EP1169005A2 - Association d'inhibiteur(s) de no synthase et d'antioxydant(s) metabolique(s) - Google Patents

Association d'inhibiteur(s) de no synthase et d'antioxydant(s) metabolique(s)

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EP1169005A2
EP1169005A2 EP00915262A EP00915262A EP1169005A2 EP 1169005 A2 EP1169005 A2 EP 1169005A2 EP 00915262 A EP00915262 A EP 00915262A EP 00915262 A EP00915262 A EP 00915262A EP 1169005 A2 EP1169005 A2 EP 1169005A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
synthase
inhibitor
nitro
pharmaceutical composition
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00915262A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Michel Auguet
Jeremiah Harnett
Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of EP1169005A2 publication Critical patent/EP1169005A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active principle, at least one substance which interferes with the synthesis of nitric oxide by inhibiting NO synthase and at least one metabolic antioxidant involved in the redox status of the thiol groups, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention also relates to a product comprising at least one NO synthase inhibiting substance and at least one metabolic antioxidant involved in the redox status of thiol groups, as a combination product, in separate form, of these active principles.
  • a pharmaceutical composition and a product according to the invention are useful in the treatment of pathologies where nitric oxide and the metabolism of antioxidants (such as vitamin E or glutathione) as well as the redox status of the thiol groups are involved, and especially :
  • cardiovascular and cerebrovascular disorders including, for example, migraine, high blood pressure, heart or brain infarction of ischemic or hemorrhagic origin, ischemia and thrombosis;
  • disorders of the central or peripheral nervous system such as, for example, neurodegenerative diseases in which there may be mentioned in particular, cerebral infarction, senile dementia, including Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, Creutzfeld Jacob's disease, prion diseases, amyotrophic lateral sclerosis but also pain, trauma to the brain or spinal cord, addiction to opiates, alcohol and addictive substances, erection and reproduction, cognitive disorders, encephalopathies, depression, anxiety, schizophrenia, epilepsy, sleep disorders, eating disorders (anorexia, bulimia ...);
  • proliferative and inflammatory diseases such as, for example, cancer, atherosclerosis, pulmonary hypertension, glomerulonephritis, portal hypertension, cataracts, psoriasis, osteoarthritis and rheumatoid arthritis, fibrosis, amyloidosis, inflammation of the gastrointestinal system (colitis, Crohn's disease) or of the pulmonary and airways system (asthma, sinusitis) as well as contact or delayed hypersensitivities;
  • autoimmune and viral diseases such as lupus, AIDS, parasitic and viral infections, diabetes and its complications including retinopathies, nephropathies and polyneuropathies, multiple sclerosis, myopathies;
  • autosomal genetic diseases such as Unverricht-Lunborg disease
  • pathologies characterized by production or dysfunction of nitric oxide and / or glutathione metabolism and the redox status of thiol groups.
  • the subject of the invention is therefore a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active principle, one or more substance (s) interfering with the synthesis of nitrogen monoxide by inhibition of NO synthase and one or more antioxidant substance (s) ) metabolic containing at least two thiol groups and involved in the redox status of thiol groups, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a more particular subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising, as active principle, a substance which interferes with the synthesis of nitrogen monoxide by inhibiting NO synthase and a metabolic antioxidant substance involved in the redox status of the thiol groups.
  • NO synthase inhibitor we must understand any specific or non-specific inhibitor of one of its isoforms, whether constitutive (neuronal or endothelial) or inducible (Kerwin et al., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995).
  • the NO synthase inhibitors according to the invention can be chosen, for example, from certain amino acid derivatives such as L-arginine derivatives, guanidines, isothioureas, nitro- or cyano-aryls, amino- pyridines or amino-pyrimidines, amidines, indazoles or imidazoles as defined below.
  • metabolic antioxidant substance involved in the redox status of thiol groups it is necessary to understand any chemical substance having at least two thiol groups capable of forming by oxidation an intra or intermolecular disulfide bridge, this substance possibly being in the reduced or oxidized form .
  • Such compounds allow the chelation of divalent cations, the regeneration of antioxidants such as vitamin E or glutathione, and are involved in the redox status of thiol groups.
  • the metabolic antioxidant substances according to the invention can be chosen, for example, from dithiothreitol, pyritinol, lipoic acid (Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250 , 1995) or its derivatives as defined below, the dimeric disulfide derivatives of penicillamine or of N-acetylcysteine, or else the peptides comprising at least two cysteine residues. These substances can be natural or synthetic.
  • the inhibitor of NO synthase and the metabolic antioxidant substance can be present in separate form or in combined form by forming a salt.
  • the formation of a salt is only envisaged if one of the active ingredients has an acid group and the other active ingredient has a basic group.
  • the salt is formed from a derivative of the NO synthase inhibitor substance containing at least one basic group and from a derivative of the metabolic antioxidant containing an acid group.
  • the inhibitor of NO synthase can be chosen, for example, from the compounds as defined below.
  • the metabolic antioxidant can be chosen, for example, from lipoic acid or its derivatives as defined below, the dimeric disulfide derivatives of penicillamine or of N-acetylcysteine.
  • the invention also relates to a product comprising one or more substance (s) inhibitor (s) of NO synthase and one or more metabolic antioxidant substance (s) containing at least two thiol groups and involved in the redox status of the thiol groups, as a combination product, in separate form, for simultaneous or sequential use in the treatment of pathologies in which nitric oxide and the redox status of the thiol groups are involved such as cardiovascular disorders and cerebrovascular, septic shock, radioactive radiation, solar radiation, organ transplants, disorders of the central or peripheral nervous system particularly well represented by Parkison's disease, proliferative and inflammatory diseases, autoimmune and viral diseases, diabetes and its complications, autosomal genetic diseases and all pathologies are characterized by a production or a dysfunction of nitric oxide and / or implying the redox status of thiol groups.
  • substance (s) inhibitor (s) of NO synthase and one or more metabolic antioxidant substance (s) containing at least two thiol groups
  • the inhibitor of NO synthase and the metabolic antioxidant can be present in doses which can be identical or different.
  • the dosages are chosen according to the compounds associated with appropriate diluents or excipients.
  • the NO synthase inhibitor and the metabolic antioxidant can be administered simultaneously or sequentially, by the same route of administration or by different routes, depending on whether they are presented in separate or combined form.
  • the routes of administration are oral, parenteral or topical.
  • Amino acid type NO synthase inhibitors can be compounds as described in applications WO 95/00505, WO 94/12163, WO 96/06076, WO 98/28257, or alternatively derivatives of L-arginine, ornithine or lysine as described in applications WO 93/24126, WO 95/01972, WO 95/24382, WO 95/09619 and WO 95/22968 (amino acids are obviously excluded from this category because without activity on the NO synthesis pathway; as for L-arginine, it is the natural substrate for NO synthase).
  • Non-amino acid NO synthase inhibitors can be compounds of the family of guanidines, isothioureas, nitro- or cyano-aryls, amino-pyridines or amino-pyrimidines, amidines, indazoles or imidazoles as well as substituted heterocycles or condensed piperidines.
  • the NO synthase inhibitor guanidines can be the compounds as defined in applications WO 95/28377, WO 91/04023, WO 94/21621, WO 96/18607 and WO 96/18608.
  • the NO synthase inhibitor isothioureas can be the compounds as defined in applications WO 95/09619, WO 96/09286, WO 94/12165, WO 96/14842, WO 96/18607, WO 96/18608, WO 96/09286 , EP 717040 and EP 718294.
  • nitro- or cyano-aryl inhibitors of NO synthase can be the compounds as defined in application WO 94/12163.
  • amino syntidins or amino pyrimidines inhibitors of NO synthase can be the compounds as defined in applications WO 94/14780, WO 96/18616, WO 96/18617, WO 98/45294, WO 98/24766, WO 00 / 02860, WO 99/62883, WO 99/10339, WO 00/09130, JP 98/001470, JP 98/120654 and JP 98/036351.
  • the NO synthase inhibiting amidines can be the compounds as defined in applications WO 95/1 1014, WO 96/01817, WO 95/05363, WO 95/11231, WO 96/14844, WO 96/19440, WO 98 / 42696, WO 98/158934, WO 98/50380, WO 98/50382, JP 98/265450, or compounds such as N-phenyl-2-thiophenecarboximidamide.
  • the indazoles inhibitors of NO synthase can be the compounds as defined in application WO 98/02442 or else compounds of general formula IA
  • R represents one or more substituents chosen from the hydrogen atom, the nitro, halo, lower alkyl or lower alkoxy radical.
  • NO synthase inhibitor imidazoles can be the compounds of general formula HA
  • R 2 and R 3 independently represent the hydrogen atom, the halo, hydroxy, amino, alkyl or alkoxy radical, or R 2 and R 3 are linked together and form the phenyl radical condensed with the imidazole ring, phenyl radical being optionally substituted by one or more substituents chosen from hydroxy, trifluoromethyl, halo, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkenyl radicals;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, amino, lower alkyl amino or phenyl radical, the phenyl radical being optionally substituted by one or more substituents chosen from hydroxy, trifluoromethyl, halo, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy radicals or lower alkenyl;
  • R 5 represents the hydrogen atom, a lower alkyl, amino, lower alkyl amino radical.
  • the lower term with reference to alkyl and alkoxy groups denotes saturated, linear, or branched aliphatic hydrocarbon groups having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , butyl, t-butyl, methoxy and ethoxy.
  • alkenyl groups the lower term denotes groups containing from 2 to 6 carbon atoms and one or more double or triple bonds such as, for example, vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, pentenyl, butenyl, hexanyl, propenyl groups. and butadienyl.
  • halo means chloro, bromo, iodo or fluoro.
  • the condensed piperidines can be the compounds as defined in application EP 870763.
  • the substituted heterocycles can be the compounds as defined in applications WO 98/50372, WO 98/42667, WO 98/4661 1, WO 99/05131, WO 99/01455, JP 98/182618.
  • the NO synthase inhibitor is an amino acid type compound and more particularly a derivative of L-arginine, ornithine or lysine, or a compound of the family of guanidines, isothioureas, nitro- or cyano-aryls, amino-pyridines or amino-pyrimidines, amidines, indazoles or imidazoles.
  • the metabolic antioxidant can be chosen from dithiothreitol, pyritinol, the compounds as defined in application EP 381 439, lipoic acid (in racemic or enantiomeric form) and its derivatives, the dimeric disulfide compounds of penicillamine or of N-acetylcysteine, and the peptides comprising at least two cysteine residues.
  • the derivatives of lipoic acid are the compounds such as defined in applications EP 855396, EP 236929, EP 869126, FR 2707983, WO 99/45922 and JP 94227979.
  • the invention relates more particularly to a composition or a product as defined above, characterized in that the inhibitor of NO synthase is chosen from L-nitro-arginine (LNA), the methyl ester of L -nitro-arginine (LNAME), LN- monomethylarginine (LNMMA), aminoguanidine, agmatine, 2-amino- l- (methylamino) benzimidazole, 5-nitro-indazole, 6-nitro-indazole, 7-nitro-indazole, l, 2- (trifluoromethylphenyl) imidazole (TRIM), 2-amino-4-methyl- 6- (2-aminoethyl) pyridine, 2-iminopiperidine, 2-iminohomopiperidine, 2- imino-5,6-dihydro-1,3-thiazine, 2-imino-5,6-dihydro-1,3-oxazine, N-phenyl-2-thiophenecarboximidamide,
  • the invention more particularly relates to a composition or a product as defined above, characterized in that the metabolic antioxidant is lipoic acid, in racemic or enantiomeric form.
  • the invention also relates to a composition or a product as defined above, characterized in that the inhibitor of NO synthase is an inhibitor of neuronal NO synthase and / or inducible.
  • NO synthase inhibitor compounds and metabolic antioxidants are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art (or analogy to them) (P. Hamley et al., Bioorganic and medicinal chemistry letters, vol. 5 (15), 1573-1576 (1995); WM Moore et al, J. Med. Chem., 39, 669-672 (1996); EP Garvey et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 269 (43), 26669-26676 (1994)).
  • the activity of the compounds of the invention was evaluated in vivo on a model of neurotoxicity to MPTP (1 -methyl-4-phenyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine).
  • MPTP (1 -methyl-4-phenyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine).
  • the administration of MPTP produces a syndrome similar to Parkinson's disease resulting from a degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons. This has been observed in humans, primates and mice [Langston JW and Ballard PA, Parkinson's disease in a chemist working with l-methyl-4-phenyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridine, N. Engl. J. Med.
  • Burns RS et al. A primate model of parkinsonism: selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80, 4546-4550 (1983), Heikkila, RE. et al., Dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine in mice, Science, 224, 1451-1453 (1984)].
  • mice 15-20 mg / kg of MPTP is injected three times at 2 hour intervals intraperitoneally into mice (C57BL6) weighing 15-25 g.
  • the products are injected orally 90 minutes before each injection of MPTP and 90 minutes after the last and 24 hours after the first injection of MPTP.
  • the mice are sacrificed 24 hours after the last injection of MPTP.
  • the striatum is removed and its dopamine level is measured by high performance liquid chromatography coupled with electrochemical detection.
  • the coefficient of effectiveness of the compounds is calculated by the ratio of the dopamine level of the product group + MPTP / dopamine level of the MPTP group alone. A product with an efficiency factor of 1.5 is considered beneficial.
  • A be the inhibitor of NO synthase and B the metabolic antioxidant.
  • Compound AB combination of active ingredients A and B.
  • Compound A N-phenyl-2-thiophenecarboximidamine, a powerful inhibitor of NO synthases.
  • Compound B the reduced form of lipoic acid, a metabolic antioxidant.
  • Example 1 Composed of Example 1: 4 groups of animals are made up:
  • Group 1 treated with MPTP.
  • Group 2 treated with A (3 mg / kg) + MPTP.
  • Group 3 treated with B (10 mg / kg) + MPTP.
  • Group 4 treated with AB + MPTP.
  • Compound AB combination of active ingredients A and B.
  • Compound A N G nitro-arginine, a powerful inhibitor of constitutive and inducible NO synthases.
  • Compound B the reduced form of lipoic acid, a metabolic antioxidant.
  • Example 2 Composed of Example 2: 4 groups of animals are made up:
  • Group 1 treated with MPTP.
  • Group 2 treated with A (3 mg / kg) + MPTP.
  • Group 3 treated with B (10 mg / kg) + MPTP.
  • Group 4 treated with AB + MPTP.
  • N G nitro-arginine used as an inhibitor of NO synthases active at a dose of 3 mg / kg, has an increased effectiveness when combined with lipoic acid.

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une ou plusieurs substance(s) interférant avec la synthèse de monoxyde d'azote par inhibition de NO synthase et un ou plusieurs antioxydant(s) métabolique(s) contenant des groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un produit comprenant une ou plusieurs substance(s) inhibitrice(s) de NO synthase et un ou plusieurs antioxydant(s) métabolique(s) intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison, sous forme séparée, de ces principes actifs.

Description

ASSOCIATION D'INHIBITEUR(S) DE NO SYNTHASE ET D'ANTIOXYDANT(S) METABOLIQUE(S)
L'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins une substance interférant avec la synthèse de monoxyde d'azote par inhibition de NO synthase et au moins un antioxydant métabolique intervenant dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthase et au moins un antioxydant métabolique intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison, sous forme séparée, de ces principes actifs.
Une composition pharmaceutique et un produit selon l'invention sont intéressants dans le traitement de pathologies où le monoxyde d'azote et le métabolisme d' antioxydants (tels que la vitamine E ou le glutathion) ainsi que le statut redox des groupements thiols sont impliqués, et notamment :
. les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant, par exemple, la migraine, l'hypertension artérielle, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses ;
. le choc septique, les irradiations radioactives, les radiations solaires, les transplantations d'organes ;
. les troubles du système nerveux central ou périphérique comme, par exemple, les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer, les infarctus cérébraux, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob, les maladies dues aux prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacés, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires (anorexie, boulimie...) ;
. les maladies prolifératives et inflammatoires comme, par exemple, le cancer, l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, la cataracte, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastrointestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées ;
. les maladies autoimmunes et virales telles que le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaque, les myopathies ;
. les maladies génétiques autosomiques comme la maladie d'Unverricht-Lunborg ;
. les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou du métabolisme du glutathion et du statut redox des groupement thiols.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote ou d'un dysfonctionnement du métabolisme du glutathion (Kerwin et al., Nitric oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995 ; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). C'est le cas notamment dans la maladie de Parkinson qui illustre l'invention (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkison's disease pathogenesis. Ann. Neurol. 44[Suppl 1], S1 10-S 114, 1998 ; Donato A et al., Gluthathione in Parkinson's disease : a link between oxidative stress and mitochondrial damage. Ann. Neurol. 32, S111-S115, 1992). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote et/ou rétablir la fonctionnalité biologique des groupements thiols ou du glutathion peuvent apporter des effets bénéfiques. Comme cela est exposé dans la partie expérimentale, l'association d'un inhibiteur de NO synthase et d'un antioxydant métabolique, principes actifs agissant par des mécanismes différents, augmente de façon inattendue l'effet thérapeutique de ces principes actifs. Cette invention est particulièrement bien illustrée dans un modèle pathologique expérimental de maladie de Parkinson's : l'intoxication au MPTP (l-methyl-4-phenyl- 1,2,3 , 6-tetrahy dro-pyridine) .
L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une ou plusieurs substance(s) interférant avec la synthèse de monoxyde d'azote par inhibition de NO synthase et une ou plusieurs substance(s) antioxydante(s) métaboliques contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une substance interférant avec la synthèse de monoxyde d'azote par inhibition de NO synthase et une substance antioxydante métabolique intervenant dans le statut redox des groupements thiols.
Dans le terme inhibiteur de NO synthase, il faut comprendre tout inhibiteur spécifique ou non spécifique de l'une de ses isoformes, qu'elle soit constitutive (neuronale ou endothéliale) ou inductible (Kerwin et al., Nitric oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995). Les inhibiteurs de NO synthase selon l'invention peuvent être choisis, par exemple, parmi certains dérivés d'acides aminés tels que les dérivés de la L-arginine, les guanidines, les isothiourées, les nitro- ou cyano-aryles, les amino-pyridines ou amino-pyrimidines, les amidines, les indazoles ou les imidazoles tels que définis ci-après.
Dans le terme substance antioxydante métabolique intervenant dans le statut redox des groupements thiols, il faut comprendre toute substance chimique possédant au moins deux groupement thiols capables de former par oxydation un pont disulfure intra ou intermoléculaire, cette substance pouvant se trouver sous la forme réduite ou oxydée. De tels composés permettent la chélation des cations divalents, la régénération d' antioxydants comme la vitamine E ou le glutathion, et interviennent dans le statut redox des groupements thiols. Les substances antioxydantes métaboliques selon l'invention peuvent être choisies, par exemple, parmi le dithiothreitol, le pyritinol, l'acide lipoïque (Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995) ou ses dérivés tels que définis ci-après, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine, ou bien les peptides comportant au moins deux résidus cystéines. Ces substances peuvent être naturelles ou synthétiques.
Dans une composition pharmaceutique selon l'invention, l'inhibiteur de NO synthase et la substance antioxydante métabolique peuvent se présenter sous forme séparée ou sous forme combinée en formant un sel. Bien entendu, la formation d'un sel n'est envisagée que si l'un des principes actifs présente un groupement acide et l'autre principe actif un groupement basique. De préférence, le sel est formé à partir d'un dérivé de la substance inhibitrice de NO synthase contenant au moins un groupe basique et d'un dérivé de l' antioxydant métabolique contenant un groupement acide. Ainsi, l'inhibiteur de NO synthase peut être choisi, par exemple, parmi les composés tels que définis ci-après. L' antioxydant métabolique peut être choisi, par exemple, parmi l'acide lipoïque ou ses dérivés tels que définis ci-après, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine. L'invention a également pour objet un produit comprenant une ou plusieurs substance(s) inhibitrice(s) de NO synthase et une ou plusieurs substance(s) antioxydante(s) métabolique(s) contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison, sous forme séparée, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et le statut redox des groupements thiols sont impliqués telles que les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, le choc septique, les irradiations radioactives, les radiations solaires, les transplantations d'organes, les troubles du système nerveux central ou périphérique particulièrement bien représentée par la maladie de Parkison, les maladies prolifératives et inflammatoires, les maladies autoimmunes et virales, le diabète et ses complications, les maladies génétiques autosomiques et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut redox des groupements thiols.
Dans une composition pharmaceutique ou un produit selon l'invention, l'inhibiteur de NO synthase et F antioxydant métabolique peuvent se présenter à des doses qui peuvent être identiques ou différentes. Les dosages sont choisis en fonction des composés associés à des diluants ou excipients appropriés.
L'inhibiteur de NO synthase et l' antioxydant métabolique peuvent être administrés de manière simultanée ou séquentielle, par la même voie d'administration ou par des voies différentes, suivant qu'ils se présentent sous forme séparée ou combinée. De préférence, les voies d'administration sont orale, parentérale ou topique.
Parmi les inhibiteurs de NO synthase, on peut définir les composés de type amino- acide, de type non amino-acide et de type aminé aromatique. Les inhibiteurs de NO synthase de type amino-acide peuvent être des composés tels que décrits dans les demandes WO 95/00505, WO 94/12163, WO 96/06076, WO 98/28257, ou bien des dérivés de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine tels que décrits dans les demandes WO 93/24126, WO 95/01972, WO 95/24382, WO 95/09619 et WO 95/22968 (les acides aminés sont bien évidemment exclus de cette catégorie car sans activité sur la voie de synthèse du NO ; quant à la L-arginine, elle est le substrat naturel de la NO synthase).
Les inhibiteurs de NO synthase de type non amino-acide, peuvent être des composés de la famille des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des amino- pyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles ainsi que des hétérocycles substitués ou des pipéridines condensées. Les guanidines inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 95/28377, WO 91/04023, WO 94/21621, WO 96/18607 et WO 96/18608.
Les isothiourées inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 95/09619, WO 96/09286, WO 94/12165, WO 96/14842, WO 96/18607, WO 96/18608, WO 96/09286, EP 717040 et EP 718294.
Les nitro- ou cyano-aryles inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans la demande WO 94/12163.
Les amino-pyridines ou amino-pyrimidines inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 94/14780, WO 96/18616, WO 96/18617, WO 98/45294, WO 98/24766, WO 00/02860, WO 99/62883, WO 99/10339, WO 00/09130, JP 98/001470, JP 98/120654 et JP 98/036351.
Les amidines inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 95/1 1014, WO 96/01817, WO 95/05363, WO 95/11231, WO 96/14844, WO 96/19440, WO 98/42696, WO 98/158934, WO 98/50380, WO 98/50382, JP 98/265450, ou des composés tels que la N-phényl- 2-thiophènecarboximidamide.
Les indazoles inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans la demande WO 98/02442 ou bien des composés de formule générale IA
dans laquelle R] représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical nitro, halo, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur.
Les imidazoles inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés de formule générale HA
dans laquelle R2 et R3 représentent, indépendamment l'atome d'hydrogène, le radical halo, hydroxy, amino, alkyle ou alkoxy, ou R2 et R3 sont liés ensembles et forment le radical phényle condensé avec le cycle imidazole, le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, halo, carboxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkényle inférieur ; R4 représente un atome d'hydrogène,un radical alkyle inférieur, amino, alkyle inférieur amino ou phényle, le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, halo, carboxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkényle inférieur ; R5 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, amino, alkyle inférieur amino.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme inférieur en référence aux groupes alkyle et alkoxy désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés, linéaires, ou ramifiés, comportant de 1 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, méthoxy et éthoxy. En référence aux groupes alkényle, le terme inférieur désigne des groupes comportant de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles ou triples liaisons comme, par exemple, les groupes vinyle, allyle, propènyle, isopropènyle, pentènyle, butènyle, hexanyle, propènyle et butadiényle. Le terme halo signifie chloro, bromo, iodo ou fluoro.
Les piperidines condensés peuvent être les composés tels que définis dans la demande EP 870763.
Les hétérocycles substitués peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 98/50372, WO 98/42667, WO 98/4661 1 , WO 99/05131 , WO 99/01455, JP 98/182618.
De préférence, l'inhibiteur de NO synthase est un composé de type amino-acide et plus particulièrement un dérivé de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine, ou un composé de la famille des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des amino-pyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles.
L' antioxydant métabolique peut être choisi parmi le dithiothreitol, le pyritinol, les composés tels que définis dans la demande EP 381 439, l'acide lipoïque (sous forme racémique ou d'énantiomères) et ses dérivés, les composés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine, et les peptides comportant au moins deux résidus cystéine. De préférence, les dérivés de l'acide lipoïque sont les composés tels que définis dans les demandes EP 855396, EP 236929, EP 869126, FR 2707983, WO 99/45922 et JP 94227979.
L'invention a plus particulièrement pour objet une composition ou un produit tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'inhibiteur de NO synthase est choisi parmi la L-nitro-arginine (LNA), l'ester méthylique de la L-nitro-arginine (LNAME), la L-N- monométhylarginine (LNMMA), l'aminoguanidine, l'agmatine, la 2-amino- l-(méthylamino)benzimidazole, le 5-nitro-indazole, 6-nitro-indazole, le 7-nitro- indazole, le l,2-(trifluorométhylphényl) imidazole (TRIM), la 2-amino-4-méthyl- 6-(2-aminoéthyl)pyridine, la 2-iminopipéridine, la 2-iminohomopipéridine, la 2-imino- 5,6-dihydro-l,3-thiazine, la 2-imino-5,6-dihydro-l,3-oxazine, la N-phényl- 2-thiophènecarboximidamide, la 2-iminotétrahydropyrimidine, la S-éthylisothiourée, la S-méthyl-L-thiocitrulline ou la S-éthyl-L-thiocitrulline.
L'invention a plus particulièrement pour objet une composition ou un produit tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque, sous forme racémique ou d'énantiomère.
De manière préférentielle, l'invention a également pour objet une composition ou un produit tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que l'inhibiteur de NO synthase est un inhibiteur de NO synthase neuronale et/ou inductible.
Les composés inhibiteurs de NO synthase et les antioxydants métaboliques sont commerciaux ou peuvent être préparés par les méthodes connues de l'homme de l'art (ou par analogie à ces dernières) (P. Hamley et al., Bioorganic and médicinal chemistry letters, vol. 5 (15), 1573-1576 (1995) ; W. M. Moore et al, J. Med. Chem., 39, 669-672 (1996) ; E. P. Garvey et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 269(43), 26669-26676 (1994)).
Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. PARTIE EXPÉRIMENTALE ;
Etude pharmacologique des produits de l'invention
L'activité des composés de l'invention a été évaluée in vivo sur un modèle de neurotoxicité au MPTP ( l -methyl-4-phenyl- l,2,3,6-tetrahydropyridine). L'administration de MPTP produit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson résultant d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques. Ceci à été observé chez l'homme, le primate et la souris [Langston JW et Ballard PA, Parkinson's disease in a chemist working with l-methyl-4-phenyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridine, N. Engl. J. Med. 309, 310 (1983) ; Burns RS et al., A primate model of parkinsonism : sélective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80, 4546-4550 (1983), Heikkila, RE. et al., Dopaminergic neurotoxicity of l-methyl-4-phenyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridine in mice, Science, 224, 1451-1453 (1984)].
On injecte trois fois à 2 heures d'intervalle 15-20 mg/kg de MPTP par voie intrapéritoneale à des souris (C57BL6) pesant 15-25 g. Les produits sont injectés par voie orale 90 minutes avant chaque injection de MPTP et 90 min après la dernière et 24 h après la première injection de MPTP. Les souris sont sacrifiées 24 heures après la dernière injection de MPTP. Le striatum est prélevé et son taux de dopamine est mesuré par chromatographie liquide haute performance couplée à une détection électrochimique. Le coefficient d'efficacité des composés est calculé par le rapport au taux de dopamine du groupe produit + MPTP / taux de dopamine du groupe MPTP seul. Un produit dont le coefficient d'efficacité est à 1,5 est considéré comme bénéfique.
Soit A l'inhibiteur de NO synthase et B l' antioxydant métabolique.
Exemple 1
Composé AB, combinaison des principes actifs A et B. Composé A : le N-phényl- 2-thiophènecarboximidamine, inhibiteur puissant des NO synthases. Composé B : la forme réduite de l'acide lipoïque, antioxydant métabolique.
Composé de l'exemple 1 : 4 groupes d'animaux sont constitués :
Groupe 1 : traité avec le MPTP.
Groupe 2 : traité avec A (3 mg/kg) + MPTP. Groupe 3 traité avec B (10 mg/kg) + MPTP. Groupe 4 traité avec AB + MPTP.
Taux de dopamine
N° du groupe Coefficient d'efficacité ng/mg de tissu
1 3,24
2 3,77 1,16 3 3,81 1,17 4 5,21 1,60
Les résultats montrent que l'acide lipoïque, sous forme réduite, utilisé comme anti oxydant métabolique à la dose de 10 mg/kg est inactif pour protéger l'animal de la chute de dopamine survenant après injection de MPTP. Le N-phényl- 2-thiophènecarboximidamine utilisé comme inhibiteur de NO synthase à la dose de 3 mg/kg est également inactif. Par contre, l'association des deux composés se révèle active pour restaurer le taux de dopamine des animaux soumis à la neurotoxicité du MPTP.
Exemple 2
Composé AB, combinaison des principes actifs A et B. Composé A : la NGnitro- arginine, inhibiteur puissant des NO synthases constitutives et inductibles. Composé B : la forme réduite de l'acide lipoïque, antioxydant métabolique.
Composé de l'exemple 2 : 4 groupes d'animaux sont constitués :
Groupe 1 traité avec le MPTP. Groupe 2 traité avec A (3 mg/kg) + MPTP. Groupe 3 traité avec B (10 mg/kg) + MPTP. Groupe 4 traité avec AB + MPTP.
Taux de dopamine
N° du groupe Coefficient d'efficacité ng/mg de tissu
1 4,1 1
2 6,98 1,69 3 4,48 1,09 4 8,65 2, 1 La NGnitro-arginine utilisée en tant qu'inhibiteur des NO synthases, active à la dose de 3 mg/kg, a une efficacité augmentée lorsqu'elle est associée à l'acide lipoïque.
Les résultats expérimentaux des exemples 1 et 2 montrent donc un effet potentialisateur voire une synergie entre les deux types de composés.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une ou plusieurs substance(s) inhibitrice(s) de NO synthase et une ou plusieurs substance(s) antioxydante(s) métabolique(s) contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , comprenant, à titre de principe actif, une substance inhibitrice de NO synthase et une substance antioxydante métabolique.
3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la substance inhibitrice de NO synthase et la substance antioxydante métabolique sont sous forme séparée.
4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'antioxydant métabolique est le dithiothreitol, le pyritinol, l'acide lipoïque ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine, ou les peptides comportant au moins deux résidus cystéines.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la substance inhibitrice de NO synthase et la substance antioxydante métabolique sont sous forme de sel.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que le sel est formé à partir d'un dérivé de la substance inhibitrice de NO synthase contenant au moins un groupe basique et d'un dérivé de la substance antioxydante métabolique contenant au moins un groupe acide.
7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 5 à 6, dans laquelle l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est de type amino acide, ou un composé de la famille des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des amino- pyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase de type amino-acide est un dérivé de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine.
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est choisi parmi la L-nitro-arginine, l'ester méthylique de la L-nitro-arginine, la L-N-monométhylarginine, l'aminoguanidine, l'agmatine, la 2-amino-l-(méthylamino)benzimidazole, le 5-nitro-indazole, 6-nitro-indazole, le 7-nitro-indazole, le l,2-(trifluorométhylphényl) imidazole, la 2-amino-4-méthyl- 6-(2-aminoéthyl)pyridine, la 2-iminopipéridine, la 2-iminohomopipéridine, la 2-imino- 5 ,6-dihydro- l ,3-thiazine, la 2-imino-5 ,6-dihydro- l ,3-oxazine, la 2-iminotétrahydropyrimidine, la N-phényl-2-thiophènecarboximidamide, la S-éthylisothiourée, la S-méthyl-L-thiocitrulline ou la S-éthyl-L-thiocitrulline.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque, sous forme racémique ou d'énantiomère.
12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est un inhibiteur de NO synthase neuronale et/ou inductible.
13. Produit comprenant une ou plusieurs substance(s) inhibitrice(s) de NO synthase et une ou plusieurs substance(s) antioxydante(s) métabolique(s) contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison sous forme séparée, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et le statut redox des groupements thiols sont impliqués.
14. Produit selon la revendication 13, dans le traitement des troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, du choc septique, des irradiations radioactives, des radiations solaires, des transplantations d'organes, des troubles du système nerveux central ou périphérique, des maladies prolifératives et inflammatoires, des maladies autoimmunes et virales, du diabète et ses complications, des maladies génétiques autosomiques et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut redox des groupements thiols.
15. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des troubles cérébrovasculaires et cardiovasculaires tels que la migraine, l'hypertension artérielle, les infarctus cardiaques et cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses.
16. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des troubles du système nerveux central ou périphérique tels que les maladies neurodégénératives, la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacés, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires.
17. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des maladies prolifératives et inflammatoires telles que le cancer, l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, la cataracte, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastrointestinal ou du système pulmonaire et des voies aériennes.
18. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des maladies autoimmunes et virales telles que le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaque, les myopathies.
19. Produit selon l'une des revendications 13 à 18, dans lequel l'inhibiteur de NO synthase est un composé de type amino-acide ou un composé de la familles des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des amino-pyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles.
20. Produit selon la revendication 19, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase de type amino-acide est un dérivé de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine.
21. Produit selon l'une des revendications 13 à 19, dans lequel l'inhibiteur de NO synthase est choisi parmi la L-nitro-arginine, l'ester méthylique de la L-nitro-arginine, la L-N-monométhylarginine, l'aminoguanidine, l'agmatine, la 2-amino- l-(méthylamino)benzimidazole, le 5-nitro-indazole, 6-nitro-indazole, le 7-nitro- indazole, le l ,2-(trifluorométhylphényl) imidazole, la 2-amino-4-méthyl- 6-(2-aminoéthyl)pyridine, la 2-iminopipéridine, la 2-iminohomopipéridine, la 2-imino- 5,6-dihydro- l ,3-thiazine, la 2-imino-5 ,6-dihydro- l ,3-oxazine, la 2-iminotétrahydropyrimidine, la N-phényl-2-thiophènecarboximidamide, la S-éthylisothiourée, la S-méthyl-L-thiocitralline ou la S-éthyl-L-thiocitrulline.
22. Produit selon l'une des revendications 13 à 21, dans lequel l'antioxydant métabolique est le dithiothreitol, le pyritinol, l'acide ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine, ou les peptides comportant au moins deux résidus cystéines.
23. Produit selon l'une des revendications 13 à 22, dans lequel l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque, sous forme racémique ou d'énantiomères.
24. Produit selon l'une des revendications 13 à 23, dans lequel l'inhibiteur de NO synthase est un inhibiteur de NO synthase neuronale et/ou indue tible.
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