EP1337668A2

EP1337668A2 - Verfahren zur detektion von methylierungszuständen zur toxikologischen diagnostik

Info

Publication number: EP1337668A2
Application number: EP01996625A
Authority: EP
Inventors: Alexander Olek; Christian Piepenbrock; Kurt Berlin
Original assignee: Epigenomics AG
Current assignee: Epigenomics AG
Priority date: 2000-11-14
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2003-08-27
Also published as: JP2004513650A; WO2002040710A3; AU2002223672A1; US20040048279A1; DE10056802A1; DE10056802B4; WO2002040710A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur toxikologischen Diagnostik. Einem Lebewesen oder einer Zellkultur, die zuvor einer bestimmten auf ihre toxikologische Wirkung zu untersuchende Substanz ausgesetzt wurden, wird eine DNA-Probe entnommen. Die in dieser Probe enthaltene DNA wird chemisch vorbehandelt und die Basenabfolge eines Teils der modifizierten DNA bestimmt. Daraus wird auf einen für die Probe charakteristischen Methylierungszustand oder ein charakteristisches Methylierungsmuster geschlossen. Durch den Abgleich mit Daten aus Methylierungszuständen anderer Proben wird auf die Einwirkung einer Substanz auf das Lebewesen oder die Zellkultur geschlossen und/oder mit anderen Substanzen in toxikologischer Hinsicht verglichen.

Description

Verfahren zur Detektion von Methylierungszustanden zur toxikologischen Diagnostik

Gebiet der Erfindung

Die nach den methodischen Entwicklungen der letzten Jahre in der Molekularbiologie gut studierten Beobachtungsebe- nen sind die Gene selbst, die Übersetzung dieser Gene in RNA und die daraus entstehenden Proteine. Wann im Laufe der Entwicklung eines Individuums welches Gen angeschaltet wird und wie Aktivieren und Inhibieren bestimmter Gene in bestimmten Zellen und Geweben gesteuert wird, ist mit Ausmaß und Charakter der Methylierung der Gene bzw. des Genoms korrelierbar. Insofern äußern sich pathogene Zustände in einem veränderten Methylierungsmuster einzelner Gene oder des Genoms .

In der vorliegenden Erfindung werden die Methylierungs- zustände von toxikologisch relevanten Genen bestimmt und die dabei erfassten Daten zu Methylierungsmustern zusara- mengefasst. Durch Vergleich der erhaltenen Muster mit entsprechenden Referenzproben können umfassende prognos- tische Aussagen über die toxikologischen Eigenschaften von Substanzen gemacht werden. Des weiteren soll ein Verfahren vorgestellt werden, welches die Analyse von Methy- lierungspositionen der zu untersuchenden Gene in grossem Umfang ermöglicht.

Stand der Technik

Die toxikologische Beurteilung von chemischen Substanzen wird gegenwärtig vor allem durch Versuche an Tieren durchgeführt. Tierversuche sind ethisch problematisch, ω ω f NJ P¹ > cπ σ Cπ O cπ O Cπ

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durch Amplifikation und Hybridisierung oder Sequenzierung nachgewiesen werden kann. Alle diese Techniken beruhen auf Basenpaarung, welche jetzt voll ausgenutzt wird. Der Stand der Technik, was die Empfindlichkeit betrifft, wird durch ein Verfahren definiert, welches die zu untersuchende DNA in einer Agarose-Matrix einschließt, dadurch die Diffusion und Renaturierung der DNA (Bisulfit reagiert nur an einzelsträngiger DNA) verhindert und alle Fällungs- und Reinigungsschritte durch schnelle Dialyse ersetzt (Olek, A. et al., Nucl. Acids . Res. 1996, 24,

5064-5066) . Mit dieser Methode können einzelne Zellen untersucht werden, was das Potential der Methode veranschaulicht. Allerdings werden bisher nur einzelne Regionen bis etwa 3000 Basenpaare Länge untersucht, eine glo- bale Untersuchung von Zellen auf Tausenden von möglichen Methylierungsanalysen ist nicht möglich. Allerdings kann auch dieses Verfahren keine sehr kleinen Fragmente aus geringen Probenmengen zuverlässig analysieren. Diese gehen trotz Diffusionsschutz durch die Matrix verloren.

Eine Übersicht über die weiteren bekannten Möglichkeiten, 5-Methylcytosine nachzuweisen, kann aus dem folgenden Ü- bersichtsartikel entnommen werden: Rein, T., DePamphilis, M. L., Zorbas, H., Nucleic Acids Res. 1998, 26, 2255.

Die Bisulfit-Technik wird bisher bis auf wenige Ausnahmen (z. B. Zechnigk, M. et al., Eur. J. Hum. Gen. 1997, 5, 94-98) nur in der Forschung angewendet. Immer aber werden kurze, spezifische Stücke eines bekannten Gens nach einer Bisulfit-Behandlung a plifziert und entweder komplett sequenziert (Olek, A. und Walter, J., Nat. Genet. 1997, 17, 275-276) oder einzelne Cytosin-Positionen durch eine „Primer-Extension-Reaktion" (Gonzalgo, M. L. und Jones, P. A., Nucl. Acids Res. 1997, 25, 2529-2531, WO-Patent 9500669) oder einen Enzymschnitt (Xiong, Z. und Laird, P. W., Nucl. Acids. Res. 1997, 25, 2532-2534) nachgewiesen. Zudem ist auch der Nachweis durch Hybridisierung beschrieben worden (Olek et al., WO 99 28498).

Weitere Publikationen, die sich mit der Anwendung der Bi- sulfit-Technik zum Methylierungsnachweis bei einzelnen

Genen befassen, sind: Xiong, Z. und Laird, P. W. (1997), Nucl. Acids Res. 25, 2532; Gonzalgo, M. L. und Jones, P. A. (1997), Nucl. Acids Res. 25, 2529; Grigg, S. und Clark, S. (1994), Bioassays 16, 431; Zeschnik, M. et al. (1997), Human Molecular Genetics 6, 387; Teil, R. et al . (1994), Nucl. Acids Res. 22, 695; Martin, V. et al. (1995), Gene 157, 261; WO 97 46705, WO 95 15373 und WO 45560.

Eine Übersicht über den Stand der Technik in der Oligomer Array Herstellung läßt sich aus einer im Januar 1999 erschienenen Sonderausgabe von Nature Genetics (Nature Genetics Supplement, Volume 21, January 1999) und der dort zitierten Literatur entnehmen.

Für die Abtastung eines immobilisierten DNA-Arrays sind vielfach fluoreszenzmarkierte Sonden verwendet worden. Besonders geeignet für Fluoreszenzmarkierungen ist das einfache Anbringen von Cy3 und Cy5 Farbstoffen am 5-OH der jeweiligen Sonde. Die Detektion der Fluoreszenz der hybridisierten Sonden erfolgt beispielsweise über ein Konfokalmikroskop. Die Farbstoffe Cy3 und Cy5 sind, neben vielen anderen, kommerziell erhältlich.

Matrix-assistierte Laser Desorptions/Ionisations- Massenspektrometrie (MALDI-TOF) ist eine sehr leistungsfähige Entwicklung für die Analyse von Biomolekülen (Ka- ras, M. und Hillenkamp, F. (1988), Laser desorption ioni- zation of proteins with molecular asses exeeding 10000 daltons. Anal. Che . 60: 2299-2301). Ein Analyt wird in eine lichtabsorbierende Matrix eingebettet. Durch einen kurzen Laserpuls wird die Matrix verdampft und das Ana- lytmolekül so unfragmentiert in die Gasphase befördert. Durch Stöße mit Matrixmolekülen wird die Ionisation des Analyten erreicht. Eine angelegte Spannung beschleunigt die Ionen in ein feldfreies Flugrohr. Auf Grund ihrer verschiedenen Massen werden Ionen unterschiedlich stark beschleunigt. Kleinere Ionen erreichen den Detektor früher als größere.

Genomische DNA wird durch Standardmethoden aus DNA von Zeil-, Gewebe- oder sonstigen Versuchsproben gewonnen. Diese Standardmethodik findet sich in Referenzen wie Fritsch und Maniatis eds . , Molecular Cloning: A Laborato- ry Manual, 1989.

Gegenwärtig ist es nicht Stand der Technik, grosse Mengen von Proben hinsichtlich bedeutsamer Methylierungspositio- nen für die toxikologische Diagnostik zu untersuchen.

Aufgabenstellung

Die vorliegende Erfindung soll ein Verfahren bereitstel- len, welches sich zur Diagnose von Methylierungszustanden von Genen mit toxikologischer Relevanz eignet. Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass sich insbesondere Cytosin-Methylierungszustände zur Diagnose von Expressionsveränderungen von Genen mit toxikologischer Relevanz besonders eignen.

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur

Beurteilung toxikologischer Eigenschaften bestimmter Sub- CO O [SJ N3 P¹ P¹ π o Cπ O Cπ o cπ

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Bevorzugt wird im ersten Verfahrensschritt eine genomische DNA-Probe derart chemisch behandelt, dass an der 5'- Position unmethylierte Cytosinbasen in Uracil, Thymin o- der eine andere vom Hybridisierungsverhalten her dem Cy- tosin unähnliche Base verwandelt werden. Dies wird im folgenden unter chemischer Vorbehandlung verstanden.

Bevorzugt wird dazu die oben beschriebene Behandlung genomischer DNA mit Bisulfit (Hydrogensulfit, Disulfit) und anschließender alkalischer Hydrolyse verwendet, die zu einer Umwandlung nicht methylierter Cytosin-Nukleobasen in Uracil führt.

Im zweiten Verfahrensschritt wird die Basenabfolge eines Teils der chemisch behandelten DNA bestimmt und auf für die Probe charakteristische Methylierungszustände geschlossen.

Bevorzugt werden in einem zweiten Verfahrensschritt zu- nächst aus der chemisch vorbehandelten genomischen DNA Fragmente unter Verwendung von Pri eroligonukleotiden amplifiziert .

Bevorzugt werden mehr als 10 unterschiedliche Fragmente amplifiziert, die 100 - 2000 Basenpaare lang sind.

In einer bevorzugten Variante des Verfahrens führt man die Amplifikation mittels der Polymerasekettenreaktion (PCR) durch, wobei vorzugsweise eine thermostabile DNA- Polymerase verwendet wird.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass die Amplifikation von mehreren DNA-Abschnitten in einem Reaktionsgefäß durchgeführt wird. In einer bevorzugten Variante des Verfahrens umfasst der Satz von Pri eroligonukleotiden mindestens zwei Oligo- nukleotide, deren Sequenzen jeweils revers komplementär oder identisch zu einem mindestens 18 Basenpaare langen Abschnitt der Sequenzen der zu untersuchenden Gene sind. Die Pri eroligonukleotide sind vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie kein CpG Dinukleotid enthalten.

Bevorzugt enthält mindestens eines der beiden zur Ampli- fizierung eines bestimmten Abschnitts der chemisch vorbehandelten DNA verwendeten Primeroligonukleotide identifizierbare Markierungen.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass die Markierungen der Amplifikate Fluoreszenzmarkierungen sind.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass die Markierungen der Amplifikate Radionuklide sind.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass die Markierungen der Amplifikate ablösbare Molekülfragmente mit typischer Masse sind, die in einem Massenspektrometer nachgewiesen werden.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass die Amplifikate, Fragmente der Amplifikate oder zu den Amplifikaten komplementäre Sonden im Massenspektrometer nachgewiesen werden.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass zur besseren De- tektierbarkeit im Massenspektrometer die erzeugten Fragmente eine einzelne positive oder negative Nettoladung aufweisen.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass man die Detektion mittels Matrix assistierter Laser Desorptions/Ionisations Massenspektrometrie (MALDI) oder mittels Elektrospray Massenspektrometrie (ESI) durchführt und visualisiert .

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass bei der Amplifi- kation mindestens ein Primeroligonukleotid an eine Festphase gebunden ist.

Vorzugsweise sind die Sondenoligonukleotide oder PNA- Oligomere an definierten Stellen an eine Festphase gebun- den.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist ferner, dass unterschiedliche Oligonukleotid und/oder PNA-Oligomersequenzen auf einer ebenen Festphase in Form eines rechtwinkligen oder hexagonalen Gitters angeordnet sind.

Die Festphasenoberfläche besteht bevorzugt aus Silizium, Glas, Polystyrol, Aluminium, Stahl, Eisen, Kupfer, Nickel, Silber oder Gold.

Im dritten Verfahrensschritt hybridisiert man die Amplifikate an einen Satz von mindestens 10 Oligonukleotid o- der PNA-Oligomer Sonden. Die Amplifikate dienen dabei als Proben, die an vorher an einer Festphase gebundene Oligo- nukleotide hybridisieren. Unter Hybridisierung im Sinne dieser Erfindung ist eine Bindung unter Ausbildung einer Duplex-Struktur eines Oligonukleotids an eine vollständig komplementäre Sequenz im Sinne der Watson-Crick Basenpaarungen in der Proben DNA zu verstehen. Die nicht hybridi- sierten Fragmente werden anschließend entfernt.

Die besagten Oligonukleotide umfassen mindestens eine Basensequenz mit einer Länge von 13 Nukleotiden, die revers komplementär oder identisch zu einem Abschnitt der Basen- Sequenzen der zu untersuchenden Gene ist. Das Cytosin des CpG Dinukleotids ist das 5. bis 9. Nukleotid vom 5 '-Ende des 13 mers aus betrachtet. Für jedes CpG Dinukleotid ist ein Oligonukleotid vorhanden.

Die besagten PNA-Oligomere umfassen mindestens eine Ba- sensequenz mit einer Länge von 9 Nukleotiden, die revers komplementär oder identisch zu einem Abschnitt der Basensequenzen der zu untersuchenden Gene ist, der mindestens ein CpG Dinukleotid enthält. Das Cytosin des CpG Dinukle- otids ist das 4. bis 6. Nukleotid vom 5' -Ende des 9 mers aus gesehen. Für jedes CpG Dinukleotid ist ein Oligonukleotid vorhanden.

Im vierten Verfahrensschritt entfernt man die nicht hybridisierten Amplifikate.

Im letzten Verfahrensschritt detektiert man die hybridisierten Amplifikate.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist es, dass an den Amplifika- ten angebrachte Markierungen an jeder Position der Festphase, an der sich eine Oligonukleotidsequenz befindet, identifizierbar sind.

Erfindungsgemäss bevorzugt ist die Verwendung eines Ver- fahrens zur Diagnose von Methylierungszustanden innerhalb einer Gruppe von Genen, die sich durch eine besonders gut dokumentierte Verbindung zu toxikologischen Prozessen auszeichnen.

Bevorzugt dient das Verfahren zur Diagnose und/oder Prognose nachteiliger Ereignisse für Patienten oder Individuen, wobei diese nachteiligen Ereignisse im Zusammenhang mit der Diagnose toxikologisch bedeutender Parameter stehen. Erfindungsgemäss verwendet wird das Verfahren zur Diagnose und/oder Prognose nachteiliger Ereignisse für Patienten oder Individuen, wobei diese nachteiligen Ereignisse im Zusammenhang mit der Diagnose toxikologisch bedeutender Parameter stehen.

Der zu untersuchende Satz von Genen umfasst mindestens eines der in Tab . 1 aufgeführten Gene oder aber Sequenzen, die im Bereich der Exons identisch oder zu mindestens 85% homolog zu den in Tab . 1 aufgeführten Genen sind .

Gene Name GenBank Accession # (s) Serotransferrin-Präkursor; Siderophilin;

Beta-1-metallbindendes Globulin 12530

Lactotransferrin-Präkursor; Lactoferrin X53961

Apolipoprotein E Präkursor (APOE ) M12529

Lipopolysaccharide-bindender Protein- Präkursor (LBP) M35533

B-Lymphozyt Kinase; Tyrosine-Protein-

Kinase BLK; p55-BLK Z33998

Apolipoprotein A-I Präkursor (APOAI ) X00566

Apolipoprotein A-II Präkursor ( APOAI I ) X00955 Apolipoprotein C-III Präkursor (APOCIII ) X01388

Endothelin 1 (ETl ) Y00749

Makrophagenkolonie-stimulierender

Faktor 1 (CSF1 ; CSF) M37435 familial intrahepatisches Cholestasis 1 Protein (FIC1) AF038007

Vaskulärer Endot el achstumsfaktor D

(VEGFD) ; C-FOS-induzierter Wachstumsfaktor

(FIGF) D89630

Komplement-Komponente-4-bindendes Protein alpha (C4B-bindendes Protein; C4BPA) ;

Prolin-reiches Protein (PRP) M31452

Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor II (IGF2) ;

Somatomedin A 29645 Granulozytenmakrophagenkolonie-stimulierender

Faktor (GM-CSF) ; CSF2 M11220 epidermaler Wachstumsfaktor-Präkursor (EGF) ;

Beta-Urogastron X04571 Hepatozyten achstumsfaktor-Aktivator

(HGF-Aktivator) D14012

Makrophage-"Inflammatory-Protein"-l-beta-

Präkursor (MlPl-beta) ; T-Zellen-Aktivierungs-

Protein 2 (AT2) ; PAT 744; H400; SIS-Gamma; Lymphozyt-Aktivierungs-Gen-1-Protein (LAG 1) ;

HC21; kleines induzierbares Cytokin A4

(SCYA4); G 26 T-Lymphozyt sekretorisches

Protein J04130

Glia achstumsfaktor-2-Präkursor (GGFHPP2) ; Neuregulin; Heregulin-Beta3 + "neuer

Differenzierungsfaktor" + Heregulin-alpha

L12260; L12261 + U02326 + M94165

T-Zellen-spezifischer Rantes-Protein-Präkursor; sis delta; kleines induzierbares Zytokin A5 (SCYA5) "Rantes pro-Inflammatory"-Zytokin M21121

Makrophagen-"Inflammatory"-Protein-l-alpha-

Präkursor (MlPl-alpha) ; Tonsillen-Lymphozyt-

LD78-Alpha-Protein; G0S19-l-Protein; PAT 464.2;

SIS-beta; kleines induzierbares Zytokin A3 (SCYA3) M23452

Onkostatin M (OSM) M27288

Insulin-ähnlichen-Wachstumsfaktor-bindendes

Protein 1 (IGFBP1) ; Plazenta-Protein 12 (PP12) M31145

Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor Präkursor (VEGF) ; Vaskulärer Permeabilitäts-Faktor (VPF) M32977 ; 27281

Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ; Streufaktor

(SF) ; Hepatopoeitin A M60718

Thymosin Beta-10 (TMSB10; THYB10) ; PTMB10 M92381

Interferon Gamma-induzierter Protein-Präkursor (gamma-IPlO) X02530

Makrophagen "Inflammatory"-Protein 2 alpha

(MIP2-alpha) ; wachstumsreguliertes Protein Beta

(GRO-beta) X53799

OX40 Ligand (OX40L) ; GP34; tax-transkriptionell aktiviertes Glycoprotein 1 (TXGPl) X79929 transformierender Wachstumsfaftor Beta 3 (TGF-beta3) J03241

Delta-artiger Protein Präkursor (DLK) U15979; Z12172 Insulin-artiger Wachstumsfaktor-IA Präkursor (IGF1A); IGFBP1; So atomedin C + Insulinartiger Wachstumsfaktor I (IGF1) 27544 + M37484 CG Chemokin-Eotaxin-Präkursor; eosinophil chemotaktisches Protein; kleines induzierbares Zytokin All (SCYA11) D49372; Z75669;

Z75668

"Sonic Hedgehog" (SHH) L38518

Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Protein- Präkursor (IL-1RA; IRAP) 63099 Makrophage-Inhibitor Zytokin 1 (MIC1) AF019770 Erythropoietin M11319

Eosinophil "Granule-Major-Basic" Protein- Präkursor (MBP) ; Sch angerschafts-assoziiertes "Major-Basic-Protein; Knochenmarks-Proteoglykan 2 Y00809 Insulin-artigen Wachstumsfaktor-bindender Protein-3-Präkursor (IGF-bindendes Protein 3;

IGFBP3; IBP3) M31159; M35878 zelluläres Retinsäure-bindendes Protein II (CRABP2) M68867

Corticoliberin-Präkursor; Corticotropin- Freisetzungsfaktor (CRF) ; Corticotropin- Freisetzungshormon (CRH) V00571

Interferon-Gamma-Präkursor (IFN-gamma; IFNG) ; Immuninterferon X01992 ; M29383

Interleukin-2-Präkursor (IL-2) ; T-Zellen- Wachstumsfaktor (TCGF) A14844

Interleukin-1-alpha-Präkursor (IL-1 alpha; ILlA) ; Hematopoietin-1 X02851 Interleukin-4-Präkursor (IL-4); B-Zellen-Stimulierungsfaktor 1 (BSF- l⁾;

Lymphozyt-Stimulierungsfaktor 1 M13982

Interleukin-6-Präkursor (IL-6) ; B-Zellen- Stimulierungsfaktor 2 (BSF2); Interferon-Beta-2 (IFNB2); Hybridom-Wachstumsfaktor X04602; 14584 Interleukin-5-Präkursor (IL-5) ; T-Zellen-

Substitutions-Faktor (TRF) ; eosinophiler

Differenzierungs-Faktor; B-Zellen-

Differenzierungsfaktor I X04688; J03478 Interleukin-12-Beta-Untereinheit-Präkursor

(IL-12B); zytotoxischer Lymphozyt-Maturations-

Faktor 40-kDa-Untereinheit (CLMF p40) ;

NK-Zellen-stimulierende Faktor-Untereinheit 2

(NKSF2) M65290 Interleukin-12 alpha Untereinheit Präkursor

(IL-12A) ; zytotoxsche Lymphozyt-Maturations-

Faktor 35-kDa Untereinheit (CLMF p35) ;

NK-Zellen-stimulierende Faktor-Untereinheit 1

(NKSF1) M65291 Pankreatitis-assoziierter Protein-1-Präkursor D13510

Alpha-1-Säure-Glycoprotein-l-Präkursor (AGP1) ;

Orosomucoid 1 (OMD1) X02544

C-reaktiver Protein-Präkursor X56692

Corticosteroid-bindendes Globulin J02943 Prostaglandin-Endoperoxide-Synthase-1-Präkursor;

Prostaglandin-G/H-Synthasel (PGH-Synthase-1;

PTGS1; PHS1); Cyclooxygenase-1 (C0X1) M59979

Amphiphysin (AMPH) U07616

5-Hydroxytryptamin-lD-Rezeptor (5-HT-lD; HTR1D) ; Serotonin-Rezeptor M89955

Neuromedin-B-Präkursor M21551

Haupt-Prion-Protein-Präkursor (PRP) ; PRP27-30;

PRP33-35C; ASCR M13667

Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH) ; Dopamin-Beta- Monooxygenase-Präkursor X13255

AIzheimer-Krankheit-Amyloid-A4-Protein-Präkursor;

ProteaseNexin-II (PN-II); APPI Y00264 membrangebundene & lösliche Catechol-O-

Methyltransferase (COMT) M65212 Flavin-enthaltende Amin-Oxidase-A; Monoa in-

Oxidase (MAO-A) M68840

Erythropoietin-Rezeptor (EPOR) M60459 kationunabhängiger Mannose-6-Phosphat-Rezeptor- Präkursor (Cl Man-6-P Rezeptor; CI-MPR) ; Insulin- artiger Wachstu sfaktor-II-Rezeptor (IGFR II ) Y00285; J03528

Aktivin-Rezeptor-Typ-II-Präkursor (ACTRIIA;

ACVR2 ) D31770

Retinoid-X-Rezeptor-GAMMA (RXR-GAMMA) U38480 transkriptioneller Enhancer-Faktor (TEFl) ;

Protein GT-IIC; Transkriptionsfaktor 13 (TCF13) M63896

Glucocorticoid-Rezeptor (GRL) M10901

Orphan-Zellkern-Hormon-Rezeptor BD73 L31785

"Low-Density"-Lipoprotein-Rezeptor (LDL Rezeptor;

LDLR) M28219

Sulfonylharnstoff-Rezeptor 2A (SUR2A) AF061323

Sulfonylharnstoff-Rezeptor (SUR) ;

ATP-bindendes Kassetten-Unterfamilie C (CFTR/MRP)

Mitglied 8 (ABCC8) L78207

Farnesol-Rezeptor HRR-1 U68233

Tyrosin-Protein-Kinase-Rezeptor UFO X66029

Colorectal-Krebs-Suppressor-Protein Präkursor (DCC) X76132

Vaskulär-Zellen-Adhäsions-Protein 1 X53051

Alphal-Catenin (CTNNA1) ; Cadherin-assoziiertes

Protein; alpha E-Catenin D13866; D14705; L23805; L22080

Integrin-alpha-9 (ITGA9) ; Integrin-alpha-RLC D25303; L24158 interzullärer Adhäsions-Molekül-1-Präkursor (ICAM1); Hauptgruppen-Rhinovirus-Rezeptor; CD54- Antigen J03132

Ras-verwandtes Protein RAB5A M28215

E-Selektin-Präkursor (SELE) ; Endothelial-Leukozyten- Adhäsions- Molekül 1 (ELAMl); Leukozyt-Endothelial- Zelladhäsion-Molekül 2 (LECAM2) ; CD62E Antigen M30640 NADH-Ubichinon-Dehydrogenase-1-beta-Subkomplex- 7 18kDa-Untereinheit (NDUFB7); Komplex-I-B18 (CI-B18); Zelladhäsions-Protein SQM1 M33374 Neural-Cadherin-Präkursor (N-Cadherin; NCAD) ; Cadherin 2 (CDH2) M34064; X57548; X54315; S42303

Zelloberflächen-Adhäsionsglycoprotein LFA-1/CR3/ pl50,95 beta-Untereinheit-Präkursor; LYAM1; Integrin-beta-2 (ITGB2) ; CD18-Antigen; Komplement-Rezeptor-C3-beta-Untereinheit M15395 Fibronektin-Rezeptor alpha-Untereinheit (FNRA) ;

Integrin-alpha 5 (ITGA5) ; VLA5; CD49E Antigen X06256

Fibronektin-Rezeptor beta-Untereinheit (FNRB) ;

Integrin-beta-1 (ITGB1); "Very-Late" Antigen-4-beta-Untereinheit (VLA4) ; CD29 Antigen X07979

Integrin-alpha-L (ITGAL) ; Leukozytahhäsions-

Glycoprotein-alpha-Untereinheit-Präkursor;

Leukozyt-funktionsassoziierte Molekül-1-alpha-

Kette (LFA1); CDllA Antigen Y00796 Cadherin-6-Präkursor (CDH6) ; Nieren-Cadherin

(K-Cadherin) D31784

Cadherin-11-Präkursor (CDH11) ; Osteoblast-

Cadherin (OB-Cadherin) ; OSF4 L34056

Cadherin 12 (CDH12) ; Gehirn-Cadherin Präkursor (Br-Cadherin) ; neurales Cadherin 2 (N-Cadherin 2) L34057; L33477

Cadherin 13 (CDH13) ; abgestumpfter Cadherin-

Präkursor (T-Cadherin) ; Herz-Cadherin (H-Cadherin) L34058; U59289;

U59288

Cadherin 3 (CDH3) ; Plazenta-Cadherin-Präkursor (P-Cadherin; CDHP) X63629

"Gap-Junction"-alpha-5-PROTEIN (Connexin 40) (CX40) L34954

Involucrin M13903

Fibrinogen-G-gamma-Polypeptid X51473; X02415

K02569 Plasma-Zellen-Membranglycoprotein PC-1; alkalische

Phosphodiesterase I; Nukleotid-Pyrophosphatase

(NPPase) M57736

Annexin V; Lipocortin V; Endonexin II; Calphobindin

I (CBP-I) ; Plazenta-Antikoagulanzprotein I (PAP-I); PP4; Thromboplastin-Inhibitor; vaskulär

Antikoagulanz-alpha (VAC-alpha; anchorin CII X12454

Aminin-alpha-1-Untereinheit-Präkursor (LAMA1) ;

Laminin-A-Kette X58531 intestinales Fettsäure-bindendes Protein 2 (FABP2; IFABP)+

Leber-Fettsäure-bindendes Protein 1 (FABP1; LFABP) M10050 + M10617

Natrium-unabhängiger Transporter für organisches

Anion; organisches Anion transportierendes Polypeptid

(OATP) ; SLC21A3 U21943 polyspezifischer Transporter für Nl (OCTN1) AB007448

TNF-alpha-stimuliertes ABC-Protein (TSAP) AF027302

Transporter-artiges Protein 2 für organisches Kation (ORCTL2) AF037064 Transporter für organisches Kation N2 (OCTN2) AF057164 MRP/Transporter für organisches Kation (MOAT-B) AF071202 Adrenoleukodystrophie-verwandtes Protein (ALDR) AJ000327 Skelettmuskel-Adenin-Nukleotid-Translokator 1 (ANT1) ; Herz/Skelettmuskel ADP/ATP Träger-Protein Isoform Tl; ADP/ATP-Translokase 1 J02966

"down-reguliertes" Protein in Adenoma (DRA) L02785 mitochondriales Entkopplungs-Protein-3 (UCP3) AF011449 mitochondrialer Carnitin-Palmitoyltransferase -II- Präkursor (CPTase; CPT2) M58581 mitochondriales "braunes Fettgewebe"-Entkopplungs-

Protein 1 (UCP1) U28480

Prostaglandin-Transporter (PGT) ; gelöstes Träger- Familie-21-Mitglied 2 (SLC21A2) U70867 mitochondriales Entkopplungs-Protein 2 (UCP2) ; UCPH U82819

Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) AF091582

Anthracyclineresistenz-assoziiertes Protein (ÄRA) X95715 Nieren-Transporter für organisches Kation X98333

Mehrfachresistenz-assoziiertes Protein 3 (MRP3); MLP2; ABCC3 Y17151

Antigen-Peptid-Transporter 2 (APT2) ; Peptid-Zufuhr- Faktor 2 (PSF2) ; in Antigen-Processing-2 involvierter Peptid-Transporter (TAP2) ; ATP-bindendes Kassetten-Unterfamilie-B-(MBR/TAP) -Mitglied 3 (ABCC3) ; HLA-Klasse-II-Histokompatibilitäts-Antigen DO-beta-

Ketten-Präkursor X66401; L09191;

L10287 putativer renaler Transporter-1 für organisches Anion (hROATl) AF057039 Chlorid-Leitfähigkeits-Regulierungs-Protein ICLN;

Nukleotid-sensitiver Chlorid-Kanal 1A; Chloride-Ion- Strom-Induktor-Protein (CLCI) ; Retikulozyt PICLN X91788 Transporter A für neutrale Aminosäure (SATT) ; Alanin/Serin/Cystein/Threonin-Transporter (ASCT1) L14595 Monocarboxylat-Transporter-1 (MCT1) L31801

Ileal Natrium-abhängiger Gallensalz-Transporter (ISBT) ; Ileal Natrium/Taurocholat-cotransportierendes Polypeptid (NTCP2) ; SLC10A2 U10417 Natrium-abhängiger Gallensalz-Cotransporter; hepatisches Natriu /Taurocholat-cotransportierendes Polypeptid (NTCP) ; SLC10A1 L21893

Natrium- & Chlorid-abhängiger Glycin-Transporter-1 (GLYT-1) S70609 Mukoviszidose-Transmembran-Leitfähigkeits-Regulator

(CFTR) ; cAMP-abhängiger Chlorid-Kanal M28668 kanalförmiger multispezificher Transporter für organisches Anion; Mehrfachresistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP2); kanalförmiges Mehrfachresistenz- assoziiertes Protein U63970

Transporter für organisches Kation 1 U77086

"Gap Junction"-beta-l Protein (Connexin 32)

(CX32) (Leber-"Gap Junction"-Protein) X04325

Cadherin 1 (CDH1) ; epithelischer Cadherin-Präkursor (E-Cadherin; CDHE) ; Uvomorulin (UVO) ; CAM 120/80 Z13009 geglättet; GX U84401

Ξphrin Typ-A Rezeptor-2-Präkursor; epithelische Zell-Kinase (ECK) ; Tyrosin-Protein-Kinase-Rezeptor ECK M59371 M36395 NADPH-Cytochrom-p450-Reduktase S90469

NCK Melanom-zytoplasmisches-src-Homolog (HSNCK) X17576 JV18-1. HMAD-2 oder MADR2 oder SMAD2 U68018

Dual-Spezifitäts-Mitogen-aktivierte Protein-Kinase Kinase-1 (MAP Kinase Kinase 1; MAPKK 1; MKK1) ; extrazelluläre Signal-regulierte Kinase 1; ΞRK

Aktivator-Kinase 1 L05624

"c-jun"-N-terminale Kinase 1 (JNK1) ; JNK46 L26318

Mitogen-aktivierte Protein-Kinase p38 (MAP Kinase p38) ; Cytokin-unterdrückendes "anti-inflammatory"-Wirkstoff- bindendes Protein (CSAID-bindendes Protein; CSBP) ;

"MAX"-wechselwirkendes Protein 2 (MXI2) L35253; L35263

Protein-Kinase C beta I (PKC-beta-1) M27545; X06318

Mitogen-aktivierte Protein-Kinase 9 (MAP Kinase 9; MAPK9; PRKM9) ; "c-jun"-N-terminale Kinase 2 (JNK2) ; JNK55 L31951

"C-jun"-N-terminale Kinase 3 alpha2 (JNK3A2) ; PRKMIO

+ MAP Kinase p493F12 U34819 + U07620 dual-Spezifitäts-Mitogen-aktivierte Protein-Kinase Kinase 6 (MAP-Kinase Kinase 6; MAPKK 6; MKK6) ;

MAPK/ΞRK-Kinase 6; SAPKK3 U39657 p21-aktivierte Kinase-gamma (PAK-gamma; PAK2) ;

PAK65; S6/H4 Kinase U24153

Mitogen-aktivierte Protein-Kinase P38 beta (MAP Kinase P38 beta) ; Stress-aktivierte Protein-Kinase

2 (SAPK2) U53442

MAPK/ERK-Kinase Kinase 3 (MEK Kinase 3; MEKK3) U78876 dual-Spezifitäts-Mitogen-aktivierte Protein-Kinase

Kinase 2 (MAP Kinase Kinase 2; MAPKK 2); ERK-Aktivator-Kinase 2; MAPK/ERK Kinase 2 (MEK2) L11285 dual-Spezifitäts-Mitogen-akti ierte Protein-Kinase

Kinase 5 (MAP Kinase Kinase 5; MAPKK 5) U25265 ribosomale Protein-S6-Kinase II alpha 1 (S6KII- alpha 1) ; ribosomale S6 Kinase 1 (RSK1) L07597 B-Lymphozyt-Keimzentrums-Kinase (GC Kinase) U07349

YSK1; Ste20 & SPSl-verwandte Kinase D63780

Protein-Phosphatase 2B Regulierungs-Untereinheit;

Calcineurin-B-Untereinheit Isoform 1 M30773

Protein-Tyrosin-Phosphatase MEG2 (PTPASE-MEG2) M83738 Protein-Tyrosin-Phosphatase-alpha-Präkursor (R-PTP- alpha; PTPRA; PTPA) M34668 mit Diabetes assoziiertes RAS (RADI) L24564

CDC42-Homolog; G25K GTP-bindendes Protein

(Gehirn-Isoform + Plazenta-Isoform) M35543 + M57298 Calmegin D86322

Calbindin; Avian-Typ Vitamin-.D-abhängiges Calcium- bindendes Protein (CABP) ; D-28K X06661

Stratifin (SFN); 14-3-3 Protein Sigma; epithelisches

Zellmarker-Protein 1; HME1 AF029082 FKBP-Rapamycin-assoziiertes Protein (FRAP) ;

Rapamycin-Target-Protein L34075

Zink-Finger-Protein 37 (ZFP37); KRAB-Region-Zink-

Finger-Protein AF022158

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein Epsilon (C/EBP Epsilon; CEBPE) U48866; U48865

Transkriptions-initiierender Faktor HD; TATA-Box-

Faktor; TATA-Sequenz-bindendes Protein (TBP) M34960

60S ribosomales Protein L6 (RPL6) ; TAX-responsives Enhancer-Element bindendes Protein 107 (TAXREB107) ;

Neoplasma-verwandtes Protein C140 X69391

DNA-bindendes Protein HIP116; ATPase; SNF2/SWI2- verwandtes Protein L34673

"Basic" Transkriptionsfaktor-2-4 -kDa-Untereinheit (BTF2p44) Z30094

Oktamer-bindender Transkriptionsfaktor 2

(oct-2; OTF2) ; Lymphoid-begrenzt Immunoglobulin-

Oktamer-bindendes Protein NF-A2; POU2F2 M36542

Zink-Finger-Protein 40 (ZNF40); menschliches Immunodefizienz-Virus-Typ-I-Enhancer-bindendes

Protein 1 (HIV-EP1) ; Haupt-Histokompatibilitäts-

Komplex bindendes Protein 1 (MBP-1) ; positive Regulator-Region-II-bindender Faktor 1

(PRDII-BF1) X51435 Nervensystem-spezifischer Oktamer-bindender

Transkriptionsfaktor N-oct3; N-oct5A & N-oct5B;

Gehirn-spezifisches Homöobox/POU-Region-Protein 2

(POU3F2) ; brn2; oct7 Z11933

Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 alpha (HIFI alpha) ; ARNT-wechselwirkendes Protein; Mitglied von

PAS-Protein 1 (MOPl) U22431

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein alpha (C/EBP alpha) U34070

Homeöobox-Protein MOX-2 (Wachstums-Arrest- spezifische Homöobox) X82629 endothelialer Transkriptionsfaktor GATA2 M68891

DNA-bindender Protein-Inhibitor Id-2 M97796 aktivierender Transkriptionsfaktor 4 (ATF4);

Tax-responsives Enhancer-Element B67 (TAXREB67); cAMP-Response-Element-bindendes Protein 2 (CREB2) D90209

Hitzeschockfaktor-Protein 1 (HSF1) ; Hitzeschock- Transkriptionfaktor 1 (HSTF1) ; TCF5 M64673

FK506-bindender Protein-13-Präkursor (FKBP13) ;

FKBP2; Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIase) M65128 cAMP-Response-Element-bindendes Protein (CRE-BPl) ; Transkriptionfaktor ATF2; HB16 M31630 cAMP-Response-Element-bindendes Protein (CREB) M34356 Anfangswachstums-Response-Protein 1 (EGR1) ; Transkriptionsfaktor ETR103; KROX24; Zink-Finger- Protein 225 (ZNF225); AT225 X52541; M62829 Tristetraprolin (TTP); TISll; ZFP36; Wachstumsfaktor- induzierbares Kern-Protein 475 (NUP475) M92843 Purin-reiches einzelsträngige-DNA-bindendes Protein alpha (PURA) M96684 Transkriptionsfaktor-relB; I-rel M83221 zyklisches-AMP-abhängiger Transkriptionsfaktor ATF-3 (aktivierender Faktor FACTOR 3) L19871 Oktamer-bindender Transkriptionsfaktor 1 (oct-1; OTF1); Oktamer-bindendes Protein NF-AI; POU2F1 X13403 B-Zellen-Lymphoma-3-kodierendes Protein (bcl-3) M31732 Retinsäure-Rezeptor gamma 1 (RAR-gamma 1; RARG) M24857; M38258; M57707; M32074

PRB-bindendes Protein E2F1; Retinoblastom-bindendes Protein 3 (RBBP3) ; Retinoblasto -assoziiertes Protein 1 (RBAP1) ; PBR3 M96577

Retinsäure-Rezeptor alpha; Retinoid-X-Rezeptor alpha (RXRA) X52773

Haupt-Histokompatibilitäts-Komplex-Enhancer- bindendes Protein MAD3 M69043 fusionierend-bindendes Protein 2 (FBP2) U69126

Methyl-CpG-bindendes Protein 2 (MECP2) L37298

AP4 "basic" Helix-Loop-Helix DNA-bindendes Protein S73885 Hepatozyt-Kern-Faktor 4 (HNF4) ; Transkriptionsfaktor 14 X76930 Metall-Regulator-Transkriptionsfaktor X78710 Cockayne-Syndrom Gruppe A; WD-Repeat-Protein (CSA-Protein) U28413 RNase-L-Inhibitor X76388 40S ribosomales Protein S5 U14970 Glutamat-Pyruvat-Transaminase 1 (GPT1) ; Alanin- A inotransferase 1 (AAT1) D10355 Peptidylprolyl-cis-trans-Isomerase A (PPIase; PPIA) ; Rotamase; Ciclophilin A (CYPA) ; Cyclosporin- A-bindendes Protein Y00052 wahrscheinlicher Protein-Disulfid-Isomerase-ER-60-

Präkursor (ERP60) ; 58-kDa mikrosomales Protein;

Phospholipase C alpha D16234; Z49835; D83485; U42068

HSC70-wechselwirkendes Protein; Progesteron-Rezeptor- assoziiertes-P48-Protein U28918

Chaperonin-enthaltende T-Komplex-Polypeptid-1-beta-

Untereinheit (CCT-beta; CCTB; CCT2; TCPl-beta) ; 99D8.1 AF026293

Peroxisom-Assembly-Faktor-2 (PAF-2) ; Peroxisomal-Typ

ATPase 1; Peroxin-6; PEX6; PXAAA1 U56602 zelluläres Retinsäure-bindendes Protein S74445

Endothelin-umwandelndes Enzym 1 Z35307 Matrix-Metalloproteinase-14-Präkursor (MMP14);

MMP-Xl; Membran-Typ Matrix-Metalloproteinase 1

(MT-MMP1) D26512; X83535

Bleomycin-Hydrolase (BLM Hydrolase) X92106

Proteasom-Aktivator-HPA28-Untereinheit beta D45248 Plazenta-Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 2 (PAI-2;

PLANH2); Monozyt ARG-Serpin; Urokinase-Inhibitor M18082; J02685 alpha-2-Makroglobulin-Präkursor (alpha-2-M) M11313

Gewebs-Inhibitor des Metalloproteinase 1 Präkursors

(TIMP1) ; Erythroid-potentierende Aktivität (EPA) ; Fibroblast-Kollagenase-Inhibitor X03124 alpha-1-Antichymotrypsin-Präkursor (ACT) K01500 alpha-1-Antitrypsin-Präkursor; alpha-1-Protease-

Inhibitor; alpha-1-Antiproteinase X02920

DNA-bindendes Protein A (DBPA) ; Kälteschock-Region- Protein A (CSDA) M24069

Decoy-Rezeptor 3 (DCR3) AF104419

T-Komplex-Protein 1 zeta-artige Untereinheit

(CCT-zeta-artig; TCPl-zeta-artig) ; TSA303; Testikel

-spezifisch TCP20# D78333 Chromatin-Assembly-Faktor-l-p48-Untereinheit

(CAF1 p48-Untereinheit) ; Retinoblastom-bindendes

Protein 4 (RBBP4); RBAP48; msil Protein-Homolog X74262

High-Mobility-Group-Protein HMG2 X62534

DNA-bindendes Protein UEV-1; UBE2V U49278 Aktivator-l-140-kDa-Untereinheit (AI 140-kDa-

Untereinheit) ; Replikationsfaktor C "large"-

Untereinheit; DNA-bindendes Protein PO-GA L14922

Replikationsfaktor-C-36-kDa-Untereinheit (RFC36) ; Aktivator-l-36-kDa-Untereinheit L07540

Replikationsfaktor-C-38-kDa-Untereinheit (RFC38) ;

Aktivator-l-38-kDa-Untereinheit L07541

Replikations-Protein-A-70-kDa-Untereinheit

(RPA70; REPAl; RF-A); einzelsträngige-DNA-bindendes Protein M63488

Aktivator-1-4O-kDa-Untereinheit (Al-40-kDa-

Untereinheit) ; Replikationsfaktor-C-40kDa-

Untereinheit (RFC40) ; RFC2 M87338

Aktivator-1-37kDa-Untereinheit; Replikationsfaktor- C-37kDa-Untereinheit (RFC37); RFC4 M87339

DNA-Topoisomerase I (T0P1) J03250

DNA-Topoisomerase II alpha (TOP2A) J04088 proliferierendes zyklisches Kern-Antigen (PCNA) ;

Zyklin M15796; J04718 DNA-Topoisomerase II beta (TOP2B) X68060

Replikations-Protein-A-14kDa-Untereinheit (RP-A)

(RF-A) ; Replikationsfaktor-A-Protein 3 L07493

DNA-Nukleotidylexotransferase; terminales

Additionions-Enzym; terminale Deoxynucleotidyl- transferase (TDT) ; terminale Transferase; DNTT M11722 ; K01919

DNA-Polymerase delta katalytische Untereinheit M80397

DNA-Topoisomerase III (TOP3) U43431

"excision repair cross-complementing rodent repair deficiency complementation group 6 (ERCC6 ) ; Cockayne-Syndrom-Protein 2 Typ B (CSB) L04791

Xeroderma-Pigmentosum Gruppe G komplementierendes

Protein (XPG) ; "X-ray repair-complementing defective repair in Chinese hamster cells 5" (XRCC5) L20046; X69978

Ku- (p70/p80) -Untereinheit; ATP-abhängige DNA- Helicase-II-86kDa-Untereinheit; Lupus-ku-Autoantigen-

Protein; Thyroid-Lupus-Autoantigen (TLAA) ; CTC-Box- bindende Faktor-85kDa-Untereinheit (CTCBF; CTC85) ;

Kern-Faktor IV M30938

Xeroderma-Pigmentosum-Gruppe B komplementierendes Protein (XPB) ; "excision repair cross-complementing rodent repair deficiency complementation group 3" (ERCC3); basilare Transkriptionsfaktor-2-89kDa- Untereinheit (BTF2-p89; TFIIH-89kDa-Untereinheit) M31899 Ku-70kDa-Untereinheit; ATP-abhängige DNA-Helicase- II-70kDa-Untereinheit; Lupus-ku-Autoantigen-Protein P70; Thyroid-Lupus-Auto-Antigen (TLAA) ; CTC-Box- bindende Faktor-75kDa-Untereinheit (CTC75) M32865; S38729

"X-ray repair-complementing defective repair in Chinese hamster cells 1" (XRCC1) M36089

Ubiquitin-konjungierendes Enzym E2 17-kDa UBE2A) ; Ubiquitin-Protein-Ligase; Ubiquitin-Träger-Protein; HR6A M74524

DNA-Polymerase alpha katalytische Untereinheit (POLA) X06745

6-O-Methylguanine-DNA-Methyltransferase (MGMT) ; methylierte-DNA-Protein-Cystein-Methyltransferase M29971 Xeroderma-Pigmentosum Gruppe D komplementierendes Protein (XPD) ; "X-ray repair-complementing defective repair in Chinese hamster cells 2" (XRCC2) X52221

"excision repair cross-complementing rodent repair deficiency complementation group 1" (ERCC1) M13194 mutL-Protein-Homologl (MLH1) ; Kolon-Krebs- Nonpolyposis-Typ-2-Protein (COCA2) U07418 UV-Exzisionsreparatur-Protein RAD23-Homolog B

(HHR23B) ; Xeroderma-Pigmentosum Gruppe C Reparaturkomplementierender Komplex 58-kDa ProteinD21090 HHR23A; UV-Exzisionsreparatur-Protein Protein RAD23A D21235 DNA-abhängige Protein-Kinase (DNA-PK) +

DNA-PK katalytische Untereinheit (DNA-PKCS) U35835 + U47077

DNA Schadens-Reparatur- & Rekombinations-Protein

52 (RAD52) U12134

Ataxia Telangiectasia (ATM) U33841 RAD50 U63139

DNA-Ligase IV (LIG4) ; Polydeoxyribonukleotid- Synthase X83441

DNA-Ligase III (LIG3) ; Polydeoxyribonukleotid- Synthase X84740 DNA-"Mis atch"-Repair-Protein MSH2 U04045; L47583

DNA-"Mismatch"-Repair-Protein MSH6; mutS-alpha-

160kDa-Untereinheit; G/T "Mismatch"-bindendes

Protein (GTMBP; GTBP) U54777 RecQ Protein-artig (DNA-Helicase Ql-artig) D37984

DNA Polymerase-beta-Untereinheit (DPOB) D29013

DNA-"Mismatch"-Reparatur-Protein PMS1 (PMS-1 -

Protein-Homolog 1) U13695

DNA-"Mismatch"-Reparatur-Protein PMS2 (PMS1- Protein-Homolog 2) U13696

ATP-abhängige DNA-Ligase I (LIG1) ; Polydeoxyribonu- kleotid-Synthase M36067

Xeroderma-Pigmentosum-Gruppe-A-komplementierendes

Protein (XPA) D14533 Schädigungs-spezifische DNA-bindende Protein-p48-

Untereinheit (DDBB P48); in Zusamenhang mit

Xeroderma Pigmentosum Gruppe E (DDB2) U18300

DNA-Reparatur-Protein XRCC4 U40622

G/T-"Mismatch"-spezifische Thymin-DNA-Glycosylase (TDG) U51166

DNA-Reparatur-Protein XRCC9 U70310

Endonuklease-III-Homolog 1; HNTH1; OCTS3 U79718

DNA-Reparatur-Protein komplementierende XP-C-Zellen;

Xeroderma Pigmentosum Gruppe C komplementierendes Protein (pl25) D21089

Uracil-DNA-Glycosylase-Präkursor (UNG1) X15653

DNA- (apurinisehe oder apyrimidinische Stelle) Lyase;

AP-Endonuklease 1 (APE1) ; apurinische / apyrimidinische Endonuklease (APEX) ; APEX Nuklease (APEN) ; REF1 X59764; X66133

DNA-Reparatur-Protein-RAD54-Homolog X97795 recA-artiges Protein HsRad51; DNA-Reparatur-Protein

RAD51-Homolog D13804

V(D)J Rekombinations-aktivierendes Protein 2 (RAG2) M94633 V(D)J Rekombinations-aktivierendes Protein 1 (RAGl) M29474

Muskel-spezifischer DNase-I-artiger Präkursor

(DNaselLl; DNL1L) ; DNase X X90392; L40817;

U06846

Deoxyribonuklease I (DNase I) M55983 dual-Spezifitäts-Protein-Phosphatase 9;

Mitogen-aktivierte Protein-Kinase-Phosphatase 4

(MAP-Kinase-Phosphatase 4 (MKP4) Y08302

Gl/S-spezifisches Cyclin D3 (CCND3) M92287 Gl/S-spezifisches Cyclin Dl (CCND1) ; Cyclin-

Parathyreoid-Adenomatose 1 (PRAD1) ; bcl-1 Onkogen X59798

Gl/S-spefisches Cyclin D2 (CCND2) + KIAK0002 M90813 + D13639

G2/Mitose-spezifisches Cyclin Bl (CCNB1) M25753

Gl/S-spezifisches Cyclin E (CCNE) M73812 G2/Mitose-spezifisches Cyclin Gl (CCNG1; CYCG1) U47413 Gl/S-spezifisches Cyclin C M74091

Cyclin K AF060515

Protein-Serin/Threonin-Kinase STK1; Zellteilungs-

Protein-Kinase 7 (CDK7); CDK-aktivierende Kinase (CAK) ; 39kDa-Protein-Kinase L20320

Cyclin-abhängige Protein-Kinase 2 (CDK2); p33-

Protein-Kinase M68520 extrazelluläre Signal-gesteuerte Kinase 2 (ERK2) ;

Mitogen-aktivierte Protein-Kinase 2 (MAP Kinase 2; MAPK 2); p42-MAPK M84489

Mitogen-aktivierte Protein-Kinase 3 (MAPK3; PRKM3) ;

MAPK1; extrazelluläre Signal-gesteuerte

Kinase 1 (ERK1) ; Microtubulus-assoziierte Protein-2

Kinase; Insulin-stimulierte MAP2 Kinase X60188 extrazelluläre Signal-gesteuerte Kinase 3 (ERK3) ;

MAP-Kinase 3 (MAPK3; p97-MAPK) ; PRKM5 X80692

CDC-artige Kinase 3 (CLK3) L29220

Zellteilungs-Protein-Kinase 4; Cyclin-abhängige

Kinase 4 (CDK4); PSK-J3 M14505 extrazelluläre Signal-gesteuerte Kinase 5 (ERK5) ;

BMKl-Kinase U25278

Zellteilungs-Kontroll-Protein-2-Homolog (CDC2) ; p34-Protein-Kinase; Cyclin-abhängige Kinase 1 (CDKl) X05360 extrazelluläre Signal-gesteuerte Kinase 4 (ERK4); MAP-Kinase 4 (MAPK4; p63-MAPK) ; PRKM4 X59727

Zellteilungs-Protein-Kinase 5 (CDK5) ; tau-Protein-

Kinase II katalytische Untereinheit (TPKII katalytische

Untereinheit) ; Serin/Threonin-Protein-Kinase

PSSALRE X66364 extrazellulär Signal-gesteuerte Kinase 6 (ERK6) ; Stress-aktivierte Protein Kinase-3; Mitogen- aktivierte Protein-Kinase p38 gamma; (MAP-Kinase p38 gamma) X79483

Serin/Threonin-Protein-Kinase PLK1 (STPK13) U01038

"Checkpoin "-Kinase 1 (CHK1) AF016582

Aurora- & IPLl-artige "Midbody"-assoziierte Protein-

Kinase 1 (AIM1) ; ARK2 AF008552

Cyclin-G-assoziierte Kinase (GAK) D88435 besonders AT-reiche Sequenz bindendes Protein 1

(SATB1) ; MAR/SAR-DNA-bindendes Protein M97287

Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 1A (CDKN1A) ;

Melanom-Differenzierungs-assoziiertes Protein 6 (MDA6) ;

CDK-wechselwirkendes Protein 1 (CIP1) ; AF1; SDI1 U09579; L25610 weelHu-CDK-Tyrosin-15-Kinase; wee-1-artige Protein- Kinase U10564

Cyclin-abhängiger Kinase-4-Inhibitor 2B (CDKN2B) ; pl4-INK4B; Polytumor-Suppressor 2 (MTS2) U17075; L36844

Helix-Loop-Helix-Protein HLH 1R21; DNA-bindender Protein-Inhibitor Id-3; HEIR-1 X69111

DNA-bindender Protein-Inhibitor ID-1; Id-IH D13889

Prothymosin alpha (PROT-alpha; PTMA) M26708

40S ribosomales Protein S19 (RPS19) M81757 p55CDC U05340 Zellteilungszyklus-Protein 25A (CDC25A) ; M-Phasen-

Induktor-Phosphatase 1 M81933

CDC25B; CDC25HU2; M-Phasen-Induktor-Phosphatase 2 M81934; S78187

CDC25C; M-Phasen-Induktor-Phosphatase 3 M34065

Wachstumsinhibitor-Faktor (GIF) ; Metallothionein-III (MT-III; MT3) D13365; M93311

CDC37 Homolog U63131

Zellzyklus-Protein-P38-2G4-Homolog; HG4-1 U59435 btg-Protein-Präkursor; NGF-induzierbares anti- proliferatives Protein PC3 U72649 RCL Wachstums-verwandtes c-myc-Responsiv-Gen AF040105

40kDa-Hitzeschock-Protein 1 (HSP40) ; DNAJ-Protein-

Homolog 1 (HDJ1; DNAJ1) D49547

60kDa-Hitzeschock-Protein (HSP60) ; HSPDl; 60kDa-

Chaperonin; mitochondrialer Matrix-Protein-Pl- Präkursor; p60 Lymphozyt-Protein; HUCHA60; GROEL M34664 90kDa-Hitzeschock-Protein A (HSP90A) ; HSP86; HSPCA X07270 27kDa-Hitzeschock-Protein (HSP27); Stress-responsives Protein 27 (SRP27); Estrogen-gesteuertes 24kDa- Protein; HSPB1 X54079

70kDa-Hitzeschock-Protein 1 (HSP70.1; HSPA1) M11717 Hitzeschock-70kDa-Protein 6 (Hitzeschock-70kDa- Protein B) X51757; M11236

Hitzeschock-Cognat-71kDa-Protein; Hitzeschock-70kDa Protein 8 (HSPA8; HSC70) ; HSP73 Y00371 Hitzeschock-verwandtes 70kDa-Protein 2 L26336 Haupt-Gewölbe-Protein (MVP) ; Lungen Resistenzverwandtes Protein (LRP) X79882 Thiosulfat-Sulfurtransferase; Rhodanese D87292 lösliche Epoxid-Hydrolase (SEH) ; Epoxid-Hydratase; zytosolische Epoxid-Hydrolase (CEH) ; EPHX2 L05779 Serum-Paraoxonase/Arylesterase 1 (PON1) ; Serum- Aryldiakylphosphatase 1; aromatische Esterase 1 (A-Esterase 1) M63012 polymorphe Arylamin-N-Acetyltransferase (PNAT) + monomorphe (MNAT) X14672; X17059

Chinon-Oxidoreduktase; NADPH: Chinon-Reduktase; Zeta-Crystallin (CRYZ) L13278; S58039 zytosolische Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) K00065; X02317 Cytochrom P450 IB1 (CYP1B1) U03688

Cytochrom P450 IIA6 (CYP2A6) + CYP2A7 + CYP2A13 + CYP2A7PT + CYP2A7PC M33318; M33316 + U22029 + U22030 + U22044

Cytochrom P450 IIB6 (CYP2B6) + CYP2B3 M29874; J02864 Cytochrom P450 IIIA3 (CYP3A3) + CYP3A4 + CYP3A5 + CYP3A7 M13785 + M18907 + J04813 + D00408 Cytochrom P450 IVA11 (CYP4A11) L04751

Cytochrom P450 VIIA1 (CYP7A1) X56088

D-Aminosäure-Oxidase (DAMOX; DAO; DAAO) X13227

S-Mephenytoin-4-Hydroxylase; Cytochrom P450 IIC9 (CYP2C9) + CYP2C10 + CYP2C17 + CYP2C18 + CYP2C19 M21940 + M15331; M21939 + M61858 + M61854

Cytochrom P450 HEI (CYP2E1) J02625 Cytochrom P450 IIF1 (CYP2F1) J02906

Cytochrom P450 IVB1 (EC 1.14.14.1) (P450-HP) J02871 Cytochrom P450 IA2 (P450-P3) (P450-4) Z00036 Plasma-Glutathion-Peroxidase-Präkursor (GPXP; GPX3) D00632; X58295 natürliche Killerzellen verstärkender Faktor (NKEFB) + Thiol-spezifisches Antioxidans-Protein (TSA) ; Thioredoxin-Peroxidase 1 (TDPX1) ; Thioredoxin- abhängige Peroxid-Reduktase 1 L19185 + Z22548; X82321

Thioredoxin-Peroxidase 2 (TDPX2) ; Thioredoxin- abhängige Peroxid-Reduktase 2; Proliferation- assoziiertes Gen (PAG) ; natürliche Killerzellen verstärkender Faktor A (NKEFA) X67951 Glutathion-Reduktase (GRase; GSR; GR) X15722 microsomale Glutathion-S-Transferase 12 (GST12; MGST1) J03746; B28083

Glutathion-S-Transferase pi (GSTP1; GST3) X08058; M24485 Glutathion-Peroxidase (GSHPX1; GPX1) Y00483; M21304 Glutathion-S-Transferase theta 1 (GSTTl) X79389 Methallothionein IH (MT1H) ; MetallothineinO (MT0) + MT1I; MT2 + MT1L + MT1R X64177 + X97260 + X76717 + X97261

Glutathion-Peroxidase-Gastrointestinal (GSHPX-GI) ;

Glutathion-Peroxidase-verwandtes Protein 2 (GPRP) X53463 Häm-Oxygenase 1 (HOl) ; HSOXYGR X06985

Häm-Oxygenase 2 (H02) D21243; S34389

Dimethylanilin-Monooxygenase (N-Oxide bildend) 1

(EC 1.14.13.8); fetal hepatische Flavin- enthaltende Monooxygenase 1 (FMO 1) ; Dimethylanilin- Oxidase 1 M64082

Glutathion-S-Transferase ul (GSTM1; GST1) ; HB-

Untereinheit 4; GTH4 X68676; S01719

Glutathion-S-Transferase AI (GTH1; GSTA1) ; HA-

Untereinheit 1; GST-epsilon M25627 Glutathion-S-Transferase (GST) -Homolog U90313

Glutathion-Synthetase (GSH-Synthetase; GSH-S) ;

Glutathion-Synthase U34683

NAD(P)H-Dehydrogenase; Chinon-Reduktase; DT- Diaphorase; Azoreductase; Phyllochinon-Reduktase;

Menadion-Reduktase J03934

Wachstumsstillstand- & DNA-Schädigung-induzierbares

Protein (GADD45) ; DNA-Schädigung-induzierbares

Transkript 1 (DDIT1) M60974 Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Präkursor (TNF-alpha;

TNFA) ; Cachectin X01394

Lymphotoxin-alpha-Präkursor (LT-alpha) ; Tumor-

Nekrose-Faktor-beta (TNF-beta; TNFB) D12614 fas-Antigen-Ligand (FASL) ; Apoptosis-Antigen-Ligand (APTL; APT1LG1); TNFSF6 D38122; U08137

Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor (TNFR) + Tumor-

Nekrose-Faktor Rezeptor 2 (TNFR2) ;Tumor-Nekrose-

Faktor-bindendes Protein 2 (TBP2) M32315 + M55994

Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor 1 (TNFR1) ; Tumor- Nekrose-Faktor-bindendes Protein 1 (TBP1) ; CD120A-

Antigen M33294 fasL-Rezeptor; Apoptosis-unterstützendes Oberflächen-

Antigen fas; APO-1-Antigen; CD95-Antigen M67454

Retinsäure-Rezeptor beta (RXR-beta; RXRB) M84820; X63522;

S54072

Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1-assoziiertes "Death"-

Domain-Protein (TNFRl-assoziiertes "Death"-Domain-

Protein; TRADD) L41690

CD27BP (Siva) U82938 Tumor-Nekrose-Faktor Tyρ-1-Rezeptor-assoziiertes

Protein (TRAP1) U12595

Caspase-2-Präkursor (CASP2) ; ICH-IL-Protease +

ICH-lS-Protease U13021 + U13022

Interleukin-1-beta-Convertase-Präkursor (IL-1BC) ; IL-1-beta-umwandelndes-Enzym (ICE) ; p45; Caspase-1

(CASP1) U13699; M87507; X65019

Caspase-6-Präkursor (CASP6) ; Cysteine-Protease MCH2- Isoformen alpha + beta U20536 + U20537 Caspase-4-Präkursor (CASP4) ; ICH-2-Protease; TX- Protease; ICE(REL)-II + Caspase-5-Präkursor

(CASP5); ICH-3-Protease; TY-Protease; ICE(REL)-III U28014 + U28015 Caspase-7-Präkursor (CASP7); ICE-artige apoptotische Protease 3 (ICE-LAP3) ; apoptotische Protease

MCH-3; CMH-1 U37448

TNF-verwandter Apoptosis-induzierender Ligand (TRAIL); APO-2-Ligand (AP02L) U57059

Caspase-8-Präkursor (CASP8) ; ICE-artige apoptotische Protease 5 (ICE-LAP5) ; MORTl-assoziiertes CED-3-Homolog (MACH) ; FADD-Homolog ICE/CED-3-artige Protease (FADD-artige ICE; FLICE) ; apoptotische Cysteine-Protease MCH-5 U60520; U58143;

X98172; AF00962 Apoptosis-Regulator bax L22474

Apoptosis-Regulator bcl-x Z23115; L20121;

L20122 Apoptosis-Regulator bcl-2 M14745

NIP3 (NIP3) U15174 bcl2 homologer Antagonist/Killer (BAK) Ü23765; U16811;

X84213 induziertes myeloid Leukämiezellen-Differentiations- Protein MCL-1 L08246 BAD-Protein; bcl-2-bindende Komponente 6 (BBC6) ; bcl-2L8 U66879

BCL-2-bindendes Athanogen-1 (BAG-1) ; Glucocorticoid-Rezeptor-assoziiertes Protein

RAP46 S83171; Z35491

Interferon-induzierbare RNA-abhängige Protein-Kinase (P68 Kinase) M35663; U50648 induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (INOS) ; Typ II NOS; Hepatozyt NOS (HEP-NOS) L09210

Verteidiger gegen Zelltod 1 (DAD1) D15057

Clusterin-Präkursor (CLU) ; Komplement-assoziiertes Protein SP-40; Komplement-Lysis-Inhibitor (CLI) ;

Apolipoprotein J (APOJ) ; Testosterone-reprimiertes Prostata-"Message" 2 (TRPM2) ; sulfatiertes Glyco- protein 2 (SGP2) M74816

Wachstummsstilstand- & DNA-Schädigung-induzierbares Protein 153 (GADD153) ; DNA-Schädigungs-induzierbares

Transkript 3 (DDIT3) ; C/EBP homologes Protein

(CHOP) S40706; S62138

Inhibitor des Apoptosis-Protein 1 (HIAPl; API1) + lAP-Homolog C; TNFR2-TRAF Signalstoff-Komplex-Protein 1;

MIHC U45878 + U37546

Zytoplasmische Dynein "light chain" 1 (HDLC1) ;

Protein-Iinihibitor neuronaler Stickstoffmonoxid-

Synthase (PIN) U32944

Apoptosis-Inhibitor "survivin" U75285

Sentrin; Ubiquitin-artiges Protein SMT3C; Ubiquitin-

Ho ologie-Region-Protein PIC1; UBL1; SUMO-1; GAP modifizierendes Protein 1; GMP1 U83117

IEX-1L Anti-"Death"-Protein; PRG-1; DIF-2 AF039067;

AF071596

Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP; PPOL ); ADPRT; NAD+ ADP-Ribosyltransferase; Poly (ADP-Ribose) Synthetase M18112; J03473

Avian Myelocytomatose virales Onkogene-Homolog (MYC) V00568 p53-assoziiertes mdm2-Protein Z12020; M92424 aus Blutplättchen gewonnener Wachstumsfaktor B

Untereinheit-Präkursor (PDGFB; PDGF2) ; Bacaplermin; c-sis X02811 X02744; M12783 M16288 p53 zelluläres Tumor-Antigen M14694 M14695

MYB-verwandes Protein B (B-MYB) ; Avian Myeloblastose virales Onkogen-Homolog-artige 2 (MYBL2) X13293 Triiodothyronin-Rezeptor; Thyroid-Hormon-Rezeptor

(THRA1) ; v-erbA-verwandtes Protein Protein ear-1 M24898 "jun" Proto-Onkogen; Avian-Sarkoma-Virus-17-Onkogen- Homolog; Transkriptionsfaktor AP-1 J04111 Insulin-artigen Wachstumsfaktor bindendes Protein 2

(IGFBP2) M35410 c-myc Purin-bindender Transkriptionsfaktor puf;

Nukleosid-Diphosphat-Kinase B (NDP-Kinase B; NDKB)

+ nm23-H2S L16785 + M36981

Abelson-Murine-Leukämie virales Onkogen-Homolog 1

(ABL1) M14752

Retinoblastom-assoziiertes Protein (RB1) ; PP110; P105-RB M15400

L-myc Proto-Onkogene (MYCL1) Ml9720

Brustkrebs-Typ-2-Suszeptibilitäts-Protein (BRCA2) U43746 fos-verwandtes Antigen (FRA1) ; fosLl X16707 Nukleus-Phosphoprotein B23; Nukleophosmin (NPM) ;

Numatrin M23613 c-myc-bindendes Protein MM-1 D89667 c-fos-Proto-Onkogen; G0S7 Protein K00650 met-Proto-Onkogen; Hepatozyt-Wachstumsfaktor- Rezeptor-Präkursor (HGF-SF Rezeptor) J02958

Nukleosid-Diphosphate-Kinase A (NDKA) ; NDP-Kinase A; Tumor-metastatischem Prozess-assoziiertes Protein; Metastase-Inhibiions-Faktor NM23 (NM23-H1) X17620

Matrix-Metalloproteinase 11 (MMP11) ; Stromelysin 3 X57766 Box-abhängiges myc-wechselwirkendes Protein 1 U68485 H-ras-Proto-Onkogen; transformierendes G-Protein V00574 Protein-Tyrosin-Phosphatase PTEN; mutiert in verschiedenen fortgeschrittenen Krebsen 1 (MMAC1) ; TEP1 U92436 Prostaglandin-G/H-Synthase-2-Präkursor

(PGH-Synthase-2; PGHS2; PTGS2); Cyclooxygenase 2

(COX2); Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase 2 M90100

78-kDa Glucose-regulierter Protein-Präkursor

(GRP 78) ; Immunoglobulin-"heavy chain"-bindendes Protein (BIP) M19645

Komplement 3 (C3) K02765

Interleukin-10-Präkursor (IL-10) ; Cytokin-Synthese- Hem faktor (CSIF) M57627

Thioredoxin (TRDX; TXN) ; ATL-abgeleiteter Faktor (ADF) ; Oberflächen-assoziiertes Sulphydrylprotein (SASP) J04026 Enolase 1 alpha (ENOl) ; nicht-neurale Enolase (NNE) ; Phosphopyruvat-Hydratase (PPH) M14328

Biliverdin-Reduktase-A-Präkursor (BLVRA; BVR) U34877 Tyrosin-Aminotransferase (TAT); I-Tyrosin:2- Oxoglutarateaminotransferase X52520

Mskel-spezifische Kohlensäure-Anhydrase III (CA3) ; Carbonat- Dehydratase III M29458

Spermidine/Spermine-Nl-Acetyltransferase (SSAT) ; Diamine-Acetyltransferase; Putrescin-Acetyl- transferase M55580

L-Lactate-Dehydrogenase-H-Untereinheit (LDHB) Y00711

Phosphoglycerid-Kinase 1 (PGK1; PGKA) ; Primer-

Erkenungs-Protein 2 (PRP2) V00572 Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) X03674 mitochondriale Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-2-

Präkursor (PEPCK-M; PCK2) ; Phosphoenolpyruvat-

Carboxylase X92720

Galactosid 2-1-Fucosyltransferase 2; GDP-l-Fucose:beta-D-Galactosid 2-alpha-l-Fucosyl- transferase 2; Fucosyltransferase 2 (FUT2);

Sekretor Blutgruppe alpha-2-Fucosyltransferase;

Sekretor Faktor 2 (SE2) D87942

Galactosyltransferase-assoziierte Protein-Kinase p58 (GTA) ; Zellteilungszyklus-2-artige 1

(CDC2L1; CLK1) M37712

Adrenodoxin M34788

Alkohol-Dehydrogenase-alpha-Untereinheit + Alkohol-

Dehydrogenase 2 + Alkohσl-Dehydrogenase 3 M12271 + D00137

+ X04299

Alkohol-Dehydrogenase-5-chi-Polypeptid M30471

Alkohol-Dehydrogenase-Klasse-II-pi-Untereinheit M15943

Creatin-Kinase B-Kette L47647

Fettsäure- S80437 hepatische Triglycerid-Lipase (HTGL) X07228

Gallensalz-aktivierte Lipase M85201; M37044 mitochondriale Enoyl-CoA-Hydratase kurze

Untereinheit 1 D13900 peroxisomales bifunktionales Enzym L07077 peroxisomale Acyl-CoA-Oxidase-verzweigte-Unterein- heit (BRCOX) X95190

Acyl-CoA-Dehydrogenase-"long-chain-spezifischer

Präkursor (LCAD; ACADL) M74096

Alkohol-Sulfotransferase L20000 Ξstradiol-17-beta-Dehydrogenase 1 M36263

Cytochrom P450 XVIIA1 (CYP17A1) M14564 peroxisomaler 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase-Präkursor

(PTHIO); peroxisomale 3-Oxoacyl-CoA-Thiolase; beta-Ketothiolase; Acetyl-CoA-Acyltransferase (ACAA) XI4813

3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoEnzym-A-Reduktase

(HMG-CoA Reduktase; HMGCR) M11058

Lipoprotein-Lipase-Präkursor (LPL) M15856

Lunge Gruppe IB Phospholipase-A2-Präkursor (PLA2) ;

Phosphatidylcholin-2-Acylhydrolase M21054 mi ochondrialer Cytochrom-P450-XIA1-Präkursor;

P450(SCC) ; Cholesterol-Seiten-Kette-Spaltungs-

Enzym; Cholesterol-Desmolase CYP11A1 M14565

Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) V00507

Thymidylat-Synthase (TYMS; TS) X02308 zytosolische Thymidin-Kinase (TK1) K02581

Ribonucleosid-Diphosphat-Reduktase-Ml-Untereinheit;

Ribonukleotid-Reduktase X59543 microsomale UDP-Glucuronosyltransferase-2B15-Präkursor (UDPGT) ;

UDPGTH-3;

UGT2B15 + microsomaler 2B10-Präkursor (UDPGT);

UGT2B10 + 2microsomal B8 Präkursor U08854; X63359; U06641; J05428; Y00317

GLCLC, GLCL (Glutamat-Cystein-Ligase katalytische Untereinheit, gamma-Glutamylcystein-Synthetase) M90656 gamma-Glutamyl-Hydrolase-Präkursor (GGH; GH) ; Folyl- polygammaglutamyl-Hydrolase; gamma-glu-X Carboxy- peptidase; Conjugase U55206 3 ' -Phosphoadenosin-5 ' -Phosphosulfat-Synthase 1

(PAPS-Synthase 1; PAPSSl) ;

PAPS-Synthetase 1; Sulfurylase-Kinase 1 (SKI) Y10387 lösliche Glutamat-Oxalacetat-Transaminase 1 (GOT1); zytoplasmische Aspartat-Aminotransferase 1;

Transaminase A M37400

Alkohol-Dehydrogenase-6 + Aldehyd-Dehydrogenase 1

(ALDH1) K03000 peroxisomale Acyl-CoEnzym-A-Oxidase S69189 "very-long-chain"-spezifischer Acyl-CoA- Dehydrogenase-Präkursor (VLCAD) D43682 Glutamat-Cystein-Ligase regulatorische Untereinheit

(GLCLR) ; gamma-Gluta ylcystein-Synthetase P48507 LOX (Protein-Lysin-6-Oxidase, Lysyl-Oxidase) M94054 Ornithin-Decarboxylase X16277

Corticosteroid-11-beta-Dehydrogenase-Isozym 2 U14631

Cytochrom P450 VA1 (CYP5A1) M80647 mitochondrialer Aldehyd-Dehydrogenase-Präkursor (Klasse 2); ALDHI; ALDH2 Y00109

5, 6-Dihydroxyindol-2-carbonsäure-Oxidase-Präkursor (DHICA-Oxidase) ; Tyrosinase-verwandtes Protein 1 (TRP-1); Catalase B; Glycoprotein-75 (GP75) X51420

Tenascin-Präkursor (TN) ; Hexabrachion (HXB) ;

Cytotactin; Neuronectin; GMEM; miotendinöses Antigen;

Gliom-assoziiertes extrazelluläres Matrix-Antigen X78565; M55618 Osteopontin-Präkursor (Knochen-Sialoprotein 1) X13694 ATP-bindender-Cassette-Transporter (ABCR) U88667 Gewebe-Inhibitor des Metalloproteinase-2-Präkursors (TIMP2) J05593

Matrix-Metalloproteinase 15 (MMP15) Z48482 Matrix-Metalloproteinase 14 (MMP14) D26512 Matrix-Metalloproteinase 1 (MMP1) X54925 Vinculin M33308 Vimentin (VIM) X56134; M14144

Serum-Amyloid- Al-Präkursor (SAA1) M23698 Seneszenz-Marker-Protein 30 (SMP30); Regucalcin (RGN; RC) D31815

Ubiquitin-"cross-reactive"-Protein-Präkursor (UCRP) ; alpha-induzierbares Interferon; Interferon-induziertes- 17kDa-Protein; G1P2; ISG15 M13755

Laminin-gamma-2-Untereinheit-Präkursor (LAMC2) Z15009 Peroxisom-Assembly-Faktor 1 (PAF1) ; Peroxisomales Membran-Protein 3 (PXMP3; PMP3) ; 35kDa peroxisomales Membran-Protein (PMP35) ;

Peroxin 2 (PΞX2) M86852 peroxisomales Membran-Protein 69 (PMP69) AF009746

Peroxisom-Biogenese-Störungs-Protein 1 (PEX1) AF026086 mitochondriale Glutamat-Oxaloacetat-Transaminase 2 (GOT2); Aspartat-Aminotransferase 2; Transaminase A M22632 nck-, ash- & Phoshpholipase-C-gamma-bindendes

Protein (NAP4) AB005216

N-Oxid-bildende Dimethylanilin-Monooxygenase 4; hepatische Flavin-enthaltende Monooxygenase 4 (FM04) Z11737

Xeroderma Pigmentosum Gruppe F komplementierendes Protein (XPF) ; DNA Exzisions-Reparatur-Protein ERCC4; ERCC11 L77890

Replikations-Protein-A-30kDa-Untereinheit;

Replikations-Faktor-A-Protein 4 (RPA4; RFA) U24186 utY-Homolog (hMYH) U63329 beta Crystallin A4 (CRYBA4) U59057

T-Komplex-Protein-1-epsilon-Untereinheit

(TCPl-Epsilon) ; CCT-epsilon (CCTE; CCT5) D43950 beta Crystallin Bl (CRYBB1) U35340 beta Crystallin B2 (CRYBB2) ; BP L10035 beta Crystallin B3 (CRYBB3; CRYB3) U71216 mitochondriales lOkDa Hitzeschock-Protein (HSP10); lOkDa-Chaperonin (CPN10) ; HSPE1 U07550

Hitzeschock-Protein beta-3 (HSPB3) ; Hitzeschock- 17kDa-Protein; HSPL27 U15590 wahrscheinlicher Protein Disulfid-Isomerase- P5-Präkursor D49489

90kDa-Hitzeschock-Proteinbeta (HSP90) ; 84kDa- Hitzeschock-Protein beta (HSP84); HSPCB M16660 mikrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-l-6-Präkursor (UDPGT; UGT1.6; UGT1F; GNT1) J04093

Glutathion-S-Transferase mu 3 (GSTM3) ; GST5 J05459

Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) ; P450-P1; P450 form 6; P450-C K03191

Peroxisom Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha (PPAR-alpha; PPARA) L02932

Protein-Disulfid-Isomerase-verwandter Protein- Präkursor (PDIR) D49490 Leber-Carboxylesterase-Präkursor; Acyl-coEnzym A: Cholesterol-Acyltransferase (ACAT) ; Monozyt/Makrophage- Serin-Esterase (hMSE) ; CES2 L07765 Serum-Paraoxonase/Arylesterase 3 (PON3) ; Serum- Aryldiakylphosphatase 3; aromatische Esterase 3 (A-Esterase 3) L48516 Cytochrom P450 XXIB (CYP21B) ; Steroid-21-Hydroxy- lase; CYP21A2 M12792; M23280

Cytochrom P450 IID6 (CYP2D6) ; P450-DB1; Debrisoquine-4-Hydroxylase M20403 mikrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-1- Präkursor (UDPGT; UGT1.1; UGT1A; GNTl); Bilirubin- spezifisches Isozym 1 (hUG-BRl) M57899 mikrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-4-

Präkursor (UDPGT; UGT1.4; UGTID; GNTl); Bilirubin- spezifisches Isozym 2 (hUG-BR2) M57951 Flavin-enthaltende Amin-Oxidase B (MAOB) ; Monoamin-Oxidase M69177 eukaryotische Peptid-Ketten-Release-Faktor- Untereinheit 1 (ERF1) ; TB3-1; CH Protein M75715 mikrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-3- Präkursor (UDPGT; UGT1.3; UGT1C; GNTl) M84127 Struktur-spezifisches Erkennungs-Protein 1 (SSRPl) ; Rekombinations-Signal-Sequenz-Erkennungs-Protein; T160 M86737 mikkrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-2- Präkursor (UDPGT; UGT1.2; UGT1B; GNTl); HLUGP4 S55985 Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) S62904 meiotisches Rekombinations-Protein-DMCl/LIM15- Homolog D63882

"shor "/branched-chain"-spezifischer Acyl-CoA- Dehydrogenase-Präkursor (SBCAD; ACADSB) ; 2-Methyl- "branched chain"-Acyl-CoA-Dehydrogenase (2-MEBCAD) U12778 Cytochrom-P450-XIB1-Präkursor (CYPllBl); Steroid-11- beta-Hydroxylase (S11BH) X55764 Cytochrom P450 IVA11 (CYP4A11) X71480 NADH-Cytochrom-B5-Reductase (B5R) ; DIA1 Y09501 Coproporphyrinogen-III-Oxidase-Präkursor (CPO) ; Coproporphyrinogenase; Coprogen-Oxidase (COX) Z28409 HOkDa-Hitzeschock-Protein (HSP110) ; 105kDa- Hitzeschock-Protein (HSP105) ; KIAA0201 D86956 Gamma Crystallin C (CRYGC; CRYG3; Gamma Crystallin 2 + Gamma Crystallin B (CRYGB; CRYG2); Gamma Crystallin 1-2 U66582 + M11971; M11970

Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 4 (HHSF4) D87673 extrazellulärer Superoxid-Dismutase-Präkursor (EC-SOD; SOD3) J02947

DNAJ-Protein-Homolog 2 (DNAJ2; hDJ2; HSJ2) D13388

DNA "mismatch repair" Protein MSH3; divergentes

Upstream-Protein (DUP) ; "Mismatch Repair"-Protein 1 (MRP1) J04810

Protein-Disulfid-Isomerase-verwandter Protein-

ERP72-Präkursor J05016

Replikations-Protein-A-32kDa-Untereinheit (RPA32) ;

Replikations-Faktor A Protein 2 (REPA2; RPA2; RFA) J05249 Mehrfachresistenz-assoziiertes Protein 1 (MRP1) L05628

Calnexin-Präkursor (CANX) ;

Haupthistocompatibilitäts-Komplex Klasse I

Antigen-bindendes Protein p88; IP90 L10284; L18887;

M94859; M98452 Cyclophilin-40 (CYP40; CYPD); 40-kDa Peptidyl-Prolyl- cis-trans-Iso erase (PPIASE); Rotamase; Cyclophilin- verwandtes Protein L11667

Hitzeschock-70kDa-Protein 4 (HSPA4); HSP70RY;

Hitzeschock-70-verwandtes Protein APG-2 L12723 T-Komplex-Protein-1-theta-Untereinheit (TCPl-theta) ;

CCT-theta (CCTQ; CCT8); KIAA0002 D13627 mitochondrialer Stress-70-Protein-Präkursor;

75kDa Glucose-gesteuertes Protein (GRP75) ;

Peptid-bindendes Protein 74 (PBP74) ; Mortalin (MOT); HSPA9B L15189 p23; 23-kDa Progesteron-Rezeptor-assoziiertes

Protein L24804; L24805

FLAP Endonuklease 1 (FEN1) ; Maturations-Faktor 1

(MF1) L37374 FK506-bindendes Protein 12 (FKBP12) ; Peptidyl-Prolyl- cis-trans-Isomerase (PPIase) ; Rotamase M34539; M80199;

M92423; X55741; X52220

Hitzeschock-Faktor Protein 2 (HSF2) ; Hitzeschock- Transkriptionsfaktor 2 (HSTF2) M65217

3-Methyladenin DNA-Glycosylase (ADPG) ; 3-Alkyladenin

DNA Glycosylase; N-Methylpurin-DNA Glycosirase

(MPG) M74905

Calreticulin-Präkursor (CRP55) ; Calregulin; HACBP; ERP60; 52-kDa Ribonukleoprotein-Autoantigen

RO/SS-A M84739

Transfor ations-sensitives Protein IEF SSP 3521 . M86752 alpha-Crystallin-B-Untereinheit (alpha (B) -Crystallin; CRYAB; CRYA2); Rosenthal-Faser-Komponente S45630

Hitzeschock-Protein beta 2 (HSPB2); DMPK-bindendes Protein; MKBP S67070 alpha Crystallin A-Kette (CRYAA; CRYA1) U05569

Nicotinamid N-Methyltransferase (NNMT) U08021 Phenol-sulfatierende Phenol-Sulfotransferase 1 (PPST1) ; thermostabile Phenol-Sulfotransferase (TS-PST) ; HAST1/HAST2; ST1A3; STP1 + PPST2; ST1A2; STP2 + Monoamin-sulfatierende Phenol-Sulfotransferase U09031 + U28170 + L19956

NADP+ Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Präkursor (DPD) ; Dihydrouracil-Dehydrogenase; Dihydrothymin-

Dehydrogenase (DPYD) U09178 transkriptioneller Regulator atrX; "X-Linked"- Helicase II (XH2) ; "X-linked"-Kern-Protein (XNP) ;

RAD54L U09820

26S-Proteasom-Regulierungs-Untereinheit S2 (PSMD2) ; Tumor-Nekrose-Faktor-Typ-1-Rezeptor-assoziiertes Protein (TRAP2) ; 55.11 Protein U12596 Schädigungs-spezifisches DNA-bindendes Protein pl27 Untereinheit (DDBA pl27); DDB1 U18299

T-Komplex-Protein-1-delta-Untereinheit (TCPl-delta) ; CCT-delta (CCTD; CCT4); Stimulator von RNA- bindendendem tar (SRB) U38846 7, 8-Dihydro-8-Oxoguanin-Triphosphatase (8-Oxo- dGTPase) ; mutT-Homolog 1 (MTH1) D16581

150-kDa Sauerstoff-gesteuertes Protein ORP150 U65785 48-kDa FKBP-assoziiertes Protein (FAP48) U73704

T-Komplex-Protein-1-eta-Untereinheit (TCPl-eta) ; CCT-eta (CCTH; CCT7); HIV-1 NEF wechselwirkendes

Protein U83843

Catalase (CAT) X04076

Porphobilinogen-Deaminase (PBGD) ; Hydroxymethylbilan- Synthase (HMBS) ; pre-Uroporphyrinogen-Synthase X04808 Mn+ Superoxid-Dismutase-2-Präkursor (SOD2) X07834; X59445 94kDa-Glukose-gesteuertes Protein (GRP94); Endoplasmin-Präkursor; GP96-Homolog; Tumor-Rejektions-

Antigen 1 (TRA1) X15187; M33716 Uracil-DNA-Glycosylase 2 (UNG2) X52486

T-Komplex-Protein-1-alpha-Untereinheit (TCPl-alpha)

CCT-alpha (CCTA; CCT1) X52882

40S ribosomales Protein S3 (RPS3) X55715

47kDa-Hitzeschock-Protein-Präkursor; Collagen- bindendes Protein 1 (CBP1) ; Colligin 1 + Collagenbindendes Protein 2 (CBP2) X61598 + D83174

T-Komplex-Protein-1-gamma-Untereinheit (TCPl-gamma)

CCT-gamma (CCTG; CCT3) ; TRIC5 X74801; U17104

Transkriptionsfaktor IIH (TFIIH) ; 52-kDa-"basic"- Transkriptionsfaktor-2-Üntereinheit (BTF2p52) Y07595

"x-ray repair cross-complementing Protein 2" (XRCC2) Y08837

8-Oxyguanin-DNA-Glycosylase 1 (OGG1) ; mutM-Homolog

(MMH) Y11838

"3 -kDa Basic"-Transkriptionsfaktor-2-Untereinheit (BTF2p34) Z30093

N-Oxide-bildende Dimethylanilin-Monooxygenase 5; hepatische Flavin-enthaltende Monooxygenase 5

(FM05) ; Dirnethylanilin Oxidase 5 L37080

Ubiquitin-artiges Protein NEDD8 D23662 Mehrfachresistenz-Protein 3 (MDR3) ; P-Glycoprotein 3

(PGY3) M23234

Ubiqitin-konjugierendes Enzym E2-17-kDa (UBE2B) ;

Ubiquitin-Protein-Ligase; Ubiquitin-Träger-Protein;

HR6B M74525 p59-Protein; HSP-bindendes Immunophilin (HBI) ; wahrscheinliche Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase

(PPIase) ; Rotamase; 52kDa-FK506-bindendes Protein

(FKBP52); FKBP59; HSP56; FKBP4 M88279

Hitzeschock-Protein-40-Homolog (HSP40 homolog) ; DNAJW U40992

51kDa-FK506-bindendes Protein (FKBP51) ; Peptidyl-

Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIase) ; Rotamase;

54kDa-Progesteron-Rezeptor-assoziiertes Immunophilin;

FKBP54; FFl-Antigen; HSP90-bindendes Immunophilin U42031 hämatopoietische Progenitor-Kinase (HPK1 ) U66464

SPSl/Ste20-Homolog KHS1 U77129 Leber-Glyceraldehyde-3-Phosphat-Dehydrogenase

(GAPDH; G3PDH) X01677 Gehirn-spezifische Tubulin-alpha-1-Untereinheit

(TUBA1 ) K00558 HLA Klasse I Histokompatibilitäts-Antigen-C-4-alpha-

Untereinheit ( HLAC) M11886

Cytoplasmisches beta-Aktin (ACTB) X00351 "23kDa highly basic"-Protein; 60S ribosomales

Protein L13A (RPL13A) X56932

40S ribosomales Protein S9 U14971

Ubiquitin M26880

Phospholipase A2 M86400 Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT ) V00530

Besonders bevorzugt wird der Methylierungszustand von im wesentlichen aller in Tab . 1 aufgeführten Gene untersucht .

Bevorzugt wird ein Satz von Genen auf Methylierung untersucht, in dem bis zu 25% der in Tab . 1 aufgeführten Gene nicht enthalten sind .

Bevorzugt ist ferner, dass mindestens 95% der in Tab . 1 aufgeführten Gene zusammen mit einer begrenzten Anzahl zusätzlicher nicht aufgeführter Gene auf ihren Methylierungszustand untersucht werden .

Bis zu 25% der in Tab . 1 aufgeführten Gene sind erfindungsgemäß durch einen kompletten Satz anderer nicht aufgeführter Gene ersetzt .

Bevorzugt stimmt die chemisch vorbehandelte DNA Sequenz der nachzuweisenden Gene mindestens zu 95% mit der entsprechend vorbehandelten DNA Sequenz der Gene aus Tab . 1 überein . Sequenzen, die in einem mindestens 25 Basenpaare langen Abschnitt des Exons zu 100% übereinstimmen, werden in dieser Erfindung als homolog bezeichnet. Dieses trifft auch auf Sequenzen zu, deren Homologie erst unter Berücksichtigung eventueller Frameshifts zu erkennen ist.

In den nachfolgenden Beispielen sind einige der zu untersuchenden Gene und ihre Bedeutung für toxikologische Pro- zesse aufgeführt.

Die genomischen Sequenzen der zu untersuchenden Gene können durch Vergleich der jeweiligen cDNA Sequenzen mit öffentlich zugänglichen Datenbanken, in denen genomische Sequenzen hinterlegt sind, abgeleitet werden.

Beispiel 1: Anzucht der HT-29 P208 Zellen, Zellernte und Präparation chromosomaler DNA

HT-29 P208 Zellen (5x104 Zellen/ml) wurden in Kulturschalen (33x5 cm) ausgesät und wuchsen für 5 Tage in DMEM/Ham's F-12 Medium, das mit 10% fötalem Rinderserum supplementiert wurde, bei 37 °C und 5% C02, bis zu einer 95%iger Konfluenz (Campbeil-Thompson, M. und Bhardwaj , B., Cancer Research 2001, 61, 632-640). Die Zellen wurden anschließend für 24 h in Medium ohne Rinderserum inkubiert. Nach erneutem Mediumswechsel wurden die Zellen, in jeweils 3 Parallelkulturen für 6h und 24h, entweder mit Medium, Medium supplementiert mit 10 ng/ml TGF-bl, Medium supplementiert mit lOng/ml IL-lb, Medium supplementiert mit Trichostatin (50 nM) und Medium supplementiert mit Milrinone (50 μM) inkubiert. Die mediumsfreien Zellen wurden mit Trypsin behandelt, zentrifugiert und in 200 μl PBS Puffer (Fritsch und Maniatis eds . , Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989) resuspendiert und bei -20°C gelagert. Die chromosomale DNA wurde mit einem QIAamp Kit nach den Herstellerangaben (Qiagen, Hilden) aufgereinigt .

Beispiel 2: Herstellung von bisulphitbehandelter DNA und Durchführung der PCR-Reaktionen

Die DNA-Proben (20 ng) wurden mit dem Restriktionsenzym Mssl verdaut. Die verdaute DNA wurde mit Hydrogensulfit (Bisulfit, Disulfit) und einem Radikalfänger bei erhöhter Temperatur chemisch umgewandelt (DE 10050942) . Dabei werden alle nicht methylierten Cytosine nach alkalischer Hydrolyse in Uracil umgewandelt, welche in ihrem Basenpaarungsverhalten dem Thy idin entsprechen. 5- Methylcytosin wird dagegen unter diesen Bedingungen nicht modifiziert .

Die chemisch vorbehandelte DNA wurde dann unter Benutzung einer hitzebeständigen DNA Polymerase in einer Polymera- sekettenreaktion amplifiziert. Die Multiplex PCR Reaktionen wurden mit einem Thermocycler (Eppendorf GmbH) unter Verwendung von 10 ng bisulfitbehandelter DNA, jeweils 6 pmol Primeroligonukleotiden (Mischung von bis zu 32 einzelnen Primeroligonukleotiden, siehe Tabelle 3) , jeweils 800 μM dNTP und 4,5 mM Magnesiumchlorid durchgeführt. Das Cyclerprogramm war wie folgt: Schritt 1, 14 min bei 96 oC; Schritt 2, 60 sec 96 oC; Schritt 3, 45 sec 55 oC; Schritt 4, 75 sec 72 oC; Schritt 5, 10 min bei 72 oC; die Schritte 2 bis 4 wurden 39 mal wiederholt.

Die in Tabelle 3 aufgeführten DNA Fragmente von 64 verschiedenen Genen wurden mit 6 Sätzen Multiplex-PCR (mPCR) und bisulfitbehandelter DNA als Templat amplifiziert, wie oben beschrieben. Die mPCR Reaktionen (I, J, K, L, M, N) der genomischen, bisulphitbehandelten DNA wurde mit der Kombination von Primeroligonukleotiden durchgeführt, wie sie in Tabelle 3 aufgeführt ist. Es ist jedoch ebenfalls möglich, andere Primeroligonukleotide zur Amplifikation der genomischen, bisulphitbehandelten DNA in gleicher Weise zu verwenden. Besonders bevorzugt sind jedoch die in Tabelle 1 aufgelisteten Primerpaare.

Beispiel 3: Bestimmung des Methylierungsstatus ausgewählter Gene

Die in Beispiel 2 hergestellten Amplifikate wurden mit 512 Oligonukleotiden, die an eine Festphase gebunden wurden hybridisiert (Model, F. und Adorjan,P., Bioinforma- tics. 2001, 17 Suppl. 1, 157-164). Die mit Oligonukleoti- den beladene Festphase wird im folgenden Oligonukleotid- Array genannt. Die Detektierbarkeit des Hybridisie- rungsprodukts basiert auf Cy5 fluoreszenzmarkierten Primeroligonukleotiden, die für die Amplifikation verwendet wurden. Eine Hybridisierungsreaktion der amplifizierten DNA mit dem Oligonukleotid, zum Beispiel

GTTTTTTTCGTTTTAGAG (Sequenz ID 6) , findet nur dann statt, wenn ein methyliertes Cytosin an der besagten Stelle der bisulfitbehandelten DNA vorhanden ist. Somit kann der Methylierungsstatus des spezifischen Cytosins über das Hybridisierungsprodukt bestimmt werden. Um den Methylierungsstatus an der besagten Position zu verifizieren, befindet sich ein Oligonukleotid auf dem Oligonukleotid- Array, das es erlaubt das nicht methylierte Cytosin zu detektieren. Diese Oligonukleotid ist identisch zu dem Oligonukleotid, das vorher zur Analyse des methylierten Status der Probe verwendet wurde, mit Ausnahme dass das Oligonukleotid an der zu analysierenden Position eine Thyminbase an Stelle der Cytosinbase trägt, z.B. GTTTTTTTTGTTTTAGAG (Sequenz ID 7) . Somit findet eine Hybridisierungsreaktion nur dann statt, wenn ein nicht methyliertes Cytosin an der zu analysierenden Position vorhanden ist.

Die Detektion der Fluoreszenzsignale erfolgte durch Scan- nen der Oligonukleotid-Arrays mit dem Fluoreszensscanner Genpix 4000A (Axon Instruments, USA) . Die quantitative Bestimmung der Fluoreszenzsignale erfolgte mit der Analysesoftware Genepix 3.0 (Axon Instruments, USA).

Um die Metylierungsmuster einer bestimmten Behandlung der Zellen zuordnen zu können, wurden die DNA Metylierungsmuster von HT29-P208 Zellen gewachsen mit IL-lb (Inter- leukin) oder TGF-bl (Transforming Growth Factor) behandelten Zellen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden in Datenbanken gespeichert und die CpG Dinukleotide mit unterschiedlichem Methylierungsstatus wurden identifiziert. Die Methylierungsmuster wurden über Clusteranaly- sen und statistisches Verfahren vergleichen (Model, F. und Adorjan, P., Bioinformatics . 2001, 17 Suppl. 1, 157- 164) .

Beispiel 4: Veränderung des Methylierungsstatus in HT29- Zellen durch exogen Cytokine und niedermolekulare Wirkstoffe.

In diesem Beispiel wurden die PCR Produkte (siehe Tab 1) einer Anzucht Zellen (siehe Beipiel 1) , mit Cy5- fluoreszenzmarkierten Primern von bisulfitbehandelter DNA amplifiziert, gemischt, und auf Glassobjektträger hybri- disiert, die an jeder Postion ein Paar immobilisierter

Oligonukleotide trugen. Jedes dieser Detekionsoligonukle- otide wurde entworfen, um es gegen bei CpG Stellen befindliche Bisulfit konvertierte Sequenzen zu hybridisieren, die entweder im ursprünglichen Zustand unmethyliert (TG) oder methyliert (CG) vorlagen. Die Hybridisierungs- bedingungen wurden so ausgewählt, um die Detektion von Unterschieden bei Einzelnukleotiden der Varianten TG und CG aufzuzeigen. Die Verhältnisse der beiden Signale wurden basierend auf dem Vergleich der Intensitäten der flu- orezierenden Signale berechnet.

Die Information wird danach in einer gewichteten Matrix (s. Figur 1,2) bezüglich der CpG Methylierungsunterschie- de zwischen zwei Klassen, behandelte und nicht behandelte HT29-P208 Zellen bestimmt. Die p-Wert gewichtete Methy- lierung (p-Wert <0.05, F. Model, P. Adorjan, A. Olek, C. Piepenbrock, Feature selection for DNA methylation based cancer classification. Bioinformatics. 2001 Jun;17 Suppl l:S157-64) zeigt eine klare Unterscheidung zwischen den beiden Gruppen, was an der unterschiedlichen grauen Farb- Schattierung zu erkennen ist. Hierbei korreliert ein höherer Methylierungsgrad mit einem dunkleren Grauwert.

Die vergleichenden Untersuchungen des Methylierungsstatus der 64 Genfragmente (siehe Tabelle 1) von HT29-P208 Zel- len zeigten, dass sowohl IL-lb als auch TGF-bl zu einer Veränderung des Methylierungsstatus bestimmter Gene führt. Im Gegensatz zu den Kontrollen (HT29-P208 in Medium) konnte durch die Supplementierung des Mediums mit TGF-bl eine geringere Methylierung, durch die Supplemen- tierung des Mediums mit IL-lb eine höhere Methylierung verschiedener CpG-Positionen gefunden werden. Die Veränderungen im Methylierungsstatus waren nach einer Behandlungszeit von 24 h sichtbar (siehe Fig 1 und 2) . Nach 6h Behandlungszeit konnten keine signifikanten Methylierung- sunterschiede detektiert werden (Daten nicht gezeigt) .

Mit Ausnahme von CpG-Positionen des TGF-a Gens verändern TGF-bl und IL-lb den Methylierungsstatus unterschiedlicher Gene .

In Figur 3 ist der Methylierungsstatus ausgewählter CpGs für die Gene TGF-a, EGFR, ANT1 und E-Cadherin quantitativ dargestellt. Die Amplifikation dieser Genen erfolgte unter den in Beispiel 2 beschrieben Bedingungen. In Tabelle 2 sind die verwendeten Primersequenzen, ihre Seq ID, die Länge des PCR-Fragments, sowie die zur Methylierungsana- lyse verwendeten Oligonukleotide mit ihrer Seq ID zusammenfassend dargestellt. Die Bestimmung des Methylierungsstatus erfolgte durch die Berechung des Quotienten des Fluoreszenzsignals des CG-Oligos über der Summe der Fluoreszensignale des TG- und CG-Oligos. Somit kann der Methylierungsstatus zwischen 0 und 1 varieren, wobei 0 den minimalen und 1 den maximalen Methylierungstatus anzeigt. Für die hier untersuchten CpG-Positionen wurde in HT29-P208 Zellen, durch die Behandlung mit TGF-bl, eine signifikante Reduktion des Methylierungstatus ermittelt (siehe Fig 3) . Die Behandlung mit IL-lb führte hingegen zu keiner bzw. zu einer Erhöhung des Methylierungsstatus (siehe Fig. 3, AI u. 2, Bl u. 2, Dl) . In einem weiteren Experiment wurde der Einfluss von Milrinon und Trichosta- tin auf den Methylierungsstatus ausgewählter CpG- Positionen der Gene EGFR, ANTl und CDC25A untersucht. Die Behandlung der HT29-P208 Zellen mit Milrinon führte zu einer Verringerung, mit Trichostatin zu einer Erhöhung des Methylierungsstatus (siehe Fig. 4) .

Beispiel 5: Methylierungsanalyse des Cyplal Gens

Besonders bevorzugt in der Analyse von veränderten Methy- lierungsmustern, die wiederum Genexpressionsveränderungen widerspiegeln, sind Gene, die Enzyme kodieren, die die Biotransformation von toxikologischen Substanzen katalysieren. Eine zentrale Funktion kommen hierbei unter anderen den Genen der Cytochrom P450 Familie zu. In Tierversuchen konnte unter anderem gezeigt werden, dass eines der Gene aus dieser Klasse, Cyplal, nach Exposition von Mäusen mit beta-Naphtoflavon induziert wurde (Arch Bio- chem Biophys 2000 Apr 1; 376 (1) : 66-73) . Zur Methylierung- sanalyse muß zunächst die genomische DNA Sequenz, die das Cyplal Gen kodiert identifiziert werden. Dazu kann z.B. die cDNA Sequenz (Genbank Acc. NM_000499) mit einer genomischen Datenbank (z.B. Genbank htgs) verglichen werden, wobei in der Regel der BLAST Vergleichsalgorithmus, der über das Internet verfügbar ist (www.ncbi.nlm.nih.gov), verwendet wird. Im vorliegenden Fall kann so der Abschnitt der genomischen DNA, der Cyplal kodiert identifiziert werden (Genbank Acc.AC020705) . Bevorzugt werden ge- nomische Abschnitte im Bereich des Promoters sowie des ersten Exons bzw. Introns auf Methylierungsunterschiede untersucht, da relevante CpG Dinukleotide, deren Methylierung die Genexpression beeinflusst, bevorzugt in diesen Abschnitten zu finden sind. Im Beispiel des Cyplal Gens wurde Exon 1 (unterstrichen) im folgenden genomischen Sequenz abschnitt lokalisiert:

>genomische Region, die Exon 1 des Cyplal Gens enthält (Exonl hervorgehoben) catgccaaatggcactggggcttcgtgtcgtgccacagcgtggaccgaaaatgcgga cacatgcaggctgcctctcctcgcaggcagaagccacacgcagacctagacccttt gcaccgcatccccttattcaatcgcgcacccgccacccttcgacagttcctctccct ccaccccaaccccacgccgcgcgcgaggctggccctttaagagccccgccccgactc cctcccccctcgcgtgactgcgagcccccgcgccgggccggggaatgggtcggctgg gtggctgcgcgggcctccggtccttctcacgcaacgcctgggcaccgcgcctccggg ccaggtggggcggggacgggccgcctgacctctgccccctagagggatgtcgccggc gcacgcaagctagccgggggtagggtgggggctccgcgccaggtgccccctccgtgg tccctgggcccgagtctttccgtggccccccgccgccggatttctgtgctctgccaa tcaaagcactagccaccccgggagccaagagggaccctcaagggccggtgggtcctg gctggagggaccgcgcgttgcaatcagcactaaggcgatcctagaggctgcgaggag ccgctagtgagcgctcagcgagcctgccccttcgccatccattccgatccttcaatc aagaggcgcgaacctcagctagtcgcccgggctctgggggacaggtccagccccgcg gcgcctctggccttccggcccccgtgacctcagggctggggtcgcagcgcttctca cgcgagccgggactcagtaaccccgggaaggaggtcaccacggggcagccccgccc ccgcctgccgagtcctggtaggctgtagcgctggggaggcatctgcacgcccagcg ttccagtgggtgcaaaaatgacgaagaggagtccccgcgccccaggatggagcttcc cgtaccctctcttcgggctgtcctgggacttctccctcaagccccctcctcggctgg gttctgcactgcccttgggacgccttggaattgggacttccaggtgttcccagccc tcacccctctatgtacaggcaccgagatgtgtcccatagtgggttcttgcccaccc gaccccccacccccgccgccctccgccacctttctctccaatcccagagagaccag cccggttcaggctgcttctccctccatctcagctcgctccagggaaggaggcgtgg ccacacgtacaagcccgcctataaaggtgcagtacttcaccctcaccctgaaggtg acagttcttggatgttccctgatccttgtgatcccaggctccaagagtccaccct tcccagctcagctcagtacctcaggtgagttgctgggggacttctggcttgcccttt ctctcccaataaaaggaacattttggtgcctccaggacttcttaggtagctacctg tctagcacctccaaaaagggaggctcagagtgtttttagtgaccaggcagtctagcc ccctagtggggaaactgaggccaggggaagaggaggacttgcccatggtcccaca gctggtaccagacctctagatacagatggcatctcattcaggacttcaggaccca ggctccagctccatcccctagtgagtgtctccctgcctaccctggggcttccccat caaggccacctggcaggctggaatatgtgcagcccctccctcaggctttctgatgac aggggcttctccttgggtggacagggtggatggagggggtgggctgggttcttacca gctgtaccctgccctagcctaagaagctacccctggcagattttaccctcctaagg gtggcttgtcagtgctgagatgtcctagacagctgggacaatagaggcagatct gtgcaggagtcccaggcctttcctatctcattgaccatcttctttgtcctttg ctgggagacaatcagggtgacagattgccaactgcagggagctggaaatacca gtccctaaaaactcaccagtcacatctcccttggcctcctaccatcttacaaa ggctgcaggtccttgggatacccactgtgcagaaggggacaccatagcacacc aaagcctggcactgtcccctgttgactcagggatctagtgtgctttgatattt agcccctccaggaagcctccctccactataatacttgtggtaggaaccatccat ctccctgtcttgtgaggttctcctgtggggagcctaactggtaagactgtcagg ttccccacagcagatctgggttttctcttccctctggatccagctgggtactct gaactgagagatcttgtcttaccctctctcagatgttgaaattggaccccagaa aagtaaaatgtgcagtccaagatcactttgactagaatgttggtctactgacct ctagtccagggtaacaggcagagatgcctgatatgttggagagagtggtttatga atttaaacaccctttttaggtcaagcttacagagaaagtattgcctcagtttcct ttcagtttagatccattcctgatttccctgattccagtctggggttttcttacag cctagtgggaaccttccatttattctctgctctctggtaacctgcaaaagggggag gtccaaactgttcattcattgagaa

Sequenzabschnitt nach Bisulfitbehandlung und PCR Amplifi- zierung (die verwendeten Primeroligonukleotide und das analysierte CpG sind hervorgehoben) >cyplal sense-1 bisufit tatgttaaatggtattggggtttCGtgtCGtgttatagCGtggatCGaaaatgCG gatatatgtaggttgttttttttCGtaggtagaagttataCGtagatttagattt tttgtatCGtatttttttatttaatCGCGtattCGttatttttCGatagtttttt tttttttattttaattttaCGtCGCGCGCGaggttggttttttaagagtttCGtt tCGatttttttttttttCGCGtgattgCGagttttCGCGtCGggtCGgggaatgg gtCGgttgggtggttgCGCGggttttCGgttttttttaCGtaaCGtttgggtatCG CGttttCGggttaggtggggCGgggaCGggtCGtttgatttttgttttTtagaGgg atgtCGtCGgCGtaCGtaagttagtCGggggtagggtgggggtttCGCGttaggtg tttttttCGtggtttttgggttCGagttttttCGtggtttttCGtCGtCGgatttt tgtgttttgttaattaaagtattagttatttCGggagttaagagggatttttaaggg tCGgtgggttttggttggagggatCGCGCGttgtaattagtattaaggCGatttta gaggttgCGaggagtCGttagtgagCGtttagCGagtttgttttttCGttatttatt tCGattttttaattaagaggCGCGaattttagttagtCGttCGggttttgggggata ggtttagtttCGCGgCGtttttggtttttCGgttttCGtgattttagggttggggtC GtagCGttttttaCGCGaqtCGggatttagtaatttCGggaagqaggttattACGGG gtagtttCGttttCGtttgtCGagttttggtaggttgtagCGttggggaggtattt gtaCGtttagCGttttagtgggtgtaaaaatgaCGaagaggagttttCGCGtttta ggatggagtttttCGtatttttttttCGggttgttttgggattttttttttaagtt tttttttCGgttgggttttgtattgtttttgggaCGttttggaattgggatttttag gtgtttttagtttttatttttttatgtataggtatCGagatgtgttttatagtggg tttttgtttattCGattttttattttCGtCGtttttCGttatttttttttttaatt ttagagagattagttCGgtttaggttgtttttttttttattttagttCGttttaggg aaggaggCGtggttataCGtataagttCGtttataaaggtgtagtattttattttt attttgaaggtgatagtttttggatg

Um einen Teil des dargestellten genomischen Abschnitts nach der Bisulfitbehandlung zu amplifizieren können bei- spielsweise die beiden Primer mit der Sequenz

TATGTTAAATGGTATTGG und CATCCAAAAACTAT verwendet werden, mit denen sich definierte Fragmente der Länge 1316 Basenpaare amplifizieren lassen. Diese Amplifikate dienen als Sonde, die an vorher an einer Festphase gebundene Oligo- nukleotide, beispielsweise CTACCCCGTAATA, hybridisiert werden, wobei sich das nachzuweisende Cytosin an Position 837 des Amplifikats befindet. Der Nachweis des Hybridi- sierungs-produkts beruht auf Cy3 oder Cy5 fluoreszenzmarkierten Primeroligonukleotiden, die für die Amplifikation verwendet wurden. Nur wenn in der Bisulfit behandelten DNA an dieser Stelle ein methyliertes Cytosin vorgelegen hat, kommt es zu einer Hybridisierungsreaktion der ampli- fizierten DNA mit dem Oligonukleotid. Somit entscheidet der Methylierungsstatus des jeweiligen zu untersuchenden Cytosins über das Hybridisierungsprodukt .

Beispiel 6: Einordnung einer chemischen Substanz in eine Toxizitätsklasse durch Bestimmung des Methylierungs- musters

Um anhand des Methylierungsmusters eine Einordnung einer chemischen Substanz in eine bestimmte Klasse durchzuführen, bedarf es zunächst der Untersuchung der DNA- Methylierungsmuster einer Gruppe von exponierten und einer Gruppe von nicht-exponierten Lebewesen, etwa Ver- suchstieren. Die Ergebnisse werden in einer Datenbank abgespeichert und die CpG Dinukleotide identifiziert, die zwischen den beiden Gruppen unterschiedlich methyliert sind. Anschließend wird das Methylierungsmuster der zu beurteilenden Substanz mit bereits bekannten Methylie- rungsmustern anderer chemischer Substanzen verglichen. Aus den toxikologischen Eigenschaften derjenigen chemischen Substanzen mit ähnlichem Methylierungsmuster können Hinweise auf die Eigenschaften der zu untersuchenden Substanz gewonnen werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zudem ein Kit, bestehend aus einem Bisulfit enthaltenden Reagenz, einen Satz von Primeroligonukleotiden umfassend mindestens zwei Oligonukleotide, deren Sequenzen jeweils mindestens einen 18 Basenpaaren langen Abschnitt der Basensequenzen der zu untersuchenden Gene entsprechen oder zu ihnen komplemen- tär sind, zur Herstellung der Amplifikate, Oligonukleoti- de und/oder PNA-Oligomere, eine Kontrollnukleinsäure sowie einer Anleitung zur Durchführung und Auswertung des beschriebenen Verfahrens.

Legenden zu den Figuren:

Figurl

Gewichtete Matrix des Methylierungsstatus (Fluoreszenz- signal CG-Oligo x (Fluoreszenzsignal CG-Oligo + Fluoreszenzsignal TG-Oligo)-1) von 40 CpGs in unbehandelten HT29-P208 Zellen (A) und TGF-bl behandelten HT29-P208 Zellen (B) . Die Zahlen 1-3 kennzeichnen 3 unabhängige Experimente (Zellbehandlungen und Methylierungsanalyse) . Jeder waagerechte Balken repräsentiert ein CpG, dessen

Methylierungsstatus, mit einer Signifikanz von p<0,05, in den beiden Analysegruppen unterschiedlich ist. Ein höherer Methylierunggrad enspricht dem dunkleren Grauton, ein geringerer Methylierunggrad enspricht dem helleren Grau- ton.

Figur2

Gewichtete Matrix des Methylierungsstatus (Fluoreszenzsignal CG-Oligo x (Fluoreszenzsignal CG-Oligo + Fluores- zenzsignal TG-Oligo)-1) von 40 CpGs in unbehandelten

HT29-P208 Zellen (A) und IL-lb behandelten HT29-P208 Zellen (B) . Die Zahlen 1-3 kennzeichnen 3 unabhängige Experimente (Zellbehandlungen und Methylierungsanalyse) . Jeder waagerechte Balken repräsentiert ein CpG, dessen Me- thylierungstatus, mit einer Signfikanz von p<0,05, in den beiden Analysegruppen unterschiedlich ist. Ein höhere Methylierunggrad enspricht dem dunkleren Grauton, ein geringer Methylierunggrad enspricht dem hellerem Grauton.

Figur3 Quantitative Analyse des Methylierungsstatus (Fluoreszenzsignal CG-Oligo x (Fluoreszenzsignal CG-Oligo + Fluoreszenzsignal TG-Oligo)-1) von 8 CpGs in unbehandelten HT29-P208 Zellen (schwarze Säulen), TGF-bl (graue Säulen) und IL-lb (weiße Säulen) behandelten HT29-P208 Zellen. CpGs, die durch die angegebenen Oligo-SEQ IDs repräsentiert werden, wurden aus folgenden Genen untersucht: TGF- a (AI, oligo SEQ IDs 6, 7; A2, oligo SEQ IDs 8, 9), EGFR (Bl, oligo SEQ IDs 20, 21; B2, oligo SEQ IDs 22, 23), ANTl (Cl, oligo SEQ IDs 32, 33; C2, oligo SEQ IDs 34, 35) und E-Cadherin (Dl, oligo SEQ IDs 13, 14; D2, oligo SEQ IDs 15, 16) . Die Zahlenwerte der y-Achse zeigen den Methylierungsstatus, berechnet als Quotienten des Fluoreszenzsignals des CG-Oligos über der Summe der Fluoreszenz- Signale des TG- und CG-Oligos.

Figur4

Quantitative Analyse des Methylierungsstatus (Fluoreszenzsignal CG-Oligo x (Fluoreszenzsignal CG-Oligo + Fluo- reszenzsignal TG-Oligo)-1) von 4 CpGs in unbehandelten HT29-P208 Zellen (schwarze Säulen) , Trichostatin (graue Säulen) und Milrinon (weiße Säulen) behandelten HT29-P208 Zellen. CpGs, die durch die angegebenen Oligo-SEQ IDs repräsentiert werden, wurden aus folgenden Genen unter- sucht: EGFR (AI, oligo SEQ IDs 22, 23), ANTl (Bl, oligo

SEQ IDs 32, 33; B2, oligo SEQ IDs 34, 35) und CDC25A (Cl, oligo SEQ IDs 27, 28) . Die Zahlenwerte der y-Achse zeigen den Methylierungsstatus, berechnet als Quotienten des Fluoreszenzsignals des CG-Oligos über der Summe der Fluo- reszenzsignale des TG- und CG-Oligos.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur toxikologischen Diagnostik dadurch ge- kennzeichnet, dass folgende Verfahrensschritte ausgeführt werden: a) einem Lebewesen oder einer Zellkultur, die zuvor einer bestimmten auf ihre toxikologische Wirkung zu untersuchende Substanz ausgesetzt wurden, wird eine Probe entnommen, die DNA besagten Lebewesens oder der Zellkultur enthält; b) die in der Probe enthaltene DNA wird derart behandelt, dass methylierte Cytosinbasen zu einer anderen Basenabfolge an einer gegebenen Position in der be- sagten behandelten DNA führen als unmethylierte Cytosinbasen an einer gegebenen Position in besagter behandelter DNA; c) die Basenabfolge eines Teils der modifizierten DNA wird bestimmt und daraus auf einen für die Probe cha- rakteristischen Methylierungszustand oder ein charakteristisches Methylierungsmuster geschlossen; d) durch Abgleich mit Daten aus Methylierungszustanden anderer Proben wird auf die Einwirkung einer Substanz auf das Lebewesen oder die Zellkultur geschlossen und/oder die Einwirkung dieser Substanz auf das Lebewesen oder die Zellkultur im Vergleich zu anderen Substanzen in toxikologischer Hinsicht verglichen.

2. Ein Verfahren zur toxikologischen Diagnostik nach An- spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Methylierungszustand oder das Methylierungsmuster eines Satzes von Genen untersucht wird, der mindestens eines der im Folgenden aufgeführten Gene oder aber Sequenzen, die im Bereich der Exons identisch oder zu min- destens 85% homolog zu den im Folgenden aufgeführten Genen sind, umfasst: Gene Name GenBank Accession # (s)

Serotransferrin-Präkursor; Siderophilin; Beta-1-metallbindendes Globulin M12530 Lactotransferrin-Präkursor; Lactoferrin X53961 Apolipoprotein E Präkursor (APOE) M12529 Lipopolysaccharide-bindender Protein- Präkursor (LBP) M35533

B-Lymphozyt Kinase; Tyrosine-Protein- Kinase BLK; p55-BLK Z33998

Apolipoprotein A-I Präkursor (APOAI) X00566 Apolipoprotein A-II Präkursor {APOAII) X00955 Apolipoprotein C-III Präkursor (APOCIII) X01388 Endothelin 1 (ET1) Y00749 Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor 1 (CSF1; MCSF) M37435 familial intrahepatisches Cholestasis 1 Protein (FIC1) AF038007

Vaskulärer Endothelwachstumsfaktor D (VEGFD) ; C-FOS-induzierter Wachstumsfaktor (FIGF) D89630

Komplement-Komponente-4-bindendes Protein alpha (C4B-bindendes Protein; C4BPA) ; Prolin-reiches Protein (PRP) M31452

Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor II (IGF2) ; Somatomedin A M29645

Granulozytenmakrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF); CSF2 M11220 epidermaler Wachstumsfaktor-Präkursor (EGF) ; Beta-Urogastron X04571

Hepatozytenwachstumsfaktor-Aktivator (HGF-Aktivator) D14012

Makrophage-"Inflammatory-Protein"-l-beta- Präkursor (MlPl-beta) ; T-Zellen-Aktivierungs- Protein 2 (AT2); PAT 744; H400; SIS-Gamma; Lymphozyt-Aktivierungs-Gen-1-Protein (LAG 1) ; HC21; kleines induzierbares Cytokin A4 (SCYA4); G 26 T-Lymphozyt sekretorisches Protein J04130 Gliawachstumsfaktor-2-Präkursor (GGFHPP2) ; Neuregulin; Heregulin-Beta3 + "neuer Differenzierungsfaktor" + Heregulin-alpha L12260; L12261 + U02326 + M94165 T-Zellen-spezifischer Rantes-Protein-Präkursor; sis delta; kleines induzierbares Zytokin A5 (SCYA5); "Rantes pro-Inflammatory"-Zytokin M21121 Makrophagen-"Inflammatory"-Protein-l-alpha- Präkursor (MlPl-alpha) ; Tonsillen-Lymphozyt- LD78-Alpha-Protein; G0S19-l-Protein; PAT 464.2; SIS-beta; kleines induzierbares Zytokin A3 (SCYA3) M23452 Onkostatin M (OSM) M27288

Insulin-ähnlichen-Wachstumsfaktor-bindendes Protein 1 (IGFBP1) ; Plazenta-Protein 12 (PP12) M31145 Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor Präkursor (VEGF) ; Vaskulärer Permeabilitäts-Faktor (VPF) M32977; M27281 Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ; Streufaktor (SF); Hepatopoeitin A M60718

Thymosin Beta-10 (TMSB10; THYB10) ; PTMB10 M92381 Interferon Gamma-induzierter Protein-Präkursor

(gamma-IPlO) X02530 Makrophagen "Inflammatory"-Protein 2 alpha (MIP2-alpha) ; wachstumsreguliertes Protein Beta (GRO-beta) X53799

OX40 Ligand (OX40L) ; GP34; tax-transkriptionell aktiviertes Glycoprotein 1 (TXGP1) X79929 transformierender Wachstumsfaftor Beta 3 (TGF-beta3) J03241

Delta-artiger Protein Präkursor (DLK) U15979; Z12172 Insulin-artiger Wachstumsfaktor-IA Präkursor (IGF1A); IGFBP1; Somatomedin C + Insulinartiger Wachstumsfaktor I (IGF1) M27544 + M3748 CC Chemokin-Eotaxin-Präkursor; eosinophil chemotaktisches Protein; kleines induzierbares Zytokin All (SCYA11) D49372; Z75669;

Z75668

"Sonic Hedgehog" (SHH) L38518

Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Protein- Präkursor (IL-1RA; IRAP) M63099 Makrophage-Inhibitor Zytokin 1 (MIC1) AF019770

Erythropoietin M11319

Eosinophil "Granule-Major-Basic" Protein- Präkursor (MBP) ; Schwangerschafts-assoziiertes "Major-Basic-Protein; Knochenmarks-Proteo- glykan 2 Y00809

Insulin-artigen Wachstumsfaktor-bindender Protein-3-Präkursor (IGF-bindendes Protein 3; IGFBP3; IBP3) M31159; M35878 zelluläres Retinsäure-bindendes Protein II

(CRABP2) M68867

Interferon-Gamma-Präkursor (IFN-gamma; IFNG) ; Immuninterferon X01992; M29383

Interleukin-2-Präkursor (IL-2); T-Zellen- Wachstumsfaktor (TCGF) A14844

Interleukin-1-alpha-Präkursor (IL-1 alpha; ILlA) ; Hematopoietin-1 X02851

Interleukin-4-Präkursor (IL-4) ; B-Zellen- Stimulierungsfaktor 1 (BSF-1) ; Lymphozyt-Stimulierungsfaktor 1 M13982 Interleukin-6-Präkursor (IL-6) ; B-Zellen- Stimulierungsfaktor 2 (BSF2); Interferon-Beta-2

(IFNB2) ; Hybridom-Wachstumsfaktor X04602; M14584 Interleukin-5-Präkursor (IL-5) ; T-Zellen- Substitutions-Faktor (TRF) ; eosinophiler Differenzierungs-Faktor; B-Zellen- Differenzierungsfaktor I X04688; J03478 Interleukin-12-Beta-Untereinheit-Präkursor

(IL-12B) ; zytotoxischer Lymphozyt-Maturations- Faktor 40-kDa-Untereinheit (CLMF p40) ; NK-Zellen-stimulierende Faktor-Untereinheit 2

(NKSF2) M65290

Interleukin-12 alpha Untereinheit Präkursor

(IL-12A) ; zytotoxsche Ly phozyt-Maturations- Faktor 35-kDa Untereinheit (CLMF p35) ; NK-Zellen-stimulierende Faktor-Untereinheit 1 (NKSFl) M65291

Pankreatitis-assoziierter Protein-1-Präkursor D13510 Alpha-1-Säure-Glycoprotein-l-Präkursor (AGP1) ; Orosomucoid 1 (OMD1) X02544 C-reaktiver Protein-Präkursor X56692 Corticosteroid-bindendes Globulin J02943 Prostaglandin-Endoperoxide-Synthase-1-Präkursor; Prostaglandin-G/H-Synthasel (PGH-Synthase-1; PTGS1; PHS1); Cyclooxygenase-1 (COX1) M59979 Amphiphysin (AMPH) U07616

5-Hydroxytryptamin-lD-Rezeptor (5-HT-lD; HTRID); Serotonin-Rezeptor M89955 Neuromedin-B-Präkursor M21551

Haupt-Prion-Protein-Präkursor (PRP) ; PRP27-30; PRP33-35C; ASCR M13667

Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH) ; Dopamin-Beta- Monooxygenase-Präkursor X13255

AIzheimer-Krankheit-Amyloid-A4-Protein-Präkursor; ProteaseNexin-II (PN-II) ; APPI Y00264 membrangebundene & lösliche Catechol-O- Methyltransferase (COMT) M65212

Flavin-enthaltende Amin-Oxidase-A; Monoamin- Oxidase (MAO-A) M68840

Erythropoietin-Rezeptor (EPOR) M60459 kationunabhängiger Mannose-6-Phosphat-Rezeptor- Präkursor (Cl Man-6-P Rezeptor; CI-MPR) ; Insulinartiger Wachstumsfaktor-II-Rezeptor (IGFR II) Y00285; J0352S

Aktivin-Rezeptor-Typ-II-Präkursor (ACTRIIA; ACVR2 ) D31770

Retinoid-X-Rezeptor-GAMMA (RXR-GAMMA) U38480 transkriptioneller Enhancer-Faktor (TEF1) ; Protein GT-IIC; Transkriptionsfaktor 13 (TCF13) M63896 Glucocorticoid-Rezeptor (GRL) M10901 Orphan-Zellkern-Hormon-Rezeptor BD73 L31785 "Low-Density"-Lipoprotein-Rezeptor (LDL Rezeptor; LDLR) M28219

Sulfonylharnstoff-Rezeptor 2A (SUR2A) AF061323 Sulfonylharnstoff-Rezeptor (SUR) ; ATP-bindendes Kassetten-Unterfamilie C (CFTR/MRP) Mitglied 8 (ABCC8) L78207 Farnesol-Rezeptor HRR-1 U68233 Tyrosin-Protein-Kinase-Rezeptor UFO X66029 Colorectal-Krebs-Suppressor-Protein Präkursor (DCC) X76132

Vaskulär-Zellen-Adhäsions-Protein 1 X53051 Alphal-Catenin (CTNNAl) ; Cadherin-assoziiertes Protein; alpha E-Catenin D13866; D14705; L23805; L22080

Integrin-alpha-9 (ITGA9) ; Integrin-alpha-RLC D25303; L24158 interzullärer Adhäsions-Molekül-1-Präkursor

(ICAM1) ; Hauptgruppen-Rhinovirus-Rezeptor; CD54-Antigen J03132

Ras-verwandtes Protein RAB5A M28215 E-Selektin-Präkursor (SELE) ; Endothelial- Leukozyten-Adhäsions- Molekül 1 (ELAMl); Leukozyt-Endothelial-Zelladhäsion-Molekül 2

(LECAM2); CD62E Antigen M30640

NADH-Ubichinon-Dehydrogenase-1-beta-Subkomplex- 7 18kDa-Untereinheit (NDUFB7); Komplex-I-B18

(CI-B18); Zelladhäsions-Protein SQM1 M33374 Neural-Cadherin-Präkursor (N-Cadherin; NCAD) ; Cadherin 2 (CDH2) M34064; X57548; X54315; S42303

Zelloberflächen-Adhäsionsglycoprotein LFA-1/

CR3/pl50, 95 beta-Untereinheit-Präkursor;

LYAM1; Integrin-beta-2 (ITGB2) ; CD18-Antigen;

Komplement-Rezeptor-C3-beta-Untereinheit M15395

Fibronektin-Rezeptor alpha-Untereinheit (FNRA) ;

Integrin-alpha 5 (ITGA5) ; VLA5; CD49E Antigen X06256

Fibronektin-Rezeptor beta-Untereinheit (FNRB) ;

Integrin-beta-1 (ITGB1) ; "Very-Late"

Antigen-4-beta-Untereinheit (VLA4); CD29

Antigen X07979

Integrin-alpha-L (ITGAL) ; Leukozytahhäsions-

Glycoprotein-alpha-Untereinheit-Präkursor;

Leukozyt-funktionsassoziierte Molekül-1-alpha-

Kette (LFA1); CDllA Antigen Y00796 Cadherin- 6-Präkursor (CDH6) ; Nieren-Cadherin

(K-Cadherin) D31784

Cadherin-11-Präkursor (CDH11) ; Osteoblast-

Cadherin (OB-Cadherin) ; OSF4 L34056

Cadherin 12 (CDH12) ; Gehirn-Cadherin Präkursor

(Br-Cadherin) ; neurales Cadherin 2

(N-Cadherin 2) L34057; L33477

Cadherin 13 (CDH13) ; abgestumpfter Cadherin-

Präkursor (T-Cadherin) ; Herz-Cadherin

(H-Cadherin) L34058; U59289; U59288

Cadherin 3 (CDH3) ; Plazenta-Cadherin-Präkursor

(P-Cadherin; CDHP) X63629 "Gap-Junction"-alpha-5-PROTEIN (Connexin 40)

(CX40) L34954

Involucrin M13903

Fibrinogen-G-gamma-Polypeptid X51473; X02415 K02569

Plasma-Zellen-Membranglycoprotein PC-1; alkalische Phosphodiesterase I; Nukleotid- Pyrophosphatase (NPPase) M57736 Annexin V; Lipocortin V; Endonexin II; Calphobindin I (CBP-I) ; Plazenta-Antikoagulanz- protein I (PAP-I) ; PP4; Thromboplastin- Inhibitor; vaskulär Antikoagulanz-alpha

(VAC-alpha; anchorin CII X12454

Aminin-alpha-1-Untereinheit-Präkursor (LAMA1) ; Laminin-A-Kette X58531 intestinales Fettsäure-bindendes Protein 2

(FABP2; IFABP)+

Leber-Fettsäure-bindendes Protein 1 (FABP1; LFABP) M10050 + M10617

Natrium-unabhängiger Transporter für organisches Anion; organisches Anion transportierendes Polypeptid (OATP) ; SLC21A3 U21943 polyspezifischer Transporter für Nl (OCTN1) AB007448 TNF-alpha-stimuliertes ABC-Protein (TSAP) AF027302 Transporter-artiges Protein 2 für organisches Kation (ORCTL2) AF037064 Transporter für organisches Kation N2 (OCTN2) AF057164 MRP/Transporter für organisches Kation (MOAT-B) AF071202 Adrenoleukodystrophie-verwandtes Protein (ALDR) AJ000327 Skelettmuskel-Adenin-Nukleotid-Translokator 1

(ANTl); Herz/Skelettmuskel ADP/ATP Träger- Protein Isoform Tl; ADP/ATP-Translokase 1 J02966 "down-reguliertes" Protein in Adenoma (DRA) L02785 mitochondriales Entkopplungs-Protein-3 (UCP3) AF011449 mitochondrialer Carnitin-Palmitoyltransferase- II-Präkursor (CPTase; CPT2) M58581 mitochondriales "braunes Fettgewebe"-Ent- kopplungs-Protein 1 (UCP1) U28480 Prostaglandin-Transporter (PGT) ; gelöstes Träger-Familie-21-Mitglied 2 (SLC21A2) U70867 mitochondriales Entkopplungs-Protein 2 (UCP2) ; UCPH U82819

Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) AF091582 Anthracyclineresistenz-assoziiertes Protein

(ÄRA) X95715

Nieren-Transporter für organisches Kation X98333 Mehrfachresistenz-assoziiertes Protein 3

(MRP3) ; MLP2; ABCC3 Y17151

Antigen-Peptid-Transporter 2 (APT2) ; Peptid- Zufuhr-Faktor 2 (PSF2) ; in Antigen-Processing-2 involvierter Peptid-Transporter (TAP2) ; ATP- bindendes Kassetten-Unterfamilie-B- (MBR/TAP) - Mitglied 3 (ABCC3) ; HLA-Klasse-II-Histokompa- tibilitäts-Antigen DO-beta-Ketten-Präkursor X66401; L09191; L10287 putativer renaler Transporter-1 für organisches Anion (hROATl) AF057039

Chlorid-Leitfähigkeits-Regulierungs-Protein ICLN; Nukleotid-sensitiver Chlorid-Kanal 1A; Chloride-Ion-Strom-Induktor-Protein (CLCI) ; Retikulozyt PICLN X91788

Transporter A für neutrale Aminosäure (SATT); Alanin/Serin/Cystein/Threonin-Transporter (ASCT1) L14595 Monocarboxylat-Transporter-1 (MCT1) L31801 Ileal Natrium-abhängiger Gallensalz-Transporter (ISBT) ; Ileal Natrium/Taurocholat-cotrans- portierendes Polypeptid (NTCP2) ; SLC10A2 U10417 Natrium-abhängiger Gallensalz-Cotransporter; hepatisches Natrium/Taurocholat-cotrans- portierendes Polypeptid (NTCP) ; SLC10A1 L21893

Natrium- & Chlorid-abhängiger Glycin-

Transporter-1 (GLYT-1) S70609

Mukoviszidose-Transmembran-Leitfähigkeits- Regulator (CFTR) ; cAMP-abhängiger Chlorid-

Kanal M28668 kanalförmiger multispezificher Transporter für organisches Anion; Mehrfachresistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP2) ; kanalförmiges Mehrfach- resistenz-assoziiertes Protein U63970

Transporter für organisches Kation 1 U77086

"Gap Junction"-beta-l Protein (Connexin 32) (CX32) (Leber-"Gap Junction"-Protein) X04325

Cadherin 1 (CDH1) ; epithelischer Cadherin- Präkursor (E-Cadherin; CDHE) ; Uvomorulin (UNO) ;

CAM 120/80 Z13009 geglättet; GX U84401

Ephrin Typ-A Rezeptor-2-Präkursor; epithelische Zell-Kinase (ECK) ; Tyrosin-Protein-Kinase- Rezeptor ECK M59371 M36395

NADPH-Cytochrom-p450-Reduktase S90469

NCK Melanom-zytoplasmisches-src-Homolog (HSNCK) X17576

JV18-1. HMAD-2 oder MADR2 oder SMAD2 U68018 Dual-Spezifitäts-Mitogen-aktivierte Protein- Kinase Kinase-1 (MAP Kinase Kinase 1; MAPKK 1; MKKl); extrazelluläre Signal-regulierte Kinase 1; ERK Aktivator-Kinase 1 L05624

"c-jun"-N-terminale Kinase 1 (JNK1) ; JNK46 L26318 Mitogen-aktivierte Protein-Kinase p38 (MAP Kinase p38) ; Cytokin-unterdrückendes "anti-inflammatory"-Wirkstoff-bindendes Protein (CSAID-bindendes Protein; CSBP) ; "MAX"-wechsel- wirkendes Protein 2 (MXI2) L35253; L35263 Protein-Kinase C beta I (PKC-beta-1) M27545; X06318 Mitogen-aktivierte Protein-Kinase 9 (MAP Kinase 9; MAPK9; PRKM9) ; "c-jun"-N-terminale Kinase 2 (JNK2) ; JNK55 L31951

"C-jun"-N-terminale Kinase 3 alpha2 (JNK3A2) ; PRKMIO + MAP Kinase p493F12 U34819 + U07620 dual-Spezifitäts-Mitogen-aktivierte Protein- Kinase Kinase 6 (MAP-Kinase Kinase 6; MAPKK 6; MKK6) ; MAPK/ERK-Kinase 6; SAPKK3 U39657 p21-aktivierte Kinase-ga ma (PAK-gam a; PAK2) ; PAK65; S6/H4 Kinase U24153

Mitogen-aktivierte Protein-Kinase P38 beta (MAP Kinase P38 beta) ; Stress-aktivierte Protein- Kinase 2 (SAPK2) U53442

MAPK/ERK-Kinase Kinase 3 (MEK Kinase 3; MEKK3) U78876 dual-Spezifitäts-Mitogen-aktivierte Protein- Kinase Kinase 2 (MAP Kinase Kinase 2; MAPKK 2) ; ERK-Aktivator-Kinase 2; MAPK/ERK Kinase 2

(MEK2) L11285 dual-Spezifitäts-Mitogen-aktivierte Protein- Kinase Kinase 5 (MAP Kinase Kinase 5; MAPKK 5) U25265 ribosomale Protein-S6-Kinase II alpha 1

(S6KII-alpha 1); ribosomale S6 Kinase 1 (RSKl) L07597 B-Lymphozyt-Keimzentrums-Kinase (GC Kinase) U07349 YSK1; Ste20 & SPSl-verwandte Kinase D63780 Protein-Phosphatase 2B Regulierungs-Untereinheit; Calcineurin-B-Untereinheit Isoform 1 M30773 Protein-Tyrosin-Phosphatase MEG2 (PTPASE-MEG2) M83738 Protein-Tyrosin-Phosphatase-alpha-Präkursor

(R-PTP-alpha; PTPRA; PTPA) M34668 mit Diabetes assoziiertes RAS (RADI) L24564 CDC42-Homolog; G25K GTP-bindendes Protein

(Gehirn-Isoform + Plazenta-Isoform) M35543 + M57298

Cal egin D86322

Calbindin; Avian-Typ Vitamin-D-abhängiges

Calcium-bindendes Protein (CABP) ; D-28K X06661

Stratifin (SFN) ; 14-3-3 Protein Sigma; epithelisches Zellmarker-Protein 1; HME1 AF029082

FKBP-Rapamycin-assoziiertes Protein (FRAP) ; Rapamycin-Target-Protein L34075

Zink-Finger-Protein 37 (ZFP37); KRAB-Region-

Zink-Finger-Protein AF022158

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein Epsilon (C/EBP Epsilon; CEBPE) U48866; U48865

Transkriptions-initiierender Faktor HD;

TATA-Box-Faktor; TATA-Sequenz-bindendes Protein

(TBP) M34960

60S ribosomales Protein L6 (RPL6) ; TAX- responsives Enhancer-Element bindendes

Protein 107 (TAXREB107) ; Neoplasma- verwandtes Protein C140 X69391

DNA-bindendes Protein HIP116; ATPase;

SNF2/SWI2-verwandtes Protein L34673 "Basic" Transkriptionsfaktor-2-44-kDa-

Untereinheit (BTF2p44) Z30094

Oktamer-bindender Transkriptionsfaktor 2

(oct-2; OTF2); Lymphoid-begrenzt Immunoglo- bulin-Oktamer-bindendes Protein NF-A2; POU2F2 M36542

Zink-Finger-Protein 40 (ZNF40) ; menschliches

Immunodefizienz-Virus-Typ-I-Enhancer-bindendes

Protein 1 (HIV-EP1) ; Haupt-Histokompatibi- litäts-Komplex bindendes Protein 1 (MBP-1) ; positive Regulator-Region-II-bindender

Faktor 1 (PRDII-BF1) X51435

Nervensystem-spezifischer Oktamer-bindender

Transkriptionsfaktor N-oct3; N-oct5A &

N-oct5B; Gehirn-spezifisches Homöobox/ POU-Region-Protein 2 (POU3F2) ; brn2; oct7 Z11933

Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 alpha

(HIFI alpha) ; ARNT-wechselwirkendes Protein;

Mitglied von PAS-Protein 1 (MOPl) U22431

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein alpha (C/EBP alpha) U34070

DNA-bindender Protein-Inhibitor Id-2 M97796 aktivierender Transkriptionsfaktor 4 (ATF4); Tax-responsives Enhancer-Element B67 (TAXREB67); cAMP-Response-Element-bindendes Protein 2 (CREB2) D90209 Hitzeschockfaktor-Protein 1 (HSF1) ; Hitzeschock-Transkriptionfaktor 1 (HSTF1); TCF5 M64673 FK506-bindender Protein-13-Präkursor (FKBP13) ; FKBP2 ; Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIase) M65128 cAMP-Response-Element-bindendes Protein

(CRE-BPl); Transkriptionfaktor ATF2; HB16 M31630 cAMP-Response-Element-bindendes Protein (CREB) M34356

Anfangswachstums-Response-Protein 1 (EGR1) ; Transkriptionsfaktor ETR103; KROX24; Zink- Finger-Protein 225 (ZNF225); AT225 X52541; M62829 Tristetraprolin (TTP); TISll; ZFP36; Wachstumsfaktor-induzierbares Kern-Protein 475 (NUP475) M92843 Purin-reiches einzelsträngige-DNA-bindendes Protein alpha (PURA) M96684

Transkriptionsfaktor-relB; I-rel M83221 zyklisches-AMP-abhängiger Transkriptionsfaktor ATF-3 (aktivierender Faktor FACTOR 3) L19871 Oktamer-bindender Transkriptionsfaktor 1 (oct-1; OTF1) ; Oktamer-bindendes Protein NF-AI;

POU2F1 X13403

B-Zellen-Lymphoma-3-kodierendes Protein (bcl-3) M31732

Retinsäure-Rezeptor gamma 1 (RAR-gamma 1; RARG) M24857; M38258; M57707; M32074

PRB-bindendes Protein E2F1; Retinoblastom- bindendes Protein 3 (RBBP3) ; Retinoblastom- assoziiertes Protein 1 (RBAP1) ; PBR3 M96577

Retinsäure-Rezeptor alpha; Retinoid-X-Rezeptor alpha (RXRA) X52773

Haupt-Histokompatibilitäts-Ko plex-Enhancer- bindendes Protein MAD3 M69043 fusionierend-bindendes Protein 2 (FBP2) U69126

Methyl-CpG-bindendes Protein 2 (MECP2) L37298 AP4 "basic" Helix-Loop-Helix DNA-bindendes Protein S73885

Hepatozyt-Kern-Faktor 4 (HNF4); Transkriptionsfaktor 14 X76930 Metall-Regulator-Transkriptionsfaktor X78710 Cockayne-Syndrom Gruppe A; WD-Repeat-Protein (CSA-Protein) U28413 RNase-L-Inhibitor X76388 40S ribosomales Protein S5 U14970 Glutamat-Pyruvat-Transaminase 1 (GPTl); Alanin-

Aminotransferase 1 (AAT1) D10355

Peptidylprolyl-cis-trans-Isomerase A (PPIase; PPIA) ; Rotamase; Ciclophilin A (CYPA) ; Cyclosporin-A-bindendes Protein Y00052 wahrscheinlicher Protein-Disulfid-Isomerase- ER-60-Präkursor (ERP60) ; 58-kDa mikrosomales Protein; Phospholipase C alpha D16234; Z49835;

D83485; U42068 HSC70-wechselwirkendes Protein; Progesteron- Rezeptor-assoziiertes-P48-Protein U28918

Chaperonin-enthaltende T-Komplex-Polypeptid-1- beta-Untereinheit (CCT-beta; CCTB; CCT2; TCPl- beta) ; 99D8.1 AF026293

Peroxisom-Assembly-Faktor-2 (PAF-2) ; Peroxisomal-Typ ATPase 1; Peroxin-6; PEX6;

PXAAA1 U56602 zelluläres Retinsäure-bindendes Protein S74445 Endothelin-umwandelndes Enzym 1 Z35307

Matrix-Metalloproteinase-14-Präkursor (MMP14) ; MMP-Xl; Membran-Typ Matrix-Metalloproteinase 1

(MT-MMP1) D26512; X83535

Bleomycin-Hydrolase (BLM Hydrolase) X92106

Proteasom-Aktivator-HPA28-Untereinheit beta D45248 Plazenta-Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 2 (PAI-2; PLANH2); Monozyt ARG-Serpin; Urokinase-

Inhibitor M18082; J02685 alpha-2-Makroglobulin-Präkursor (alpha-2-M) M11313 Gewebs-Inhibitor des Metalloproteinase 1 Präkursors (TIMP1) ; Erythroid-potentierende Aktivität (EPA) ; Fibroblast-Kollagenase- Inhibitor X03124 alpha-1-Antichymotrypsin-Präkursor (ACT) K01500 alpha-1-Antitrypsin-Präkursor; alpha-1- Protease-Inhibitor; alpha-1-Antiproteinase X02920 DNA-bindendes Protein A (DBPA) ; Kälteschock- Region-Protein A (CSDA) M24069 Decoy-Rezeptor 3 (DCR3) AF104419 T-Komplex-Protein 1 zeta-artige Untereinheit

(CCT-zeta-artig; TCPl-zeta-artig) ; TSA303; Testikel-spezifisch TCP20# D78333 Chromatin-Assembly-Faktor-l-p48-Untereinheit

(CAF1 p48-Untereinheit) ; Retinoblastom- bindendes Protein 4 (RBBP4) ; RBAP48; msil Protein-Homolog X74262

High-Mobility-Group-Protein HMG2 X62534 DNA-bindendes Protein UEV-1; UBE2V U49278 Aktivator-l-140-kDa-Untereinheit (AI 140-kDa- Untereinheit) ; Replikationsfaktor C "large"- Untereinheit; DNA-bindendes Protein PO-GA L14922 Replikationsfaktor-C-36-kDa-Untereinheit

(RFC36) ; Aktivator-l-36-kDa-Untereinheit L07540 Replikationsfaktor-C-38-kDa-Untereinheit

(RFC38) ; Aktivator-l-38-kDa-Untereinheit L07541 Replikations-Protein-A-70-kDa-Untereinheit

(RPA70; REPAl; RF-A); einzelsträngige-DNA- bindendes Protein M63488

Aktivator-l-40-kDa-Untereinheit (Al-40-kDa- Untereinheit) ; Replikationsfaktor-C-40kDa- Untereinheit (RFC40) ; RFC2 M87338

Aktivator-1-37kDa-Untereinheit; Replikations- faktor-C-37kDa-Untereinheit (RFC37) ; RFC4 M87339 DNA-Topoisomerase I (TOP1) J03250 DNA-Topoisomerase II alpha (TOP2A) J04088 proliferierendes zyklisches Kern-Antigen

(PCNA); Zyklin M15796; J0471Σ

DNA-Topoisomerase II beta (TOP2B) X68060 Replikations-Protein-A-14kDa-Untereinheit ( RP-A) (RF-A) ; Replikationsfaktor~A-Protein 3 L07493 DNA-Nukleotidylexotransferase; terminales Additionions-Enzym; terminale Deoxynucleotidyl- transferase (TDT); terminale Transferase; DNTT M11722; K01919 DNA-Polymerase delta katalytische Untereinheit M80397 DNA-Topoisomerase III (T0P3) U43431

"excision repair cross- complementing rodent repair deficiency complementation group 6" (ERCC6) ; Cockayne-Syndrom-Protein 2 Typ B (CSB) L04791

Xeroderma-Pigmentosum Gruppe G komplementierendes Protein (XPG) ; "X-ray repair-complementing defective repair in Chinese hamster cells 5" (XRCC5) L20046; X69978 Ku-(p70/p80) -Untereinheit; ATP-abhängige DNA- Helicase-II-86kDa-Untereinheit; Lupus- u- Autoantigen-Protein; Thyroid-Lupus-Autoantigen (TLAA) ; CTC-Box-bindende Faktor-85kDa-Unter- einheit (CTCBF; CTC85) ; Kern-Faktor IV M30938 Xeroderma-Pigmentosum-Gruppe B komplementierendes Protein (XPB) ; „excision repair cross- complementing rodent repair deficiency complementation group 3" (ERCC3) ; basilare Transkriptionsfaktor-2-89kDa-Untereinheit (BTF2-p89; TFIIH-89kDa-Untereinheit) M31899

Ku-70kDa-Untereinheit; ATP-abhängige DNA- Helicase-I1-70kDa-Untereinheit; Lupus-ku- Autoantigen-Protein P70; Thyroid-Lupus-Auto- Antigen (TLAA) ; CTC-Box-bindende Faktor- 75kDa-Untereinheit (CTC75) M32865; S38729

Ubiquitin-konjungierendes Enzym E2 17-kDa UBE2A) ; Ubiquitin-Protein-Ligase; Ubiquitin- Träger-Protein; HR6A M74524

DNA-Polymerase alpha katalytische Untereinheit (POLA) X06745

6-O-Methylguanine-DNA-Methyltransferase (MGMT) ; methylierte-DNA-Protein-Cystein-Methyltrans- ferase M29971

Xeroderma-Pigmentosum Gruppe D komplementierendes Protein (XPD) ; "X-ray repair-complementing defective repair in Chinese hamster cells 2" (XRCC2) X52221

"excision repair cross-complementing rodent repair deficiency complementation group 1" (ERCC1) M13194 mutL-Protein-Homologl (MLH1) ; Kolon-Krebs- Nonpolyposis-Typ-2-Protein (C0CA2) U07418 UV-Exzisionsreparatur-Protein RAD23-Homolog B (HHR23B) ; Xeroderma-Pigmentosum Gruppe C Reparatur-komplementierender Komplex 58-kDa ProteinD21090 HHR23A; UV-Exzisionsreparatur- Protein Protein RAD23A D21235

DNA-abhängige Protein-Kinase (DNA-PK) + DNA-PK katalytische Untereinheit (DNA-PKCS) U35835 + U47077 DNA Schadens-Reparatur- & Rekombinations- Protein 52 (RAD52) U12134 Ataxia Telangiectasia (ATM) U33841 RAD50 U63139

DNA-Ligase IV (LIG4); Polydeoxyribonukleotid- Synthase X83441

DNA-Ligase III (LIG3) ; Polydeoxyribonukleotid- Synthase X84740

DNA-"Mismatch"-Repair-Protein MSH2 U04045; L47583 DNA-"Mismatch"-Repair-Protein MSH6; mutS-alpha- 160kDa-Untereinheit; G/T "Mismatch"-bindendes Protein (GTMBP; GTBP) U54777

RecQ Protein-artig (DNA-Helicase Ql-artig) D37984 DNA Polymerase-beta-Untereinheit (DPOB) D29013 DNA-"Mismatch"-Reparatur-Protein PMS1 (PMS1 - Protein-Homolog 1) U13695

DNA-"Mismatch"-Reparatur-Protein PMS2 (PMS1- Protein-Homolog 2) U13696

ATP-abhängige DNA-Ligase I (LIG1) ; Polydeoxy- ribonukleotid-Synthase M36067 Xeroderma-Pigmentosum-Gruppe-A-komplemen- tierendes Protein (XPA) D14533

Schädigungs-spezifische DNA-bindende Protein- p48-Untereinheit (DDBB P48); in Zusamenhang mit Xeroderma Pigmentosum Gruppe E (DDB2) U18300 DNA-Reparatur-Protein XRCC4 U40622 G/T-"Mismatch"-spezifische Thymin-DNA- Glycosylase (TDG) U51166 DNA-Reparatur-Protein XRCC9 U70310 Endonuklease-III-Homolog 1; HNTH1; OCTS3 U79718 DNA-Reparatur-Protein komplementierende XP-C- Zellen; Xeroderma Pigmentosum Gruppe C komplementierendes Protein (pl25) D21089 Uracil-DNA-Glycosylase-Präkursor (UNG1) X15653 DNA- (apurinische oder apyrimidinische Stelle) Lyase; AP-Endonuklease 1 (APEl) ; apurinische / apyrimidinische Endonuklease (APEX) ; APEX Nuklease (APEN) ; REF1 X59764; X66133 DNA-Reparatur-Protein-RAD54-Homolog X97795 recA-artiges Protein HsRadδl; DNA-Reparatur- Protein RAD51-Homolog D13804 V(D)J Rekombinations-aktivierendes Protein 2

(RAG2) M94633 V(D)J Rekombinations-aktivierendes Protein 1

(RAGl) M29474 Muskel-spezifischer DNase-I-artiger Präkursor

(DNaselLl; DNL1L) ; DNase X X90392; L40817;

U06846

Deoxyribonuklease I (DNase I) M55983 dual-Spezifitäts-Protein-Phosphatase 9; Mitogen-aktivierte Protein-Kinase-Phospha- tase 4 (MAP-Kinase-Phosphatase 4 (MKP4) Y08302 Gl/S-spezifisches Cyclin D3 (CCND3) M92287 Gl/S-spezifisches Cyclin Dl (CCND1) ; Cyclin- Parathyreoid-Adenomatose 1 (PRAD1) ; bcl-1 Onkogen X59798

Gl/S-spefisches Cyclin D2 (CCND2) + KIAK0002 M90813 + D1363< G2/Mitose-spezifisches Cyclin Bl (CCNB1) M25753 Gl/S-spezifisches Cyclin E (CCNE) M73812 G2/Mitose-spezifisches Cyclin Gl (CCNGl; CYCGl) U47413 Gl/S-spezifisches Cyclin C M74091

Cyclin K AF060515

Protein-Serin/Threonin-Kinase STK1; Zellteilungs-Protein-Kinase 7 (CDK7); CDK-aktivierende Kinase (CAK) ; 39kDa-Protein- Kinase L20320

Cyclin-abhängige Protein-Kinase 2 (CDK2) ; p33-Protein-Kinase M68520 extrazelluläre Signal-gesteuerte Kinase 2

(ERK2) ; Mitogen-aktivierte Protein-Kinase 2

(MAP Kinase 2; MAPK 2); p42-MAPK M84489

Mitogen-aktivierte Protein-Kinase 3 (MAPK3;

PRKM3) ; MAPKl; extrazelluläre Signal-gesteuerte

Kinase 1 (ERK1) ; Microtubulus-assoziierte

Protein-2-Kinase; Insulin-stimulierte MAP2

Kinase X60188 extrazelluläre Signal-gesteuerte Kinase 3

(ERK3); MAP-Kinase 3 (MAPK3; p97-MAPK) ;

PRKM5 X80692

CDC-artige Kinase 3 (CLK3) L29220

Zellteilungs-Protein-Kinase 4; Cyclin- abhängige Kinase 4 (CDK4) ; PSK-J3 M14505 extrazelluläre Signal-gesteuerte Kinase 5

(ERK5); BMKl-Kinase U25278

Zellteilungs-Kontroll-Protein-2-Homolog (CDC2) ; p34-Protein-Kinase; Cyclin-abhängige Kinase 1

(CDKl) X05360 extrazelluläre Signal-gesteuerte Kinase 4

(ERK4); MAP-Kinase 4 (MAPK4; p63-MAPK) ; PRKM4 X59727 Zellteilungs-Protein-Kinase 5 (CDK5) ; tau- Protein-Kinase II katalytische Untereinheit

(TPKII katalytische Untereinheit) ; Serin/ Threonin-Protein-Kinase PSSALRE X66364 extrazellulär Signal-gesteuerte Kinase 6 (ERK6) ; Stress-aktivierte Protein Kinase-3; Mitogen- aktivierte Protein-Kinase p38 gamma; (MAP- Kinase p38 gamma) X79483 Serin/Threonin-Protein-Kinase PLK1 (STPK13) U01038 "Checkpoint"-Kinase 1 (CHK1) AF016582 Aurora- & IPLl-artige "Midbody"-assoziierte Protein-Kinase 1 (AIM1) ; ARK2 AF008552 Cyclin-G-assoziierte Kinase (GAK) D88435 besonders AT-reiche Sequenz bindendes Protein 1 (SATB1) ; MAR/SAR-DNA-bindendes Protein M97287

Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 1A (CDKNIA) ; Melanom-Differenzierungs-assoziiertes Protein 6 (MDA6) ; CDK-wechselwirkendes Protein 1 (CIP1) ; WAF1; SDI1 U09579; L25610 weelHu-CDK-Tyrosin-15-Kinase; wee-1-artige Protein-Kinase U10564

Helix-Loop-Helix-Protein HLH 1R21; DNA-bindender Protein-Inhibitor Id-3; HEIR-1 X69111 DNA-bindender Protein-Inhibitor ID-1; Id-IH D13889 Prothymosin alpha (PROT-alpha; PTMA) M26708 40S ribosomales Protein S19 (RPS19) M81757 p55CDC U05340

Zellteilungszyklus-Protein 25A (CDC25A) ; M-Phasen-Induktor-Phosphatase 1 M81933 CDC25B; CDC25HU2; M-Phasen-Induktor- Phosphatase 2 M81934; S78187

CDC25C; M-Phasen-Induktor-Phosphatase 3 M34065 Wachstumsinhibitor-Faktor (GIF) ; Metallothio- nein-III (MT-III; MT3) D13365; M93311 CDC37 Homolog U63131

Zellzyklus-Protein-P38-2G4-Homolog; HG4-1 U59435 btg-Protein-Präkursor; NGF-induzierbares anti- proliferatives Protein PC3 U72649

RCL Wachstums-verwandtes c-myc-Responsiv-Gen AF040105 40kDa-Hitzeschock-Protein 1 (HSP40) ; DNAJ- Protein-Homolog 1 (HDJ1; DNAJ1) D49547 60kDa-Hitzeschock-Protein (HSP60) ; HSPD1; 60kDa-Chaperonin; mitochondrialer Matrix- Protein-Pl-Präkursor; p60 Lymphozyt-Protein; HUCHA60; GROEL M34664 90kDa-Hitzeschock-Protein A (HSP90A) ; HSP86; HSPCA X07270

27kDa-Hitzeschock-Protein (HSP27); Stress- responsives Protein 27 (SRP27) ; Estrogen- gesteuertes 2 Da-Protein; HSPB1 X54079 70kDa-Hitzeschock-Protein 1 (HSP70.1; HSPAl) M11717 Hitzeschock-70kDa-Protein 6 (Hitzeschock- 70kDa-Protein B) X51757; M11236

Hitzeschock-Cognat-71kDa-Protein; Hitzeschock- 70kDa-Protein 8 (HSPA8; HSC70) ; HSP73 Y00371 Hitzeschock-verwandtes 70kDa-Protein 2 L26336 Haupt-Gewölbe-Protein (MVP) ; Lungen Resistenzverwandtes Protein (LRP) X79882 Thiosulfat-Sulfurtransferase; Rhodanese D87292 lösliche Epoxid-Hydrolase (SEH) ; Epoxid- Hydratase; zytosolische Epoxid-Hydrolase

(CEH) ; EPHX2 L05779

Serum-Paraoxonase/Arylesterase 1 (PON1) ; Serum-Aryldiakylphosphatase 1; aromatische Esterase 1 (A-Esterase 1) M63012 polymorphe Arylamin-N-Acetyltransferase

(PNAT) + monomorphe (MNAT) X14672; X17059

Chinon-Oxidoreduktase; NADPHrChinon-Reduktase; Zeta-Crystallin (CRYZ) L13278; S58039 zytosolische Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) K00065; X02317 Cytochrom P450 IB1 (CYP1B1) U03688

Cytochrom P450 IIA6 (CYP2A6) + CYP2A7 + CYP2A13 + CYP2A7PT + CYP2A7PC M33318; M33316 + Ü22029 + U22030 + U22044 Cytochrom P450 IIB6

(CYP2B6) + CYP2B3 M29874; J02864

Cytochrom P450 IIIA3 (CYP3A3) + CYP3A4 + CYP3A5 + CYP3A7 M13785 + M18907 + J04813 + D00408 Cytochrom P450 IVA11 (CYP4A11) L04751 Cytochrom P450 VIIA1 (CYP7A1) X56088 D-Aminosäure-Oxidase (DAMOX; DAO; DAAO) X13227 S-Mephenytoin-4-Hydroxylase; Cytochrom P450 IIC9 (CYP2C9) + CYP2C10 + CYP2C17 + CYP2C18 + CYP2C19 M21940 + M15331; M21939 + M61858 + M61854

Cytochrom P450 HEI (CYP2E1) J02625

Cytochrom P450 IIF1 (CYP2F1) J02906

Cytochrom P450 IVB1 (EC 1.14.14.1) (P450-HP) J02871

Cytochrom P450 IA2 (P450-P3) (P450-4) Z00036

Plasma-Glutathion-Peroxidase-Präkursor (GPXP;

GPX3) D00632; X58295 natürliche Killerzellen verstärkender Faktor (NKEFB) + Thiol-spezifisches Antioxidans-Protein (TSA) ; Thioredoxin-Peroxidase 1 (TDPX1) ; Thiore- doxin abhängige Peroxid-Reduktase 1 L19185 + Z22548; X82321

Thioredoxin-Peroxidase 2 (TDPX2) ; Thioredoxin- abhängige Peroxid-Reduktase 2; Proliferation- assoziiertes Gen (PAG) ; natürliche Killerzellen verstärkender Faktor A (NKEFA) X67951 Glutathion-Reduktase (GRase; GSR; GR) X15722 microsomale Glutathion-S-Transferase 12

(GST12; MGST1) J03746; B28083

Glutathion-S-Transferase pi (GSTP1; GST3) X08058; M24485 Glutathion-Peroxidase (GSHPX1; GPX1) Y00483; M21304 Glutathion-S-Transferase theta 1 (GSTT1) X79389 Methallothionein IH (MT1H) ; MetallothineinO

(MT0) + MT1I; MT2 + MT1L + MT1R X64177 + X97260 + X76717 + X97261

Glutathion-Peroxidase-Gastrointestinal (GSHPX-GI) ;

Glutathion-Peroxidase-verwandtes Protein 2 (GPRP)

X53463

Häm-Oxygenase 1 (HOl) ; HSOXYGR X06985

Häm-Oxygenase 2 (H02) D21243; S34389

Dimethylanilin-Monooxygenase (N-Oxide bildend) 1

(EC 1.14.13.8); fetal hepatische Flavin- enthaltende Monooxygenase 1 (FMO 1) ; Dimethyl- anilin-Oxidase 1 M64082

Glutathion-S-Transferase mul (GSTM1; GST1) ;

HB-Untereinheit 4; GTH4 X68676; S01719 Glutathion-S-Transferase AI (GTH1; GSTA1) ; HA-Untereinheit 1; GST-epsilon M25627

Glutathion-S-Transferase (GST) -Homolog U90313

Glutathion-Synthetase (GSH-Synthetase; GSH-S) ; Glutathion-Synthase U34683

NAD(P)H-Dehydrogenase; Chinon-Reduktase; DT- Diaphorase; Azoreductase; Phyllochinon- Reduktase; Menadion-Reduktase J03934

Wachstumsstillstand- & DNA-Schädigung-induzierbares Protein (GADD45) ; DNA-Schädigung-induzierbares

Transkript 1 (DDIT1) M60974

Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Präkursor (TNF-alpha; TNFA) ; Cachectin X01394

Lymphotoxin-alpha-Präkursor (LT-alpha) ; Tumor- Nekrose-Faktor-beta (TNF-beta; TNFB) D12614 fas-Antigen-Ligand (FASL) ; Apoptosis-Antigen- Ligand (APTL; APT1LG1); TNFSF6 D38122; U08137

Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor (TNFR) + Tumor- Nekrose-Faktor Rezeptor 2 (TNFR2) ;Tumor- Nekrose-Faktor-bindendes Protein 2 (TBP2) M32315 + M55994 Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor 1 (TNFRl) ; Tumor- Nekrose-Faktor-bindendes Protein 1 (TBPl) ; CD120A-Antigen M33294 fasL-Rezeptor; Apoptosis-unterstützendes Oberflächen-Antigen fas; APO-1-Antigen; CD95-Antigen M67454 Retinsäure-Rezeptor beta (RXR-beta; RXRB) M84820; X63522;

S54072

Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1-assoziier es

"Death"-Domain-Protein (TNFRl-assoziiertes

"Death"-Domain-Protein; TRADD) L41690

CD27BP (Siva) U82938

Tumor-Nekrose-Faktor Typ-1-Rezeptor-assozi- iertes Protein (TRAPl) U12595

Caspase-2-Präkursor (CASP2) ; ICH-IL-Protease +

ICH-lS-Protease U13021 + U13022

Interleukin-1-beta-Convertase-Präkursor (IL-IBC)

IL-1-beta-umwandelndes-Enzym (ICE); p45; Caspase-1 (CASP1 ) U13699; M87507; X65019

Caspase-6-Präkursor (CASP6) ; Cysteine-Protease MCH2-Isoformen alpha + beta U20536 + U20537 Caspase-4-Präkursor (CASP4); ICH-2-Protease; TX-Protease; ICE(REL)-II + Caspase-5-Präkursor (CASP5); ICH-3-Protease; TY-Protease; ICE(REL)-III U28014 + U28015

Caspase-7-Präkursor (CASP7) ; ICE-artige apoptotische Protease 3 (ICE-LAP3) ; apoptotische

Protease MCH-3; CMH-1 U37448 TNF-verwandter Apoptosis-induzierender Ligand (TRAIL) ; APO-2-Ligand (AP02L) U57059 Caspase-8-Präkursor (CASP8) ; ICE-artige apoptotische Protease 5 (ICE-LAP5) ; MORTl- assoziiertes CED-3-Homolog (MACH) ; FADD-Homolog ICE/CED-3-artige Protease (FADD-artige ICE; FLICE); apoptotische Cysteine-Protease MCH-5 U60520; U58143;

X98172; AF00962

Apoptosis-Regulator bax L22474 Apoptosis-Regulator bcl-x Z23115; L20121;

L20122

Apoptosis-Regulator bcl-2 M14745

NIP3 (NIP3) U15174 bcl2 homologer Antagonist/Killer (BAK) U23765; U16811;

X84213 induziertes myeloid Leukämiezellen-Differentiations-Protein MCL-1 L08246 BAD-Protein; bcl-2-bindende Komponente 6

(BBC6) ; bcl-2L8 U66879

BCL-2-bindendes Athanogen-1 (BAG-1) ; Glucocorticoid-Rezeptor-assoziiertes Protein RAP46 S83171; Z35491

Interferon-induzierbare RNA-abhängige Protein- Kinase (P68 Kinase) M35663; U50648 induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase

(INOS); Typ II NOS; Hepatozyt NOS (HEP-NOS) L09210 Verteidiger gegen Zelltod 1 (DAD1) D15057 Clusterin-Präkursor (CLU) ; Komplement-assozi- iertes Protein SP-40; Komplement-Lysis-Inhibitor

(CLI) ; Apolipoprotein J (APOJ) ; Testosterone- reprimiertes Prostata-"Message" 2 (TRPM2) ; sulfatiertes Glyco-protein 2 (SGP2) M74816 Wachstummsstilstand- & DNA-Schädigung-induzierbares Protein 153 (GADD153) ; DNA-Schädigungs- induzierbares Transkript 3 (DDIT3) ; C/EBP homologes Protein (CHOP) S40706; S62138 Inhibitor des Apoptosis-Protein 1 (HIAPl; APIl)

+ lAP-Homolog C; TNFR2-TRAF Signalstoff- Komplex-Protein 1; MIHC U45878 + U37546

Zytoplasmische Dynein "light chain" 1 (HDLC1) ; Protein-Iinihibitor neuronaler Stickstoffmon- oxid-Synthase (PIN) U32944 Apoptosis-Inhibitor "survivin" U75285 Sentrin; Ubiquitin-artiges Protein SMT3C; Ubiquitin-Homologie-Region-Protein PIC1; UBL1; SUMO-1; GAP modifizierendes Protein 1; GMPl U83117 IEX-1L Anti-"Death"-Protein; PRG-1; DIF-2 AF039067; AF071596

Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP; PPOL ); ADPRT; NAD+ ADP-Ribosyltransferase; Poly(ADP- Ribose) Synthetase M18112; J03473 Avian Myelocytomatose virales Onkogene-Homolog

(MYC) V00568 p53-assoziiertes mdm2-Protein Z12020; M92424 aus Blutplättchen gewonnener Wachstumsfaktor B Untereinheit-Präkursor (PDGFB; PDGF2) ; Bacaplermin; c-sis X02811; X02744; M12783; M16288 p53 zelluläres Tumor-Antigen M14694; M14695

MYB-verwandes Protein B (B-MYB) ; Avian Myeloblastose virales Onkogen-Ho olog-artige 2 (MYBL2) X13293

Triiodothyronin-Rezeptor; Thyroid-Hormon- Rezeptor (THRA1) ; v-erbA-verwandtes Protein Protein ear-1 M24898 "jun" Proto-Onkogen; Avian-Sarkoma-Virus-17- Onkogen-Homolog; Transkriptionsfaktor AP-1 J04111 Insulin-artigen Wachstumsfaktor bindendes Protein 2 (IGFBP2) M35410 c-myc Purin-bindender Transkriptionsfaktor puf; Nukleosid-Diphosphat-Kinase B (NDP- Kinase B; NDKB) + nm23-H2S L16785 + M36981 Abelson-Murine-Leukämie virales Onkogen- Homolog 1 (ABL1) M14752

Retinoblasto -assoziiertes Protein (RB1) ; PP110; P105-RB M15400 L-myc Proto-Onkogene (MYCL1) M19720 Brustkrebs-Typ-2-Suszeptibilitäts-Protein (BRCA2) Ü43746 fos-verwandtes Antigen (FRA1) ; fosLl X16707 Nukleus-Phosphoprotein B23; Nukleophosmin (NPM) ; Numatrin M23613 c-myc-bindendes Protein MM-1 D89667 c-fos-Proto-Onkogen; G0S7 Protein K00650 met-Proto-Onkogen; Hepatozyt-Wachstumsfaktor- Rezeptor-Präkursor (HGF-SF Rezeptor) J02958 Nukleosid-Diphosphate-Kinase A (NDKA) ; NDP- Kinase A; Tumor-metastatischem Prozess-assozi- iertes Protein; Metastase-Inhibiions-Faktor NM23 (NM23-H1) X17620

Matrix-Metalloproteinase 11 (MMP11) ; Stromelysin 3 X57766

Box-abhängiges myc-wechselwirkendes Protein 1 U68485 H-ras-Proto-Onkogen; transformierendes G-Protein V00574

Protein-Tyrosin-Phosphatase PTEN; mutiert in verschiedenen fortgeschrittenen Krebsen 1 (MMAC1) ; TEP1 U92436

Prostaglandin-G/H-Synthase-2-Präkursor (PGH-Synthase-2; PGHS2; PTGS2) ; Cyclooxy- genase 2 (COX2) ; Prostaglandin-Endoperoxid- Synthase 2 M90100

78-kDa Glucose-regulierter Protein-Präkursor (GRP 78); Immunoglobulin-"heavy chain"- bindendes Protein (BIP) M19645 Komplement 3 (C3) K02765

Interleukin-10-Präkursor (IL-10) ; Cytokin- Synthese-Hemmfaktor (CSIF) M57627 Thioredoxin (TRDX; TXN) ; ATL-abgeleiteter Faktor (ADF) ; Oberflächen-assoziiertes Sulphy- drylprotein (SASP) J04026

Enolase 1 alpha (ENOl) ; nicht-neurale Enolase (NNE) ; Phosphopyruvat-Hydratase (PPH) M14328 Biliverdin-Reduktase-A-Präkursor (BLVRA; BVR) U34877 Tyrosin-Aminotransferase (TAT); I-Tyrosin:2- Oxoglutarateaminotransferase X52520 Mskel-spezifische Kohlensäure-Anhydrase III (CA3) ; Carbonat- Dehydratase III M29458 Spermidine/Spermine-Nl-Acetyltransferase (SSAT) ; Diamine-Acetyltransferase; Putrescin- Acetyl-transferase M55580

L-Lactate-Dehydrogenase-H-Untereinheit (LDHB) Y00711 Phosphoglycerid-Kinase 1 (PGK1; PGKA) ; Primer- Erkenungs-Protein 2 (PRP2) V00572 Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) X03674 mitochondriale Phosphoenolpyruvat-Carboxy- kinase-2-Präkursor (PEPCK-M; PCK2) ; Phosphoenol- pyruvat-Carboxylase X92720

Galactosid 2-1-Fucosyltransferase 2; GDP-l-Fucose:beta-D-Galactosid 2-alpha-l- Fucosyl-transferase 2; Fucosyltransferase 2 (FUT2) ; Sekretor Blutgruppe alpha-2-Fucosyl- transferase; Sekretor Faktor 2 (SE2) D87942 Galactosyltransferase-assoziierte Protein- Kinase p58 (GTA) ; Zellteilungszyklus-2-artige 1 (CDC2L1; CLK1) M37712 Adrenodoxin M34788

Alkohol-Dehydrogenase-alpha-Untereinheit + Alkohol-Dehydrogenase 2 + Alkohol-Dehydro- genase 3 M12271 + D00137

+ X04299

Alkohol-Dehydrogenase-5-chi-Polypeptid M30471 Alkohol-Dehydrogenase-Klasse-II-pi-Untereinheit M15943 Creatin-Kinase B-Kette L47647 Fettsäure- S80437 hepatische Triglycerid-Lipase (HTGL) X07228 Gallensalz-aktivierte Lipase M85201; M37044 mitochondriale Enoyl-CoA-Hydratase kurze Untereinheit 1 D13900 peroxisomales bifunktionales Enzym L07077 peroxisomale Acyl-CoA-Oxidase-verzweigte- Unterein-heit (BRCOX) X95190

Acyl-CoA-Dehydrogenase-"long-chain-spezifischer Präkursor (LCAD; ACADL) M74096 Al ohol-Sulfotransferase L20000 Estradiol-17-beta-Dehydrogenase 1 M36263 Cytochrom P450 XVIIAI (CYP17A1) M14564 peroxisomaler 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase-Präkursor (PTHIO) ; peroxisomale 3-Oxoacyl-CoA-Thiolase; beta-Ketothiolase; Acetyl-CoA-Acyltransferase (ACAA) X14813

3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoEnzym-A-Reduktase (HMG-CoA Reduktase; HMGCR) M11058 Lipoprotein-Lipase-Präkursor (LPL) M15856 Lunge Gruppe IB Phospholipase-A2-Präkursor (PLA2) ; Phosphatidylcholin-2-Acylhydrolase M21054 mitochondrialer Cytochrom-P450-XIAI-Präkursor; P450 (SCC) ; Cholesterol-Seiten-Kette-Spaltungs- Enzy ; Cholesterol-Desmolase CYP11A1 M14565 Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) V00507 Thymidylat-Synthase (TYMS; TS) X02308 zytosolische Thymidin-Kinase (TK1) K02581 Ribonucleosid-Diphosphat-Reduktase-Ml-Unter- einheit; Ribonukleotid-Reduktase X59543 microsomale UDP-Glucuronosyltransferase-2B15- Präkursor (UDPGT); UDPGTH-3; UGT2B15 + microso- maler 2B10-Präkursor (UDPGT); UGT2B10 + 2microsomal B8 Präkursor U08854; X63359; U06641; J05428; Y00317

GLCLC, GLCL (Glutamat-Cystein-Ligase katalytische Untereinheit, gamma-Glutamylcystein- Synthetase) M90656 gamma-Glutamyl-Hydrolase-Präkursor (GGH; GH) ; Folyl-polygammaglutamyl-Hydrolase; gamma-glu-X Carboxy-peptidase; Conjugase U55206

3 ' -Phosphoadenosin-5 ' -Phosphosulfat-Synthase 1 (PAPS-Synthase 1; PAPSS1) ;

PAPS-Synthetase 1; Sulfurylase-Kinase 1 (SKI) Y10387 lösliche Glutamat-Oxalacetat-Transaminase 1 (GOT1) ; zytoplasmische Aspartat-Aminotrans- ferase 1; Transaminase A M37400

Alkohol-Dehydrogenase-6 + Aldehyd-Dehydroge- nase 1 (ALDH1) K03000 peroxisomale Acyl-CoEnzym-A-Oxidase S69189 "very-long-chain"-spezifischer Acyl-CoA- Dehydrogenase-Präkursor (VLCAD) D43682 Glutamat-Cystein-Ligase regulatorische Untereinheit (GLCLR) ; gamma-Glutamylcystein- Synthetase P48507

LOX (Protein-Lysin-6-Oxidase, Lysyl-Oxidase) M94054 Ornithin-Decarboxylase X16277

Corticosteroid-11-beta-Dehydrogenase-Isozym 2 U14631 Cytochrom P450 VA1 (CYP5A1) M80647 mitochondrialer Aldehyd-Dehydrogenase-Präkursor (Klasse 2); ALDHI; ALDH2 Y00109

5, 6-Dihydroxyindol-2-carbonsäure-Oxidase- Präkursor (DHICA-Oxidase) ; Tyrosinase-verwandtes Protein 1 (TRP-1) ; Catalase B; Glycoprotein-75 (GP75) X51420

Tenascin-Präkursor (TN) ; Hexabrachion (HXB) ; Cytotactin; Neuronectin; GMEM; miotendinöses Antigen; Gliom-assoziiertes extrazelluläres Matrix-Antigen X78565; M55618

Osteopontin-Präkursor (Knochen-Sialoprotein 1) X13694 ATP-bindender-Cassette-Transporter (ABCR) U88667 Gewebe-Inhibitor des Metalloproteinase-2- Präkursors (TIMP2) J05593

Matrix-Metalloproteinase 15 (MMP15) Z48482 Matrix-Metalloproteinase 14 (MMP14) D26512 Matrix-Metalloproteinase 1 (MMP1) X54925 Vinculin M33308 Vimentin (VIM) X56134; M1414

Serum-Amyloid- Al-Präkursor (SAA1) M23698

Seneszenz-Marker-Protein 30 (SMP30) ; Regucalcin

(RGN; RC) D31815

Ubiquitin-"cross-reactive"-Protein-Präkursor

(UCRP) ; alpha-induzierbares Interferon; Inter- feron-induziertes-17kDa-Protein; G1P2; ISG15 M13755 Laminin-gamma-2-Untereinheit-Präkursor (LAMC2) Z15009 Peroxisom-Assembly-Faktor 1 (PAF1) ; Peroxisomales Membran-Protein 3 (PXMP3; PMP3) ; 35kDa peroxisomales Membran-Protein (PMP35) ; Peroxin 2 (PEX2) M86852 peroxisomales Membran-Protein 69 (PMP69) AF009746 Peroxisom-Biogenese-Störungs-Protein 1 (PEX1) AF026086 mitochondriale Glutamat-Oxaloacetat-Trans- aminase 2 (GOT2); Aspartat-Aminotransferase 2; Transaminase A M22632 nck~, ash- & Phoshpholipase-C-gamma-bindendes Protein (NAP4) AB005216

N-Oxid-bildende Dimethylanilin-Monooxygenase 4; hepatische Flavin-enthaltende Monooxygenase 4

(FM04) Z11737

Xeroderma Pigmentosum Gruppe F komplementierendes Protein (XPF) ; DNA Exzisions-Reparatur- Protein ERCC4; ERCC11 L77890

Replikations-Protein-A-30kDa-Untereinheit; Replikations-Faktor-A-Protein 4 (RPA4; RFA) U24186 mutY-Homolog (hMYH) U63329 beta Crystallin A4 (CRYBA4) U59057 T-Komplex-Protein-1-epsilon-Untereinheit

(TCPl-Epsilon) ; CCT-epsilon (CCTE; CCT5) D43950 beta Crystallin Bl (CRYBB1) U35340 beta Crystallin B2 (CRYBB2) ; BP L10035 beta Crystallin B3 (CRYBB3; CRYB3) U71216 mitochondriales lOkDa Hitzeschock-Protein

(HSP10); lOkDa-Chaperonin (CPN10) ; HSPE1 U07550 Hitzeschock-Protein beta-3 (HSPB3) ; Hitze- schock-17kDa-Protein; HSPL27 U15590 wahrscheinlicher Protein Disulfid-Isomerase- P5-Präkursor D49489

90kDa-Hitzeschock-Proteinbeta (HSP90) ; 84kDa- Hitzeschock-Protein beta (HSP84); HSPCB M16660 mikrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-6- Präkursor (UDPGT; UGT1.6; UGT1F; GNTl) J04093

Glutathion-S-Transferase mu 3 (GSTM3) ; GST5 J05459 Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) ; P450-P1; P450 Form 6; P450-C K03191

Peroxisom Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha (PPAR-alpha; PPARA) L02932

Protein-Disulfid-Isomerase-verwandter Protein- Präkursor (PDIR) D49490 Leber-Carboxylesterase-Präkursor; Acyl- coEnzym A: Cholesterol-Acyltransferase (ACAT) ; Monozyt/Makrophage-Serin-Esterase (hMSE) ; CES2 L07765 Serum-Paraoxonase/Arylesterase 3 (PON3) ; Serum- Aryldiakylphosphatase 3; aromatische Esterase 3 (A-Esterase 3) L48516 Cytochrom P450 XXIB (CYP21B) ; Steroid-21-Hydroxy- lase; CYP21A2 M12792; M23280

Cytochrom P450 IID6 (CYP2D6) ; P450-DB1; Debrisoquine-4-Hydroxylase M20403 mikrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-1- Präkursor (UDPGT; ÜGT1.1; UGT1A; GNTl); Bili- rubin-spezifisches Isozym 1 (hUG-BRl) M57899 mikrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-4- Präkursor (UDPGT; UGT1.4; UGTID; GNTl); Bili- rubinspezifisches Isozym 2 (hUG-BR2) M57951 Flavin-enthaltende Amin-Oxidase B (MAOB) ; Monoamin-Oxidase M69177 eukaryotische Peptid-Ketten-Release-Faktor- üntereinheit 1 (ERF1) ; TB3-1; CH Protein M75715 mikrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-3- Präkursor (UDPGT; UGT1.3; UGT1C; GNTl) M84127 Struktur-spezifisches Erkennungs-Protein 1 (SSRPl) ; Rekombinations-Signal-Sequenz- Erkennungs-Protein; T160 M86737 mikkrosomaler UDP-Glucuronosyltransferase-1-2- Präkursor (UDPGT; UGT1.2; UGTIB; GNTl); HLUGP4 S55985 Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) S62904 meiotisches Rekombinations-Protein-DMC1/LIM15-

Homolog D63882

"short"/branched-chain"-spezifischer Acyl-CoA-

Dehydrogenase-Präkursor (SBCAD; ACADSB) ;

2-Methyl-"branched chain"-Acyl-CoA-Dehydrogenase

(2-MEBCAD) U12778

Cytochrom-P450-XIB1-Präkursor (CYPllBl) ;

Steroid-11-beta-Hydroxylase (SllBH) X55764

Cytochrom P450 IVA11 (CYP4A11) X71480

NADH-Cytochrom-B5-Reductase (B5R) ; DIA1 Y09501

Coproporphyrinogen-IH-Oxidase-Präkursor (CPO) ;

Coproporphyrinogenase; Coprogen-Oxidase (COX) Z28409

HOkDa-Hitzeschock-Protein (HSP110 ) ; 105kDa-

Hitzeschock-Protein (HSP105 ) ;

KIAA0201 D86956

Gamma Crystallin C (CRYGC; CRYG3;

Gamma Crystallin 2 + Gamma Crystallin B (CRYGB;

CRYG2); Gamma Crystallin 1-2 U66582 + M11971; M11970

DNAJ-Protein-Homolog 2 (DNAJ2; hDJ2; HSJ2) D13388 DNA "mismatch repair" Protein MSH3; divergentes Upstream-Protein (DUP) ; "Mismatch Repair"- Protein 1 (MRPl) J04810

Protein-Disulfid-Isomerase-verwandter Protein- ERP?2-Präkursor J05016

Replikations-Protein-A-32kDa-Untereinheit (RPA32); Replikations-Faktor A Protein 2 (REPA2; RPA2; RFA) J05249

Mehrfachresistenz-assoziiertes Protein 1 (MRPl) L05628 Calnexin-Präkursor (CANX) ;

Haupthistocompatibilitäts-Komplex Klasse I Antigen-bindendes Protein p88; IP90 L10284; L18887; M94859; M98452

Cyclophilin-40 (CYP40; CYPD); 40-kDa Peptidyl- Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIASE) ; Rotamase; Cyclophilin-verwandtes Protein L11667

Hitzeschock-70kDa-Protein 4 (HSPA4); HSP70RY; Hitzeschock-70-verwandtes Protein APG-2 L12723 T-Komplex-Protein-1-theta-Untereinheit (TCP1- theta); CCT-theta (CCTQ; CCT8); KIAA0002 D13627 mitochondrialer Stress-70-Protein-Präkursor; 75kDa Glucose-gesteuertes Protein (GRP75) ; Peptid-bindendes Protein 74 (PBP74); Mortalin (MOT) ; HSPA9B L15189 p23; 23-kDa Progesteron-Rezeptor-assoziiertes

Protein L24804; L24805

FLAP Endonuklease 1 (FENl) ; Maturations-Faktor 1 (MF1) L37374

FK506-bindendes Protein 12 (FKBP12) ; Peptidyl- Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIase); Rotamase M34539; M80199;

M92423; X55741; X52220 Hitzeschock-Faktor Protein 2 (HSF2) ; Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 2 (HSTF2) M65217 3-Methyladenin DNA-Glycosylase (ADPG) ;

3-Alkyladenin DNA Glycosylase; N-Methylpurin-

DNA Glycosirase (MPG) M74905

Calreticulin-Präkursor (CRP55) ; Calregulin;

HACBP; ERP60; 52-kDa Ribonukleoprotein-Auto- antigen RO/SS-A M84739

Transformations-sensitives Protein IEF SSP 3521 M86752 alpha-Crystallin-B-Untereinheit (alpha (B) - Crystallin; CRYAB; CRYA2) ; Rosenthal-Faser- Komponente S45630 Hitzeschock-Protein beta 2 (HSPB2) ; DMPK- bindendes Protein; MKBP S67070 alpha Crystallin A-Kette (CRYAA; CRYA1) U05569

Nicotinamid N-Methyltransferase (NNMT) U08021

Phenol-sulfatierende Phenol-Sulfotransferase 1 (PPST1); thermostabile Phenol-Sulfotransferase

(TS-PST) ; HAST1/HAST2; ST1A3; STP1 + PPST2; ST1A2; STP2 + Monoamin-sulfatierende Phenol-

Sulfo-transferase U09031 + U28170

+ L19956 NADP+ Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Präkursor (DPD) ; Dihydrouracil-Dehydrogenase; Dihydro- thymin-Dehydrogenase (DPYD) U09178 transkriptioneller Regulator atrX; "X-Linked"- Helicase II (XH2) ; "X-linked"-Kern-Protein (XNP) ; RAD54L U09820

26S-Proteasom-Regulierungs-Untereinheit S2 (PSMD2) ; Tumor-Nekrose-Faktor-Typ-1-Rezeptor- assoziiertes Protein (TRAP2) ; 55.11 Protein U12596 Schädigungs-spezifisches DNA-bindendes Protein pl27 Untereinheit (DDBApl27); DDB1 U18299 T-Komplex-Protein-1-delta-Untereinheit (TCP1- delta) ; CCT-delta (CCTD; CCT4); Stimulator von RNA-bindendendem tar (SRB) U38846

7 , 8-Dihydro-8-Oxoguanin-Triphosphatase ( 8-Oxo- dGTPase); mutT-Homolog 1 (MTH1) D16581 150-kDa Sauerstoff-gesteuertes Protein ORP150 U65785 48-kDa FKBP-assoziiertes Protein (FAP48) U73704 T-Komplex-Protein-1-eta-Untereinheit (TCPl-eta) ; CCT-eta (CCTH; CCT7); HIV-1 NEF wechselwirkendes Protein U83843 Catalase (CAT) X04076

Porphobilinogen-Deaminase (PBGD) ; Hydroxymethyl- bilan-Synthase (HMBS) ; pre-Uroporphyrinogen- Synthase X04808

Mn+ Superoxid-Dismutase-2-Präkursor (SOD2) X07834; X59445 94kDa-Glukose-gesteuertes Protein (GRP94); Endoplasmin-Präkursor; GP96-Homolog; Tumor- Rejektions-Antigen 1 (TRA1) X15187; M33716 Uracil-DNA-Glycosylase 2 (UNG2) X52486 T-Komplex-Protein-1-alpha-Untereinheit (TCP1- alpha); CCT-alpha (CCTA; CCT1) X52882 4OS ribosomales Protein S3 (RPS3) X55715 47kDa-Hitzeschock-Protein-Präkursor; Collagenbindendes Protein 1 (CBP1) ; Colligin 1 + Collagen-bindendes Protein 2 (CBP2) X61598 + D83174 T-Koruplex-Protein-1-gamma-Untereinheit (TCPl-gamma) ; CCT-gamma (CCTG; CCT3) ; TRIC5 X74801; U17104 Transkriptionsfaktor HH (TFIIH) ; 52-kDa- "basic"-Transkriptionsfaktor-2-Untereinheit (BTF2p52) Y07595

"x-ray repair cross-complementing Protein 2" (XRCC2) Y08837 8-Oxyguanin-DNA-Glycosylase 1 (OGG1) ; mutM-

Homolog (MMH) Y11838

"34-kDa Basic"-Transkriptionsfaktor-2-Unter- einheit (BTF2p34) Z30093

N-Oxide-bildende Dimethylanilin-Monooxy- genäse 5; hepatische Flavin-enthaltende Monooxygenase 5 (FM05); Dimethylanilin Oxidase 5 L37080 Ubiquitin-artiges Protein NEDD8 D23662

Mehrfachresistenz-Protein 3 (MDR3) ; P-Glyco- protein 3 (PGY3) M23234 Ubiqitin-konjugierendes Enzym E2-17-kDa (UBE2B) ; Ubiquitin-Protein-Ligase; Ubiquitin-Träger- Protein; HR6B M74525 p59-Protein; HSP-bindendes Immunophilin (HBI) ; wahrscheinliche Peptidyl-Prolyl-cis-trans- Isomerase (PPIase); Rotamase; 52kDa-FK506- bindendes Protein (FKBP52) ; FKBP59; HSP56; FKBP4 M88279

Hitzeschock-Protein-40-Homolog (HSP40 homolog) ; DNAJW U40992 51kDa-FK506-bindendes Protein (FKBP51) ; Peptidyl- Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIase) ; Rotamase; 54kDa-Progesteron-Rezeptor-assoziiertes Immunophilin; FKBP54; FFl-Antigen; HSP90-bindendes Immunophilin U42031 hämatopoietische Progenitor-Kinase (HPK1) U66464 SPSl/Ste20-Homolog KHS1 U77129

Leber-Glyceraldehyde-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH; G3PDH) X01677

Gehirn-spezifische Tubulin-alpha-1-Untereinheit (TUBA1) K00558

HLA Klasse I Histokompatibilitäts-Antigen-C-4- alpha-Untereinheit (HLAC) M11886

Cytoplasmisches beta-Aktin (ACTB) X00351

"23kDa highly basic"-Protein; 60S ribosomales Protein L13A (RPL13A) X56932

40S ribosomales Protein S9 U14971

Ubiquitin M26880

Phospholipase A2 M86400 Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase

(HPRT) V00530

3. Ein Verfahren zur toxikologischen Diagnostik nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Methylie- rungszustand oder das Methylierungsmuster von im wesentlichen allen der im Anspruch 2 aufgeführten Genen untersucht wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass ein Satz von Genen auf Methylierung untersucht wird, in dem bis zu 25% der in Anspruch 2 aufgeführten Gene nicht enthalten sind.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 95% der in Anspruch 2 aufgeführten

Gene zusammen mit einer begrenzten Anzahl zusätzlicher nicht aufgeführter Gene auf ihren Methylierungszustand oder ihr Methylierungsmuster untersucht werden.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichent, dass bis zu 25 % der aufgeführten Gene durch einen kompletten Satz anderer nicht aufgeführter Gene ersetzt sind.

7. Verfahren nach Anspruch 1 für einen Satz von Genen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1-6, in welcher die chemisch vorbehandelte DNA Sequenz der nachzuweisenden Gene mindestens zu 95% mit der entspre- chend vorbehandelten DNA Sequenz der Gene aus obiger Liste übereinstimmt.

8. Das Verfahren zur toxikologoschen Diagnostik nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Schritte durchführt: a) einem Lebewesen oder einer Zellkultur wird eine Probe entnommen, die die DNA besagten Lebewesens oder besagter Zellkultur enthält; b) in einer Probe, die genomische DNA enthält, wandelt man durch chemische Behandlung an der 5-Position un- methylierte Cytosinbasen in Uracil oder Thymidin um, wobei an der 5-Position methylierte Cytosinbasen unverändert bleiben; c) aus dieser chemisch vorbehandelten genomischen DNA amplifiziert man Fragmente; d) die amplifizierten Fragmente werden an (Sonden-) Oli- gonukleotide oder PNA Oligomere hybridisiert; e) der Methylierungszustand oder das Methylierungsmuster wird aus dem Hybridisierungsverhalten der amplifizierten Fragmente abgeleitet; f) durch Abgleich mit Daten aus Methylierungszustanden anderer Proben wird auf die Einwirkung einer Substanz auf das Lebewesen oder die Zellkultur geschlossen und/oder die Einwirkung dieser Substanz auf das Lebewesen oder die Zellkultur im Vergleich zu anderen Substanzen in toxikologischer Hinsicht verglichen.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Behandlung mit der Lösung eines Bisulfits (=Disulfit, Hydrogensulfit) erfolgt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die A plifizierung mittels der Polymeraseketten- reaktion (PCR) durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Sätze von Primeroligonukleotiden umfassend min- destens zwei Oligonukleotide zur Amplifizieurng verwendet werden, deren Sequenzen jeweils mindestens 18 Basenpaare lange Abschnitte der nach chemischer Modifikation erhaltenen Nukleinsäure Sequenzen der in An- spruch 2 aufgeführten Gene entsprechen oder zu ihnen komplementär sind.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass Sätze von Primeroligonukleotiden ver- wendet werden, die identifizierbare Markierungen enthalten.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Markierungen der Primeroligonukleotide Fluo- reszenzmarkierungen sind.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Markierungen der Primeroligonukleotide Radionuklide sind.

15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Markierungen der Primeroligonukleotide ablösbare^" Molekülfragmente mit typischer Masse sind, die in einem Massenspektrometer nachgewiesen werden können.

16. Verfahren nach Anspruch 8 adurch gekennzeichnet, dass die hybridisierten Amplifikate, Fragmente der Amplifikate oder zu den Amplifikaten komplementäre Sonden im Massenspektrometer nachgewiesen werden.

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16 dadurch gekennzeichnet, dass zur besseren Detektierbarkeit im Massenspektrometer die erzeugten Fragmente eine einzelne positive oder negative Nettoladung aufweisen.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-17, dadurch gekennzeichnet, dass die (Sonden-) Oligonukleotide oder PNA Oligomere nach Anspruch 8 d) mehrheitlich

- identisch oder komplementär zu einem mindestens 9 Nukleotide langen Sequenzabschnitt mindestens eines der Gene nach Anspruch 2 sind, wie er nach der chemischen Modifizierung gemäss Anspruch 8 voliegt und- mindestens ein CG oder TG Dinukleotid enthalten.

19. Verfahren nach Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet, dass Oligonukleotide verwendet werden, bei denen das Cytosin des CpG Dinukleotids oder das Thymin des TpG Dinukleotids das 5. - 9. Nukleotid vom 5-Ende des 13 mers ist.

20. Verfahren nach Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet, dass PNA Oligomere verwendet werden, bei denen das Cytosin des CpG Dinukleotids oder das Thymin des TpG Dinukleotids das 4. - 6. Nukleotid vom 5-Ende des 9 mers ist.

21. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass mehr als zehn unterschiedliche Fragmente ampli- fiziert werden und mit dem gleichen Satz von Sondeno- ligonukleotiden nach einem der Ansprüche 18 bis 20 untersucht werden.

22. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Sondenoligonukleotide oder PNA-Oligomere an definierten Stellen an eine Festphase gebunden sind.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass unterschiedliche Detektionsoligonukleotide und/oder PNA-Oligomersequenzen auf einer ebenen Fest- phase in Form eines rechtwinkligen oder hexagonalen Gitters angeordnet sind.

24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23 dadurch gekenn- zeichnet, dass die an den Amplifikaten angebrachten Markierungen an jeder Position der Festphase, an der sich ein Oligonukleotid befindet, identifizierbar sind.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-24 dadurch gekennzeichnet, dass die Festphasenoberfläche aus Silizium, Glas, Polystyrol, Aluminium, Stahl, Eisen, Kupfer, Nickel, Silber oder Gold besteht.

26. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die genomische DNA aus einer DNA enthaltenden Probe gewonnen wird, wobei Quellen für DNA z.B. Zelllinien, Biopsien, Blut, Sputum, Stuhl, Urin, Gehirn- Rückenmarks-Flüssigkeit, in Paraffin eingebettetes Gewebe, beispielsweise Gewebe von Augen, Darm, Niere, Hirn, Herz, Prostata, Lunge, Brust oder Leber, histo- logische Objektträger und alle möglichen Kombinationen hiervon umfasst.

27. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche zur Diagnose und/oder Prognose nachteiliger Ereignisse für Patienten oder Individuen, wobei diese nachteiligen Ereignisse im Zusammenhang mit mit der Diagnose toxikologisch bedeutender Parameter stehen.

28. Verwendung eines Verfahrens nach einem der voranstehenden Ansprüche zur Diagnose und/oder Prognose nachteiliger Ereignisse für Patienten oder Individu- en, wobei diese nachteiligen Ereignisse im Zusammen- hang mit der Diagnose toxikologisch bedeutender Parameter stehen.

29. Kit enthaltend a) eine chemische Substanz zur Modifizierung von Cytosinbasen; b) Primeroligonukleotide zur Amplifizierung der modifizierten Nukleinsäuren; c) Sondenoligonukleotide oder PNA Oligomere; und optional d) eine Anleitung zur Durchführung eines Verfahrens gemäß einem der voranstehenden Ansprüche; e) eine Kontroll-Nukleinsäure mit bekanntem Methylierungszustand oder Methylierungsmuster.