CA2365500A1

CA2365500A1 - Association d'inhibiteur(s) de no synthase et d'antioxydant(s) metabolique(s)

Info

Publication number: CA2365500A1
Application number: CA002365500A
Authority: CA
Inventors: Michel Auguet; Jeremiah Harnett; Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Original assignee: Individual
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1999-04-02
Filing date: 2000-03-31
Publication date: 2000-10-12
Also published as: WO2000059448A3; FR2791571B1; NO20014770D0; NO20014770L; AU3663700A; JP2002541077A; EP1169005A2; MY133230A; WO2000059448A2; AR023219A1; FR2791571A1

Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une ou plusieurs substance(s) interférant avec la synthèse d e monoxyde d'azote par inhibition de NO synthase et un ou plusieurs antioxydant(s) métabolique(s) contenant des groupements thiols et intervenan t dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un produit comprenant une ou plusieurs substance(s) inhibitrice(s) de NO synthase et un ou plusieurs antioxydant(s) métabolique(s) intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison, sous forme séparée, de ces principes actifs.

Description

ASSOCIATION D'INHIBITEUR(S) DE NO SYNTHASE
ET D'ANTIOXYDANT(S) METABOLIQUE(S) L'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins une substance interférant avec la synthèse de monoxyde d' azote par inhibition de NO synthase et au moins un antioxydant métabolique intervenant dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également un produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthase et au moins un antioxydant métabolique intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison, sous forme séparée, de ces principes actifs.
Une composition pharmaceutique et un produit selon l'invention sont intéressants dans le traitement de pathologies où le monoxyde d'azote et le métabolisme d'antioxydants (tels que la vitamine E ou le glutathion) ainsi que le statut redox des groupements thiols sont impliqués, et notamment les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant, par exemple, la migraine, l'hypertension artérielle, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses ;
. le choc septique, les irradiations radioactives, les radiations solaires, les transplantations d'organes ;
les troubles du système nerveux central ou périphérique comme, par exemple, les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer, les infarctus cérébraux, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob, les maladies dues aux prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moëlle épinière, l'addiction aux opiacés, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires (anorexie, boulimie...) ;
les maladies prolifératives et inflammatoires comme, par exemple, le cancer, l' athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la glomérulonéphrite, l' hypertension portale, la cataracte, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les

- 2 _ PCT/FR00/00812 amyloïdoses, les inflammations du système gastrointestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées ;
les maladies autoimmunes et virales telles que le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaque, les myopathies ;
les maladies génétiques autosomiques comme la maladie d'Unverricht-Lunborg ;
les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou du métabolisme du glutathion et du statut redox des groupement thiols.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote ou d'un dysfonctionnement du métabolisme du glutathion (Kerwin et al., Nitric oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995 ; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). C'est le cas notamment dans la maladie de Parkinson qui illustre l'invention (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkison's disease pathogenesis. Ann.
Neurol.
44[Suppl 1], S110-S114, 1998 ; Donato A et al., Gluthathione in Parkinson's disease : a link between oxidative stress and mitochondrial damage. Ann.
Neurol. 32, S 111-S 115, 1992). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote et/ou rétablir la fonctionnalité biologique des groupements thiols ou du glutathion peuvent apporter des effets bénéfiques. Comme cela est exposé
dans la partie expérimentale, l'association d'un inhibiteur de NO synthase et d'un antioxydant métabolique, principes actifs agissant par des mécanismes différents, augmente de façon inattendue l'effet thérapeutique de ces principes actifs.
Cette invention est particulièrement bien illustrée dans un modèle pathologique expérimental de maladie de Parkinson's : l'intoxication au MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine).
L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à
titre de principe actif, une ou plusieurs substances) interférant avec la synthèse de monoxyde d'azote par inhibition de NO synthase et une ou plusieurs substances) antioxydante(s) métaboliques contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable.

_3_ L'invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une substance interférant avec la synthèse de monoxyde d' azote par inhibition de NO synthase et une substance antioxydante métabolique intervenant dans le statut redox des groupements thiols.
Dans le terme inhibiteur de NO synthase, il faut comprendre tout inhibiteur spécifique ou non spécifique de l'une de ses isoformes, qu'elle soit constitutive (neuronale ou endothéliale) ou inductible (Kerwin et al., Nitric oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995). Les inhibiteurs de NO synthase selon l'invention peuvent être choisis, par exemple, parmi certains dérivés d'acides aminés tels que les dérivés de la L-arginine, les guanidines, les isothiourées, les nitro-ou cyano-aryles, les amino-pyridines ou amino-pyrimidines, les amidines, les indazoles ou les imidazoles tels que définis ci-après.
Dans le terme substance antioxydante métabolique intervenant dans le statut redox des groupements thiols, il faut comprendre toute substance chimique possédant au moins deux groupement thiols capables de former par oxydation un pont disulfure intra ou intermoléculaire, cette substance pouvant se trouver sous la forme réduite ou oxydée.
De tels composés permettent la chélation des cations divalents, la régénération d' antioxydants comme la vitamine E ou le glutathion, et interviennent dans le statut redox des groupements thiols. Les substances antioxydantes métaboliques selon l'invention peuvent être choisies, par exemple, parmi le dithiothreitol, le pyritinol, l' acide lipoïque (Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995) ou ses dérivés tels que définis ci-après, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine, ou bien les peptides comportant au moins deux résidus cystéines. Ces substances peuvent être naturelles ou synthétiques.
Dans une composition pharmaceutique selon l'invention, l'inhibiteur de NO
synthase et la substance antioxydante métabolique peuvent se présenter sous forme séparée ou sous forme combinée en formant un sel. Bien entendu, la formation d'un sel n'est envisagée que si l'un des principes actifs présente un groupement acide et l'autre principe actif un groupement basique. De préférence, le sel est formé à partir d'un dérivé de la substance inhibitrice de NO synthase contenant au moins un groupe basique et d'un dérivé de l' antioxydant métabolique contenant un groupement acide.
Ainsi, l'inhibiteur de NO synthase peut être choisi, par exemple, parmi les composés tels que définis ci-après. L' antioxydant métabolique peut être choisi, par exemple, parmi l'acide lipoïque ou ses dérivés tels que définis ci-après, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine.

WO 00/59448 - 4 _ PCT/FR00/00812 L'invention a également pour objet un produit comprenant une ou plusieurs substances) inhibitrices) de NO synthase et une ou plusieurs substances) antioxydante(s) métaboliques) contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison, sous forme séparée, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et le statut redox des groupements thiols sont impliqués telles que les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, le choc septique, les irradiations radioactives, les radiations solaires, les transplantations d' organes, les troubles du système nerveux central ou périphérique particulièrement bien représentée par la maladie de Parkison, les maladies prolifératives et inflammatoires, les maladies autoimmunes et virales, le diabète et ses complications, les maladies génétiques autosomiques et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut redox des groupements thiols.
Dans une composition pharmaceutique ou un produit selon l'invention, l'inhibiteur de NO synthase et l' antioxydant métabolique peuvent se présenter à des doses qui peuvent être identiques ou différentes. Les dosages sont choisis en fonction des composés associés à des diluants ou excipients appropriés.
L'inhibiteur de NO synthase et l'antioxydant métabolique peuvent être administrés de manière simultanée ou séquentielle, par la même voie d'administration ou par des voies différentes, suivant qu'ils se présentent sous forme séparée ou combinée. De préférence, les voies d'administration sont orale, parentérale orf topique.
Parmi les inhibiteurs de NO synthase, on peut définir les composés de type amino-acide, de type non amino-acide et de type amine aromatique. Les inhibiteurs de NO
synthase de type amino-acide peuvent être des composés tels que décrits dans les demandes WO 95/00505, WO 94/12163, WO 96/06076, WO 98/28257, ou bien des dérivés de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine tels que décrits dans les demandes WO 93/24126, WO 95/01972, WO 95/24382, WO 95/09619 et WO 95/22968 (les acides aminés sont bien évidemment exclus de cette catégorie car sans activité sur la voie de synthèse du NO ; quant à la L-arginine, elle est le substrat naturel de la NO synthase).
Les inhibiteurs de NO synthase de type non amino-acide, peuvent être des composés de la famille des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des amino-pyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles ainsi que des hétérocycles substitués ou des pipéridines condensées.

Les guanidines inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 95/28377, WO 91/04023, WO 94/21621, WO 96/18607 et WO 96/18608.
Les isothiourées inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que déimis dans les demandes WO 95/09619, WO 96/09286, WO 94/12165, WO 96/14842, WO 96/18607, WO 96/18608, WO 96/09286, EP 717040 et EP 718294.
Les nitro- ou cyano-aryles inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans la demande WO 94/12163.
Les amino-pyridines ou amino-pyrimidines inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 94/14780, WO 96/18616, WO 96/18617, WO 98/45294, WO 98/24766, WO 00/02860, WO 99/62883, WO 99/10339, WO 00/09130, JP 98/001470, JP 98/120654 et JP 98/036351.
Les amidines inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 95/11014, WO 96/01817, WO 95/05363, WO 95/11231, WO 96/14844, WO 96/19440, WO 98/42696, WO 98/158934, WO 98/50380, WO 98/50382, JP 98/265450, ou des composés tels que la N-phényl-2-thiophènecarboximidamide.
Les indazoles inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans la demande WO 98/02442 ou bien des composés de formule générale IA
R
~N
N
H Ip dans laquelle R1 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical nitro, halo, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur.
Les imidazoles inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés de formule générale IIp R3 N"R
s I
R
4 IIp dans laquelle R2 et R3 représentent, indépendamment l'atome d'hydrogène, le radical halo, hydroxy, amino, alkyle ou alkoxy, ou R2 et R3 sont liés ensembles et forment le radical phényle condensé avec le cycle imidazole, le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, halo, carboxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkényle inférieur ; R4 représente un atome d'hydrogène,un radical alkyle inférieur, amino, alkyle inférieur amino ou phényle, le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, halo, carboxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkényle inférieur ; RS représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, amino, alkyle inférieur amino.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme inférieur en référence aux groupes alkyle et alkoxy désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés, linéaires, ou ramifiés, comportant de 1 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, méthoxy et éthoxy. En référence aux groupes alkényle, le terme inférieur désigne des groupes comportant de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles ou triples liaisons comme, par exemple, les groupes vinyle, allyle, propènyle, isopropènyle, pentènyle, butènyle, hexanyle, propènyle et butadiényle. Le terme halo signifie chloro, bromo, iodo ou fluoro.
Les piperidines condensés peuvent être les composés tels que définis dans la demande EP 870763.
Les hétérocycles substitués peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 98/50372, WO 98/42667, WO 98/46611, WO 99/05131, WO 99/01455, JP 98/182618.
De préférence, l'inhibiteur de NO synthase est un composé de type amino-acide et plus particulièrement un dérivé de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine, ou un composé de la famille des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des amino-pyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles.
L' antioxydant métabolique peut être choisi parmi le dithiothreitol, le pyritinol, les composés tels que définis dans la demande EP 381 439, l'acide lipoïque (sous forme racémique ou d'énantiomères) et ses dérivés, les composés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine, et les peptides comportant au moins deux résidus cystéine. De préférence, les dérivés de l'acide lipoïque sont les composés tels que définis dans les demandes EP 855396, EP 236929, EP 869126, FR 2707983, WO 99/45922 et JP 94227979.
L'invention a plus particulièrement pour objet une composition ou un produit tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'inhibiteur de NO synthase est choisi parmi la L-nitro-arginine (LNA), l'ester méthylique de la L-nitro-arginine (LNAME), la L-N-monométhylarginine (LNMMA), l'aminoguanidine, l'agmatine, la 2-amino-1-(méthylamino)benzimidazole, le 5-nitro-indazole, 6-nitro-indazole, le 7-nitro-indazole, le 1,2-(trifluorométhylphényl) imidazole (TRIM), la 2-amino-4-méthyl-6-(2-aminoéthyl)pyridine, la 2-iminopipéridine, la 2-iminohomopipéridine, la 2-imino-5,6-dihydro-1,3-thiazine, la 2-imino-5,6-dihydro-1,3-oxazine, la N-phényl-2-thiophènecarboximidamide, la 2-iminotétrahydropyrimidine, la S-éthylisothiourée, la S-méthyl-L-thiocitrulline ou la S-éthyl-L-thiocitrulline.
L'invention a plus particulièrement pour objet une composition ou un produit tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque, sous forme racémique ou d' énantiomère.
De manière préférentielle, l'invention a également pour objet une composition ou un produit tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que l'inhibiteur de NO
synthase est un inhibiteur de NO synthase neuronale edou inductible.
Les composés inhibiteurs de NO synthase et les antioxydants métaboliques sont commerciaux ou peuvent être préparés par les méthodes connues de l'homme de l'art (ou par analogie à ces dernières) (P. Hamley et al., Bioorganic and medicinal chemistry letters, vol. 5 (15), 1573-1576 (1995) ; W. M. Moore et al., J. Med.
Chem., 39, 669-672 (1996) ; E. P. Garvey et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 269(43), 26669-26676 (1994)).
Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.

_g_ PARTIE EXPÉRIMENTALE
Etude pharmacologiaue des produits de l'invention L' activité des composés de l'invention a été évaluée in vivo sur un modèle de neurotoxicité au MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine).
L'administration de MPTP produit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson résultant d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques. Ceci à été
observé chez l'homme, le primate et la souris [Langston JW et Ballard PA, Parkinson's disease in a chemist working with 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine, N. Engl. J. Med. 309, 310 (1983) ; Burns RS et al., A primate model of parkinsonism : selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80, 4546-4550 (1983), Heikkila, RE. et al., Dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine in mice, Science, 224, 1451-1453 (1984)].
On injecte trois fois à 2 heures d'intervalle 15-20 mg/kg de MPTP par voie intrapéritoneale à des souris (C57BL6) pesant 15-25 g. Les produits sont injectés par voie orale 90 minutes avant chaque injection de MPTP et 90 min après la dernière et 24 h après la première injection de MPTP. Les souris sont sacrifiées 24 heures après la dernière injection de MPTP. Le striatum est prélevé et son taux de dopamine est mesuré par chromatographie liquide haute performance couplée à une détection électrochimique. Le coefficient d'efficacité des composés est catici~lé par le rapport au taux de dopamine du groupe produit + MPTP / taux de dopamine du groupe MPTP
seul. Un produit dont le coefficient d'efficacité est à 1,5 est considéré
comme bénéfique.
Soit A l'inhibiteur de NO synthase et B l'antioxydant métabolique.
Exemple 1 Composé AB, combinaison des principes actifs A et B. Composé A : le N-phényl-2-thiophènecarboximidamine, inhibiteur puissant des NO synthases. Composé B :
la forme réduite de l'acide lipoïque, antioxydant métabolique.
Composé de l'exemple 1 : 4 groupes d'animaux sont constitués Groupe 1 : traité avec le MPTP.
Groupe 2 : traité avec A (3 mg/kg) + MPTP.

Groupe 3 : traité avec B ( 10 mg/kg) + MPTP.
Groupe 4 : traité avec AB + MPTP.
Taux de dopamine N° du groupe Coefficient d'efficacité
ng/mg de tissu 1 3,24 -2 3,77 1,16

3,g1 1,17

4 5,21 1,60 Les résultats montrent que l'acide lipoïque, sous forme réduite, utilisé comme antioxydant métabolique à la dose de 10 mg/kg est inactif pour protéger l'animal de la chute de dopamine survenant après injection de MPTP. Le N-phényl-2-thiophènecarboximidamine utilisé comme inhibiteur de NO synthase à la dose de 3 mg/kg est également inactif. Par contre, l'association des deux composés se révèle active pour restaurer le taux de dopamine des animaux soumis à la neurotoxicité du MPTP.
Exemple 2 Composé AB, combinaison des principes actifs A et B. Composé A : la NGnitro-arginine, inhibiteur puissant des NO synthases constitutives et inductibles.
Composé B : la forme réduite de l'acide lipoïque, antioxydant métabolique.
Composé de l'exemple 2 : 4 groupes d'animaux sont constitués Groupe 1 : traité avec le MPTP.
Groupe 2 : traité avec A (3 mg/kg) + MPTP.
Groupe 3 : traité avec B ( 10 mg/kg) + MPTP.
Groupe 4 : traité avec AB + MPTP.
Taux de dopamine N° du groupe Coefficient d'efficacité
ng/mg de tissu 1 4,11 -2 6,9g 1,69 3 4,4g 1,09 4 8,65 2,1 La NGnitro-arginine utilisée en tant qu'inhibiteur des NO synthases, active à
la dose de 3 mg/kg, a une efficacité augmentée lorsqu'elle est associée à l'acide lipoïque.
Les résultats expérimentaux des exemples 1 et 2 montrent donc un effet potentialisateur voire une synergie entre les deux types de composés.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une ou plusieurs substance(s) inhibitrice(s) de NO synthase et une ou plusieurs substance(s) antioxydante(s) métabolique(s) contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant, à titre de principe actif, une substance inhibitrice de NO synthase et une substance antioxydante métabolique.

3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la substance inhibitrice de NO synthase et la substance antioxydante métabolique sont sous forme séparée.

4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'antioxydant métabolique est le dithiothreitol, le pyritinol, l' acide lipoïque ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine, ou les peptides comportant au moins deux résidus cystéines.

5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la substance inhibitrice de NO synthase et la substance antioxydante métabolique sont sous forme de sel.

6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que le sel est formé à partir d'un dérivé de la substance inhibitrice de NO synthase contenant au moins un groupe basique et d'un dérivé de la substance antioxydante métabolique contenant au moins un groupe acide.

7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 5 à 6, dans laquelle l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine.

8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est de type amino acide, ou un composé de la famille des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des amino-pyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles.

9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase de type amino-acide est un dérivé de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine.

10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est choisi parmi la L-nitro-arginine, l'ester méthylique de la L-nitro-arginine, la L-N-monométhylarginine, l'aminoguanidine, l'agmatine, la 2-amino-1-(méthylamino)benzimidazole, le 5-nitro-indazole, 6-nitro-indazole, le 7-nitro-indazole, le 1,2-(trifluorométhylphényl) imidazole, la 2-amino-4-méthyl-6-(2-aminoéthyl)pyridine, la 2-iminopipéridine, la 2-iminohomopipéridine, la 2-imino-5,6-dihydro-1,3-thiazine, la 2-imino-5,6-dihydro-1,3-oxazine, la 2-iminotétrahydropyrimidine, la N-phényl-2-thiophènecarboximidamide, la S-éthylisothiourée, la S-méthyl-L-thiocitrulline ou la S-éthyl-L-thiocitrulline.

11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque, sous forme racémique ou d'énantiomère.

12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'inhibiteur de NO synthase est un inhibiteur de NO synthase neuronale et/ou inductible.

13. Produit comprenant une ou plusieurs substance(s) inhibitrice(s) de NO
synthase et une ou plusieurs substance(s) antioxydante(s) métabolique(s) contenant au moins deux groupements thiols et intervenant dans le statut redox des groupements thiols, en tant que produit de combinaison sous forme séparée, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et le statut redox des groupements thiols sont impliqués.

14. Produit selon la revendication 13, dans le traitement des troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, du choc septique, des irradiations radioactives, des radiations solaires, des transplantations d'organes, des troubles du système nerveux central ou périphérique, des maladies prolifératives et inflammatoires, des maladies autoimmunes et virales, du diabète et ses complications, des maladies génétiques autosomiques et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut redox des groupements thiols.

15. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des troubles cérébrovasculaires et cardiovasculaires tels que la migraine, l'hypertension artérielle, les infarctus cardiaques et cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses.

16. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des troubles du système nerveux central ou périphérique tels que les maladies neurodégénératives, la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moëlle épinière, l'addiction aux opiacés, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, lés encéphalopathies, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires.

17. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des maladies prolifératives et inflammatoires telles que le cancer, l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, la cataracte, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastrointestinal ou du système pulmonaire et des voies aériennes.

18. Produit selon la revendication 14, pour le traitement des maladies autoimmunes et virales telles que le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaque, les myopathies.

19. Produit selon l'une des revendications 13 à 18, dans lequel l'inhibiteur de NO
synthase est un composé de type amino-acide ou un composé de la familles des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des amino-pyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles.

20. Produit selon la revendication 19, dans laquelle l'inhibiteur de NO
synthase de type amino-acide est un dérivé de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine.

21. Produit selon l'une des revendications 13 à 19, dans lequel l'inhibiteur de NO
synthase est choisi parmi la L-nitro-arginine, l'ester méthylique de la L-nitro-arginine, la L-N-monométhylarginine, l'aminoguanidine, l'agmatine, la 2-amino-1-(méthylamino)benzimidazole, le 5-nitro-indazole, 6-nitro-indazole, le 7-nitro-indazole, le 1,2-(trifluorométhylphényl) imidazole, la 2-amino-4-méthyl-6-(2-aminoéthyl)pyridine, la 2-iminopipéridine, la 2-iminohomopipéridine, la 2-imino-5,6-dihydro-1,3-thiazine, la 2-imino-5,6-dihydro-1,3-oxazine, la 2-iminotétrahydropyrimidine, la N-phényl-2-thiophènecarboximidamide, la S-éthylisothiourée, la S-méthyl-L-thiocitrulline ou la S-éthyl-L-thiocitrulline.

22. Produit selon l'une des revendications 13 à 21, dans lequel l'antioxydant métabolique est le dithiothreitol, le pyritinol, l'acide ou ses dérivés, les dérivés dimériques disulfides de penicillamine ou de N-acétylcystéine, ou les peptides comportant au moins deux résidus cystéines.

23. Produit selon l'une des revendications 13 à 22, dans lequel l'antioxydant métabolique est l'acide lipoïque, sous forme racémique ou d'énantiomères.

24. Produit selon l'une des revendications 13 à 23, dans lequel l'inhibiteur de NO
synthase est un inhibiteur de NO synthase neuronale et/ou inductible.