ar1-X1-alk-X2-Ar2- où Ar1 et Ar2 sont indépendamment choisis parmi arylène éventuellement substitué, alk représente alkylène éventuellement substitué et X1, X2 représentent indépendamment O ou -NT°-, T° étant tel que défini ci-dessus pour T ;
- R13, R14, R15, R16, R17 et R18 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, alcoxy, aryloxy, alkylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, ledit groupe étant éventuellement substitué ; étant entendu que R13, R14, R17 et R18 peuvent représenter en outre 1-alcényle, et R13, R14, R15 peuvent représenter en outre un groupe polysiloxyle.
De façon préférée, les monomères I et ou III répondent à l'une ou plusieurs des conditions iv) et vi) suivantes : iv) R° et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aryle éventuellement substitué, un groupe alkyle éventuellement substitué, R4 représente alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué ; et R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué. v) R15 et R16 sont indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué et un atome d'hydrogène ; et R13, R14, R17 et R18 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué. vi) R°, R1, R2, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ; R4 représente alkyle éventuellement substitué et R3 représente H ou phényle, et, dans la formule III, R13, R14, R17 et R18 sont des atomes d'hydrogène ; R15 et R16 représentent un groupe méthyle, un groupe phényle ou un atome d'hydrogène. vii) X représente un atome d'oxygène.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré, le composé de formule I est le méthacrylate de glycidyle et le composé de formule III est un divinylbenzène, par exemple le 1 ,4-divinylbenzène.
Des exemples de monomères III préférés sont :
- le 2-[(N-benzyl-N-méthylamino)méthyl]-1 ,3-butadiene ;
- le N,N-diallylaniline ;
- le 2,3-bis(4-éthoxy-4-oxobutyl)-1 ,3-butadiène ; - le 3,7-diméthylocta-1 ,6-diène.
La réaction de polymérisation radicalaire est avantageusement conduite dans un milieu biphasique comprenant de l'eau et un solvant organique polaire auxquels est ajouté un composé polaire très hydrophile dont le rôle est de former des systèmes dispersifs stables de type suspension ou émulsion. Lorsque la polymérisation est réalisée en suspension, ce composé sera choisi parmi des colloïdes protecteurs tels la polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques et leurs éthers, les polyéthylènes glycols et leurs éthers, les polyvinylacétates, les polyvinylacétamides, la gélatine, la méthyl cellulose, les polyméthacrylamides, des sels de l'acide polymethacrylique ou l'acide lui-même ou bien des phosphates de métaux alcalino-terreux. Lorsque la polymérisation est réalisée en émulsion, ce composé sera choisi parmi un polymère résultant de la polymérisation de l'un des monomères à double liaison éthylénique suivants :
où Rx et Ry représentent indépendamment hydrocarbyle étant entendu qu'au moins l'un de Rx ou Ry est un hydrocarbyle, gras, présentant de 8 à 24 atomes de carbone. De préférence Rx et Ry sont alkyle en Cι-C24> mieux encore Rx = CH3 et Ry = dodécyle ;
où Rz est tel que défini ci-dessus pour Rx et présente de 8 à 24 atomes de carbone ; de préférence Rz représente C10H23 ;
». CH2=
Les polymères utilisables pour la polymérisation radicalaire en émulsion et ceux utilisables pour la polymérisation en suspension sont notamment décrits respectivement dans les chapitres 6, page 248 et 7, page 290, de "Radical polymérisation in disperse system", J. Barton et I. Capek (Eds), Ellis Horwood séries in polymer chemistry, 1994.
De façon préférée, il sera choisi la polyvinylpyrrolidone pour former un système dispersif approprié à la polymérisation en suspension.
Dans tous les cas, le solvant organique polaire associé à l'eau peut être choisi parmi les hydrocarbures aromatiques éventuellement substitués, les hydrocarbures aliphatiques halogènes ou non, les cétones, les amides, les esters, la pyridine, le carbonate de propylene, les éthers cycliques ou les cycloalcanols en C4-Cs ou alcanols en CrC-is, sans exclure la possibilité d'utiliser des mélanges de solvants. Les hydrocarbures aromatiques sont éventuellement substitués et peuvent être choisis parmi le benzène ; les xylènes ; le toluène ; l'éthylbenzène ; les fluoro-, chloro et bromobenzène ; le cumène ; l'anisole ; le benzonitrile ; et la N,N- diméthylaniline.
Comme hydrocarbure aliphatique, on peut citer l'hexane, l'heptane, la ligroïne ou l'éther de pétrole.
Des hydrocarbures aliphatiques halogènes utilisables comme solvant sont notamment le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le dichloroéthane, plus préférablement le tétrachlorure de carbone et le dichlorométhane. Des cétones appropriées comme solvant sont notamment l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, l'isophorone ou la cyclohexanone.
Les amides utilisables comme solvant sont par exemple le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone, l'hexaméthylphosphorylamide ou le N-méthylpropionamide, ce dernier étant plus particulièrement préféré.
A titre d'ester, on utilisera par exemple l'acétate de méthyle ou mieux encore l'acétate de butyle.
Les éthers cycliques envisageables sont notamment le tétrahydrofuranne et le dioxanne, le dioxanne étant préféré. Les alcanols en C1-C18 préférés sont par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol et le t-butanol.
Comme cycloalcanol, le cyclohexanol est préféré.
D'autre part, selon un autre mode de réalisation, le CO2 liquéfié ou supercritique peut être substitué à l'association du solvant organique polaire et de l'eau.
Lorsque le CO liquéfié ou supercritique est utilisé comme solvant pour la polymérisation, des conditions opératoires appropriées sont une pression de 5 à 40 MPa, de préférence de 10 à 35 MPa et une température comprise entre 30 et 110° C.
De façon à déterminer au mieux les conditions opératoires de la polymérisation radicalaire, l'homme du métier pourra s'inspirer des trois publications suivantes :
• Macromol. Chem. Phys. 2000, 201 , n° 13, 1532-1539 ;
• Journal of Polymer Science, Part A : Polymer Chemistry, vol. 38, 3783-3790, 2000 ;
- Macromolecules, 2000, 33, 6757-6763. Toutefois, l'invention ne se limite pas à ces modes de réalisation et comprend également les procédés dans lesquels la polymérisation par voie radicalaire est réalisée sans solvant ou en milieu monophasique. Dans ce cas aussi, le solvant est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques éventuellement substitués, les hydrocarbures aliphatiques halogènes ou non, les cétones, les amides, la pyridine, le carbonate de propylene, les éthers cycliques, les cycloalcanols en C4-C8 ou alcanols en C-ι-Cι8, sans exclure la possibilité d'utiliser des mélanges de solvants.
Une polymérisation radicalaire en suspension dans un milieu biphasique eau/solvant organique est particulièrement favorable si l'on souhaite obtenir un polymère sous forme de billes poreuses, ce qui est particulièrement avantageux dans le cas de certaines applications telles que la synthèse sur phase solide, l'immobilisation d'enzyme et la chromatographie chirale.
D'autre part, en vue d'adapter les propriétés physiques et physicochimiques des billes de polymère (telles que l'aspect, la porosité, la surface spécifique, la taille des billes et la résistance), il est recommandé d'ajouter au milieu réactionnel de la polymérisation radicalaire des additifs ou des cosolvants.
La taille sera par exemple fonction de la quantité et de la nature de l'additif utilisé.
Plus particulièrement, en vue d'améliorer les propriétés de porosité des billes de polymères, il est recommandé d'ajouter au milieu réactionnel un alcool cycloalkylique en C5-C8 d'une part et un alcanol en C-i-C-is d'autre part, ceux-ci fonctionnant comme solvants porogènes.
L'alcool cycloalkylique est généralement un alcool capable de dissoudre le polymère, tel que le cyclohexanol. L'alcool en Cι-Cι8 est notamment choisi parmi le dodécanol, l'alcool laurylique, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, l'octanol, le décanol, le tetradecanol ou l'hexadécanol. De façon avantageuse, l'alcool en C-i-C-is est le dodécanol ou l'alcool laurylique. En tant que milieu porogène préféré, on utilisera un mélange de cyclohexanol et de dodécanol ou un mélange de cyclohexanol et d'alcool laurylique.
De façon à contrôler les paramètres de la structure macroporeuse des polymères de l'invention, tels que la surface spécifique des billes, leur diamètre, le volume poreux, la résistance à la chaleur, la résistance aux solutions alcalines, la capacité dynamique, la sélectivité, le taux d'équilibrage et la teneur en groupes époxy, on peut également jouer sur la vitesse de l'agitation du milieu réactionnel, les concentrations des différents réactifs dans le milieu, la température et les temps de polymérisation. Pour une adaptation adéquate des conditions réactionnelles, l'homme du métier se reportera par exemple à l'une ou plusieurs des publications suivantes :
- Biotechnology and bioengineering, vol. 48, n° 5(5), 1995, 476-480 ;
- Angew. Makromol. Chem. 1975, 708, 135-143 ;
- Angew. Makromol. Chem. 1981 , 95, 109-1 15 ; - Materials Science Forum, 214, 1996, 155-162 ; et
- Angew. Makromol. Chem. 1981 , 95, 117-127.
La polymérisation anionique est généralement mise en œuvre dans un solvant organique monophasique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques, cycliques, saturés ou aromatiques ; les éthers, la pyridine et leurs mélanges.
De façon générale, les hydrocarbures sont l'hexane, l'heptane, le benzène, le toluène ou les xylènes.
Parmi les hydrocarbures préférés, on sélectionnera l'heptane, le cyclohexane ou le toluène. Les éthers utilisables comme solvants sont par exemple l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne étant préférés. Des mélanges particulièrement appropriés de ces solvants sont le mélange toluène/tétrahydrofuranne et le mélange cyclohexane/éther diéthylique.
La température de polymérisation anionique est généralement comprise entre -100°C et 0°C, de préférence entre -60°C et -30°C, mieux encore entre -50°C et -35°C.
Pour de plus amples informations sur les conditions opératoires appropriées à la mise en œuvre de la polymérisation anionique, l'homme du métier est invité à se rapporter aux documents suivants :
- G. Hild, J.P Lamps, Polymer, vol 36, 1995, 4841 ; et - Prog. Polym. Sci. 24 (1999) 793-873, P. Vlcek, L. Lochmann.
Les composés de formules I et II sous forme racémique sont disponibles dans le commerce, ou facilement préparés par l'homme du métier par mise en oeuvre de méthodes conventionnelles de la chimie organique.
Les composés de formule I optiquement actifs peuvent être préparés à partir des mélanges racemiques correspondants soit par dédoublement chimique, soit par dédoublement enzymatique, soit par chromatographie chirale.
Pour le dédoublement enzymatique, l'homme du métier pourra s'inspirer des travaux de W.E. Ladner, G. M. Whitesides décrits dans J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7250-7251. Le principe de la méthode illustrée dans ce document repose sur la sélectivité de l'enzyme utilisée, une lipase, pour l'hydrolyse d'esters d'alcools époxydes. Seul l'un des énantiomères de l'ester à hydrolyser est attaqué par la lipase de telle sorte qu'à l'issue de la réaction d'hydrolyse, on isole un alcool optiquement actif et l'un des énantiomères de l'ester de départ, celui qui n'est pas attaqué par la lipase.
Les conditions de la réaction d'hydrolyse seront facilement déterminées par l'homme du métier en fonction de l'enzyme utilisée.
Généralement, la réaction est conduite en milieu aqueux avec contrôle du pH du milieu réactionnel. De façon schématique, lorsque X = O et n = 1 dans le composé de formule
I, la réaction peut être représentée comme suit : lipase
optiquement actif optiquement actif
Bien que dans le schéma précédent la chiralité de chacun des produits obtenus ait été signalée, il doit être entendu que cette chiralité peut être inversée, la seule constante étant que l'ester énantiomere a la configuration opposée à celle de l'ester effectivement hydrolyse par la lipase.
En variante, et en vue de réaliser le dédoublement catalytique du racémique des composés de formule I, l'homme du métier pourra se reporter aux travaux de M. Tokunaga, J.F. Lanow, F. Kakiuchi, E.N. Jacobsen, Science, 1997, 277, 936-938.
Cette publication illustre notamment l'hydrolyse stéréosélective de la fonction époxyde de l'ester de formule I. La stéreoselectivite résulte de l'incorporation dans le milieu réactionnel d'un catalyseur, complexe métallique du cobalt, lequel catalyse la réaction d'hydrolyse d'un seul des énantiomères du mélange racémique de l'ester de formule I.
Le catalyseur (Cat.) exemplifié dans cette publication a pour formule :
La réaction d'hydrolyse de la fonction époxyde d'un ester de formule I dans lequel X = O peut être schématisée comme suit :
Là encore, la chiralité de chacun des produits obtenus telle que représentée sur le schéma précédent pourrait être inversée, l'essentiel étant que l'énantiomère de formule I isolé ait une configuration opposée à celle de l'énantiomère hydrolyse.
Une autre variante consiste à synthétiser de façon diastéréosélective l'époxyde de formule I optiquement actif.
Pour ce faire, l'homme du métier pourra s'inspirer des méthodes connues.
Lorsque X représente O, l'homme du métier pourra préparer les composés de formule I par réaction de l'alcool époxyde correspondant, optiquement pur, de formule VIII :
dans laquelle n, R° à R3 et * sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, sur l'acide de formule IX appropriée :
dans laquelle R4 à R6 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, ou une forme activée de celui-ci, dans les conditions douces d'esterification et de préférence en milieu basique ou neutre. Lorsqu'on utilise un acide de formule IX à fonction -COOH libre, il est souhaitable de mettre en oeuvre l'estérification en présence d'un agent de condensation tel que par exemple un carbodiimide, facultativement en présence d'un agent activateur tel que par exemple, l'hydroxybenzotriazole ou l'hydroxysuccinimide, avec formation intermédiaire de dialkyl- ou de dicycloalkyl- O-uréides. Des agents de condensation représentatifs sont les dicyclohexyl- et diisopropylcarbodiimides et des carbodiimides solubles dans un milieu aqueux.
Les composés de formule IX sont commercialisés ou facilement préparés par l'homme du métier à partir de composés commerciaux appropriés.
Les dérivés activés des acides de formule IX ont par exemple pour formule -CO-T où T est un groupe activateur. Des groupes activateurs préférés sont bien connus dans l'état de la technique, tels que, par exemple, halogène (chlore ou brome), azoture, imidazolide, p-nitrophénoxy, 1-benzotriazole, O-N-succinimide, acyloxy et, plus particulièrement, pivaloyloxy, alcoxycarbonyloxy tel que, par exemple, C2H5OCO-O-, dialkyl- ou dicycloalkyl-O-uréide. Une série de méthodes appropriées pour la préparation de dérivés activés d'acide carboxylique est proposée par J. March dans Advanced Organic Chemistry, éd. John Wiley & Sons.
Les composés de formule VIII, optiquement purs, peuvent être obtenus par époxydation asymétrique des alcools allyliques correspondants de formule X :
dans laquelle n, R° à R3 sont tels que définis ci-dessus pour la formule VIII, étant entendu que X représente soit l'isomère E, soit l'isomère Z. Les conditions de cette réaction d'époxydation asymétrique sont notamment décrites par Y-Gao, R.M. Hanson, J.M. Klunder and co., dans J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765-5780. Elles impliquent l'action à froid de tert- butylhydroperoxyde et la présence de Ti(O-iPr)4 où iPr représente isopropyle ainsi que la présence de (+)- ou (-)-tartrate de diéthyle ou de (+)- ou (-)-tartrate de diisopropyle. Le réaction pourra être mise en oeuvre dans un solvant aprotique polaire tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène (et par exemple le dichlorométhane) à une température de -50 à 0° C, de préférence de -30 à -10° C. La quantité de fonctions époxyde incorporée dans le polymère est facilement déterminée par l'homme du métier par dosage à l'acide périodique.
Plus précisément, le polymère de l'invention est traité en milieu acide de façon à provoquer l'ouverture des fonctions époxyde en fonctions diol-1 ,2. Puis, le polymère résultant est mis à réagir avec un excès d'acide périodique. Ce traitement conduit à la transformation des fonctions diol-1 ,2 en fonctions aldéhyde selon le schéma :
HIO4 + (£)— CH-CH— © 0_CHO + ©— CHO
OH OH
+ HIO3 + H2O où (P ) et (P^) représentent des fractions dudit polymère. HIO3 et HIO4 sont alors réduits par Kl selon les réactions : HIO3 + 5KI + 2H2O → 3I2 + 5KOH HIO4 + 7KI + 3H2O -» 4I2 + 7KOH.
Le dosage de l'iode libéré par le thiosulfate suivant la réaction : 2Na2S2O3 + l2 - Na2S4O6 + 2Nal permet une détermination de l'excès d'acide périodique utilisé et indirectement de la quantité de fonctions époxyde initialement présentes dans le polymère.
L'invention concerne en outre le polymère optiquement actif pouvant être obtenu par réaction stéréosélective régiospécifique d'un agent nucléophile sur le polymère de l'invention à fonctions époxyde tel que défini ci-dessus, ce par quoi on provoque l'ouverture stéréosélective régiospécifique partielle ou totale des fonctions époxydes dudit polymère réactif. Le polymère optiquement actif résultant de l'attaque d'un agent nucléophile est désigné "polymère modifié" dans la suite.
De manière préférée, on provoque par action dudit agent nucléophile l'ouverture de la totalité des fonctions époxydes. Des agents nucléophiles appropriés sont ceux comprenant à titre de site nucléophile un atome d'halogène, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de carbone, un atome d'azote, un atome de phosphore ou un atome de sélénium.
L'agent nucléophile et les conditions opératoires sont plus précisément choisis de façon à provoquer l'ouverture des fonctions époxydes avec conservation de la chiralité d'au moins un centre asymétrique. De cette façon, le polymère modifié résultant est également optiquement actif. Des conditions plus particulièrement appropriées à cet effet sont notamment un milieu basique ou neutre. La réaction d'ouverture des époxydes par action d'un nucléophile est plus précisément décrite dans les ouvrages et publications suivants :
- J. March, Advanced Organic Chemistry "Reactions, mechanism and structure", 4ème Ed. 1992, J. Wiley & Sons, p. 368;
- R.J. Gritter, The chemistry of functional groups, "The chemistry of ether linkage", S. Patai (Ed.) 1967, Interscience, p. 390-41 1 et références citées;
- G. H. Posner, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 487-496 ; et
- F.A. Carey, R.J. Sundberg, "Advanced Organic Chemistry", Part B, Reactions and Synthesis, 2ème éd., 1983, Plénum Press (Ed.) p. 498.
A titre d'exemple, l'agent nucléophile peut être une amine (et notamment une diamine) ou une hydroxyamine. Comme amine nucléophile, on pourra utiliser une amine aliphatique primaire ou secondaire, une amine (hétéro)aromatique ou une amine cyclique. Plus généralement, on pourra utiliser une amine à caractère aliphatique, aromatique et/ou cyclique, c'est-à-dire une amine présentant une partie aliphatique ou/et une partie (hétéro)aromatique et/ou cyclique. De préférence, l'aminé nucléophile a pour formule HNRdRe où Rd et Re sont indépendamment choisis parmi une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée éventuellement substituée ; un groupe carbocyclique saturé éventuellement substitué; un groupe (hétéro)aromatique, éventuellement substitué ; un atome d'hydrogène ; et un radical comprenant une chaîne aliphatique saturée hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, et une partie carbocyclique, saturée et/ou (hétéro)aromatique, ledit radical étant éventuellement substitué. Par chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée, on entend un groupe alkyle linéaire ou ramifié tel que défini ci-dessus ou, lorsqu'il s'agit d'un radical comportant une chaîne aliphatique, le groupe alkylène saturé linéaire ou ramifié correspondant.
Par carbocycle saturé, on entend un radical cycloalkyle tel que défini ci- dessus. Par partie carbocyclique, on entend le radical cycloalkylène correspondant.
Par (hétéro)aromatique, on entend un radical carbocyclique aromatique ou un radical hétéroaryle.
Les radicaux carbocycliques aromatiques sont tels que définis ci-dessus. Par hétéroaryle, on entend un hétérocycle aromatique mono- ou polycyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S. Lorsque l'hetéroaryle est polycyclique, alors il est composé de noyaux monocycliques qui sont soit hétérocycliques aromatiques, soit carbocycliques aromatiques tels que définis ci-dessus dès lors qu'au moins un desdits noyaux monocycliques le constituant est hétérocyclique aromatique. Dans l'hetéroaryle, les noyaux monocycliques constituant l'hetéroaryle sont rattachés deux à deux par une liaison carbone-carbone simple et/ou condensés les uns aux autres.
De préférence, l'hetéroaryle est composé d'un ou plusieurs noyaux monocycliques de 5 à 7 chaînons, avantageusement de 5 à 6 chaînons. L'hetéroaryle est préférablement choisi parmi furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrrazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, indolizinyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle et ptéridinyle.
Les chaînes aliphatiques et les carbocycles décrits ci-dessus sont éventuellement substitués. Les substituants portés par ces radicaux sont choisis de façon à ne pas réagir avec les fonctions époxydes du polymère et plus généralement avec les réactifs en présence dans les conditions de la réaction.
Des substituants appropriés sont les substituants alcoxy ; alkyle ; aryle ; hétéroaryle ; aryloxy ; cycloalkyle ; cycloalkyloxy ; cyano ; nitro ; halogène ; oxo ; amino disubstitué par alkyle, aryle et ou cycloalkyle ; -CONRaRb dans lesquels Ra et Rb sont indépendammant choisis parmi H, alkyle, aryle et cycloalkyle ; -COORf où Rf est tel que défini pour Ra.
De plus, on notera que chacun des radicaux Rd et Re de l'amine nucléophile peut porter une ou plusieurs autres fonctions amino éventuellement substituée ou/et hydroxy.
D'autres aminés nucléophiles sont les aminés hétérocycliques secondaires dans lesquelles le site nucléophile -NH- est endocyclique. Ladite amine hétérocyclique est soit monocyclique, soit polycyclique et comprend éventuellement en plus de ladite fonction -NH-, un ou plusieurs autres heteroatomes tels que O, N et S. L'amine hétérocyclique est saturée ou insaturée. Dans ce dernier cas, elle peut comprendre une ou plusieurs insaturations éthyléniques.
Les aminés hétérocycliques sont constituées d'un ou plusieurs noyaux monocycliques, lesdits noyaux monocycliques ayant chacun préférablement de 5 à 7 chaînons et étant soit reliés les uns aux autres par des liaisons carbone- carbone simples, soit condensés deux à deux.
Des exemples plus particulièrement préférés d'aminés sont les aminés aliphatiques, les diamines aliphatiques, les arylalkylamines, les aminopyridines, les aminoalkylpyridines, les aminoquinoléines, les aminoalkylquinoléines, les aminés hétérocycliques dans lesquelles le site nucléophile est -NH- telle que les aminés hétérocycliques mono- et bicycliques comprenant comme seuls heteroatomes 1 à 5 atomes d'azote. Un exemple particulier d'aminé hétérocyclique est la suivante :
Dans le cas d'aminés primaire ou secondaire, un procédé consiste à faire réagir le polymère à fonctions époxydes avec 1 à 5 équivalents de l'amine nucléophile, de préférence 2 à 4 équivalents, les équivalents étant exprimés par rapport au nombre de moles de fonctions époxyde présentes dans le polymère.
La température de la réaction dépend de la force de l'agent nucléophile.
Généralement, il est préférable de chauffer le milieu réactionnel à une température comprise entre 50 et 150° C, de préférence entre 80 et 120° C.
Lorsque l'agent nucléophile est une amine, le polymère modifié résultant est porteur de fonctions β-hydroxyamines :
Il sera désigné polyaminoalcool dans la suite. L'agent nucléophile attaque généralement les fonctions époxydes du polymère de l'invention du côté le moins encombré, c'est-à-dire du côté le plus éloigné par rapport au squelette polymère. Les conditions de l'attaque nucléophile sont déterminées par l'homme du métier en vue d'obtenir l'ouverture de chacune des fonctions époxydes avec rétention de la configuration au niveau d'au moins un des centres asymétriques de ladite fonction époxyde.
L'agent nucléophile est choisi en fonction de l'application envisagée. D'autres agents nucléophiles appropriés sont décrits dans Synthesis, 1984, 9, 629-656 ; J. Org. Chem. 40, 1975, 375-377 ; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1636; et Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 487-496. Parmi ceux-ci, on mentionnera notamment :
- les agents nucléophiles à fonction hydroxy (tels que l'eau, les alcools et notamment les alcanols en C-I-C-IO, les alcools aromatiques en Cβ-Cis et les arylalkylalcools où la partie alkyle est en C-I-C-IO et la partie aryle est en C6-Cιs) ;
- les agents nucléophiles à fonction thiol (tels que les mercaptans et notamment les thiols de formule M°-SH où M0 est par exemple un groupe alkyle en C1-C10 ; un groupe aryle en C6-Cι8 ; ou un groupe (C6-Ci8)aryl-(CrCιo)alkyle) ;
- les agents nucléophiles à fonction -SeH (tels que les sélénomercaptans et notamment les sélénols de formule M°-SeH où M° est tel que défini ci-dessus);
- les acides carboxyliques à fonction -COOH et notamment les acides de formule M°-COOH où M0 est tel que défini ci-dessus ; - les anions sulfites et bisulfites ;
- les halogénures silylés de formule générale XSiM1M2M3 où X est un atome d'halogène, M1, M2 et M3 représentent des radicaux hydrocarbonés éventuellement substitués et sont par exemple tels que définis pour M0 ci-dessus ;
- les sulfures silylés de formule générale M-S-SiM1M2M3 où M, M1, M2 et M3 représentent des radicaux hydrocarbonés éventuellement substitués et sont notamment tels que définis pour M° ci-dessus ;
- les sélénures silylés de formule générale M4-Se-SiM1M2M3 où M4, M1, M2 et M3 représentent des radicaux hydrocarbonés éventuellement substitués et sont notamment tels que définis pour M0 ci-dessus ;
- les cyanures silylés de formule générale NC-SiM1M2M3 où M1, M2 et M3 représentent des radicaux hydrocarbonés éventuellement substitués et sont par exemple tels que définis pour M0 ci-dessus ; - les tris(hydrocarbylsélényl)boranes de formule générale B(Se-M')3 où M' représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué et est par exemple tel que défini ci-dessus pour M0 ;
- les tris(hydrocarbylthio)boranes de formule générale B(S-M')3 où M' représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué et est par exemple tel que défini ci-dessus pour M0 ;
- les trihydrocarbylstannyllithium de formule générale (M')3SnLi où M' représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué et est par exemple tel que défini ci-dessus pour M0 ;
- les carbanions issus des magnésiens tels que ceux de formule M'-MgX où M' représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué et est par exemple tel que défini ci-dessus pour M0 ;
- les carbanions issus d'organomagnésiens de formule (M'^Mg où M' représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué et est par exemple tel que défini ci-dessus pour M0 ; - les carbanions issus des hydrocarbyllithiens de formule générale M'Li où
M' représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué et est par exemple tel que défini ci-dessus pour M0, l'attaque nucléophile étant mise en oeuvre dans ce cas en présence de sels de cuivre ; - les carbanions issus des homocuprates de formule générale M 'CuLi où M' et M" représentent indépendamment un radical hydrocarboné éventuellement substitué et sont par exemple tels que définis ci-dessus pour M0 ;
- les carbanions issus des cuprates mixtes de formule générale (M'CuCN)Li où M' est tel que défini ci-dessus ;
- les carbanions issus des cuprates mixtes de formule générale M'M"Cu(CN)Li2 où M' et M" représentent indépendamment un radical hydrocarboné éventuellement substitué et sont par exemple tels que définis ci- dessus pour M0 ; - les agents nucléophiles de formule générale M'-C≡CLi où M' est tel que défini ci-dessus pour M0, l'attaque nucléophile étant mise en oeuvre dans ce cas en présence de sels de cuivre :
- les carbanions dérivés de malonates de formule générale M'OOC-CH"- COOM" où M' et M" sont tels que définis ci-dessus. Des agents nucléophiles préférés sont les aminés, guanidines, morpholines, et hydroxylamines.
Le polymère modifié de l'invention est optiquement actif. Il est particulièrement utile comme phase stationnaire en chromatographie chirale, que ce soit en chromatographie préparative ou en chromatographie analytique. En vue d'une telle utilisation, la nature de l'agent nucléophile n'est pas critique. Toutefois, on préfère que l'agent nucléophile soit une amine aliphatique ou aromatique. Ledit polymère présente des propriétés physiques modulables, ce qui permet d'améliorer les performances du matériau polymère et notamment l'efficacité de séparation. La modulation des propriétés du polymère modifié est réalisée lors de la synthèse du polymère à fonctions époxydes ainsi qu'enseigné précédemment.
L'invention concerne donc l'utilisation d'un polymère modifié résultant de l'attaque d'un agent nucléophile sur le polymère à fonctions époxyde de l'invention, tel que décrit ci-dessus, comme matrice polymère utilisable en chromatographie chirale.
Il est également possible de greffer le polymère de l'invention sur un support conventionnellement utilisé en chromatographie tel que, par exemple, la silice ou l'alumine, avant son utilisation en chromatographie. Pour le greffage, l'homme du métier utilisera les techniques classiques connues dans la technique préconisée pour la modification des silices et alumines. En vue du greffage, il est souhaitable de faire réagir, sur la silice ou l'alumine fonctionnalisée de façon appropriée, le polymère modifié de l'invention. Des méthodes appropriées pour le greffage sont telles que décrites dans :
- Reactive and Functional Polymers, 1997, 153 ;
- Solide State lonic, (1999), 29 ;
- Tetrahedron : Asymmetry, (2000), 2183 ;
- M.A. Brook, Silicon in Organic Organometallic and Polymer Chemistry : chapître 10, p. 309, J. Wiley, 1999 ;
- Hydrid organic-inorganic composites, J.E. Mark, C. Y-C. Lee et P.A. Bianconi (Eds) 1995 ; ACS symposium séries 585, chapîtres 8, 10, 11 , 19 et 26.
L'invention concerne donc, selon un autre de ses aspects, un matériau polymère utilisable comme phase stationnaire en chromatographie chirale pouvant être obtenu par réaction de greffage du polymère modifié de l'invention sur un support conventionnel utilisé en chromatographie, chirale ou non chirale, tel que la silice ou l'alumine.
Ledit polymère modifié est également approprié à une utilisation :
• en synthèse sur phase solide le polymère modifié jouant le rôle d'auxiliaire chiral ;
• en catalyse asymétrique, soit comme inducteur chiral soit comme ligand chiral d'un métal de transition en vue de la préparation de complexes métalliques catalyseurs.
Les polymères modifiés de l'invention sont plus particulièrement utiles dans la catalyse des réactions de réduction de fonctions carbonyle, activées ou non, ou de réactions impliquant la formation de liaisons C-C.
Selon un premier mode de réalisation de l'invention, les polymères modifiés de l'invention sont utilisés comme iigands pour la préparation de complexes métalliques destinés à la catalyse asymétrique. Dans ce cas, le métal coordinant est un métal de transition choisi parmi le rhodium, le ruthénium, l'iridium, le nickel, le cobalt, le palladium et le platine.
Plus précisément, lorsque l'ouverture des fonctions époxyde des polymères de l'invention a été réalisée par action d'un nucléophile de type amine tel que décrit ci-dessus, le polymère modifié résultant présente des fonctions β-hydroxy-amine et peut être utilisé directement comme ligand pour la préparation de complexes métalliques. Ce polymère sera désigné polyaminoalcool dans la suite. En variante, le polymère modifié peut être à nouveau transformé chimiquement avant la préparation du complexe métallique. Les polymères modifiés de l'invention sont en outre utilisables tels quels ou après nouvelle transformation chimique comme inducteur asymétrique dans les réactions de réduction de groupes carbonyle ou/et dans les réactions impliquant la formation de liaisons C-C. A titre d'exemple on pourra s'inspirer des travaux décrits dans Tetrahedron
: Asymmetry, 1997, 8, 2881 et Tetrahedron : Asymmetry, 1997, 8, 1083 et transformer les fonctions β-hydroxy-amines des polymères modifiés décrits ci- dessus en fonctions amidophosphine-phosphinites de formule :
ou aminophosphine-phosphinite de formule :
Ainsi transformés les polymères modifiés de l'invention sont utilisables comme ligands du ruthénium (II) pour la préparation de complexes utilisables dans l'hydrogénation asymétrique de α-cétoesters ou β-cétoesters. Une autre possibilité consiste à transformer les fonctions β-hydroxy- amines des polymères modifiés en fonctions oxazaborolidines ou phosphoramidate_de formule :
Conformément aux travaux de : - J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1981 , 315 ;
- Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1992 ; - Asymmetry, 1994, 5, 1211 ;
- Tetrahedron : Asymmetry, 1994, 5, 165 ;
- Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3243 ; - Tetrahedron : Asymmetry, 1997, 8, 1259 ;
- J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10938 ;
- Tetrahedron : Asymmetry, 1997, 8, 277 ; - Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1705;
Les polymères modifiés à fonctions oxazaborolidines ou phosphoramidates peuvent être utilisés en tant que tels comme catalyseurs dans la réduction asymétrique de cétones variées telles que des cétones aliphatiques et/ou aromatiques, les cétones aliphatiques étant saturées ou insaturées (les insaturations étant éthyléniques ou acétyléniques). On procédera ainsi par exemple pour la réduction de cétone aliphatique ou de benzophénones en alcools secondaires correspondants.
En outre, la réduction de α-cétoester ou β-cétoesters en α- ou β-hydroxy- esters correspondants peut être réalisée conformément aux travaux de Chem. Rev. 1992, 92, 935 en présence d'un catalyseur Pt Al2θ3 modifié. Dans le cadre de l'invention, on utilisera pour cette réaction un catalyseur PI/AI2O3 comprenant à titre de ligand, un polymère modifié de l'invention, à fonctions β-hydroxylamines (polyaminoalcool).
Les polymères modifiés de l'invention à fonctions β-hydroxylamines (polyaminoalcools) sont également utilisables comme ligands de complexes du ruthénium II pour catalyser la réduction asymétrique de cétones aromatiques, cycliques et/ou aliphatiques par transfert d'hydrure. Ce type de réaction est notamment illustré dans :
- J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 233 ;
- J. Org. Chem. 1997, 62, 5226 ; et - J. Org. Chem. 1998, 63, 2749.
Un autre type de réactions catalysables par des complexes du nickel et du cobalt préparés en utilisant comme ligands les polymères modifiés de l'invention à fonctions β-hydroxylamines (polyaminoalcools) sont les réactions d'addition de type Michael telles que celles illustrées dans : - Tetrahedron : Asymmetry, 1997, 8, 1467 ; et
- Tetrahedron : Asymmetry, 1997, 8, 1377, qui concernent plus précisément l'addition de dialkyl-zinc ou diaryl-zinc sur des cétones α,β-éthyléniques.
Les polymères modifiés de l'invention à fonctions β-hydroxylamines (polyaminoalcools) sont par ailleurs utilisables comme inducteur asymétrique dans l'addition de dialkyl- ou diarylzinc sur des aldéhydes. Pour ce type de réaction, on pourra se rapporter aux travaux de :
- Chem. Rev. 1992, 833 ;
- Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991 , 30, 49 ; et - Chem. rev. 2000, 100, 2159-2231 .
De même, les polymères modifiés de l'invention à fonctions β- hydroxylamines (polyaminoalcools) sont utilisables comme inducteur asymétrique dans les réactions d'addition de dialkylzinc ou de diarylzinc sur des cétones (cf. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12157). Pour la mise en oeuvre de cette méthode, l'homme du métier pourra s'inspirer des travaux de Pericas et al. décrits dans J. Org. Chem. 1998, 63, 6309, ainsi qu'aux publications suivantes :
- Tetrahedron : Asymmetry, 1997, 8, 1529 ; et - Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 642.
Les polymères modifiés à fonctions β-hydroxylamines (polyaminoalcools) utilisés en vue de l'une des applications dans la catalyse asymétrique décrites ci- dessus résultent plus spécifiquement de l'attaque des fonctions époxydes d'un polymère selon l'invention par un agent nucléophile choisi parmi une arylalkylamine (notamment la benzylamine) ; une (arylalkyl)(alkyl)amine, notamment la (benzyl)(méthyl)amine; et une amine hétérocyclique de formule :
Les complexes comprenant un polymère modifié de l'invention et un métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature.
Pour la préparation des complexes du ruthénium, on peut se référer notamment à la publication de J.-P. Genêt [Acros Organics Acta, 1 , Nr. 1 , pp. 1-8 (1994)] et pour les autres complexes, à l'article de Schrock R. et Osborn J.A. [Journal of the American Chemical Society, 93, pp. 2397 (1971 )].
De façon générale, les complexes de l'invention peuvent être préparés par réaction du polymère modifié de l'invention avec un précurseur à base du métal de transition souhaité, dans un solvant organique approprié. La réaction est conduite à une température comprise entre la température ambiante (de 15 à 25° C) et la température de reflux du solvant réactionnel.
Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres les hydrocarbures aliphatiques, halogènes ou non et plus particulièrement l'hexane, l'heptane, l'isooctane, le décane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ; des solvants de type éther ou cétone et notamment le diéthyléther, le tétrahydrofurane, l'acétone, la méthyléthylcétone ; les solvants de type alcool, de préférence le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ; et les solvants de type amide tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyI-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide, le diméthylformamide étant l'amide préféré.
Les complexes catalytiques à base de rhodium, d'iridium et de ruthénium sont par exemple obtenus à partir d'un précurseur préparé in situ ou préformé par addition de 1 à 10, préférentiellement de 1 à 2 équivalents du polymère modifié de l'invention (désigné polymère P dans la suite). Dans le cas du rhodium, de l'iridium et du ruthénium les précurseurs peuvent être des sels de formule MX3 dans laquelle X peut représenter un halogénure ou un nitrate et M représente respectivement Rh, Ir ou Ru. En variante, le précurseur utilisé pour la synthèse des complexes catalytiques est un complexe désigné complexe précurseur dans la suite.
Dans le cas de l'iridium et du rhodium, les complexes précurseurs, connus par l'homme du métier peuvent être définis par la formule suivante :
[MeX°L2]2 dans laquelle Me représente l'iridium ou le rhodium ; L représente un ligand de type π, en particulier CO, l'éthylène ou une monooléfine, ou bien L2 représente un ligand bidente de type π tel qu'un diène acyclique par exemple l'hexadiène ou cyclique par exemple le cyclooctadiene ou le norbornadiene ; X° représente un ligand pontant comme par exemple un halogéno (Cl, Br, I), un thiolato, un alcoolato, un hydroxy.
On peut citer comme exemple de complexes précurseurs dans le cas du rhodium, le complexe de Cramer, [Rh(cod)CI]2, [Rh(nbd)CI]2, [Rh(CO)2CI]2, Rh(C2H4)2(acac), Rh(CO)2(acac), [lr(cod)CI]2, [lr(nbd)CI]2, lr(C2H4)2(acac) et lr(CO)2(acac), où cod représente cyclooctadiene ; nbd représente norbornadiene ; et acac représente acétylacétonate. D'autres complexes précurseurs dans le cas du rhodium et de l'iridium ont pour formule :
[MeL4]X1 dans laquelle Me représente l'iridium ou le rhodium ; L représente un ligand de type π, en particulier l'éthylène, une monooléfine ou CO ; ou bien L2 représente un ligand bidente de type π tel qu'une dioléfine ; X1 représente un anion non coordinant du type PFβ", PCIβ", BF4 ", BCI4 ", SbFβ", SbClβ", BPh4 ", CIO4",
CF3SO3 ".
Comme exemple de tels précurseurs, on peut citer Rh(cod)2BF et lr(cod)2BF4 où cod représente cyclooctadiene. Dans le cas du ruthénium, les complexes précurseurs connus de l'homme du métier peuvent être définis par la formule suivante :
[RuL2X2 2]2 dans laquelle L représente un ligand de type π, en particulier CO, l'éthylène ou une monooléfine ; ou bien L2 représente un ligand bidente de type π et par exemple un diène acyclique tel que l'hexadiène ou un diène cyclique tel que le cyclooctadiene ou le norbornadiene ; X2 représente un ligand pontant comme par exemple un halogéno (Cl, Br, I), un thiolato, un alcoolato, un hydroxy.
Comme exemples de tels complexes précurseurs, on peut citer [Ru(cod)Cl2]2 où cod représente cyclooctadiene.
Comme autres complexes précurseurs, on peut citer les complexes de formule [RuL2X2]2 où L et X2 sont tels que définis ci-dessus pour [RuL2X2]2- Comme exemple, on peut citer [Ru(CO)2CH3COO]2.
D'autres complexes précurseurs dans le cas du ruthénium ont pour formule : RuX3 2L4, où L représente un ligand de type π, en particulier CO, l'éthylène ou une monooléfine, ou bien L2 représente un ligand bidente de type π et par exemple un diène acyclique tel que l'hexadiène ou un diène cyclique tel que le cyclooctadiene et le norbornadiene ; ou bien L3 représente un ligand tridente de type π tel qu'un arène fonctionnalisé ou non ; X3 représente un ligand pontant comme par exemple un halogéno (Cl, Br, I), un thiolato, un alcoolato, un hydroxy.
Des exemples de complexes précurseurs de ce type sont Ru(C1ιH19θ2)2(C8Hι2) et [Ru(benzène)CI2]2.
Cette liste n'est pas limitative et l'homme du métier pourra s'inspirer par exemple des précurseurs métalliques décrits dans Comprehensive Organometallic Chemistry, G. Wilkinson, F.G.A. Stone et E.W. Abel (Eds), Pergamon Press, 1982 et Comprehensive Organometallic Chemistry II, R.J. Puddephatt, E.W. Abel, F.G.A. Stone et G. Wilkinson (Eds), Pergamon Press/Elsevier, 1995 et de ceux décrits dans Comprehensive Coordination Chemistry, G. Wilkinson, R.D. Gillard et J.A. McCleverty (Eds), Pergamon/Elsevier, 1987. De même il pourra y trouver le savoir faire lui permettant de former de nouveaux complexes dérivés de polymères de l'invention décrits ci-dessus.
Les complexes du ruthénium II avec un polymère modifié selon l'invention, à fonctions β-hydroxylamines (polyaminoalcools) sont plus particulièrement appropriés à la catalyse asymétrique de réactions de réduction de fonctions carbonylées par transfert d'hydrure.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne le complexe métallique d'un métal de transition comprenant, en tant que ligand, un polymère de l'invention ou un polymère modifié obtenu par action d'un agent nucléophile sur un polymère de l'invention, ce par quoi on provoque l'ouverture des fonctions époxydes.
De façon avantageuse, le métal de transition dans ce complexe est le ruthénium, l'iridium ou le rhodium, de préférence le ruthénium. Des exemples de cétones pouvant être sélectionnés comme substrat des réactions de réduction par transfert d'hydrure répondent plus préférablement à la formule C :
dans laquelle : - R1 est différent de Rj,
- R1 et Rj représentent un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone comprenant éventuellement un ou plusieurs groupes fonctionnels,
- R' et RJ peuvent former un cycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome, - Z est ou comprend un hétéroatome, oxygène ou azote ou un groupe fonctionnel comprenant au moins un de ces heteroatomes.
Un premier groupe préféré de tels substrats cétoniques a pour formule D :
R i^RJ
dans laquelle :
- R' est différent de Rj, les radicaux R' et Rj représentant un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué, et comprenant éventuellement une autre fonction cétone et ou acide, ester, thioacide, thioester ;
- R' et Rj peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes. Des exemples de cétones substrats particulièrement appropriés sont l'acétophénone, la (phényl)(trifluorométhyl)cétone, les α-cétoesters et les β- cétoesters.
La réduction de cétones par transfert d'hydrure est effectuée de façon conventionnelle en utilisant comme catalyseur les complexes métalliques de l'invention décrits ci-dessus.
La réduction est effectuée en milieu basique, par exemple en présence d'une base organique telle qu'un alcoolate de métal alcalin et plus particulièrement lBuOK ou d'une base minérale telle que NaOH, KOH, NaHCθ3, Na2CO3, KHCO3 et K2CO3.
La réduction est mise en oeuvre en présence d'un solvant organique polaire hydrophile tel qu'un alcool aliphatique inférieur en CrC10 (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le t-butanol), un cycloalkanol (tel que le cyclohexanol), ou du méthylcellosolve. La température réactionnelle est généralement maintenue entre la température ambiante (15-30° C) et la température de reflux du solvant, en général jusqu'à 150° C.
Les conditions de la réduction seront facilement mises au point par l'homme du métier, par exemple en référence à Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8776, Bull. Soc. Chim. Fr. 1994, 13, 600 et Chem. Rev., 1985, 85, 129.
L'invention concerne donc plus généralement l'utilisation d'un polymère modifié comme ligand éventuellement après transformation en oxazaborolidine ou phosphoramidate dans la préparation de complexes de métaux de transition ou comme inducteur chiral, dans la catalyse stéréosélective. Lesdits complexes sont plus particulièrement appropriés pour catalyser la réduction stéréosélective de fonctions carbonyle et imine ou pour catalyser des réactions impliquant la formation de liaison C-C.
Les polymères à fonctions époxyde de l'invention sont en outre utilisables comme matériau polymère pour l'immobilisation d'enzymes. L'immobilisation d'enzymes sur des supports solides fournit des avantages pratiques pour la mise en oeuvre de procédés biocatalytiques. Parmi ces avantages, la facilité de séparation du milieu réactionnel est un atout majeur permettant le recyclage du matériau. La réactivité des polymères de l'invention à fonction époxyde permet un greffage facile de l'enzyme au squelette polymère par l'intermédiaire des fonctions hydroxyle, thiol et/ou amino de l'enzyme.
En variante, il est possible d'immobiliser les enzymes sur le polymère modifié de l'invention résultant par exemple de l'attaque nucléophile d'une diamine sur le polymère à fonctions époxyde de l'invention.
Pour ce faire, il suffit par exemple de faire réagir ledit polymère modifié sur du glutaraldéhyde avant de le faire réagir avec l'enzyme à immobiliser.
Pour ce faire, l'homme du métier se reportera par exemple à Adv. Mater. 1999, 11 , 1 169-1 181.
L'invention a donc également trait à l'utilisation d'un polymère à fonctions époxydes ou d'un polymère modifié selon l'invention comme matériau polymère pour l'immobilisation d'enzymes.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un polymère modifié de l'invention tel que défini ci-dessus comme support polymère en synthèse sur phase solide.
L'invention est plus précisément illustrée ci-dessous à l'aide des exemples suivants.
Dans les exemples 4.1 à 4.6, 10.1 à 10.3, 11 et 15, le taux de fonctionnalisation, (f) est le nombre de moles maximal de nucléophile introduit par gramme de polymère. Il est plus précisément défini par la formule f=f0/(1 +f0 x PM/1000)), où fO représente le nombre de fonctions époxyde par gramme de monomère initial à fonction époxyde et PM le poids du nucléophile.
EXEMPLE 1
Préparation du méthacrylate de glycidyle optiquement pur par résolution enzymatique
A 10 g de méthacrylate de glycidyle (70,3 mmoles) dissous dans 80 ml d'eau bidistillee sont ajoutés, tout en agitant, 10 g de lipase (E.C. 3.1.1.3, sigma type II issue de pancréas de porc). Le pH est maintenu à 7,8 par un ajout de soude (1 ,4 mol/l) à l'aide d'une burette automatique (mesure du pH à l'aide d'un pH-mètre et d'une électrode double verre - calomel), ce qui permet de suivre l'état d'avancement de la réaction. Après 24 h (conversion : 57%), le mélange réactionnel est filtré sur un verre fritte N° 3 recouvert de 300 g de silice. La silice est lavée par 300 ml de dichlorométhane technique. La phase organique est concentrée (30 ml) et lavée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (25 ml), puis avec de l'eau permutée (2 fois 15 ml). Après séchage sur un mélange sulfate de sodium/bicarbonate de sodium (90/10) puis évaporation, 3,11 g de méthacrylate de glycidyle (21 ,9 mmoles) sont obtenus. Rendement : 31,2% Excès énantiomérique du (RJ-méthacrylate de glycidyle : 70% ([α]o25 = -20,6 ; c ≈ 0,564, CH2CI2).
EXEMPLE 2
Préparation du méthacrylate de glycidyle optiquement pur par dédoublement chimique
A 0,457 g (0,668 mmoles) de (1R, 2R)-(-)-1 ,2-diaminocyclohexane-N,N'- bis(3,5-di-tetιf-butylsalicylidène)cobalt (II) dissous dans 12 ml de toluène technique sont ajoutés 76 μl (1 ,336 mmoles) d'acide acétique 99,8%, tout en agitant. Après une heure à température ambiante, le solvant est évaporé. A 0° C, au résidu noir obtenu sont ajoutés 19 g (133 mmoles) de méthacrylate de glycidyle racémique, puis, goutte à goutte, 1 ,20 g (66 mmoles 0,55 éq.) d'eau permutée. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. Après 24 heures, le (R)-méthacrylate de glycidyle transformé en diol est séparé du (S)- méthacrylate de glycidyle par chromatographie sur gel de silice (Merck 60 ; 40-63 μm) (600 g de silice pour 20 g de produit déposé ; éluant : dichlorométhane). Rendement : 35%
Excès énantiomérique : 99,8% (déterminé par CGL sur une colonne chirale de type Supelco β dex 225, 30 m x 25 mm) ; [α]D 25 = + 29,3 ; c = 0,564, CH2CI2 IR (film) (cm '1) : 3040, 2961 , 1725, 1642, 1270, 1168, 913.
RMN1H (200 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 1 ,95 (s, 3H) ; 2,6-2,7 (m, 1 H) ; 2,8-2,9 (m, 1 H) ; 3,9-4,0 (m, 1 H) ; 4,4-4,5 (m, 1 H) ; 5,52 (s, 1 H) ; 6,18 (s, 1 H). RMN13C (50 MHz, CDCI3)δ(ppm) : 18,3 ; 44,6 ; 65,2 ; 126,2 ; 135,9 ; 167,0. EXEMPLE 3
Préparation du polymère optiquement actif à fonctions époxyde.
1 ,5 g de polyvinylpyrrolidone sont dissous à 80° C dans 100 ml d'eau permutée, puis le volume du mélange est complété à 150 ml par de l'eau permutée. Parallèlement, 204 mg d'azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) sont dissous dans un mélange formé de 6,13 g de méthacrylate de glycidyle optiquement pur et de 14,30 g de diméthacrylate d'éthylèneglycol (30% en masse de méthacrylate de glycidyle - 70% en masse de diméthacrylate d'éthylèneglycol) auquel est ajouté un mélange composé de 24,64 g de cyclohexanol et de 2,43 g de dodécanol. La phase aqueuse contenant de la polyvinylpyrrolidone est placée, sous azote, dans un réacteur double enveloppe muni d'une agitation mécanique et d'un cryostat. A cette phase aqueuse sont ajoutés goutte à goutte les mélanges méthacrylate de glycidyle/diméthacrylate d'éthylèneglycol/AIBN et cyclohexanol/dodécanol. Le milieu réactionnel agité à 200 tr/min est chauffé à 70° C pendant 2 heures puis à 80° C pendant 6 heures et enfin laissé à température ambiante pendant 2 heures. Les billes de polymère sont récupérées avec de l'éthanol à 95%. Les billes de polymère sont alors réparties en trois fractions et soumises à agitation à l'aide d'une secoueuse pendant 2 heures et le solvant est éliminé par décantation. Chaque fraction est ensuite lavée par 30 ml d'éthanol à 95%, mise à agiter à l'aide d'une secoueuse (2 heures) et le solvant est ensuite éliminé par décantation. Cette opération est renouvelée 4 à 5 fois. Les billes de polymère sont ensuite séchées dans une étuve à vide à 40° C pendant 4 heures. Puis elles sont séparées en passant dans trois tamis : 500 μm, 300 μm et 106 μm. Quatre fractions sont ainsi obtenues. Analyse élémentaire :
Calculée : C : 60,17% ; H : 7,06% ; O : 32,77%
Expérimentale : C : 59,75% ; H : 7,40% ; O : 32,85%. fo : 2,11 méq./g. EXEMPLE 4
Synthèse d'un polymère modifié selon l'invention de type polyaminoalcool
Sous atmosphère d'argon, le polymère chiral obtenu à l'exemple 3
(1 mmole d'époxyde) est mis en suspension dans 2 ml de diméthylformamide anhydre puis 3 équivalents d'une amine (agent nucléophile) sont ajoutés tout en agitant mécaniquement (ancre) le milieu réactionnel (180 tr/min). Le tableau suivant résume l'ensemble des réactions réalisées.
De façon analogue, on prépare les polymères modifiés des exemples 4.7 et 4.8 par réaction des aminés suivantes sur le polymère chiral obtenu à l'exemple 3.
EXEMPLE 5 Préparation de complexes catalyseurs à partir de polymères modifiés préparés à l'exemple 4
Le catalyseur est préparé in situ. Sous atmosphère d'argon, l'un des ligands de type polyaminoalcool préparé à l'exemple 4 et RuCI2(p-cymène)2 sont mis en suspension dans de l'isopropanol, dans un rapport molaire ligand/métal de 4/1 , (2 ml pour 3,7 mg de RuCI2(p-cymène)2). Cette suspension est agitée 30 minutes à 80° C. Un changement de couleur du jaune au rouge du milieu réactionnel et des billes est observé.
Le tableau suivant résume l'ensemble des réactions réalisées.
EXEMPLE 6 Utilisation des complexes catalyseurs préparés à l'exemple 5 dans la réduction de l'acétophénone
Après refroidissement à température ambiante l'un des catalyseurs préparés à l'exemple 5, et l'acétophénone sont ajoutés de façon à obtenir un rapport substrat/métal de 20/1. Puis une solution 0,03 mol/l de tertiobutylate de potassium dans l'isopropanol (rapport Ru/base de 1/5) est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures. La détermination des excès énantiomériques est effectuée par CGL sur une colonne chirale de type Supelco (β-dex 225 30 m x 25 mm). Les résultats obtenus avec les différents ligands sont rassemblés dans le tableau suivant :
EXEMPLE 7
Préparation du 2-méthyl-acrylate de 3-phényl-oxiranylméthyle optiquement pur.
2 g (13 mmol) de (2R,3R)-(3-méthyl-oxiranyl)-méthanol sont dissous dans 20 ml de toluène. Le milieu réactionnel est agité magnétiquement à 0°C sous argon. 3,75 ml (26,6 mmol) de triethylamine sont ajoutés, puis 1 ,6 ml (16 mmol) de chlorure de méthacryloyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 110°C. Après 24 heures, le mélange dilué par 30 ml de toluène est lavé 3 fois par 20 ml d'eau permutée, puis 3 fois par 20 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCOs. La phase organique est séchée par MgSO4 et le solvant est évaporé. 2,83 g de (2R,3R)-2-méthyl-acrylate de 3-phényl-oxiranylméthyle sont obtenus. Rendement = 97% [α]D =+49,6(c=1 ,CH2CI2) ; Excès énantiomérique = 99,5%
RMN1H (200 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 2,00 (s, 1 H), 3,30-3,35 (m, 1 H), 3,85 (d, 1 H ; J=2 Hz), 4,15-4,25 (dd, 1 H ; J=5,80 Hz), 4,55-4,60 (dd, 1 H . J=3,3 Hz, J=12,3 Hz), 5,65 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 7,30-7,40 (m, 5H)
RMN 3C (50 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 18,4 ; 56,5 ; 59,4 ; 64,5 ; 125,8 ; 126,4 128,5 ; 128,6 ; 135,9 ; 136,3 ; 167,0.
EXEMPLE 8 Préparation d'un copolymère optiquement actif à fonctions époxydes.
0,63 g de polyvinylpyrrolidone sont dissous à 80°C dans 150 ml d'eau permutée. Parallèlement, 4 g de 2-méthyl-acrylate de 3-phényl-oxiranylméthyle sont mélangés avec 6 g de diméthacrylate d'éthylène glycol. 1 ,56 g de dodécanol, 15,27 g de cyclohexanol sont ajoutés à ce mélange, et 82 mg d'AIBN. Dans un réacteur double enveloppe muni d'une agitation mécanique et d'un cryostat, la phase aqueuse contenant la polyvinylpyrrolidone est introduite sous azote. Puis le mélange 2-méthyl-acrylate de 3-phényl-oxiranylméthyle / diméthylacrylate d'éthylène glycol / AIBN / dodécanol / cyclohexanol est introduite goutte-à-goutte dans le réacteur. Le milieu réactionnel est agité à 600 tr/min, chauffé à 70°C pendant 2 heures puis à 80°C durant 6 heures, il est refroidi à température ambiante durant 2 heures. Les billes de copolymeres sont récupérées avec de l'éthanol à 96%, et réparties en trois fractions qui sont agitées à l'aide d'une secoueuse pendant 2 heures. Le surnageant de chaque fraction est remplacé par 30 ml d'éthanol à 96%. Cette opération est répétée 4 à 5 fois. Les billes sont séparées à l'aide de trois tamis 80 μm, 50μm, et 25 μm. Quatre fractions sont ainsi obtenues. Analyse élémentaire : Calculée C : 65,02%, H : 7,80%, O : 28,18% Expérimentale C : 62,94%, H : 6,96%, O : 28,88%. fo = 1.83 méq/g EXEMPLE 9
Préparation d'un copolymère optiquement actif à fonctions époxydes.
3 g de polyvinylalcool sont dissous à 80°C dans 150 ml d'eau permutée. Parallèlement, 2,6 g de méthacrylate de glycidyle sont mélangés avec 6 g de 1 ,4- divinylbenzène (pureté : 80%). 1 ,06 ml de dodécanol, 12,48 ml de cyclohexanol sont ajoutés à ce mélange, ainsi que 188 mg d'AIBN. Dans un réacteur double enveloppe muni d'une agitation mécanique et d'un cryostat, la phase aqueuse contenant le polyvinylalcool est introduite sous azote. Puis le mélange méthacrylate de glycidyle / divinylbenzène / AIBN / dodécanol / cyclohexanol est introduit goutte-à-goutte dans le réacteur. Le milieu réactionnel est agité à 400 tr/min, chauffé à 70°C pendant 2 heures puis à 80°C durant 6 heures, puis refroidi à température ambiante durant 2 heures. Les billes de copolymeres sont récupérées avec de l'éthanol à 96%, et lavées à l'acétone à l'aide d'un soxhlet durant 8 heures. Le polymère est séché.
Analyse élémentaire :
Calculée C : 81 ,87%, H : 7,75%, O : 10,37%
Expérimentale C : 82,39%, H : 7,98%, O : 9,62% f o = 2.11 méq/g
EXEMPLE 10
Préparation de polymères modifiés selon l'invention de type polyaminoalcool.
Sous atmosphère d'argon, le polymère chiral obtenu à l'exemple 8 (1 mmol d'époxyde) est mis en suspension dans un minimum de diméthylformamide anhydre. 10 équivalents d'une amine nucléophile sont ajoutés tout en agitant mécaniquement le milieu réactionnel (100 tr/min). Après 24 heures à 100°C, le milieu réactionnel est décanté dans un flacon. Le surnageant est remplacé par 50 ml d'éthanol à 96%. Le flacon est placé sur une secoueuse pendant 1 heure, puis le surnageant est remplacé par 50 ml d'eau permutée. Ces lavages alternés à l'éthanol et à l'eau sont répétés plusieurs fois avant que le polymère ne soit séché à l'aide d'une étuve à vide pendant 4 heures. Le tableau suivant résume l'ensemble des réactions réalisées au départ de trois aminés différentes.
EXEMPLE 11 Synthèse d'un polymère modifié selon l'invention de type polyaminoalcool.
Sous atmosphère d'argon, le polymère chiral obtenu à l'exemple 9 (1 mmol d'époxyde) est mis en suspension dans la benzylamine en agitant mécaniquement le milieu réactionnel (100 tr/min). Après 24 heures à 80°C, le milieu réactionnel est centrifugé à 4000 tr/min. Le surnageant est enlevé pour être remplacé par de l'éthanol à 96%. Puis le polymère est séché à l'aide d'une étuve à vide pendant 4 heures.
EXEMPLE 12
Préparation de complexes catalyseurs à partir de polymères modifiés préparés aux exemples 10 et 11.
Le catalyseur est préparé in situ. Sous atmosphère d'argon, l'un des ligands de type polyaminoalcool préparé à l'exemple 10 ou 11 et [RuCI2(p- cymène)]2 sont mis en suspension dans l'isopropanol, dans un rapport molaire ligand/métal de 4/1 , (2ml pour 3,7 mg de [RuCI2(p-cymène)]2).. Cette suspension est agitée 1 heure à 80°C. Un changement de couleur du jaune au rouge du milieu réactionnel est observé.
Le tableau suivant résume l'ensemble des réactions réalisées.
EXEMPLE 13 Utilisation des complexes catalyseurs préparés à l'exemple 12 dans la réduction de l'acétophénone.
A température ambiante, l'un des catalyseurs préparés à l'exemple 12 et l'acétophénone sont ajoutés (rapport molaire substrat/métal : 20/1 ). Puis une solution 0,03 mol/l de tertiobutylate de potassium dans l'isopropanol (rapport Ru/base : 1/5) est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité magnétiquement. Des prélèvements sont effectués au cours du temps et analysés. Les excès énantiomériques sont déterminés par CPG sur une colonne chirale de type Supelco (Lipodex A 30x25). Les résultats avec les différents ligands sont rassemblés dans le tableau suivant :
EXEMPLE 14
Préparation d'un copolymère optiquement actif à fonctions époxydes 0,73 g de polyvinylpyrrolidone sont dissous à 80°C dans 150ml d'eau permutée.
Parallèlement, 7g de méthacrylate de glycidyle sont mélangés avec 3g de diméthacrylate d'éthylène glycol, 1 ,18g de dodécanol, 12,06g de cyclohexanol sont ajoutés à ce mélange, et 105 mg d'AIBN. Dans un réacteur double enveloppe muni d'une agitation mécanique et d'un cryostat, la phase aqueuse contenant la polyvinylpyrrolidone est introduite sous azote. Puis le mélange méthacrylate de glycidyle/diméthacrylate d'éthylène glycol/ AIBN/dodécanol/cyclohexanol est introduit goutte-à-goutte dans le réacteur. Le milieu réactionnel est agité à 400 tr/min, chauffé à 70°C pendant 2 heures puis à 80°C durant 6 heures, il est refroidi à température ambiante durant 2 heures. Les billes de copolymère sont récupérées avec de l'éthanol à 96%, et réparties en trois fractions qui sont agitées à l'aide d'une secoueuse pendant 2 heures. Le surnageant de chaque fraction est remplacé par 30 ml d'éthanol à 96%. Cette opération est répétée 4 à 5 fois. Les billes sont séparées à l'aide de trois tamis 80μm, 50 μm et 25 μm. Quatre fractions sont ainsi obtenues. Analyse alimentaire : - Calculée C : 59,50%, H : 7,19% O : 33,25%
- Expérimentale C : 59,86%, H : 7,28%, O : 32,85%
- fo= 4,90 méq/g
EXEMPLE 15 Synthèse d'un polymère modifié selon l'invention de type polyaminoalcool.
Sous atmosphère d'argon, le polymère chiral obtenu à l'exemple 14 (1 mmol d'époxyde) est mis en suspension dans la benzylamine en agitant mécaniquement le milieu réactionnel (100 tr/min). Après 24 heures à 80°C, le milieu réactionnel est décanté dans un flacon. Le surnageant est remplacé par 50 ml d'éthanol à 96%. Le flacon est placé sur une secoueuse pendant 1 heure, puis le surnageant est remplacé par 50 ml d'eau permutée. Ces lavages alternés à l'éthanol et à l'eau sont répétés plusieurs fois avant que le polymère soit séché à l'aide d'une étuve à vide à 50°C pendant 4 heures.
EXEMPLE 16
Préparation de complexes catalyseurs à partir de polymères modifiés préparés à l'exemple 15.
Le catalyseur est préparé in situ. Sous atmosphère d'argon, le ligand de type polyaminoalcool préparé à l'exemple 15 et [RuCl2(p-cymène)]2 sont mis en suspension dans l'isopropanol, dans un rapport molaire ligand/métal de 4/1 , (2 ml pour 3,7 mg de [RuCl2(p-cymène)]2. Cette suspension est agitée 1 heure à 80°C. Un changement de couleur du jaune au rouge du milieu réactionnel est observé.
EXEMPLE 17
Utilisation des complexes catalyseurs préparés à l'exemple 16 dans la réduction de l'acétophénone.
A température ambiante, le catalyseur préparé à l'exemple 16 et l'acétophénone sont ajoutés (rapport molaire substrat/métal : 20/1). Puis une solution 0,03 mol/l de tertiobutylate de potassium dans l'isopropanol (rapport Ru/base : 1/5) est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité magnétiquement. Des prélèvements sont effectués au cours du temps et analysés. Les excès énantiomériques sont déterminés par CPG sur une colonne chirale de type Supelco (Lipodex A 30x25). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :

Claims

REVENDICATIONS
1 - Polymère optiquement actif pouvant être obtenu par polymérisation radicalaire ou anionique d'un monomère éthylénique optiquement actif à fonction époxyde porteuse d'au moins un centre chiral éventuellement en présence d'un ou plusieurs autres monomères éthyléniques copolymérisables, ladite réaction étant réalisée dans des conditions ne provoquant pas l'ouverture des fonctions époxydes.
2 - Polymère selon la revendication 1 pouvant être obtenu par copolymérisation d'un monomère éthylénique optiquement actif à fonction époxyde porteuse d'au moins un centre chiral avec un monomère éthylénique copolymérisable.
3 - Polymère selon la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport molaire de la fraction désirée du monomère éthylénique optiquement actif à fonctions époxyde à la fraction dérivée du monomère éthylénique copolymérisable varie de 1-100 : 0-99.
4 - Polymère selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que chaque monomère éthylénique comprend une fonction carbonyle, ester, nitrile, amide ou éther en alpha de la double liaison éthylénique.
5 - Polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que chaque monomère éthylénique copolymérisable comprend au moins deux doubles liaisons éthyléniques présentant chacune un groupe carbonyle, ester, nitrile, amide ou éther en alpha de la double liaison.
6 - Polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est composé de deux types de motifs récurrents A et B de formule : le motif A étant porteur d'au moins un centre chiral optiquement actif au niveau de la fonction époxyde ; dans lesquelles :
- * indique l'emplacement éventuel d'un carbone de stéréochimie R ou S bien déterminée ;
- n est un entier compris entre 1 et 10, de préférence choisi parmi 1, 2, 3 et 4 ;
- X, Y1 et Y2 sont indépendamment choisis parmi -O-, -S- et -NT- où T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
- B représente un radical divalent choisi parmi alkylène ; cycloalkylène ; alkylène interrompu par un ou plusieurs groupes arylène ou/et cycloalkylène ; ou arylène ; chacun des groupes alkylène, cycloalkylène ou arylène étant éventuellement substitué ; - R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
R7, R8, R9, R10, R11 et R12 représentent indépendamment alcoxy éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, alkylcarbonyloxy éventuellement substitué ou arylcarbonyloxy éventuellement substitué ; étant entendu que R5, R6, R7, R8, R11 et R12 peuvent représenter en outre 1- alcényle, et R7, R8 et R9 peuvent représenter en outre un groupe polysiloxyle.
7 - Polymère selon la revendication 6, caractérisé en ce que X, Y1 et Y2 représentent un atome d'oxygène et B représente alkylène éventuellement substitué.
8- Polymère selon l'une quelconque des revendications 6 à 7, caractérisé en ce que R° et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aryle éventuellement substitué ; ou un groupe alkyle éventuellement substitué ; R4 représente alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; et R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué, ou un groupe aryle éventuellement substitué ; et R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué.
9- Polymère selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que R9 et R10 sont indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué ; R7, R8, R11 et R12 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué.
10- Polymère selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que R°, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R11 et R12 représentent un atome d'hydrogène ; R4 , R9, R10 représentent un groupe méthyle ; et R3 représente H, méthyle ou phényle. 11- Polymère selon la revendication 10 dans lequel X, Y1, et Y2 représentent un atome d'oxygène et B représente l'éthylène.
12- Polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en que le monomère éthylénique à fonction époxyde comprend une fonction carbonyle, ester ou amide en alpha de la double liaison éthylénique, et en ce que le monomère éthylénique copolymérisable comprend au moins deux doubles liaisons éthyléniques.
13- Polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 12, caractérisé en ce qu'il est composé de deux types de motifs récurrents A_et Ç_ de formules :
le motif A étant porteur d'au moins un centre chiral optiquement actif au niveau de la fonction époxyde ; dans lesquelles :
- * indique l'emplacement éventuel d'un carbone de stéréochimie R ou S bien déterminée ;
- n est un entier compris entre 1 et 10, de préférence choisi parmi 1 , 2, 3 et 4 ;
- X est choisi parmi -O-, -S- et -NT- où T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ; - E est choisi parmi alkylène éventuellement substitué et éventuellement interrompu par un ou plusieurs groupes divalents -Si(A)(B)- où A et B sont indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ; le groupe divalent de formule -Ch1-Ar°-Ch2- où Ch1, Ch2 représentent indépendamment une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -NT-, T étant tel que défini ci-dessus, et, Ar° représente arylène éventuellement substitué ; une liaison ; un atome d'oxygène ; le groupe divalent -NT- dans lequel T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; ou une chaîne -Ar'-X^alk-X^Ar2- où Ar1 et Ar2 sont indépendamment choisis parmi arylène éventuellement substitué, alk représente alkylène éventuellement substitué et X1, X2 représentent indépendamment O ou -NT°-, T° étant tel que défini ci-dessus pour T ;
- R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, R17 et R18 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
R13, R14, R15, R16, R17, et R18, peuvent représenter en outre alcoxy éventuellement substitué ; aryloxy éventuellement substitué ; alkylcarbonyloxy éventuellement substitué ; arylcarbonyloxy éventuellement substitué ; ou un groupe polysiloxyle. étant entendu que R5, R6, R13, R14, R17 et R18 peuvent représenter en outre 1- alcényle, et R13, R14 et R15 peuvent représenter en outre un groupe polysiloxyle.
14- Polymère selon la revendication 13 caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène.
15- Polymère selon l'une quelconque des revendications 13 à 14 caractérisé en ce que R° et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aryle éventuellement substitué, un groupe alkyle éventuellement substitué ; R4 représente alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; et R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué, et un groupe aryle éventuellement substitué ; et R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué.
16- Polymère selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que R°, R1, R2, R5, R6, R13, R14, R15, R16, R17 et R18 représentent un atome d'hydrogène ; E représente phénylene ; n est 1 ; X représente un atome d'oxygène ; R4 représente méthyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle.
17- Procédé de préparation d'un polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on polymérise par voie radicalaire un monomère optiquement actif à fonction époxyde porteuse d'au moins un centre chiral, le cas échéant en présence d'un ou plusieurs autres monomères éthyléniques copolymérisables, cette polymérisation étant conduite en présence d'un initiateur radicalaire.
18- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'initiateur radicalaire est l'azobisisobutyronitrile ou le peroxyde de benzoyle.
19- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 et 18 caractérisé en ce que le monomère à fonction époxyde a pour formule I :
dans laquelle - * indique l'emplacement éventuel d'un carbone de stéréochimie R ou S bien déterminée ; - n est un entier compris entre 1 et 10, de préférence choisi parmi 1, 2, 3 et 4 ; - X représente -O-, -S- ou -NT- où T représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
- R°, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, alcoxy, alkylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, ledit groupe étant éventuellement substitué ; étant entendu que R5 et R6 peuvent représenter en outre 1-alcényle ; avec un monomère copolymérisable de formule II :
dans laquelle :
- Y1, Y2 représente -O-, -S- ou -NT- où T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ; - B représente alkylène, cycloalkylène, arylène ou alkylène interrompu par un ou plusieurs arylène et/ou cycloalkylène ; chaque alkylène, cycloalkylène ou arylène étant éventuellement substitué ;
- R7, R8, R9, R10, R11 et R12 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, alcoxy, aryloxy, alkylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, ledit groupe étant éventuellement substitué ; étant entendu que R7, R8, R11 et R12 peuvent représenter en outre 1-alcényle, et R7, R8 et R9 peuvent représenter en outre un groupe polysiloxyle. 20- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la formule I, X représente O et dans la formule II, Y1 et Y2 représentent tous deux un atome d'oxygène et B représente alkylène éventuellement substitué ou un groupe arylène éventuellement substitué ou un groupe arylène éventuellement substitué.
21- Procédé selon l'une quelconque des revendications 19 et 20, caractérisé en ce que dans la formule I, R° et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aryle éventuellement substitué, ou un groupe alkyle éventuellement substitué ; R4 représente alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué, ou un groupe aryle éventuellement substitué ; et R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué.
22- Procédé selon l'une quelconque des revendications 19 à 21 , caractérisé en ce que dans la formule II, R9 et R10 sont indépendamment choisis parmi alkyle substitué et un groupe aryle éventuellement substitué ; et R7, R8, R11 et R12 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué.
23- Procédé selon l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisé en ce que dans la formule I, R°, R1, R2, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ; R4 représente alkyle éventuellement substitué et, dans la formule II, R7, R8, R11, R12 sont des atomes d'hydrogène et R9, et R10 représentent un groupe méthyle ; et R3 représente H, un groupe méthyle ou un groupe phényle.
24- Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que Ro, R-i, R2, R5, Re, R7, δ, R11 et R12 représentent un atome d'hydrogène ; R4, R9 et R10 représentent un groupe méthyle ; et X, Y1 et Y2 représentent un atome d'oxygène.
25- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 et 18 caractérisé en ce que le monomère à fonction époxyde a pour formule I :
- * indique l'emplacement éventuel d'un carbone de stéréochimie R ou S bien déterminée ;
- n est un entier compris entre 1 et 10, de préférence choisi parmi 1 , 2, 3 et 4 ;
- X représente -O-, -S- ou -NT- où T représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
- R°, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué ;
- étant entendu que R5 et R6 peuvent représenter en outre 1-alcényle ; avec un monomère copolymérisable de formule III :
dans laquelle
- E est choisi parmi alkylène éventuellement substitué et éventuellement interrompu par un ou plusieurs groupes divalents -Si(A)(B)- où A et B sont indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ; le groupe divalent de formule -Ch1-Ar°-Ch2- où Ch1, Ch2 représentent indépendamment une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -NT-, T étant tel que défini ci-dessus, et, Ar° représente arylène éventuellement substitué ; une liaison ; un atome d'oxygène ; le groupe divalent -NT- dans lequel T représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué ; ou une chaîne -A^-X^alk-X^Ar2- où Ar1 et Ar2 sont indépendamment choisis parmi arylène éventuellement substitué, alk représente alkylène éventuellement substitué et X1, X2 représentent indépendamment O ou -NT°-, T° étant tel que défini ci-dessus pour T ;
- R13, R14, R15, R16, R17 et R18 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, alcoxy, aryloxy, alkylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, ledit groupe étant éventuellement substitué ; étant entendu que R13, R14, R17 et R18 peuvent représenter en outre 1-alcényle, et R13, R14, R15 peuvent représenter en outre un groupe polysiloxyle.
26- Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce que dans la formule I, X représente un atome d'oxygène.
27- Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 et 26 caractérisé en ce que dans la formule I, R° et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aryle éventuellement substitué, ou un groupe alkyle éventuellement substitué, R4 représente alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué ; et R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué et un groupe aryle éventuellement substitué.
28- Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 27 caractérisé en ce que dans la formule III, R15 et R16 sont indépendamment choisis parmi alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué et un atome d'hydrogène ; et R13, R14, R17 et R18 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué. 29- Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 28 caractérisé en ce que dans la formule I, R°, R1, R2, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ; R4 représente alkyle éventuellement substitué, et R3 représente H ou phényle, et, dans la formule III, R13, R14, R17 et R18 sont des atomes d'hydrogène ; R15 et R16 représentent un groupe méthyle, un groupe phényle ou un atome d'hydrogène.
30- Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 29 caractérisé en ce que le composé de formule I est le méthacrylate de glycidyle et le composé de formule III est un divinylbenzène.
31- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 30, caractérisé en ce que la polymérisation est réalisée dans un milieu biphasique comprenant de l'eau, un solvant organique et un composé polaire très hydrophile choisi parmi la polyvinylpyrrolidone ; les alcools polyvinyliques et leurs éthers ; les polyvinylacétates ; les polyvinylacétamides ; la gélatine ; la méthylcellulose ; les polyméthacrylamide ; les sels de l'acide polymethacrylique ; l'acide polymethacrylique ; les phosphates de métaux alcalino-terreux ; et les polymères résultant de la polymérisation de l'un des monomères à double liaison éthylénique suivants :
où Rx et Ry représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée étant entendu qu'au moins l'un de Rx ou Ry est une chaîne hydrocarbonée, grasse, présentant de 8 à 24 atomes de carbone ;
où Rz est tel que défini ci-dessus pour Rx et présente de 8 à 24 atomes de carbone ;
CH2=Ç— CONH(CH2)10CONHCH2CH2Sθ3-Na+ CH-
32- Procédé selon la revendication 31 , caractérisé en ce que ledit solvant organique est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques éventuellement substitués ; les hydrocarbures aliphatiques halogènes ou non ; les cétones ; les amides ; les esters ; la pyridine ; le carbonate de propylene ; les éthers cycliques ; les cycloalcanols en C4-Ca ; les alcanols en C-i-C-iβ ; et leurs mélanges.
33- Procédé selon la revendication 31 ou la revendication 32, caractérisé en ce que le milieu biphasique comprend en outre des solvants porogènes choisis parmi alcool cycloalkylique en Cs-Cs et alcanol en C-i-C-is.
34- Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que le milieu biphasique comprend, en tant que solvants porogènes, un mélange de cyclohexanol et de dodécanol ou un mélange de cyclohexanol et d'alcool laurylique. 35- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 30 caractérisée en ce que la polymérisation est réalisée par voie anionique en présence d'un stabilisateur du centre actif de la polymérisation choisi parmi les tertio-alcoolates de métaux alcalins ; les halogénures de métaux alcalins ; les alcoolates polydentés de métaux alcalins; et les alkylaluminium.
36- Procédé selon la revendication 35 caractérisée en ce que le stabilisateur est choisi parmi le chlorure de lithium ; le tert-butylate de lithium ; et le 3-méthyl- 3-pentylate de lithium, le stabilisateur préféré étant le chlorure de lithium.
37- Procédé selon l'une quelconque des revendications 35 et 36 caractérisée en ce que la polymérisation est réalisée en présence d'un initiateur de polymérisation choisi parmi les alkyllithium ; les énolates d'esters de métaux alcalins ; et les alcoolates primaires et secondaires de métaux alcalins.
38- Procédé selon la revendication 37 caractérisé en ce que l'initiateur de polymérisation est choisi parmi le sec-butyllithium ; le 1 ,1-diphényl-3- méthylpentyllithium ; et le 1 ,1 ,4,4-tétraphényl-1 ,4-dilithiobutane.
39- Procédé selon l'une quelconque des revendications 35 à 38 caractérisé en ce que la polymérisation est mise en œuvre dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques, cycliques ou aromatiques ; les éthers ; la pyridine et leurs mélanges.
40- Procédé selon l'une quelconque des revendications 35 à 39 caractérisé en ce que la polymérisation est mise en oeuvre à une température comprise entre -100°C et 0°C, de préférence entre -60 et -30°C
41- Polymère optiquement actif, pouvant être obtenu par réaction stéréosélective régiospécifique d'un agent nucléophile sur un polymère tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 16, ce par quoi on provoque l'ouverture stéréosélective régiospécifique partielle ou totale des fonctions époxydes dudit polymère réactif. 42- Polymère selon la revendication 41 , caractérisé en ce que ledit agent nucléophile comprend à titre de site nucléophile un atome d'halogène, un atome de carbone, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote, un atome de phosphore ou un atome de sélénium.
43- Polymère selon la revendication 42, caractérisé en ce que ledit agent nucléophile est une amine, une guanidine, une morpholine ou une hydroxylamine.
44- Utilisation d'un polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 comme matériau polymère pour l'immobilisation d'enzymes.
45- Utilisation d'un polymère selon l'une quelconque des revendications 41 à 43 comme matrice polymère utilisable en chromatographie chirale.
46- Utilisation d'un polymère selon l'une quelconque des revendications 41 à 43 comme support polymère utilisable en synthèse sur phase solide.
47- Utilisation d'un polymère selon l'une quelconque des revendications 41 à 43 comme ligand éventuellement après transformation en oxazaborolidine ou phosphoramidate dans la préparation de complexes de métaux de transition ou comme inducteur chiral, dans la catalyse stéréosélective.
48- Utilisation selon la revendication 47 pour catalyser la réduction stéréosélective de fonctions carbonyle et imine ou pour catalyser des réactions impliquant la formation de liaisons C-C.
49- Matériau polymère utilisable comme phase stationnaire en chromatographie chirale, pouvant être obtenu par réaction de greffage d'un polymère selon l'une quelconque des revendications 41 à 43 sur un support conventionnellement utilisé en chromatographie. 50- Utilisation d'un matériau polymère selon la revendication 49 en chromotographie chirale.
51- Complexe métallique d'un métal de transition comprenant un polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 ou 41 à 43 comme ligand.
52- Complexe selon la revendications 51 caractérisé en ce que le métal de transition est le ruthénium, l'iridium ou le rhodium, de préférence le ruthénium.
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