EP1276715A2 - Verfahren zur oxidation von tertiären aminen und stickstoff-haltigen aromatischen heterocyclen - Google Patents

Verfahren zur oxidation von tertiären aminen und stickstoff-haltigen aromatischen heterocyclen

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Publication number
EP1276715A2
EP1276715A2 EP01944994A EP01944994A EP1276715A2 EP 1276715 A2 EP1276715 A2 EP 1276715A2 EP 01944994 A EP01944994 A EP 01944994A EP 01944994 A EP01944994 A EP 01944994A EP 1276715 A2 EP1276715 A2 EP 1276715A2
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EP
European Patent Office
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microreactor
acid
nitrogen
peroxide
containing aromatic
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01944994A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hanns Wurziger
Guido Pieper
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
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    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00984—Residence time

Definitions

  • the present invention relates to a process for the oxidation of tertiary amines and nitrogen-containing aromatic heterocycles to amine oxides.
  • the object of the present invention is therefore to provide a process for the oxidation of tertiary amines and nitrogen-containing aromatic heterocycles to amine oxides, which avoids the disadvantages mentioned above.
  • This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields, and the reaction conditions should be very easy to control.
  • This object is surprisingly achieved by the process according to the invention for the oxidation of tertiary amines and / or nitrogen-containing aromatic heterocycles in which at least one tertiary amine and / or at least one nitrogen-containing aromatic heterocycle in liquid or dissolved form with at least one oxidizing agent in liquid or dissolved form is mixed in at least one microreactor, reacted during a residence time and the amine oxide (s) formed is, if appropriate, isolated from the reaction mixture.
  • individual tertiary amines or nitrogen-containing aromatic heterocycles or mixtures of at least two of these compounds can be reacted by the process claimed.
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with a volume ⁇ 1000 ⁇ l in which the liquids and / or solutions are intimately mixed at least once.
  • the volume of the microreactor is preferably ⁇ 100 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 50 ⁇ l.
  • the microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is very particularly preferably a static micromixer such as that in FIG.
  • Patent application with the international publication number WO 96/30113 which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemical compounds present in solutions are mixed with one another by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably 30 to 400 ⁇ m.
  • the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through them at a flow rate of 0.01 ⁇ l / min to 100 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min.
  • the microreactor can preferably be tempered.
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
  • the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
  • the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the process according to the invention depends on various parameters, such as, for example, the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the residence time to these parameters and thus to achieve an optimal course of the reaction.
  • the residence time of the reaction solution in the system used, comprising at least one microreactor and optionally a residence section, can be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
  • the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in series. This ensures that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components of the oxidation reaction used are reacted in such a way that an optimal product yield of the amine oxide (s) is achieved.
  • reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput.
  • the number and the arrangement of the channels in one or more microreactor (s) are varied in such a way that the residence time is lengthened, so that here, too, an optimal yield of the desired amine oxide is obtained at an increased flow rate is achieved.
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor is preferably ⁇ 15 hours, preferably ⁇ 3 hours, particularly preferably ⁇ 1 hour.
  • the process according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the materials used for the construction of the microreactor, if appropriate the residence zone, and also further components, such as, for example, connections and seals, and the physical properties of the solutions used and / or Liquids is limited.
  • the process according to the invention is preferably carried out at a temperature of from -100 to +250 ° C., preferably from -78 to + 150 ° C., particularly preferably from 0 to +40 ° C.
  • the process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
  • the course of the oxidation reaction in the process according to the invention can be followed and, if necessary, regulated using various analytical methods known to the person skilled in the art.
  • the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by high-pressure liquid chromatography, and, if necessary, regulated.
  • the control of the reaction is significantly improved compared to known methods.
  • the amine oxides formed are optionally isolated.
  • the amine oxide (s) is preferably isolated from the reaction mixture by extraction. All tertiary amines known to the person skilled in the art as substrates for oxidation to amine oxides can be used as tertiary amines in the process according to the invention.
  • An aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heteroaromatic tertiary amine is preferably used as the tertiary amine.
  • the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heteroaromatic radicals bonded to the nitrogen atom can each be the same or different.
  • Aromatic heterocycles containing nitrogen can be used in the process according to the invention, all aromatic heterocycles containing nitrogen known to the person skilled in the art as substrates for oxidation to amine oxides.
  • Nitrogen-containing aromatic heterocycles which have a ring size of 5 to 7 atoms, particularly preferably 5 or 6 atoms, are preferably used.
  • Pyridine and / or pyrimidine and / or pyrazine is very particularly preferably used as the nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • Nitrogen-containing aromatic heterocycles also include aromatic compounds and / or their derivatives which have at least one monocyclic and / or polycyclic nitrogen-containing aromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents. These nitrogen-containing, aromatic backbones or partial structures can also contain further heteroatoms, preferably oxygen and / or sulfur.
  • Oxidizing agents are used. Preferably only one oxidizing agent is used at a time.
  • the oxidizing agent is preferably at least one compound selected from inorganic and organic peroxides, hydrogen peroxide, mixtures of peroxo compounds with organic acids and / or inorganic acids and / or Lewis acids, organic peracids, inorganic peracids or dioxiranes or a mixture of at least two of these oxidizing agents.
  • the inorganic peroxide used is preferably an ammonium peroxide, an alkali metal peroxide, preferably sodium peroxide, an ammonium persulfate, an alkali metal persulfate, an ammonium perborate, an alkali metal perborate, an ammonium percarbonate, an alkali metal percarbonate, an alkaline earth metal peroxide, zinc peroxide or a mixture of at least two of these peroxides.
  • the organic peroxide used is preferably tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, menthyl hydroperoxide, 1-methylcyclohexane hydroperoxide or a mixture of at least two of these peroxides.
  • Potassium peroxodisulfate with sulfuric acid is used as the peroxo compound with inorganic acid and hydrogen peroxide with boron trifluoride as the peroxo compound with Lewis acid.
  • Preferred organic peracids are peroxybenzoic acid, m-chloroperoxybenzoic acid, p-nitroperoxybenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalic acid, peroxyacetic acid, peroxymaleic acid or peroxytrifluoroacetic acid. It is also possible to use a mixture of at least two of these peracids.
  • the molar ratio of tertiary amine and / or nitrogen-containing aromatic heterocycle to the oxidizing agent used in the process according to the invention depends on the reactivity of the amines and / or the aromatic heterocycles used and the oxidizing agents.
  • the oxidizing agent and the tertiary amine or the nitrogen-containing aromatic heterocycle are preferably used in an equimolar ratio.
  • the oxidizing agent is used in a 2-fold to 20-fold molar excess, preferably in a 3-fold to 15-fold, particularly preferably in a 4-fold to 10-fold excess based on the tertiary amine or the nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • the selectivity of the reaction itself depends on a number of other parameters, e.g. the concentration of the reagents used, e.g. the temperature, the type of tertiary amine used or the nitrogen-containing aromatic heterocycle or the residence time. It is possible for a person skilled in the art to adapt the various parameters to the respective oxidation reaction in such a way that the desired amion oxide (s) is (are) obtained.
  • the tertiary amines used and / or the nitrogen-containing aromatic heterocycles and the oxidizing agents are either themselves liquid or are in dissolved form. If these are not themselves already in liquid form, they must therefore be dissolved in a suitable solvent before the process according to the invention is carried out.
  • Preferred solvents are halogenated solvents, particularly preferably dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or 1,1,2,2-tetrachloroethane, straight-chain, branched or cydic paraffins, particularly preferably pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cycloheptane or Cyclooctane or straight-chain, branched or cydic ethers, particularly preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, Tetrahydrofuran or dioxane, aromatic solvents, particularly preferably toluene, xylenes, ligroin or phenyl ether, N-containing heterocyclic solvents, particularly preferably pyridine or N-methylpyrrolidone, or mixtures of these solvents.
  • halogenated solvents particularly preferably dichloromethane, chloroform, 1, 2-
  • the danger to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced and it therefore leads to increased safety when handling hazardous substances.
  • the oxidation of tertiary amines and nitrogen-containing aromatic heterocycles by the process according to the invention also enables better control of the reaction conditions, e.g. Reaction time and temperature than is possible in the conventional processes.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
  • the course of the oxidation reaction can be regulated very quickly and precisely in the process according to the invention.
  • the amine oxides can thus be obtained in very good and reproducible yields.
  • the static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HPLC connection component (Omnifit, Great Britain) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.49 mm and a length of 1.0 m. The reaction was carried out at 0 ° C. The static micromixer and the Teflon capillary were tempered to this temperature in a thermostatted double jacket vessel.
  • Omnifit medium pressure HPLC connection component Omnifit medium pressure HPLC connection component
  • a 2 ml disposable syringe was used with part of a solution of 25 mg (0.04 mmol) of 1- [3- (4-amidinophenyl) -2-ox ⁇ -5-oxazolidinylmethyl] piperazin-4-acetic acid and 5 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and a further 2 ml disposable injection syringe is filled with part of a solution of 38 mg (0.22 mmol) of m-chloroperbenzoic acid in 5 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Oxidation von tertiären Aminen und Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen zu Aminoxiden.

Description

Verfahren zur Oxidation von tertiären Aminen und Stickstoff-haltiqen aromatischen Heterocyclen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Oxidation von tertiären Aminen und Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen zu Aminoxiden.
Die Oxidation von tertiären Aminen und Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung derartiger Oxidationen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen diese Oxidationen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Oxidation von tertiären Aminen und Stickstoff-haltigen aromatischen Verbindungen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Oxidation von tertiären Aminen und Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen zu Aminoxiden zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein. Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Oxidation von tertiären Aminen und/oder Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen, bei denen wenigstens ein tertiäres Amin und/oder wenigstens ein Stickstoff-haltiger aromatischer Heterocyclus in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Oxidationsmittel in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das/die gebildete(n) Aminoxid(e) gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird/werden.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Erfindungsgemäß können einzelne tertiäre Amine oder Stickstoff-haltige aromatische Heterocyclen oder Gemische aus mindestens zwei dieser Verbindungen nach dem beanspruchten Verfahren umgesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein tertiäres Amin oder nur ein Stickstoff-haltiger aromatischer Heterocyclus bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 1000 μl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, besonders bevorzugt < 50 μl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der
Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt. Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s). Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z.B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen. Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Oxidationsreaktion so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute des/der Aminoxids/Aminoxide erreicht wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an dem (den) gewünschten Aminoxid(en) erreicht wird.
Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise von -78 bis +150°C, besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Oxidation von tertiären Aminen und/oder Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen ist es erforderlich, daß die Oxidation möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel enthält, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.
Der Reaktionsverlauf der Oxidation bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt. Die Kontrolle der Reaktion ist dabei im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.
Nach der Reaktion werden die gebildeten Aminoxide gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird (werden) das (die) Aminoxid(e) durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Als tertiäre Amine können in dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Oxidationen zu Aminoxiden bekannten tertiären Amine eingesetzt werden. Vorzugsweise wird als tertiäres Amin ein aliphatisches, cycloaliphatisches, aromatisches oder heteroaromatisches tertiäres Amin eingesetzt. Die an das Stickstoffatom gebundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste können jeweils gleich oder verschieden sein.
Als Stickstoff-haltige, aromatische Heterocyclen können in dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Oxidationen zu Aminoxiden bekannten Stickstoff-haltigen, aromatischen Heterocyclen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden Stickstoff-haltige aromatische Heterocyclen eingesetzt, die eine Ringgröße von 5 bis 7-Atomen, besonders bevorzugt von 5 oder 6 Atomen, aufweisen. Ganz besonders bevorzugt wird als Stickstoff-haltiger aromatischer Heterocyclus Pyridin und/oder Pyrimidin und/oder Pyrazin eingesetzt.
Stickstoff-haltige, aromatische Heterocyclen umfassen auch aromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches Stickstoff-haltiges, aromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Diese Stickstoff-haltigen, aromatischen Grundgerüste oder Teilstrukturen können auch weitere Heteroatome, vorzugsweise Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten.
Als Oxidationsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für die Oxidation von tertiären Aminen und/oder Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen zu Aminoxiden geeigneten Oxidationsmittel oder eine Mischung aus mindestens zwei dieser Oxidationsmittel eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein Oxidationsmittel verwendet.
Vorzugsweise ist das Oxidationsmittel wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus anorganischen und organischen Peroxiden, Wasserstoffperoxid, Mischungen von Peroxoverbindungen mit organischen Säuren und/oder anorganischen Säuren und/oder Lewis-Säuren, organischen Persäuren, anorganischen Persäuren oder Dioxiranen oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Oxidationsmittel.
Als anorganisches Peroxid wird vorzugsweise ein Ammoniumperoxid, ein Alkalimetallperoxid, vorzugsweise Natriumperoxid, ein Ammoniumpersulfat, ein Alkalimetallpersulfat, ein Ammoniumperborat, ein Alkalimetallperborat, ein Ammoniumpercarbonat, ein Alkalimetallpercarbonat, ein Erdalkalimetallperoxid, Zinkperoxid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Peroxide eingesetzt.
Bevorzugt wird als organisches Peroxid tert.-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, Menthylhydroperoxid, 1-Methylcyclohexanhydroperoxid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Peroxide eingesetzt.
Als Peroxoverbindung mit anorganischer Säure wird Kaliumperoxodisulfat mit Schwefelsäure und als Peroxoverbindung mit Lewis-Säure Wasserstoffperoxid mit Bortrifluorid verwendet.
Bevorzugte organische Persäure sind Peroxybenzoesäure, m- Chlorperoxybenzoesäure, p-Nitroperoxybenzoesäure, Magnesium- monoperoxyphthalsäure, Peroxyessigsäure, Peroxymaleinsäure oder Peroxytrifluoressigsäure. Es ist auch möglich, ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Persäuren einzusetzen. Das molare Verhältnis von tertiärem Amin und/oder Stickstoff-haltigem aromatischem Heterocyclus zu eingesetztem Oxidationsmittel hängt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von der Reaktivität der eingesetzten Amine und/oder der aromatischen Heterocyclen sowie der Oxidationsmittel ab. Vorzugsweise werden das Oxidationsmittel und das tertiäre Amin oder der Stickstoff-haltige aromatische Heterocyclus in einem äquimolaren Verhältnis eingesetzt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das Oxidationsmittel einem 2fachen bis 20fachen molaren Überschuß, vorzugsweise in einem 3fachen bis 15fachen, besonders bevorzugt in einem 4fachen bis lOfachen Überschuß bezogen auf das tertiäre Amin oder den Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclus eingesetzt.
Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z.B. der Temperatur, der Art des verwendeten tertiären Amins oder des Stickstoffhaltigen aromatischen Heterocyclus oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Oxidationsreaktion so abzustimmen, daß das (die) gewünschte(n) Amionoxid(e) erhalten wird (werden).
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten tertiären Amine und/oder die Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen sowie die Oxidationsmittel entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern diese nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie daher vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan, geradkettige, verzweigte oder cydische Paraffine, besonders bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cycloheptan oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cydische Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, N-haltige heterocyclische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Pyridin oder N-Methylpyrrolidon, oder Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und es führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Oxidation von tertiären Aminen und Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z.B. Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist.
Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Oxidationen deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf der Oxidationen ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Die Aminoxide lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der Aminoxide herzustellen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfϊndungsgedanken nicht ein. Beispiel
Oxidation von 1-f3-(4-AmidinophenylV2-oxo-5-oxazolidinylmethvn-piperazin-4- essiqsäure zu 1 -r3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethvπ-4-oxo- piperazin-4-essigsäure
Die Oxidation von 1-[3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]- piperazin-4-essigsäure mit m-Chlorperbenzoesäure erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-lng. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) mit einer Baugröße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 μl aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 1 ,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei 0 °C durchgeführt. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden dazu in einem thermostatisierten Doppelmantelgefäß auf diese Temperatur temperiert.
Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 25 mg (0,04 mmol) 1-[3-(4-Amidinophenyl)-2-oxσ-5-oxazolidinylmethyl]- piperazin-4-essigsäure und 5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und eine weitere 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 38 mg (0,22 mmol) m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Verweilzeit wurde auf 15 Sekunden eingestellt. Die Ausbeute des gewünschten Aminoxids wurde mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC- Instrumentes bestimmt. Es wurden 60 % (der Theorie) 1-[3-(4-Amidinophenyl)- 2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]-4-oxo-piperazin-4-essigsäure erhalten.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Oxidation von tertiären Aminen und/oder Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclen zu Aminoxiden, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein tertiäres Amin und/oder wenigstens ein Stickstoff-haltiger aromatischer Heterocyclusin flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Oxidationsmittel in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das gebildete Aminoxid gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, vorzugsweise < 50 μl beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt von 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise von -78 bis +150 °C, besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoxid durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel wenigstens ein Oxidationsmittel ausgewählt aus anorganischen und organischen Peroxiden, Wasserstoffperoxid, Mischungen von Peroxoverbindungen mit organischen Säuren und/oder anorganischen Säuren und/oder Lewis-Säuren, organischen Persäuren, anorganischen Persäuren oder Dioxiranen oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Oxidationsmitteln eingesetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganisches Peroxid ein Ammoniumperoxid, ein Alkalimetallperoxid, vorzugsweise Natriumperoxid, ein Ammoniumpersulfat, ein Alkalimetallpersulfat, ein Ammoniumperborat, ein Alkalimetallperborat, ein Ammoniumpercarbonat, ein Alkalimetallpercarbonat, ein Erdalkalimetallperoxid oder Zinkperoxid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Peroxide eingesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Peroxid tert.-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, Menthylhydroperoxid, 1-MethyIcyclohexanhydroperoxid oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Peroxide eingesetzt wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Peroxoverbindung mit anorganischer Säure Kaliumperoxodisulfat mit Schwefelsäure und als Peroxoverbindung mit Lewis-Säure Wasserstoffperoxid mit Bortrifluorid eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Persäure Peroxybenzoesäure, m- Chlorperoxybenzoesäure, p-Nitroperoxybenzoesäure, Magnesium- monoperoxyphthalsäure, Peroxyessigsäure, Peroxymaleinsäure, Peroxytrifluoressigsäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser
Persäuren eingesetzt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäres Amin ein aliphatisches, cycloaliphatisches, aromatisches oder heteroaromatisches tertiäres Amin, vorzugsweise Trimethylamin und/oder Triethylamin eingesetzt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Stickstoff-haltiger aromatischer Heterocyclus ein Stickstoff-haltiger aromatischer Heterocyclus mit einer Ringgröße von 5 bis 7 Atomen, vorzugsweise 5 oder 6 Atomen, besonders bevorzugt Pyridin und/oder Pyrimidin und/oder Pyrazin eingesetzt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von tertiärem Amin und/oder Stickstoff-haltigem aromatischem Heterocyclus zu Oxidationsmittel äquimolar ist, oder daß das Oxidationsmittel in einem 2fachen bis 20fachen molaren Überschuß, vorzugsweise in einem 3fachen bis 15fachen und besonders bevorzugt in einem 4fachen bis lOfachen Überschuß bezogen auf das tertiäre Amin und/oder den Stickstoff-haltigen aromatischen Heterocyclus eingesetzt wird.
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