EP1200401A1

EP1200401A1 - Verfahren zur herstellung geschützter acylguanidine durch mukaiyama-reaktion

Info

Publication number: EP1200401A1
Application number: EP00951338A
Authority: EP
Inventors: Hanns Wurziger; Rolf Gericke; Manfred Baumgarth; Norbert Schwesinger
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 2000-07-05
Publication date: 2002-05-02
Also published as: WO2001009091A1; AU6431800A; DE19935693A1; JP2003506351A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Umwandlung von Carbonsäuren zu geschützten Acylguanidinen, insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur kontinuierlichen Duchführung von Mukaiyama-Reaktionen in einem Mikroreaktor.

Description

Verfahren zur Herstellung geschützter
Acylguanidine durch Mukaiyama Reaktion Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Umwandlung von Carbonsäuren zu geschützten Acylguanidinen.

In der Literatur sind verschiedene Acylierungsmethoden von Guanidinen beschrieben (Baumgarth et al., J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, No, 13,20172034). Beispielsweise wird beschrieben, wie eine Carbonsäure mit 2-Chlor-N- methylpyridiniumjodid aktiviert und mit Guanidin in Gegenwart von N-Ethyl N, N-diisopropylamin umgesetzt wird (Mukaiyama, T., Ang. Chem., Int. Ed.

Engl. 18,707, (1979).

Nachteilig ist bei diesen Methoden, dass einerseits relativ geringe Ausbeuten erzielt werden und andererseits dass die erhaltenen Produkte mit Nebenprodukten verunreinigt sind, die von dem erwünschten Produkt aufwendig abgetrennt werden müssen. Ausserdem wird zur Durchführung der Reaktion mit chemischen Substanzen gearbeitet, wie z. B. mit Säurechloriden, die besondere Sicherheitsvorkehrungen zur Vermeidung von Umweltgefährdungen erforderlich manchen.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein einfach durchführbares, preiswertes Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen zur Verfügung zu stellen, durch das die erwünschten Produkte selektiv in hohen Ausbeuten und Reinheiten hergestellt werden können. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, durch das Acylguanidine hergestellt werden können, die möglichst durch keine während der Reaktion gebildete Nebenprodukte verunreinigt sind.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinderivaten, indem a) eine Lösung aus einem geschützten, aromatischen Carbonsäurederivat als Ausgangsverbindung, einer äquimolaren Menge 2-Chloro-N-methylpyridiniumjodid und einem polaren organischen Lösungsmittel hergestellt wird, b) eine Lösung aus einem geschützten Guanidin und einem polaren organi schen Lösungsmittel hergestellt wird und c) die beiden erhaltenen Lösungen während einer ausreichenden Verweilzeit in einem temperierbaren Mikroreaktor intensiv vermischt werden und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.

Letzeres wird in einem weiteren Schritt zu dem freien Acyiguanidin umgesetzt, wobei diese Reaktion gegebenenfalls in dem erhaltenen Reaktionsgemisch ohne vorherige Isolierung durchgeführt wird.

Bei dem im Verfahren verwendeten Mikroreaktor handelt es sich um einen temperierbaren, miniaturisierten Durchflul3reaktor.

Erfindungsgemäss ist das Verfahren kontinuierlich durchführbar.

Vorzugsweise wird zur Durchführung ein Durchflussreaktor verwendet wird, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25, um bis 1 mm aufweisen.

Die Durchflussrate im Mikroreaktor wird so eingestellt, dass eine Verweilzeit erzielt wird, die die Beendigung der gewünschten Reaktion ge währleistet.

In einer besonderen Durchführungsform wird die Durchflussrate im Mikroreaktor so eingestellt, dass eine Verweilzeit von mindestens 2 Stunden erzielt wird.

Erfindungsgemäss kann die Reaktion bei Temperaturen erfolgen bei de nen die Reaktion ausreichend schnell abläuft und die eingesetzten Lö sungsmittel und Reagenzien in gelöster und flüssiger Form vorliegen, d. h. dass die Lösungen weder auskristallisieren noch gefrieren aber auch nicht in der Dampfphase vorliegen. Demnach kann die Reaktion erfin- dungsgemäss bei Temperaturen bis 120 C erfolgen.

Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von
20 bis 70 C durchgeführt..

Besonders bevorzugt wird eine Temperatur im Bereich von 47 bis 70 C eingestellt, wodurch die Ausbeute in vorteilhafter Weise gesteigert wer den kann.

Als polares Lösungsmittel wird im erfindungsgemässen Verfahren ein Lösungsmittel ausgewähit aus der Gruppe der Amide oder der cyclischen Amide verwendet.

Vorzugsweise handelt es sich bei diesem Lösungsmittel Um N-Methyl pyrrolidin-2-on.

Zur Durchführung des Verfahrens wird Benzoesäure oder das aromatische Carbonsäurederivat und das Guanidinderivat im molaren Verhält- nis von 1 : 1,1 bis 1 : 2 eingesetzt.

Der Reaktionsverlauf wird im erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise chromatographisch verfolgt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Guanidinie rung von 2-Methyl-4- (pyrrolidinyl)-5-methylsulfonylbenzoesäure und von 2-Methyl-4- (pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzoesäure nach dem hier be schriebenen Verfahren.

Aus verschiedenen Veröffentlichungen und Patentanmeldungen sind miniatu risierte Durchflussreaktoren für organische Reaktionen bekannt. Bevorzugt werden solche Reaktoren aus dünnen, miteinander verbundenen Silizium strukturen hergestellt. Solche miniaturisierten Reaktoren weisen sehr dünne
Kanäle auf, welche an sich sehr leicht zum Verstopfen durch in der Reak tionslosung enthaltene oder gebildete Partikel neigen.

Die Voraussetzungen für die Durchführbarkeit einer Reaktion in solchen mi niaturisierte Durchflussreaktoren bestehen daher darin, dass sie in homogener flüssiger Phase erfolgen kann und Ausfällungen oder die Bildung von Parti keln während der Reaktion vermieden werden können.

Zur Lösung der erfindungsgemässen Aufgabe wurden zahireiche Versuche zur Acylierung von Guanidinen durchgeführt.

Es wurde durch die Versuche gefunden, dass Acylierungen von geschützten
Guanidinen nach dem folgenden in der Literatur (Baumgarth, M., Beier, N. and Gericke, R., J. Med. Chem. 40,2017, (1997), Mukaiyama, T., Ang.

Chem., Int. Ed. Engl. 18,707, (1979)) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden können, unter der Voraussetzung, dass : a) während der Passage durch die Mikrosysteme alle Substanzen in der flüs- sigen Phase gelöst bleiben und nicht ausfallen, b) die beschriebene Umsetzung im statischen Mikromischer mit guten bis sehr guten Ausbeuten verlauft und c) die Selektivität durch Variation verschiedener Parameter, wie beispielswei- se Konzentration, Temperatur oder Verweilzeit, beeinflusst werden kann.

Als Modellreaktionen wurden die Guanidinierungen von 2-Methyl-4 (pyrrolidinyl)-5-methylsulfonylbenzoesaure und von 2-Methyl-4- (pyrrolyl)-5methylsulfonylbenzoesäure untersucht. Da beide Versuchsreihen zu ver gleichbaren Ergebnissen führen, wird davon ausgegangen, dass sie zur Verallgemeinerung dienen können.

In zahlreichen Versuchen wurde versucht, die oben genannte Reaktion in einem miniaturisierten Durchflussreaktor durchzuführen. Für die Experimente wurden entsprechende Reaktoren eingesetzt, welche mit Hilfe von Technologien herstellbar sind, die in der Herstellung von Silikon Chips angewendet werden (Schwesinger, N., Marufke, O., Stubenrauch, M., Hohmann, M. and Wurziger, H. in MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin and Offenbach 1998). Bevorzugt werden solche
Reaktoren hergestellt, indem dünne Siliziumstrukturen miteinander ver bunden werden.

Es können aber auch vergleichbare Reaktoren einge setzt werden, die aus anderen, gegenüber den Reaktionsmedien inerten Werkstoffen hergestellt sind. Gemeinsam ist diesen miniaturisierten
Reaktoren, dass sie sehr dünne Kanake aufweisen, welche an sich sehr leicht zum Verstopfen durch in der Reaktionslösung enthaltene oder gebildete Partikel neigen.

Zur Durchführung der beschriebenen Guanidinierungen sind Mikromi scher geeignet, wie sie beispielsweise in WO 96/30113 A1 beschrieben sind. Geeignet sind aber auch einfacher ausgestaltete statische Mikro mischer, worin eine ausreichend intensive Durchmischung der einge setzten Flüssigkeiten in engen, sich kreuzenden oder ineinander über gehenden Kanälen erfolgt und eine ausreichende Verweilzeit des Reaktionsgemischs für die Reaktion im Reaktor gewährleistet ist.

Anders als in üblicherweise verwendeten technischen Anlagen zur Durchführung von chemischen Reaktion iässt sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren in den erfindungsgemäss verwendeten Mikromischersystemen einerseits die Temperatur des Reaktionsgemischs in jedem Volumenelement konstant halten. Ausserdem befinden sich zu jedem Zeitpunkt in der Vorrichtung nur sehr geringe Eduktmengen. Dieses bedeutet, dass im vorliegenden Mikromischersystem ohne weiteres Reaktionen durchgeführt werden können, welche bisher nur unter besonderen und teuren Sicherheitsvorkehrungen erfolgen konnten.

Eine der Grundvoraussetzungen für die Durchführbarkeit einer Reaktion in solchen miniaturisierten Durchflussreaktoren besteht daher darin, dass sie in homogener flüssiger Phase erfolgen kann und Ausfallungen oder die Bildung von Partikeln während der Reaktion vermieden werden können.

Unter anderem war ein Ziel der vorliegenden Erfindung, nach dem oben genannten Verfahren den Na+/H+ Antiporter Hemmstoff"Eniporide"herzustel- len :
EMI5.1
Eniporide Aus der Literatur sind verschiedene Methoden zur Herstellung von vergleichbaren Acylguanidinen bekannt (Baumgarth, M., Beier, N. and Gericke, R., J. Med. Chem. 40,2017, (1997) Eine dieser Methoden besteht darin, dass geeignete Säurechloride mit entsprechenden Guanidinen umgesetzt werden. Eine andere besteht darin, dass man einen Benzoesäureester mit einem Guanidin reagieren 16fit.

Da all diese Methoden mehr oder weniger gravierende Nachteile aufweisen, erscheint die Mukaiyama Reaktion (Mukaiyama, T., Ang.

Chem., Int. Ed. Engl. 18,707, (1979)) als am ehesten zur Herstellung grösserer Mengen geeignet und wurde daher näher untersucht.

Dabei wird die als Ausgangsverbindung eingesetzte Säure durch 2 Chlor-N-methyl-pyridiniumjodid aktiviert und anschliessend mit Benzyloxycarbonylguanidin umgesetzt. Es wurde gefunden, dass das Z Guanidin wesentlich selektiver und vollständiger in der Reaktion gekuppelt wird als das ungeschützte Guanidin. Darüber hinaus macht die Z Schutzgruppe des Benzoylguanidins lipophiler und stabilisiert das Mole kül. Das bedeutet, dass die sonst bei der Isolierung und Lagerung von N (Diaminomethylen)-2-methyl-5- (methylsulfonyl)-benzamiden auftretenden Probleme hier vermieden werden können.

Die Z-Schutzgruppe wird abschliessend durch katalytische Hydrierung entfernt..
EMI6.1

Un
<tb> 0 <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H
<tb> /N <SEP> N <SEP> O <SEP> I <SEP> katalytische
<tb> lOlN
<tb> Hydrierung
<tb> \CON
<tb> on
<tb> NNHz
<tb> /NNHz
<tb> I <SEP> N <SEP> NH2+ <SEP> ONI
<tb> 0 <SEP> O <SEP> NHZ
<tb> geringeMengen
<tb> Für Vergleichsuntersuchungen wurde dieses Nebenprodukt der Eniporidesynthese in Grammengen benötigt. Es wurde gezielt durch Mukaiyama-Reaktion mit 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrolidinyl- benzoesäure nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt :

EMI7.1

ON <SEP> ON
<tb> 0
<tb> OH <SEP> N+ <SEP> Cl
<tb> NoJ <SEP> y
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 0
<tb> HZN <SEP> N <SEP> O
<tb> N <SEP> \/
<tb> N <SEP> N <SEP> 0
<tb> NHZOSI/NNO
<tb> Hünig-Base
<tb> 0oNH0
<tb> <SEP> O <SEP> NH <SEP> O
<tb> zon
<tb> Pd-C <SEP> OtN
<tb> NNH
<tb> il <SEP> I
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> NH2
<tb> Die Mukaiyama-Reaktion ist, wie hieran zu sehen ist, eine sehr elegante Methode zur Aktivierung von Carbonsäuren. In der Gegenwart eines nukleophilen Reagenzes wird die aktivierte Säure in das gewünschte Produkt überführt, wobei N-Methyl-2-pyridon frei wird.

Im vorliegenden Fall reagierte jedoch unerwartet die aktivierte Carbon säure mit der freien Säure und führte so in nicht unerheblichen Mengen zum symmetrischen Carbonsäureanhydrid :
EMI7.2
Versuche haben gezeigt, dass dieses Nebenprodukt vorwiegend bei Reaktionen bei niedrigen Temperaturen gebildet wird und zu unerwünschten Verunreinigungen des Produkts führt.

Durch Versuche bei höheren Temperaturen wurde gefunden, dass die Bildung des symmetrischen Carbonsäureanhydrids zurückgedrängt wird und die Produktausbeute steigt. Dieses ist wahrscheinlich dadurch zu erklären, dass das Anhydrid bei höheren Temperaturen selbst als Substrat für die erwünschte Reaktion dient, wenn das übrige schneller reagierende Mukaiyama-Zwischenprodukt verbraucht worden ist.

Im Gegensatz hierzu wird die Bildung des korrespondierenden symmetrischen Carbonsäureanhydrids nicht beobachtet, wenn die Reaktion mit der ursprünglich in der Literatur beschriebenen Pyrrolo-benzoesäure durchgeführt wird.

Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde also gefunden, dass die Mukaiyama-Reaktion von Carbonsäuren mit geschützten Guanidinderivaten in einfacher Weise durchgeführt werden kann und zu überzeugenden Ergebnissen führt.

Weitere Versuchsreihen haben gezeigt, dass sich diese Reaktion unter optimalen Bedingungen insbesondere in einem miniaturisierten Durchflussreaktor bzw. durchströmten statischen Mikromischer durchführen lässt, d. h. wenn die Prozessparameter, wie Temperatur, Konzentrationen, Druck und Durchflussgeschwindigkeit, optimal eingestellt werden.

Es wurde gefunden, dass sich die Mukaiyama-Reaktion im durchström- ten Mikromischer mit verbesserten Ausbeuten und erhöhten Produktreinheiten durchführen tässt. Vorteithafter Weise iässt sich diese Reaktion in einem solchen Reaktor kontinuierlich durchführen.

In dem für die Versuche verwendeten Mikromischer wurde ursprünglich die Durchflussrate auf 4,4 ul/min eingestellt. Dieses entspricht einer Verweilzeit von 2 Stunden, d. h. der original vorgegebene Reaktionszeit für die Umsetzung im Rührreaktor im Batch.

Weiterhin wurde die Temperatur variiert. Auf diese Weise wurde gefun den, dass die Reaktionen in einem Bereich von 15 bis 85 C durchge führt werden können, insbesondere bei Temperaturen zwischen 20 und 70 C, wobei Reaktionen bei Temperaturen oberhalb von 47 C wesent lich reineres, bzw. von unerwünschten Nebenprodukten freies Produkt liefern.

Im einzelnen wurde bei einer Temperatur von 20 C ein Produkt gebildet, das verunreinigt war durch erhebliche Mengen von symmetrischen Anhydriden. Diese konnten durch Co-Injektion entsprechender Anhydride HPLC-chromatographisch identifiziert werden.

Wie bereits angedeutet, stieg bei einer Reaktionstemperatur von 47 C die Ausbeute des erwünschten Produkts deutlich an und die Bildung des symmetrischen Anhydrids wurde zurückgedrängt.

Bei einer Reaktionstemperatur von 70 C wurde die höchste Produktausbeute erzielt, gleichzeitig war die Bildung des symmetrischen Anhydrids nicht mehr nachweisbar.

Es wurde weiterhin gefunden, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren Carbonsäuren ausgewählt aus der Gruppe der 3 Methylsulfonylbenzoesäuren mit guten Ausbeuten guanidiert werden können. Zur Guanidierung werden geschützte Guanidinderivate eingesetzt. Besonders bevorzugt wird das Benzyloxycarbonylguanidin verwendet, da sich die benzylierte Schutzgruppe nach erfolgter Reaktion in einfacher Weise abspalten lässt. Ebenfalls bevorzugt sind Umsetzungen mit BOC-Guanidin.

Im vorliegenden fall wurde Z-Guanidin
EMI9.1
eingesetzt.

Das ebenfalls bekannte Bis-Z-Guanidin
EMI9.2
ist in gleicher Weise einsetzbar.

Zur Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion sind als polare Lösungsmittel alle Lösungsmittlel geeignet, in denen sowohl die aromatische Carbonsäure als auch das verwendete Guanidinderivat und das Aktivierungsmittel leicht löslich sind. Vorzugsweise werden daher amidische Lösungsmittel verwendet. Als besonders geeignet hat sich jedoch N-Methylpyrrolidin-2-on erwiesen.

Alle Versuche, diese Reaktion in dem vorgegebenen Durchflussreaktor mit höheren Durchflussraten als der ursprünglich gewähiten durchzuführen, waren mit verminderten Produktausbeuten verbunden, was darauf zurückzuführen ist, dass durch die verminderte Verweilzeit im Reaktor die Reaktion noch nicht beendet war.

Zur Erhöhung der je Zeiteinheit erzielten Produktmenge ist es jedoch dem Fachmann möglich, durch Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflussreaktors eine verlängerte Verweilzeit bei gleichzeitig unveränderten Reaktionsbedingungen zu erzielen, wodurch es ihm möglich ist, die Durchflussgeschwindigkeit zu steigern und gleichzeitig die erzielbare Produktmenge zu steigern..

Es ist aber auch möglich, das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehrere hintereinander geschaltete miniaturisierte Durchflussreaktoren zu führen, so dass bei erhöhter Durchflussgeschwindigkeit die Reaktion beendet und somit die erzielte
Produktmenge gesteigert werden kann.

Unter Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflussreaktors ist auch zu verstehen, dass einerseits eine erhöhte Zahl der den Durchfluss- reaktor aufbauenden Einzelstrukturen miteinander verbunden werden können, wodurch die Länge der sich in dem Durchflussreaktor befindli chen dünnen Kanälchen gesteigert wird. Dem Fachmann ist es aber auch möglich, durch Veränderung der Lage der Kanälchen in den mit einander verbundenen Strukturen eine Verlängerung zu erzielen. Aus der Patentliteratur sind verschiedenste Lösungen dieses Problems be kannt.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind insbesonde re solche miniaturisierten Durchflussreaktoren geeignet, deren Kanäl- chen einen Durchmesser von wenigstens 25, aufweisen. Einsetzbar sind selbst noch Mikroreaktoren, deren Kanälchen Durchmesser von 1 mm aufweisen, da auch hier noch die oben beschriebenen Vorteile nachweisbar sind.

Wird die Mukaiyama-Reaktion in einem Durchflussreaktor mit einem grösseren Durchmesser der durchströmten Kanälchen durchgeführt, ist die Durchflussrate so anzupassen, dass die Verweilzeit des Reaktionsgemischs im Reaktor so lang ist, dass die gewünschte Reaktion beendet werden kann und eine optimale Produktausbeute erzielt wird. Um die Reaktion zu beenden, ist es aber auch möglich, den Auslasskanal des durchströmten statischen Mikromischers mit einer entsprechend langen temperierbaren Kapillare mit geeignetem Durchmesser zu verbinden.

Nach dem Durchströmen dieser Kapillare kann das gebildete Produkt aufgearbeitet werden.

Entscheidend für die Wahl des einzusetzenden miniaturisierten Durchflussreaktors ist, dass -das Reaktionsgemisch in jedem Volumenelement gleichmässig intensiv vermischt wird, -die Kanälchen so weit sind, dass ein ungehindertes Durchströmen möglich ist ohne dass sich ein unerwünschter Druck aufbaut oder dass sie durch Inhomogenitäten verstopfen, -die Länge und der Durchmesser der durchströmten Kanälchen eine ausreichende Verweilzeit zum Beenden der Reaktion gewährleisten, -eine gleichmässige Temperierung in jedem Volumenelement des Reaktors gewährleistet ist,

-dichte und sichere Anschlussmöglichkeiten für Zu-und Ableitungen von Flüssigkeiten, gegebenenfalls auch für weiteres Equipment zur Reaktionskontrolle oder für Analysezwecke gegeben sind, -eine dichte Verbindung der den Mikroreaktor bildenden Einzelteile bzw. Strukturen sowohl innen als auch aussen gegeben ist, so dass die Flüssigkeit-führenden Kanäle voneinander getrennt sind und keine Flüssigkeit nach aussen austreten kann, -eine leichte Handhabbarkeit bei Störungen gewährleistet ist.

Die besonderen Vorteile, die Mukaiyama-Reaktion in miniaturisierten Durchflussreaktoren bzw. Mikromischern durchzuführen, liegen im Ver gleich zur Durchführung im gerührten Batch-Reaktor im besseren Massen-und Wärmetransport, in einer verbesserten Kontrolle der Reaktionszeit und der erhöhten Sicherheit. Hierfür verantwortlich sind u. a. auch die im System befindlichen sehr geringen Reagenzmengen.

Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Modellbeispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen, nicht jedoch geeignet sind, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend sind, wie oben schon gesagt, sind auch solche Umwandlungen von Carbonsäuren zu geschützten Acylguanidinverbindungen zu verstehen, die mit dem Fachmann ebenfalls bekannten statischen miniaturisierten Durchflussreaktoren durchgeführt werden, wobei jedoch die verwendeten Durchfluss- reaktoren zur Herstellung von grösseren Produktmengen in der gleichen Zeiteinheit grössere Durchflussmengen erlauben können und weiterhin in jedem Volumenelement des Reaktors sowohl eine gleichmässige Temperierung als auch homogene Vermischung gewahrleisten.

Beispiele Herstellung einer Basislösung :
1.0,56 g 2-Methyl-4- (1-pyrrolidinyl)-5-methylsulphonyl-benzoesaure und 0,56 g 2-Chloro-N-methyl-pyridiniumjodid wurden in 7,5 ml N Methyl-pyrrolidin-2-on (NMP) gelöst.

2.0,46 g Benzyloxycarbonylguanidin und 1 ml N-Ethyl-N, Ndiisopropylamin (Hünig-Base) wurden in 6,7 ml NMP gelost.

Zwei 2-ml-Einwegspritzen wurden jeweils mit einer der Basislösungen gefullt. Diese beiden Spritzen wurden jeweils an eine Harvard Appara tus Pumpe 22 angeschlossen. Die Spritzen wiederum wurden mit den
Eingangskanälen eines statischen Silikonmischers verbunden, dessen Ausgangskanal seinerseits wiederum mit einer 10 Meter langen Kapilla- ren aus rostfreiem Stahl mit einem Innendurchmesser von 0,25 mm verbunden wurde.

Die Kapillare wurde zum Temperieren in ein Wasserbad mit Umgebungstemperatur oder einer Temperatur von bis zu 70 C getaucht, vorzugsweise in ein Wasserbad mit einer Temperatur zwischen 47 and 70 C.

Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch mit einem Merck Hitachi HPLC-instrument (L 6200 pump, variable wavelength UVdetector and D 2500 chromato integrator) verfolgt. Als Kolonne wurde eine Merck Lichrocarts RP Select B 250/4 eingesetzt.

Als Lösungsmittel diente ein Gemisch bestehend aus 5% Acetonitril and 95 % Wasser enthaltend 1% Triftuoressigsäure bei einer Durchflussrate von 0,6 ml/min. Der Detektor wurde auf eine Wellenlänge von 215 nm eingestellt. Die %-Messungen der HPLC-Analyse entsprachen den relativen Ausbeuten.

Ursprünglich wurde die Durchflul3rate auf 4,4 ul/min eingestellt. Dieses entspricht einer Verweilzeit von 2 Stunden, d. h. dieses entspricht der üblichen Reaktionszeit für die Umsetzung im Rührreaktor im Batch.

Weiterhin wurde die Temperatur variiert und Reaktionen bei 20,47 und 70 C durchgeführt. Die gefundenen Ergebnisse dieser Umsetzungen sirrd in Graphik 1 dargestellt.

Bei 20 C wurde Produkt gebildet, das aber verunreinigt war durch erhebliche Mengen von symmetrischen Anhydriden. Diese Anhydride wurden durch Co-Injektion entsprechender Anhydride identifiziert.

Bei einer Reaktionstemperatur von 47 C stieg die Ausbeute des erwünschten Produkts an und die Bildung des symmetrischen Anhydrids wurde vermindert.

Bei einer Reaktionstemperatur von 70 C wurde die höchste Produktausbeute erzielt, und symmetrisches Anhydrid war nicht mehr nachweisbar.

Alle Versuche, diese Reaktion mit höheren Durchflussraten in dem vorgegebenen Durchflussreaktor durchzuführen, waren mit verminderten Produktausbeuten verbunden, was offensichtlich auf die verminderte Verweilzeit im Reaktor zurückzuführen ist.

Claims

PATENTANSPRÜC H E 1. Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinderivaten dadurch ge kennzeichnet, dass a) eine Lösung aus einer aromatischen Carbonsäure als Ausgangs verbindung, einer äquimolaren Menge 2-Chlor-N-methyl pyridiniumjodid und einem polaren organischen Lösungsmittel herge stellt wird, b) eine Lösung aus einem geschützten Guanidin in einem polaren or ganischen Lösungsmittel hergestellt wird und c) die beiden erhaltenen Lösungen während einer ausreichenden Verweilzeit in einem temperierbaren Mikroreaktor intensiv vermischt werden und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das während der Reaktion gebildete Produkt in einem weiteren Schritt zu dem freien Guanidin umgesetzt wird, wobei diese Reaktion gegebe nenfalls in dem erhaltenen Reaktionsgemisch ohne vorherige Isolie- rung durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem verwendeten Mikroreaktor um einen temperierbaren, minia turisierten Durchflussreaktor handelt.

4. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein kontinuierliches Verfahren handelt.

5. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Durchflussreaktor verwendet wird, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25pm bis 1 mm aufweisen.

6. Verfahren gemäss einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchflussrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, dass eine Verweilzeit von mindestens 2 Stunden erzielt wird.

7. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 85 C erfolgt.

8. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70 C erfolgt.

9. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 47 bis 70 C erfolgt.

10. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein amidisches polares Lösungsmittel verwendet wird.

11. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel N-Methyl-pyrrolidin-2-on verwendet wird.

12. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das aromatische Carbonsäurederivat und das Guanidinderivat im molaren Verhältnis von 1 : 1,1 bis 1 : 2 eingesetzt werden.

13. Verfahren gemäss der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsverlauf durch HPLC verfolgt wird.

14. Verfahren gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Guanidinierung von 2-Methyl-4- (pyrrolidinyl)-5 methylsulfonylbenzoesäure und von 2-Methyl-4- (pyrrolyl)-5 methylsulfonylbenzoesäure.