EP1097133A1 - Method for preparing vitamin a - Google Patents

Method for preparing vitamin a

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EP1097133A1
EP1097133A1 EP99929420A EP99929420A EP1097133A1 EP 1097133 A1 EP1097133 A1 EP 1097133A1 EP 99929420 A EP99929420 A EP 99929420A EP 99929420 A EP99929420 A EP 99929420A EP 1097133 A1 EP1097133 A1 EP 1097133A1
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EP
European Patent Office
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process according
chosen
acid
solvent
acetate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99929420A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Jean-Erick Ancel
Pierre Meilland
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adisseo France SAS
Original Assignee
Aventis Animal Nutrition SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Animal Nutrition SA filed Critical Aventis Animal Nutrition SA
Publication of EP1097133A1 publication Critical patent/EP1097133A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a new process for preparing vitamin A as well as to new intermediates obtained during the implementation of this process.
  • the present invention has made it possible, starting from ethynyl retro- ⁇ -ionol, to reach directly, without passing through the carbonate intermediate, an allenic derivative. This reaction is carried out in the presence of a metal catalyst.
  • the present invention relates to the preparation of an intermediary for vitamin A in C15 of formula:
  • the preparation of propargylic acetate is carried out by bringing together ethynyl retro- ⁇ -ionol with acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a tertiary amine. It is preferred to use as tertiary amine triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine. An activating agent such as dimethylamino pyridine is preferably added. The amount of activating agent which is used is preferably between 1 and 5% calculated in molar equivalent relative to the alcohol. It is preferred to work in an inert solvent which is chosen in particular from aliphatic or aromatic solvents, optionally halogenated.
  • the second step which consists in isomerizing the propargylic acetate obtained in the previous step is carried out in the presence of a metallic catalyst based on copper according to the following reaction scheme:
  • cuprous chloride It is preferred to use cuprous chloride.
  • a molar ratio of the cuprous salt to the propargyl acetate is used between 0.5% and 5% and preferably about 1%.
  • the reaction solvent is preferably chosen from esters and optionally halogenated aliphatic or aromatic solvents. We prefer to use monochloro benzene.
  • the optimal concentration of propargylic acetate in the reaction solvent is between 0.1 and 1 mole per liter and is more preferably around 0.5 mole per liter.
  • the temperature conditions are chosen within limits which do not lead to the degradation of propargylic acetate. It is preferred to work at temperatures between 100 and 150 ° C and preferably at about 100 ° C.
  • the following step consists in hydrolyzing the allene acetate to the corresponding aldehyde according to the following reaction:
  • the isomerization and deacetylation catalyst is a mineral acid chosen in particular from hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. It is preferred to use hydrobromic acid in acetone.
  • vitamin A is prepared according to a known process.
  • Vitamin A may be cited among the known processes the patent FR 2 707 633 which, by condensation with a lithium or potassium salt of prenal dienolate provides a dihydropyranic intermediate which by gentle hydrolysis in the presence of a weak acid leads to the retinal
  • the present invention also relates to a process for the preparation of vitamin A from ⁇ ionone.
  • This process consists in a first step in isomerizing the ⁇ ionone into retro ⁇ ionone in the presence of potassium terbutylate in dimethylsulfoxide such as for example described by Cerfontain in Synthetic Communications, 1974, 4 (6), 325-30.
  • This process more generally concerns the isomerization of ⁇ ionone with a strong base chosen from alkali alcoholates or alkali hydroxides in a polar aprotic solvent.
  • the alkali alcoholate is preferably sodium methylate
  • the alkali hydroxide is preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium or barium hydroxides.
  • the solvent is in particular chosen from dimethylsulfoxide, N methylpyrrolidone or dimethylformamide.
  • a molar ratio between the strong base and the ⁇ ionone between 1 and 1.5.
  • the second step consists in carrying out an ethynylation of the retro ⁇ ionone obtained previously according to the following reaction scheme:
  • This step is carried out in the presence of lithium or magnesium acetylide. It is preferred to use magnesium acetylide formed in situ by contact of acetylene with isopropyl magnesium choride. It is preferred to use ethers, polar solvents such as aromatic solvents, as solvent, it is very particularly preferred to use tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably lower than room temperature. It is in particular between -10 ° C and ambient temperature. The reaction is preferably carried out in a solvent chosen from ethers, polar solvents such as aromatic solvents, it is very particularly preferred to use tetrahydrofuran.
  • ethynyl ⁇ retro ionol obtained is then acetylated in accordance with the first step of the first process according to the invention, propargylic acetate obtained is according to the overall process for the preparation of vitamin A condensed with a methyl 1 butadiene derivative according to the following reaction scheme:
  • R represents a linear or substituted C1-C4 alkyl group, a linear or substituted C1-C4 acyl group or a trialkylsilyl or triarylsilyl group. It is preferred to use acetyl methyl 1 butadiene or 3 trimethylsilyl oxy 1 methyl butadiene.
  • the condensation reaction is preferably carried out in the presence of a Lewis acid chosen in particular from zinc chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, trityl salts (perchlorate, tetrafluoro borate).
  • a solvent chosen from polar solvents such as nitroalkanes or chlorinated solvents.
  • This reaction is carried out in the presence of an acid in a ketone solvent or in an aromatic solvent, in particular halogen.
  • the isomerization catalyst is chosen from mineral acids such as in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. It is preferred to use hydrobromic acid in acetone. According to a better way of implementing the invention, it is preferable to use 0.25 to 0.5 equivalent of hydrobromic acid per mole of C20 allenic derivative to be isomerized.
  • the table above means by TT the rate of transformation of the initial product, that is to say from prenyl acetate, and by RR, the actual yield of the reaction, that is to say the quantity of product obtained over the quantity of reagent introduced.
  • Test 1 - 4914 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1773 mg of sodium methylate in 23 ml of NMP, in 34 min, at 3 ° C. After 70 min after the end of casting, the conversion is complete. Poured onto 100g of ice and extracted with 2 times 50 ml of ethyl ether, dried over magnesium sulfate and concentrated. 88% of retro-alpha-ionone are thus recovered for a 99% conversion of beta-ionone.
  • Test 2 4982 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1061 mg of sodium hydroxide in 23 ml of NMP, in 32 min, at 5 ° C. After 3.30 p.m. after pouring, pour onto 100g of ice and extract twice with 50ml of ether ethyl, dried over magnesium sulfate and concentrated. 64% of retro-alpha-ionone is thus recovered, for a 88% beta-ionone conversion.
  • Test 3 4923 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1813 mg of potassium hydroxide in 23 ml of NMP, in 32 min, at 5 ° C. After 6:30 am after the end of pouring, pour onto 100g of ice and extract with twice 50 ml of ethyl ether, dry over magnesium sulphate and concentrate. 83% of retro-alpha-ionone are thus recovered, for a conversion of beta-ionone of 96%.

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Abstract

The invention concerns a novel method for preparing vitamin A from ethynyl-retro-α-ionol using an allene acetate as intermediate.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE LA VITAMINE A PROCESS FOR THE PREPARATION OF VITAMIN A
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la vitamine A ainsi que de nouveaux intermédiares obtenus lors de la mise en oeuvre de ce procédé.The present invention relates to a new process for preparing vitamin A as well as to new intermediates obtained during the implementation of this process.
Il est connu selon la demande de brevet publiée sous le numéro EP- A-0647623 de préparer la vitamine A à partir du carbonate de l'éthynyl rétro- α-ionol et du méthyl-2 butadiène suivi d'un réarrangement en dérivé allènique en présence d'un catalyseur de réarrangement choisi parmi le nickel et/ou le palladium en présence d'une phosphine. La dernière étape consiste à isomériser le produit obtenu à l'étape précédente en rétinal. Ce procédé présente plusieurs inconvénients sur le plan industriel, d'une part la préparation à la première étape d'un carbonate dont le rendement de préparation n'est pas excellent et d'autre part la deuxième étape présente des rendements de réarrangement qui ne sont pas excellents non plus et demande l'utilisation de catalyseur de réarrangement onéreux ce qui rend le procédé difficilement exploitable industriellement.It is known according to the patent application published under the number EP-A-0647623 to prepare vitamin A from the carbonate of ethynyl retro-α-ionol and 2-methyl butadiene followed by a rearrangement in allene derivative in presence of a rearrangement catalyst chosen from nickel and / or palladium in the presence of a phosphine. The last step is to isomerize the product obtained in the previous step to retinal. This process has several drawbacks on the industrial level, on the one hand the preparation in the first step of a carbonate whose preparation yield is not excellent and on the other hand the second step has rearrangement yields which are not not excellent either and requires the use of expensive rearrangement catalyst which makes the process difficult to use industrially.
La présente invention a permis au départ de l'éthynyl rétro-α-ionol d'atteindre directement sans passer par l'intermédiaire carbonate un dérivé allènique. Cette réaction est réalisée en présence d'un catalyseur métallique.The present invention has made it possible, starting from ethynyl retro-α-ionol, to reach directly, without passing through the carbonate intermediate, an allenic derivative. This reaction is carried out in the presence of a metal catalyst.
Il est connu dans l'art antérieur, par exemple selon les brevets FR 1 554 805 et FR 2 135 550 de procéder à l'isomérisation des alcools propargyliques en aldéhydes α, β-éthyléniques par l'utilisation soit de catalyseurs à base d'orthovanadates d'alkyles ou d'ortho vanadates de silyle. Malheureusement ce type de catalyseur n'a aucune action sur l'éthynyl rétro- α-ionol.It is known in the prior art, for example according to patents FR 1 554 805 and FR 2 135 550 to carry out the isomerization of propargylic alcohols into α, β-ethylenic aldehydes by the use of either catalysts based on alkyl orthovanadates or silyl ortho vanadates. Unfortunately, this type of catalyst has no action on ethynyl retro-α-ionol.
La présente invention concerne ia préparation d'intermédiaire de la vitamine A en C15 de formule : The present invention relates to the preparation of an intermediary for vitamin A in C15 of formula:
où dans une première étape on acétyle l'éthynyl-rétro-oc ionol, dans une deuxième étape on isomérise l'acétate d'éthynyl-rétro-oc ionol en acétate d'allène et dans une dernière étape on hydrolyse le composé obtenu à la deuxième étape. La première étape peut être schématisée de la façon suivante :where in a first step acetylate ethynyl-retro-oc ionol, in a second step isomerize the acetate of ethynyl-retro-oc ionol to allene acetate and in a last step hydrolyse the compound obtained with second step. The first step can be summarized as follows:
La préparation de l'acétate propargylique est réalisée par mise en présence de l'éthynyl rétro-α-ionol avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle en présence d'une amine tertiaire. On préfère utiliser comme amine tertiaire la triéthylamine, la triméthylamine, tributylamine, la pyridine. On ajoute de préférence un agent d'activation tel la diméthylamino pyridine. La quantité d'agent d'activation qui est utilisée est de préférence comprise entre 1 et 5% calculée en équivalent molaire par rapport à l'alcool. On préfère travailler dans un solvant inerte qui est choisi notamment parmi les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes.The preparation of propargylic acetate is carried out by bringing together ethynyl retro-α-ionol with acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a tertiary amine. It is preferred to use as tertiary amine triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine. An activating agent such as dimethylamino pyridine is preferably added. The amount of activating agent which is used is preferably between 1 and 5% calculated in molar equivalent relative to the alcohol. It is preferred to work in an inert solvent which is chosen in particular from aliphatic or aromatic solvents, optionally halogenated.
La deuxième étape qui consiste à isomériser l'acétate propargylique obtenu à l'étape précédente est réalisée en présence d'un catalyseur métallique à base de cuivre selon le shéma réactionnel suivant :The second step which consists in isomerizing the propargylic acetate obtained in the previous step is carried out in the presence of a metallic catalyst based on copper according to the following reaction scheme:
Les catalyseurs utilisés dans l'art antérieur et notamment dans le brevet EP-A-0 647 623 à base de palladium et/ou de nickel qui permettent la formation d'allènes à partir des carbonates ne sont pas actifs dans le cadre de la présente invention ou donnent un mélange réactionnel totalement dégradé. The catalysts used in the prior art and in particular in patent EP-A-0 647 623 based on palladium and / or nickel which allow the formation of allenes from carbonates are not active in the context of the present invention or give a completely degraded reaction mixture.
On préfère utiliser le chlorure cuivreux.It is preferred to use cuprous chloride.
Pour une meilleure mise en oeuvre de l'invention on utilise un rapport molaire du sel cuivreux à l'acétate propargylique compris entre 0.5% et 5% et de préférence d'environ 1%. Le solvant réactionnel est choisi de préférence parmi les esters et les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes. On préfère utiliser le monochloro benzène.For a better implementation of the invention, a molar ratio of the cuprous salt to the propargyl acetate is used between 0.5% and 5% and preferably about 1%. The reaction solvent is preferably chosen from esters and optionally halogenated aliphatic or aromatic solvents. We prefer to use monochloro benzene.
La concentration optimale de l'acétate propargylique dans le solvant de réaction est comprise entre 0.1 et 1 mole par litre et est plus préférentiellement d'environ 0.5 mole par litre. Les conditions de température sont choisies dans des limites n'entraînant pas la dégradation de l'acétate propargylique. On préfère travailler à des températures comprises entre 100 et 150°C et de préférence à environ 100°C.The optimal concentration of propargylic acetate in the reaction solvent is between 0.1 and 1 mole per liter and is more preferably around 0.5 mole per liter. The temperature conditions are chosen within limits which do not lead to the degradation of propargylic acetate. It is preferred to work at temperatures between 100 and 150 ° C and preferably at about 100 ° C.
L'intermédiaire allènique de formule suivante est un composé nouveau :The allenic intermediate of the following formula is a new compound:
L'étape suivante consiste à hydrolyser l'acétate d'allène en aldéhyde correspondant selon la réaction suivante : The following step consists in hydrolyzing the allene acetate to the corresponding aldehyde according to the following reaction:
Cette réaction est mise en oeuvre en présence d'un acide dans un solvant cétonique ou dans un solvant aromatique notamment halogène. Le catalyseur d'isomérisation et de désacétylation est un acide minéral choisi notamment parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromydrique ou l'acide sulfurique. On préfère utiliser l'acide bromhydhque dans l'acétone.This reaction is carried out in the presence of an acid in a ketone solvent or in an aromatic solvent, in particular halogen. The isomerization and deacetylation catalyst is a mineral acid chosen in particular from hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. It is preferred to use hydrobromic acid in acetone.
Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on préfère utiliser 0.25 à 0.5 équivalent d'acide bromhydrique par mole d'acétate d'allène.According to a better way of implementing the invention, it is preferred to use 0.25 to 0.5 equivalent of hydrobromic acid per mole of allene acetate.
A partir de l'aldéhyde en C15 obtenu à l'étape précédente, on prépare selon un procédé connu la vitamine A. On peut citer parmi les procédés connus le brevet FR 2 707 633 qui par condensation avec un sel de lithium ou de potassium du diénolate du prénal permet d'obtenir un intermédiaire dihydropyranique qui par hydrolyse douce en présence d'un acide faible conduit au rétinalFrom the C15 aldehyde obtained in the preceding step, vitamin A is prepared according to a known process. Vitamin A may be cited among the known processes the patent FR 2 707 633 which, by condensation with a lithium or potassium salt of prenal dienolate provides a dihydropyranic intermediate which by gentle hydrolysis in the presence of a weak acid leads to the retinal
Il est aussi connu selon l'article de Krasnaya et Kucherov paru dansHe is also known from the article by Krasnaya and Kucherov published in
Izvestiya Akademii Nauk SSSr, Otdeienie Khimicheskikh Nauk, No 6, ppIzvestiya Akademii Nauk SSSr, Otdeienie Khimicheskikh Nauk, No 6, pp
1160-1161 de condenser l'aldéhyde en C15 sous forme d'acétal avec l'éthoxy isoprene en présence de chlorure de zinc, suivie de l'hydrolyse de l'acétal avec un acide et de l'élimination du groupe éthoxy.1160-1161 to condense the C15 aldehyde in the form of acetal with ethoxy isoprene in the presence of zinc chloride, followed by the hydrolysis of the acetal with an acid and the elimination of the ethoxy group.
La présente invention concerne aussi un procédé de préparation de préparation de la vitamine A au départ de la β ionone.The present invention also relates to a process for the preparation of vitamin A from β ionone.
Ce procédé consiste dans un première étape à isomériser la β ionone en rétro α ionone en présence de terbutylate de potassium dans le diméthylsulfoxide tel que par exemple décrit par Cerfontain dans Synthetic Communications, 1974, 4(6), 325-30. Ce procédé soncerne plus généralement l'isomérisation de la β ionone par une base forte choisi parmi les alcoolates alcalins ou les hydroxydes alcalins dans un solvant aprotique polaire. L'alcoolate alcalin est de préférence le méthylate de sodium, l'hydroxyde alcalin est de préférence la soude, la potasse, l'hydroxyde de lithium, les hydroxydes de calcium ou de baryum. Le solvant est notamment choisi parmi le diméthylsulfoxide, la N méthylpyrrolidone ou le diméthylformamide. On préfère utiliser un rapport molaire entre la base forte et la β ionone compris entre 1 et 1.5. En ce qui concernent les conditions réactionnelies, on préfère travailler en dessous de la température ambiante et de préférence entre -10°C et 20°C.This process consists in a first step in isomerizing the β ionone into retro α ionone in the presence of potassium terbutylate in dimethylsulfoxide such as for example described by Cerfontain in Synthetic Communications, 1974, 4 (6), 325-30. This process more generally concerns the isomerization of β ionone with a strong base chosen from alkali alcoholates or alkali hydroxides in a polar aprotic solvent. The alkali alcoholate is preferably sodium methylate, the alkali hydroxide is preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium or barium hydroxides. The solvent is in particular chosen from dimethylsulfoxide, N methylpyrrolidone or dimethylformamide. We prefer to use a molar ratio between the strong base and the β ionone between 1 and 1.5. As regards the reaction conditions, it is preferred to work below ambient temperature and preferably between -10 ° C. and 20 ° C.
La deuxième étape consiste à réaliser une éthynylation de la rétro α ionone obtenue précédemment selon le schéma réactionnel suivant :The second step consists in carrying out an ethynylation of the retro α ionone obtained previously according to the following reaction scheme:
Cette étape est réalisée en présence d'acétylure de lithium ou de magnésium. On préfère utiliser l'acétylure de magnésium formé in situ par contact de l'acétylène avec le chorure d'isopropyl magnésien. On préfère utiliser comme solvant les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques, on préfère tout particulièrement utiliser le tétrahydrofurane La température reactionnelle est de préférence inférieure à la température ambiante. Elle est notamment comprise entre -10°C et la température ambiante. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant choisi parmi les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques, on préfère tout particulièrement utiliser le tétrahydrofurane. L'éthynyl α rétro ionol obtenu est ensuite acétylé conformément à la première étape du premier procédé selon l'invention, l'acétate propargylique obtenu est selon le procédé global de préparation de la vitamine A condensé avec un dérivé du méthyl 1 butadiène selon le schéma réactionnel suivant :This step is carried out in the presence of lithium or magnesium acetylide. It is preferred to use magnesium acetylide formed in situ by contact of acetylene with isopropyl magnesium choride. It is preferred to use ethers, polar solvents such as aromatic solvents, as solvent, it is very particularly preferred to use tetrahydrofuran. The reaction temperature is preferably lower than room temperature. It is in particular between -10 ° C and ambient temperature. The reaction is preferably carried out in a solvent chosen from ethers, polar solvents such as aromatic solvents, it is very particularly preferred to use tetrahydrofuran. The ethynyl α retro ionol obtained is then acetylated in accordance with the first step of the first process according to the invention, propargylic acetate obtained is according to the overall process for the preparation of vitamin A condensed with a methyl 1 butadiene derivative according to the following reaction scheme:
dans lequel R représente un groupe alkyle linéaire ou substitué en C1-C4, un groupe acyle linéaire ou substitué en C1-C4 ou un groupe trialkylsilyle ou triarylsilyle. On préfère utiliser l'acétyl méthyl 1 butadiène ou le 3 triméthylsilyl oxy 1 méthyl butadiène. La réaction de condensation est réalisée de préférence en présence d'un acide de Lewis choisi notamment parmi le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane, le trifluorure de bore, les sels de trityle (perchlorate, tétra fluoro borate). Pour une meilleure mise en oeuvre de l'invention on préfère utiliser un solvant choisi parmi les solvants polaires tel que les nitroalcanes ou les solvants chlorés. On préfère en ce qui concerne les conditions réactionnelies utiliser des températures comprises entre -50°C et +20°C, et comprises de préférence entre -30 et 0°C. Le dérivé ainsi obtenu qui est un isomère de la vitamine A est isomérisé en vitamine A dans les mêmes conditions que précédemment selon le schéma suivant : wherein R represents a linear or substituted C1-C4 alkyl group, a linear or substituted C1-C4 acyl group or a trialkylsilyl or triarylsilyl group. It is preferred to use acetyl methyl 1 butadiene or 3 trimethylsilyl oxy 1 methyl butadiene. The condensation reaction is preferably carried out in the presence of a Lewis acid chosen in particular from zinc chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, trityl salts (perchlorate, tetrafluoro borate). For a better implementation of the invention it is preferable to use a solvent chosen from polar solvents such as nitroalkanes or chlorinated solvents. It is preferred with regard to the reaction conditions to use temperatures between -50 ° C and + 20 ° C, and preferably between -30 and 0 ° C. The derivative thus obtained which is an isomer of vitamin A is isomerized into vitamin A under the same conditions as previously according to the following scheme:
Cette réaction est mise en oeuvre en présence d'un acide dans un solvant cétonique ou dans un solvant aromatique notamment halogène. Le catalyseur d'isomérisation est choisi parmi les acides minéraux tels que notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydhque ou l'acide sulfurique. On préfère utiliser l'acide bromhydhque dans l'acétone. Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on préfère utiliser 0.25 à 0.5 équivalent d'acide bromhydhque par mole de dérivé allènique en C20 à isomériser.This reaction is carried out in the presence of an acid in a ketone solvent or in an aromatic solvent, in particular halogen. The isomerization catalyst is chosen from mineral acids such as in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. It is preferred to use hydrobromic acid in acetone. According to a better way of implementing the invention, it is preferable to use 0.25 to 0.5 equivalent of hydrobromic acid per mole of C20 allenic derivative to be isomerized.
Le rétinal tout trans est ensuite obtenu par redressement avec le complexe iode hydroquinone selon le brevet US 2 683 746.The fully trans retinal is then obtained by straightening with the hydroquinone iodine complex according to US Pat. No. 2,683,746.
La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. The present invention will be more fully described with the aid of the following examples which should not be considered as limiting the invention.
Exemple 1Example 1
Première Etape : Acétylation de lΕthynyl-Retro-α-ionol Réaction :First Step: Acetylation of lΕthynyl-Retro-α-ionol Reaction:
Charges :Charges:
Alcool propargylique : 5.54g soit 25,37 mmol. Anhydride acétique : 4,25 ml Triéthylamine : 6,5 mlPropargyl alcohol: 5.54g or 25.37 mmol. Acetic anhydride: 4.25 ml Triethylamine: 6.5 ml
Diméthyl amino pyridine : 190mg soit 0,06 eq Pentane : 75 mlDimethyl amino pyridine: 190mg or 0.06 eq Pentane: 75 ml
Mode opératoire :Procedure:
En réacteur monocol de 250 ml, avec agitation magnétique. On introduit successivement sous balayage d'azote : l'alcool, le pentane, l'aminé, l'anhydride, et la DMAP. On laisse sous agitation 10 heures à 20°C, puis ajoute 75 ml d'éther éthylique, lave la phase organique par de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre.In a 250 ml single-neck reactor, with magnetic stirring. Is introduced successively with nitrogen sweeping: alcohol, pentane, amine, anhydride, and DMAP. The mixture is left stirring for 10 hours at 20 ° C., then 75 ml of ethyl ether are added, the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated.
Résultat :Result:
On obtient 6,507 g d'acétate attendu. Rendement pondéral 98%. Titre 95%, déterminé en chromatographie gazeuse. Deuxième Etape : Isomehsation de l'acétate dΕthynyl-Retro-α-ionol Réaction :6.507 g of expected acetate are obtained. Weight yield 98%. Titer 95%, determined by gas chromatography. Second Step: Isomehsation of dynhynyl-Retro-α-ionol acetate Reaction:
Charges : 7,944 g d'acétate propargylique, soit 30,5 mmolFillers: 7.944 g of propargylic acetate, i.e. 30.5 mmol
34,6 mg de chlorure cuivreux, soit 1 ,1 % 60 ml de chlorobenzène34.6 mg of cuprous chloride, i.e. 1.1% 60 ml of chlorobenzene
Mode opératoire :Procedure:
En tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre, une garde à réfrigérant, et une agitation magnétique, on introduit successivement sous balayage d'argon : l'acétate, le chlorobenzène, puis le chlorure cuivreux. On porte 5h à 110°C, puis refroidit à 20°C. On ajoute 200 ml de pentane, ce qui cause la cristallisation du sel cuivreux (quantité récupérée : 31 mg, soit 85% de la théorie). La phase organique (filtrat) est concentrée sous vide.In 100 ml three-necked flask, fitted with a thermometer, a coolant guard, and magnetic stirring, successively introduced with argon sweeping: acetate, chlorobenzene, then cuprous chloride. It is brought to 110 ° C. for 5 hours, then cooled to 20 ° C. 200 ml of pentane are added, which causes the crystallization of the copper salt (amount recovered: 31 mg, or 85% of theory). The organic phase (filtrate) is concentrated under vacuum.
Résultat :Result:
On obtient 8,193g d'un mélange d'acétate allènique attendu et de chlorobenzène dans les proportions respectives 87/13, soit un rendement dosé de 90%.8.193 g of a mixture of expected allenic acetate and chlorobenzene are obtained in the respective proportions 87/13, ie a metered yield of 90%.
La même réaction a été réalisée en présence de différentes quantités de chlorure cuivreux, les résultats sont indiqués dans le tableau suivant The same reaction was carried out in the presence of different amounts of cuprous chloride, the results are shown in the following table
On entend dans le tableau ci-dessus par TT le taux de trasformation du produit initial c'est à dire de l'acétate prenylique et par RR le rendement réel de la réaction c'est à dire la quantité de produit obtenu sur la quantité de réactif introduit.The table above means by TT the rate of transformation of the initial product, that is to say from prenyl acetate, and by RR, the actual yield of the reaction, that is to say the quantity of product obtained over the quantity of reagent introduced.
Troisième Etape : Hydrolyse de l'acétate d'aliéné en Aldéhyde C^Third Stage: Hydrolysis of alienated acetate to Aldehyde C ^
Réaction :Reaction:
Charges :Charges:
4,375 g d'acétate d'allène titrant 87%, soit 14,6 mmol4.375 g of allene acetate grading 87%, i.e. 14.6 mmol
400 microlitres d'une solution aqueuse à 48% en acide bromhydrique, soit 0.25 eq.400 microliters of a 48% aqueous solution of hydrobromic acid, i.e. 0.25 eq.
100 ml d'acétone100 ml of acetone
Mode opératoire :Procedure:
En ballon monocol de 250 ml, muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement sous balayage d'azote à 0°C : l'acétate allènique, l'acétone, puis l'acide bromhydrique. Après 4 heures de réaction, on évapore l'acétone sous vide à 20°C, puis ajoute 70 ml d'éther, et lave la phase organique par 3 fois 50 ml d'eau. On sèche cette phase sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à froid. On chromatographie le résidu sur gel de silice.In a 250 ml single-necked flask, fitted with magnetic stirring, is introduced successively with nitrogen sweeping at 0 ° C: allenic acetate, acetone, then hydrobromic acid. After 4 hours of reaction, the acetone is evaporated in vacuo at 20 ° C., then 70 ml of ether are added, and the organic phase is washed with 3 times 50 ml of water. We dry this phase over magnesium sulfate, filter and concentrate when cold. The residue is chromatographed on silica gel.
Résultat :Result:
On obtient 1 ,834g d'aldéhyde propre, soit un rendement de 50% par rapport à l'aliène engagé.1.834 g of clean aldehyde are obtained, ie a yield of 50% relative to the alien used.
On a réalisé d'autres essais d'hydrolyse de l'acétate d'allène qui sont indiqués dans le tableau suivant :Other tests of hydrolysis of allene acetate were carried out which are indicated in the following table:
Exemple 2 Préparation de la vitamine AEXAMPLE 2 Preparation of Vitamin A
1ère étape Isomehsation de la β ionone en rétro α ionone1st step Isomehsation of β ionone in retro α ionone
Essai 1 - On coule 4914 mg de béta-ionone sur une suspension de 1773 mg de méthylate de sodium dans 23 ml de NMP, en 34 mn, à 3°C. Après 70 mn après fin de coulée, la conversion est complète. On verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 88% de rétro-alpha-ionone pour une conversion de béta-ionone de 99%.Test 1 - 4914 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1773 mg of sodium methylate in 23 ml of NMP, in 34 min, at 3 ° C. After 70 min after the end of casting, the conversion is complete. Poured onto 100g of ice and extracted with 2 times 50 ml of ethyl ether, dried over magnesium sulfate and concentrated. 88% of retro-alpha-ionone are thus recovered for a 99% conversion of beta-ionone.
Essai 2 - On coule 4982 mg de béta-ionone sur une suspension de 1061 mg de soude dans 23 ml de NMP, en 32 mn, à 5°C. Après 15h30 après fin de coulée, on verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 64% de rétro-alpha-ionone, pour une conversion de béta-ionone de 88%.Test 2 - 4982 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1061 mg of sodium hydroxide in 23 ml of NMP, in 32 min, at 5 ° C. After 3.30 p.m. after pouring, pour onto 100g of ice and extract twice with 50ml of ether ethyl, dried over magnesium sulfate and concentrated. 64% of retro-alpha-ionone is thus recovered, for a 88% beta-ionone conversion.
Essai 3 - On coule 4923 mg de béta-ionone sur une suspension de 1813 mg de potasse dans 23 ml de NMP, en 32 mn, à 5°C. Après 6h30 après fin de coulée, on verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 83% de rétro-alpha-ionone, pour une conversion de béta-ionone de 96%.Test 3 - 4923 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1813 mg of potassium hydroxide in 23 ml of NMP, in 32 min, at 5 ° C. After 6:30 am after the end of pouring, pour onto 100g of ice and extract with twice 50 ml of ethyl ether, dry over magnesium sulphate and concentrate. 83% of retro-alpha-ionone are thus recovered, for a conversion of beta-ionone of 96%.
2ème étape Ethynylation de la rétro α ionone2nd step Ethynylation of the retro α ionone
Dans 20 ml de THF refroidi à 8°C, on fait passer un courant d'acétylène (débit 100 ml/mn), puis après 10 mn, on introduit en 25 mn 27 m) d'une solution 2M de chlorure d'isopropyle magnésium dans le THF à 8°C. En fin de coulée, on laisse 2h30 sous courant d'acétylène puis porte à 5°C et coule une solution de 4870 mg de rétro-alpha-ionone dans 10 ml de THF en 8 mn. On remonte la température entre 10 et 20°C, puis laisse sous agitation pendant 1 h30. On coule 20 ml de HCI 0,2 N à 4°C, et extrait par 2 fois 30 ml d'éther éthylique, lave par de l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur sulfate de magnésium. On isole ainsi 67% d'éthynyl-rétro-alpha-ionol attendu.In 20 ml of THF cooled to 8 ° C., a stream of acetylene is passed (flow rate 100 ml / min), then after 10 min, 27 m) of a 2M solution of isopropyl chloride are introduced in 25 min magnesium in THF at 8 ° C. At the end of the casting, it is left for 2 h 30 min under an acetylene stream, then brought to 5 ° C. and a solution of 4870 mg of retro-alpha-ionone in 10 ml of THF is poured in 8 min. The temperature is raised to between 10 and 20 ° C., then left to stir for 1 h 30 min. 20 ml of 0.2 N HCl are poured in at 4 ° C., and extracted with twice 30 ml of ethyl ether, washed with water until neutral and dried over magnesium sulphate. 67% of expected ethynyl-retro-alpha-ionol are thus isolated.
3ème étape Acétylation de l'éthynyl α rétro ionol3rd step Acetylation of ethynyl α retro ionol
Elle est réalisée conformément à l'étape 1 de l'exemple 1. Alcool propargylique : 5.54g soit 25,37 mmol. Anhydride acétique : 4,25 ml Triéthylamine : 6,5 mlIt is carried out in accordance with step 1 of Example 1. Propargyl alcohol: 5.54 g, ie 25.37 mmol. Acetic anhydride: 4.25 ml Triethylamine: 6.5 ml
Diméthyl amino pyridine : 190mg soit 0,06 eq Pentane : 75 ml Mode opératoire :Dimethyl amino pyridine: 190mg or 0.06 eq Pentane: 75 ml Procedure:
En réacteur monocol de 250 ml, avec agitation magnétique. On introduit successivement sous balayage d'azote : l'alcool, le pentane, l'aminé, l'anhydride, et la DMAP. On laisse sous agitation 10 heures à 20°C, puis ajoute 75 ml d'éther éthylique, lave la phase organique par de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre.In a 250 ml single-neck reactor, with magnetic stirring. Is introduced successively with nitrogen sweeping: alcohol, pentane, amine, anhydride, and DMAP. The mixture is left stirring for 10 hours at 20 ° C., then add 75 ml of ethyl ether, wash the organic phase with water, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate.
Résultat :Result:
On obtient 6,507 g d'acétate attendu. Rendement pondéral 98%. Titre 95%, déterminé en chromatographie gazeuse.6.507 g of expected acetate are obtained. Weight yield 98%. Titer 95%, determined by gas chromatography.
4ème étape Condensation de l'acétyl α rétro ionol ou acétate propargylique avec un dérivé du méthyl 1 butadiène Réaction :4th step Condensation of acetyl α retro ionol or propargyl acetate with a derivative of methyl 1 butadiene Reaction:
Mode opératoire :Procedure:
Sur un mélange de 260 mg d'acétate propargylique en C15 (1 mmol) et 139 mg d'acétate du méthylbutadiène (1.1 eq) dans 5 ml de dichlorométhane, refroidi sous argon à 0°C, on ajoute rapidement 0.05 eq d'éthérate de thfluorure de bore, puis traite le milieu réactionnel (après 1 heure à 0°C) par 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium, et extrait les matières organiques par 10 ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on sépare sur silice 173 mg de l'aldéhyde C20 attendu (soit un rendement de 61 % isolé). Instable, ce composé en C20 est rapidement isoméhsé en RETINAL, par action d'acide bromhydrique, selon :To a mixture of 260 mg of C15 propargylic acetate (1 mmol) and 139 mg of methylbutadiene acetate (1.1 eq) in 5 ml of dichloromethane, cooled under argon to 0 ° C., 0.05 eq of etherate are quickly added boron thfluoride, then treat the reaction medium (after 1 hour at 0 ° C) with 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extract the organic materials with 10 ml of dichloromethane. After drying over magnesium sulphate and concentration, 173 mg of expected C20 aldehyde are separated on silica (ie a yield of 61% isolated). Unstable, this C20 compound is quickly isoméhsé in RETINAL, by action of hydrobromic acid, according to:

Claims

REVENDICATIONS
- 1 - Procédé de préparation d'intermédiaire de la vitamine A de formule :- 1 - Process for the preparation of vitamin A intermediary of formula:
caractérisé en ce que dans une première étape on acétyle l'éthynyl- rétro-α-ionol, dans une deuxième étape on isoméhsé l'acétate d'éthynyl-rétro- α- ionol en acétate d'allène et dans une dernière étape on hydrolyse le composé obtenu à la deuxième étape. - 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la première étape est réalisée par mise en présence de l'éthynyl rétro-α-ionol avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle en présence d'une amine tertiaire.characterized in that in a first step acetyl ethynyl-retro-α-ionol, in a second step isoméhsé acetate ethynyl-retro-α-ionol acetate of allene and in a last step hydrolyzed the compound obtained in the second step. - 2 - Process according to claim 1 characterized in that the first step is carried out by bringing together ethynyl retro-α-ionol with acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a tertiary amine.
- 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'aminé tertiaire est la théthylamine, la thméthylamine, la thbutylamine, la pyridine.- 3 - Process according to claim 2 characterized in that the tertiary amine is thethylamine, thmethylamine, thbutylamine, pyridine.
- 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on ajoute un agent d'activation tel que la diméthylamino pyridine.- 4 - A method according to claim 2 characterized in that an activating agent such as dimethylamino pyridine is added.
- 5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on utilise un solvant inerte choisi parmi les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes.- 5 - A method according to claim 2 characterized in that an inert solvent selected from aliphatic or aromatic solvents optionally halogenated.
- 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en que la deuxième étape est réalisée en présence d'un catalyeur métallique à base de cuivre.- 6 - Process according to claim 1 characterized in that the second step is carried out in the presence of a metallic catalyst based on copper.
- 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise le chlorure cuivreux. - 8 - Procédé selon la revendication 6 et 7 caractérisé en ce qu'on utilise un rapport molaire du sel cuivreux à l'acétate d'éthynyl rétro-α-ionol compris entre 0.5 et 5% et de préférence d'environ 1 %.- 7 - A method according to claim 6 characterized in that one uses cuprous chloride. - 8 - Process according to claim 6 and 7 characterized in that one uses a molar ratio of the cuprous salt to the acetate of ethynyl retro-α-ionol of between 0.5 and 5% and preferably about 1%.
- 9 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant réactionnel est choisi parmi les esters et les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes.- 9 - Process according to claim 6 characterized in that the reaction solvent is chosen from esters and aliphatic or aromatic solvents optionally halogenated.
- 10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le solvant est le monochloro benzène.- 10 - A method according to claim 9 characterized in that the solvent is monochloro benzene.
- 11 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en que la concentration de l'acétate propargylique dans le solvant de réaction est comprises entre 0.1 et 1 mole/litre et est plus préférentiellement d'environ 0.5 mole/litre.- 11 - A method according to claim 6 characterized in that the concentration of propargylic acetate in the reaction solvent is between 0.1 and 1 mole / liter and is more preferably about 0.5 mole / liter.
- 12 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en que la température est choisie dans des limites n'entraînant pas la dégradation de l'acétate propargylique.- 12 - A method according to claim 6 characterized in that the temperature is chosen within limits not causing degradation of propargylic acetate.
- 13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en que la température est comprise entre 100 et 150°C et est de préférence d'environ 100°C.- 13 - A method according to claim 12 characterized in that the temperature is between 100 and 150 ° C and is preferably about 100 ° C.
- 14 - Acétate allènique de formule :- 14 - Allenic acetate of formula:
- 15 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la troisième étape est mise en oeuvre en présence d'un acide dans un solvant cétonique ou dans un solvant aromatique notamment halogène. - 16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que le catalyseur d'isomérisation et de désacétylation est un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromydrique ou l'acide sulfurique.- 15 - Process according to claim 1 characterized in that the third step is carried out in the presence of an acid in a ketone solvent or in an aromatic solvent including halogen. - 16 - Process according to claim 15 characterized in that the isomerization and deacetylation catalyst is a mineral acid chosen from hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid.
- 17 - Procédé selon les revendications 15 et 16 caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en présence d'acide bromhydrique dans l'acétone.- 17 - Process according to claims 15 and 16 characterized in that the reaction is carried out in the presence of hydrobromic acid in acetone.
- 18 - Utilisation de l'intermédiaire de la revendication 1 pour préparer la vitamine A.- 18 - Use of the intermediate of claim 1 for preparing vitamin A.
- 19 - Procédé de préparation de la vitamine A caractérisé en ce que dans une première étape on isoméhsé la β ionone en rétro α ionol en présence d'une base forte choisi parmi les alcoolates alcalins ou les hydroxydes alcalins dans un solvant aprotique polaire, dans une deuxième étape on procède à une éthynylation du composé obtenu à la première étape en présence d'un acétylure de magnésium ou de lithium, dans une troisième étape on réalise une acetylation dans les conditions des revendications 2 à 6, dans une quatrième étape on réalise une condensation du composé obtenu à l'étape trois avec un éther ou un ester du méthyl butadiène en présence d'un acide de Lewis et dans une cinquième étape on isoméhsé le composé obtenu à l'étape quatre en présence d'un acide minéral tel que notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique- 19 - Process for the preparation of vitamin A characterized in that in a first step the β ionone is isoméhsé in retro α ionol in the presence of a strong base chosen from alkali alcoholates or alkali hydroxides in a polar aprotic solvent, in a second step, an ethynylation of the compound obtained in the first step is carried out in the presence of a magnesium or lithium acetylide, in a third step an acetylation is carried out under the conditions of claims 2 to 6, in a fourth step, an a condensation of the compound obtained in step three with an ether or a methyl butadiene ester in the presence of a Lewis acid and in a fifth step the compound obtained in step four is isoméhsé in the presence of a mineral acid such that in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid
- 20 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce qu'à la première étape la base est choisie parmi les alcoolates alcalins et les hydroxydes alcalins.- 20 - A method according to claim 19 characterized in that in the first step the base is chosen from alkali alcoholates and alkali hydroxides.
- 21 - Procédé selon les revendications 19 et 20 caractérisé en ce que le rapport molaire entre la base et la β ionone est compris entre 1 et 1.5.- 21 - Process according to claims 19 and 20 characterized in that the molar ratio between the base and the β ionone is between 1 and 1.5.
- 22 - Procédé selon les revendications 19 à 21 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le diméthylsulfoxide, la N méthylpyrrolidone ou le diméthylformamide. - 23 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que à la deuxième étape l'acétylure de magnésium est de préférence formé in situ par mélange d'acétylène et de chlorure d'isopropyl magnésien.- 22 - Process according to claims 19 to 21 characterized in that the solvent is chosen from dimethylsulfoxide, N methylpyrrolidone or dimethylformamide. - 23 - A method according to claim 19 characterized in that in the second step magnesium acetylide is preferably formed in situ by mixing acetylene and isopropyl magnesium chloride.
- 24 - Procédé selon la revendication 19 et 23 caractérisé en ce que le solvant utilisé est choisi parmi les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques.- 24 - Process according to claim 19 and 23 characterized in that the solvent used is chosen from ethers, polar solvents such as aromatic solvents.
- 25 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'éther ou l'ester du méthyl butadiène utilisé à l'étape 4 est un 3 méthoxy 1 méthyl butadiène, un 3-triméthylsilyloxy 1 -méthyl butadiène. - 26 - Procédé selon les revendications 19 et 25- caractérisé en ce que la condensation à l'étape quatre est réalisée en présence d'un acide de Lewis choisi parmi le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane, le thfluorure de bore, les sels de trityle.- 25 - A method according to claim 19 characterized in that the ether or the methyl butadiene ester used in step 4 is a 3 methoxy 1 methyl butadiene, a 3-trimethylsilyloxy 1 -methyl butadiene. - 26 - Process according to claims 19 and 25- characterized in that the condensation in step four is carried out in the presence of a Lewis acid chosen from zinc chloride, titanium tetrachloride, boron thfluoride, trityl salts.
- 27 - Procédé selon les revendications 19 et 26 caractérisé en ce que on utilise un solvant polaire choisi parmi les nitroalcanes et les solvants chlorés.- 27 - A method according to claims 19 and 26 characterized in that one uses a polar solvent selected from nitroalkanes and chlorinated solvents.
- 28 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que la cinquième étape est mise en oeuvre en présence d'un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique. - 28 - A method according to claim 19 characterized in that the fifth step is carried out in the presence of a mineral acid chosen from hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid.
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