Procédé pour la préparation de phytol La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du transphytol et de ses dérivés de formule générale
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe protecteur séparable dans des conditions acides, -
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de Grignard de formule
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représente un groupe acyle,
en présence d'un tétrahalocuprate dimétallique alcalin et que, pour
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mule I ainsi obtenu avec un composé de formule générale
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on scinde le groupe acyle et on oxyde les groupes hydroxy.
Le terme "un groupe protecteur séparable dans des conditions acides" désigne dansée cadre de la présente invention par exemple des groupes de formule R30-CHR4-, dans laquel-
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ayant 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne latérale, comme benzyle, phényléthyle ou phénylpropyle et R4 est de l'hydrogène
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en particulier le groupe 2-tétrahydropyrannyle, des radicaux
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et A représente du carbone ou du silicium, par exemple t.butyle
ou triméthylsilyle ou les groupes de formules
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Le terme "groupe acyle" désigne des groupes alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 10 atomes de carbone,
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butyryle, hexanoyle etc. ainsi que des groupes aroyle ayant _ .. jusqu'à 10 atomes de carbone comme les groupes benzoyle, phénylacétyle, naphtoyle et analogues, les noyaux aromatiques étant non substitués ou substitués par exemple par des groupes alcoyle inférieur.
Le terme "alcoyle inférieur" représente des groupes
à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle.
Par "tétrahalocuprate dimétallique alcalin" il faut
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Dans le cadre de la présente invention, il s'agit, dans tous les composés chiraux aux centres d'asymétrie, de la configuration R pour les composés optiquement actifs et de la configuration RS pour les racémates correspondants.
Jusqu'à ce jour, les procédés de préparation de la
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diol de formule IV avec l'isophytol ou le phytol'. Quand on emploie l'isophytol, ainsi que des mélanges de phytol cis et
A
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jusqu'ici 'la plus faible quand on employait du phytol trans pur, qui toutefois ne pouvait être obtenu que par des méthodes de synthèse onéreuses et de façon non économique.
Le procédé selon l'invention ouvre maintenant une nouvelle voie avantageuse vers le phytol trans, ou ses dérivés, qui peuvent être alors être transformés facilement de façon en soi
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La réaction d'un composé de formule II avec un composé
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<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1>
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que l'hydrogène , peut être transformé en un composé dans lequel
R est de l'hydrogène. Cette transformation -peut être facilement conduite dans des conditions acides, par exemple par chauffage
en solution alcoolique avec l'acide p-toluènesulfcnique ou avec des acides-minéraux aqueux, comme 1\acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique etc. , ou avec des acides de Lewis comme par exemple le trifluorure de bore, le trichlorure
de bore etc..
La transformation ultérieure d'un composé de formule I
en vitamine est effectuée par réaction avec un dérivé du mena- diol de formule IV de façon en soi connue. La réaction est effectuée en présence d'un composé acide, comme par exemple le .
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l'acide acétique ou l'acide oxalique et analogues. On préfère toutefois particulièrement l'acide sulfurique en petites quantités, l'acide formique en grandes quantités ainsi que le trifluorure de bore, ce dernier particulièrement sous forme de son éthérate. On emploie avantageusement comme solvants des éthers, à chaîne ouverte ou cyclique, comme le diéthyl éther, le diisopropyl éther, le dibutyl éther, le dioxanne et analogues. La température n'est pas critique et est ordinairement comprise entre environ la température ambiante et la température de reflux-du mélange réactionnel.
Quand on emploie l'éthérate de trifluorure de bore comme agent'de condensation, il est le plus avantageux d'opérer par exemple à environ 50[deg.]-100[deg.]Co A la suite de la réaction qu'on vient de décrire,on effectue de façon en soi connue la scission du groupe acyle et l'oxydation des groupes hydroxy.
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hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant organique aqueux; cette réac-
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quence oxydation des groupes hydroxy peut .être. effectuée. par exemple au moyen d'oxyde d'argent ou aussi au moyen de l'oxygène
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Le composé de formule II ci-dessus utilisé comme produit de départ peut, suivant qu'il s'agit du racémate ou de la forme optiquement active, être préparé de différentes façons. La composé optiquement actif peut par exemple être obtenu selon le schéma qui suit :
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ainsi obtenu, être transformé en le composé de formule VI. La cyclisation peut être réalisée au moyen d'un acide comme par exemple l'acide p-toluènesulfonique dilué. Le composé de formule VI peut, par traitement avec une solution alcoolique d'acide bromhydrique, être transformé en le composé de formule VII. Ce composé de formule VII, à son tour, peut, par réduction du groupe ester avec l'hydrure de diisobutyllithium aluminium à une température d'environ -20[deg.]C à environ 0[deg.]C et réaction subséquente
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formule VIII. La transformation ultérieure du composé de formule VIII en le composé de formule IX est commodément réalisée
<EMI ID=34.1> en le bromure de formule X. La transformation du composé de formule X en celui de formule XI se produit par réaction avec le magnésium activé dans un solvant éther et couplage avec le compo-
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une température d'environ 0[deg.]C à environ la température ambiante.
La bromuration du composé de formule XI peut être effectuée par analogie avec celle du composé de formule IX. La transformation du bromure de formule XII en le composé de formule II peut être réalisée par réaction avec du magnésium activé dans un solvant éther, de façon en soi connue.
Le composé racémique de formule II peut être obtenu par exemple à partir d'un composé de formule
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drogène en présence de nickel Raney basique, être transformé en l'alcool saturé correspondant. Cet alcool peut alors être trans- formé de façon en soi connue en le bromure correspondant par traitement avec le N-bromosuccinimide et la triphénylphosphine.
Ce bromure à son tour peut être transformé en le composé de Grignard de formule II de façon en soi connue, par exemple par traitement avec du magnésium activé dans un solvant éther.
Les composés de formule III dans lesquels R est autre
que de l'hydrogène,utilisés aussi comme produits de départ, sont des composés nouveaux et sont aussi l'objet de l'invention. Ceux de ces composés dans lesquels R est un groupe alcoyle inférieur
ou phényl-alcoyle inférieur, peuvent être préparés selon le schéma suivant :
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peut être saponifié de façon en soi connue par traitement avec une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux, comme l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de baryum pour donner le composé de formule XIV. Le composé de formule XIV ainsi obtenu peut alors être éthérifié de façon en soi connue, en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium, le phényllithium et analogues, au moyen d'un.halogénure d'alcoyle inférieur, d'un halogénure de phényl-alcoyle inférieur ou de sulfate de dialcoyle inférieur. L'éther de formule XV ainsi obtenu est ensuite transformé, par hydrolyse avec l'acide p-toluènesulfonique dans un éther cyclique, comme par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, contenant environ 8 à 12% d'eau, à la température ambiante, en l'aldéhyde de formule XVI.
Dans les conditions réactionnelles mentionnées, il se produit en outre une isomérisation de la double liaison de cis en trans. Le composé trans de formule XVI obtenu est alors réduit de façon en soi connue, par exemple au moyen de'-
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halogénures d'acides avec la pyridine ou des esters chlorofor-
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de formule XVIII.
Ceux des nouveaux composés de formule III, dans lesquels R est autre qu'un radical alcoyle inférieur et phénylalcoyle inférieur peuvent être obtenus à partir des composés trans de formule
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par introduction du groupe correspondant séparable dans des conditions acides. Cette introduction peut être réalisée de façon en soi connue, par exemple par traitement avec le com- posé oléfinique correspondant, comme le 3,4-dihydro-2H-pyranne, le méthyl vinyl éther ou le 2-méthyl-propène ou avec l'halogé-
Il <EMI ID=45.1>
éther ou le chlorure de triméthylsilyle et analogues.
Exemple 1
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butényle
A 11,5 g (80 mmoles) d'acétate de (E)-4-hydroxy-2-
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goutte de POC13, puis goutte à goutte 7 g (83,2 mmoles) de 3,4-dihydro-2H-pyranne fraîchement distillé. Après addition
de la totalité du 3,4-dihydro-2H-pyranne,on agite pendant encore 30 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel brut est ensuite distillé avec une colonne Vigreux. Le
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Exemple 2
Préparation de l'acétate de (E)-4-méthoxy-2-méthyl-2-butényle--
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gouttera -10[deg.]C,3 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures et on
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sodium. Après extraction à l'éther, séchage de la phase organique avec du sulfate de sodium et élimination du solvant, le résidu est débarrassé de pyridine par repos dans un exsiccateur à acide sulfurique concentré. On obtient après distillation
à 45[deg.]C/1 Torr 2,1 g (67%) d'acétate de (E)-4-méthoxy-2-méthyl2-butényle qui, d'après la CG, contient moins de 0,4% de l'isomère-Z.
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produit de départ peut être obtenu comme suit :
a) A 188,2 g (1 mole) de (E/Z)-4,4-diméthoxy-l-acétoxy-3méthyl-2-butène on ajoute,en refroidissant à la glace et sous forte agitation, une solution de 56,1 g (1 mole) de KOH dans 60 ml <EMI ID=52.1>
ment 30 ml d'alcool méthylique au mélange réactionnel. Après
une durée de réaction d'environ 30 minutes à la température ambiante, la saponification est terminée. On dilue à l'eau et
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en E/Z-4,4-diméthoxy-3-méthyl-2-butèn-l-ol est de 107,3 g
(73%).
b) A une suspension de 9,6 g (0,4 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte à <EMI ID=55.1>
pendant 3 heures à la température ambiante. A l'alcoolate for-
<EMI ID=56.1>
de méthyle ,et on agite ce mélange réactionnel pendant environ
14 heures. On sépare par filtrat Ion l'iodure de sodium qui a
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et neutralisé par agitation avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Apres séchage de la phase organique sur sulfate de sodium le solvant est chassé par distillation sous la pression atmosphérique. Après distillation du résidu
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1> <EMI ID=61.1> 2-méthyl-2-crotonaldéhyde dans 20 ml d'éthanol est additionnée
<EMI ID=62.1>
dium et agitée ensuite pendant une heure. Après élimination de . l'éthanol à l'évaporateur rotatif,le résidu est repris dans l'eau et extrait deux fois à l'éther. Les phases éthérées sent lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis ;
<EMI ID=63.1>
De façon analogue à ce qu'on vient de décrire, on peut préparer l'acétate de (E)-4-éthoxy-2-méthyl-2-butényle, P.Eb.
<EMI ID=64.1>
Exemple 3
Préparation du benzoate de (E)-4-méthoxy-2-méthyl-2-butényle
Dans une solution adirée de 580 mg (5 mmoles) de <EMI ID=65.1> on ajoute goutte à goutte en refroidissant à la glace 775 mg
(5,5 mmoles) de chlorure de benzoyle. On agite ensuite le mélange réactionnel d'abord pendant 5 minutes à la température ambiante, puis pendant encore 15 minutes à 70[deg.]. Le mélange réactionnel est alors versé sur l'eau glacée et on extrait deux
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suite sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant à l'évaporateur rotacif et: distillation du résidu dans le tube à
<EMI ID=67.1>
De façon analogue à ce qu'on vient de décrire, en partant de 580 mg (5,0 mmoles) de (E)-4-méthoxy-2-méthyl-2-butén-
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pyranne
Sous atmosphère d'argon, dans un ballon tricol muni d'un réfrigérant à reflux et d'un tube desséchant, on active
250 mg (10,3 mmoles) de tournure de magnésium dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu par addition de 2 à 3 gouttes d'iodure de méthyle. On enlève la solution au bout de 5 minu- tes de repos et on lave plusieurs fois le magnésium avec THF. Après addition de 10 ml de THF absolu au magnésium activé,on <EMI ID=69.1>
dodécane.
La solution de Grignard est filtrée sous argon'à travers du verre fritté dans un ballon à deux tubulures et refroidie à
-78[deg.]C avec agitation magnétique. Par un entonnoir à robinet on <EMI ID=70.1>
ple 1), puis 0,3 ml d'une solution 0,1 molaire de Li2CuC14 dans THF absolu. Ce mélange réactionnel est agité péndant 10 minutes à -78[deg.]C, puis 2 heures à 0[deg.]C et ensuite encore 15 heures à la température ambiante. La formation du (7R,llR)-trans-phytyl-té-
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réactionnel est versé sur glace et acidifié .faiblement avec ci-de sulfurique N (pH 5 à 6). Ce mélange est extrait trois fois à 1' éther et les phases organiques réunies sont lavées successivement avec d'abord une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après
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du solvant à l'évaporateur rotatif, on obtient 3,1 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur 90 g de gel de sili-
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comme produit de départ peut être obtenu comme suit :
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Un fermenteur propre, mais toutefois non stérilisé, est chargé, pour un volume total de 31 litres, des ingrédients suivants .
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Le bouillon est saturé de chlorure de sodium et ex-
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est séparé, séché sur sulfate de sodium et éliminé de nouveau sous pression réduite. On obtient 122 g d'extrait brut,qui contient pour la plus grande part le (S)-3-méthyl-4-hydroxybutyrate d'éthyle. Cette substance peut être purifiée par chro-
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L'extrait brut obtenu ci-dessus est additionné de
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d'azote sous pression réduite. La (S)-dihydro-4-méthyl-2(3H)furanone formée pendant la distillation distille à 86-88[deg.]C/14 Torr (température du bain 125-140[deg.]). On obtient 26,2 g de produit qui, d'après la CG contient 93% de (S)-dihydro-4-méthyl2(3H)-furanone et a une rotation optique de -21[deg.] (4% dans le méthanol).
Le rendement en (S)-dihydroxy-4-méthyl-2(3H)-furanoneoptiquement pure isolée est de 34,4% de la quantité théorique- ment possible.
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
furanone en 10 minutes. On continue ensuite à agiter le mélange réactionnel pendant encore deux heures à la températu- re ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur de la glace, dilué à l'eau à environ 1 litre et extrait deux fois au chloroforme. Les phases organiques réunies sont lavées d'abord à l'eau puis à neutralité avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchées sur sulfate de sodium, Après
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bromo-3-méthylbutyrate d'éthyle incolore distille au vide de la
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204 ml (0,204 mole) d'une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium sont additionnés, en atmosphère d'argon à 0[deg.], goutte à goutte en 15 minutes,de 17,8 g (0,085 mole) de (S)-4bromo-3-méthylbutyrate d'éthyle sous agitation. On décompose l'excès de réducteur par addition de méthanol goutte à goutte
à 0[deg.]. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur de la gla-'
<EMI ID=87.1>
nium précipité. Le (S)-4-bromo-3-méthyl-l-butanol formé est repris par plusieurs agitations dans l'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchées sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant à l'évaporateur rotatif, le rendement est de 14,0 g (98%); le produit peut être employé sans distillation. A fins d'analyse on a distillé un échantillon au tube à
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14 g (0,084 mole) de (s)-4-bromo-3-méthyl-l-butanol sont additionnés goutte à goutte à 0[deg.] de 50 ml de 3,4-dihydro2H-pyranne fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant une heure à 0[deg.]. Le 3,4-dihydro-2H-pyranne en excès est chassé à 35[deg.] à l'évaporateur rotatif. Pour l'élimination aussi complète que possible du 3,4-dihydro-2H-pyranne,' on ajoute plusieurs fois du chloroforme qu'on distille chaque fois à l'évaporateur rotatif. Le produit brut, (S)-4-bromo-3- méthylbutoxy-tétrahydro-2H-pyranne est distillé à 75[deg.]/0,03 Torr
<EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1>
chloroforme).
Dans une solution de Grignard (obtenue de façon analogue à précédemment) à partir de 0,3 g (12,4 mmoles) de magné-
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de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte en une minute à 0[deg.] en atmosphère d'argon et sois agitation 0,3 ml d'u-
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mélange réactionnel est agité pendant encore 3 heures à 0[deg.]. Le
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A une solution de 5 g (31,6 mmoles) de (R)-3,7-diméthyl-
<EMI ID=94.1>
20 ml de chlorure de méthylène on ajoute sous agitation 5,65 g
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sement du réacteur la température est maintenue au-dessous de
<EMI ID=96.1>
minutes, le solvant est chassé à l'évaporateur rotatif. Le résidu est lavé plusieurs fois avec du n-hexane. puis filtré et rincé encore une fois au n-hexane. Les phases n-hexaniques réunies sont concentrées à l'évaporateur rotatif et le produit brut est chromatographié sur 200 g de gel de silice avec du n-hexane. La distillation au tube à boule à 105[deg.]/15 Torr donne 6,1 g (87%)
<EMI ID=97.1>
chloroforme).
Une solution de Grignard est préparée par analogie avec ce qu'on a vue précédemment à partir de 0,3 g (12,4 mmoles) de magnésium et 2,54 g (11,5 mmoles) de (R)-l-bromo-3,7-diméthyloctane dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu. A cette solution
<EMI ID=98.1>
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solution 0,1 molaire de Li2CuC14 dans le tétrahydrofuranne. Ce mélange réactionnel est agité à 0[deg.] pendant 3 heures. Le trai-
<EMI ID=100.1>
méthyl-1-dodécanol sont les même que dans l'exemple 4. Le rende- <EMI ID=101.1>
ment en (3R,7R)-3,7,ll-triméthyl-l-dodécanol est, après dis-
<EMI ID=102.1>
canol sont traités, comme précédemment décrit, avec 4,02 g
(15,3 mmoles) de N-bromosuccinimide et 2,62 g (14,7 mmoles) de triphénylphosphine dans 13 ml de chlorure de méthylèneQ. Après chromatographie et distillation on obtient 3,54 g (90%) de
(3R,7R)-bromo-3,7,11-triméthyl-dodécane, P.Eb.90[deg.]C/0,05 Torr:
<EMI ID=103.1>
Exemple 5
Préparation de (7R,llR)-trans-phytol
<EMI ID=104.1>
pyranne (préparé selon l'exemple 4) sont chauffés dans 15 ml d'é-
<EMI ID=105.1>
à 60[deg.]C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 150 ml '
<EMI ID=106.1>
réunies sont lavées à neutralité par agitation répétée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchées ensuite
sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant à l'évaporateur rotatif le résidu est distillé au tube à boule à 140[deg.]C/0,64 Torr. Le rendement en (7R,llR)-trans-phytol est de 0,8 (80%).
Exemple 6
Préparation du méthyl (7R,11R)-(E)-phytyl éther
En opérant comme dans l'exemple 4 on prépare, à partir de 620 mg (2,13 mmoles) de (3R,7R)-(-)-l-bromo-3,7,ll-triméthyldodécane et 60 mg (2,5 mmoles) de magnésium'la solution de Grignard correspondante qu'on fait réagir avec 256 mg (1,14 mmole) d'acétate de (E)-4-méthoxy-2-méthyl-2-butényle (préparé comme
<EMI ID=107.1>
Li2CuC14 dans le tétrahydrofuranne. Le rendement en méthyl
(7R,llR)-(E)-phytyl éther (moins de 0,3% d'isomère cis) est, après chromatographie sur gel de silice avec le pentane/éther = 4:1 et distillation au tube à boule à 110[deg.]C/0,04 Torr, de 399 mg
(80%); calculé sur l'acétate de (E)-4-méthoxy(2-méthyl-2-buté-
<EMI ID=108.1>
Ir <EMI ID=109.1>
à boule.
.De façon analogue à ce qui précède, on peut aussi préparer le méthyl (7R,lIR)-(E)-phytyl éther par réaction d'un composé <EMI ID=110.1>
Exemple 7
Préparation de la 1-0-benzoyl-trans-(7'R,11'R)-phyllohydroquinone
Dans un ballon tricol muni d'un réfrigérant à reflux, on met en suspension à l'abri de l'humidité 1,67 g (6 mmoles) de 1-0-benzoyl-ménadiol dans 25 ml de n-dibutyl éther absolu et on chauffe à 85[deg.]C sous atmosphère d'argon. Après addition
<EMI ID=111.1>
te goutte à goutte en 2 à 3 minutes sous vive agitation 1,13 g
<EMI ID=112.1>
ne (préparé selon l'exemple 4) dans 2 ml de n-dibutyl éther Le mélange réactionnel est agité pendant encore 10 minutes à .-
85[deg.]C, puis refroidi rapidement et lavé à l'eau chaude plusieurs fois jusqu'à neutralité. On sèche ensuite les phases organiques sur sulfate de sodium et chasse le n-dibutyl éther à l'évaporateur rotatif à 50[deg.]C. Les derniers restes de solvant sont chassés à température ambiante sous vide élevé. On additionne le résidu solide de 20 ml d'hexane et agite vigoureusement, ce qui fait passer préférentiellement en solution la 1-0-benzoyl-(7'R, ll'R)-phyllohydroquinone formée.
Cette solution est filtrée sur Hyflo et, après évaporation de l'hexanne à l'évaporateur rotatif,on obtient 1,69 g de produit brut qui, selon la chromatographie liquide à haute pression (LC),contient la 1-0-benzoyl-
(7'R,11'R)-phyllohydroquinone dans un rapport trans:cis de 88%:
12%. Par chromatographie sur gel de silice avec benzène/chlorure de méthylène = l:l,on obtient 1,25 g (77%) de 1-0-benzoyltrans-(7'R,11'R)-phyllohydroquinone qui, après recristallisation
<EMI ID=113.1>
(c = 1,0, chloroforme).
De façon analogue à ce qui précède, on peut aussi préparer la l-0-benzoyl-trans-(7'R,ll'R)-phyllohydroquinone par con-
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
tyl éther ou avec le trans-(7R,11R)-phytol.
Exemple 8
Préparation de la trans-(7'R,11'R)-phylloquinone
<EMI ID=117.1>
phyllohydroquinone (préparée selon l'exemple 7) sont saponifiés à l'abri de l'air pendant 2 heures à la température ambiante dans un mélange de 20ml d'hexane, 2,6 g de potasse, 13 ml de chloroforme et 2,3 ml d'eau, Après séparation de la phase organique, le mélange réactionnel aqueux est lavé à l'hexane. Après addition de 10 ml d'hexane à la phase aqueuse, on oxyde en faisant passer de l'air dans le mélange réactionnel. La phase organique est séparée et lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium. On chasse le solvant à l'évaporateur rotatif et on obtient 0,76 g de trans-(7'R,11'R)phylloquinone brute qu'on purifie par chromatographie sur oxyde d'aluminium neutre (activité IV) avec l'hexane. Le rendement en
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
Process for the preparation of phytol The present invention relates to a new process for the preparation of transphytol and its derivatives of general formula
<EMI ID = 1.1>
where R is hydrogen or a protecting group separable under acidic conditions, -
<EMI ID = 2.1>
of Grignard formula
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
represents an acyl group,
in the presence of an alkaline dimetallic tetrahalocuprate and that, for
<EMI ID = 7.1>
mule I thus obtained with a compound of general formula
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
the acyl group is cleaved and the hydroxy groups oxidized.
The term "a protective group separable under acidic conditions" denotes within the scope of the present invention for example groups of formula R30-CHR4-, in which
<EMI ID = 10.1>
having 1 to 3 carbon atoms in the side chain, such as benzyl, phenylethyl or phenylpropyl and R4 is hydrogen
<EMI ID = 11.1>
in particular the 2-tetrahydropyranyl group, radicals
<EMI ID = 12.1>
and A represents carbon or silicon, for example t.butyl
or trimethylsilyl or groups of formulas
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
The term "acyl group" denotes straight or branched chain alkanoyl groups having up to 10 carbon atoms,
<EMI ID = 15.1>
butyryl, hexanoyl etc. as well as aroyl groups having up to 10 carbon atoms such as benzoyl, phenylacetyl, naphthoyl and the like, the aromatic rings being unsubstituted or substituted, for example, by lower alkyl groups.
The term "lower alkyl" represents groups
straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms, such as for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl groups.
By "alkaline dimetallic tetrahalocuprate" it is necessary
<EMI ID = 16.1>
In the context of the present invention, it is, in all the chiral compounds at the centers of asymmetry, the R configuration for the optically active compounds and the RS configuration for the corresponding racemates.
To date, the processes for preparing the
<EMI ID = 17.1>
diol of formula IV with isophytol or phytol '. When using isophytol, as well as mixtures of phytol cis and
AT
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
hitherto the lowest when using pure trans phytol, which, however, could only be obtained by expensive synthetic methods and uneconomically.
The process according to the invention now opens up a new advantageous path towards trans phytol, or its derivatives, which can then be easily transformed in a manner.
<EMI ID = 20.1>
The reaction of a compound of formula II with a compound
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1> <EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
than hydrogen, can be transformed into a compound in which
R is hydrogen. This transformation can be easily carried out under acidic conditions, for example by heating
in alcoholic solution with p-toluenesulfic acid or with aqueous mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid etc. , or with Lewis acids such as for example boron trifluoride, trichloride
boron etc.
Further conversion of a compound of formula I
in vitamin is carried out by reaction with a derivative of menadiol of formula IV in a manner known per se. The reaction is carried out in the presence of an acidic compound, such as for example.
<EMI ID = 26.1>
acetic acid or oxalic acid and the like. However, sulfuric acid in small amounts, formic acid in large amounts and boron trifluoride, the latter particularly in the form of its etherate, are particularly preferred. Ethers, open chain or cyclic, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dioxane and the like are advantageously employed as solvents. The temperature is not critical and is usually between about room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
When boron trifluoride etherate is employed as a condensing agent, it is most advantageous to operate, for example, at about 50 [deg.] - 100 [deg.] Co. As a result of the above reaction. To describe, the scission of the acyl group and the oxidation of the hydroxy groups are carried out in a manner known per se.
<EMI ID = 27.1>
alkali metal hydroxide, for example sodium or potassium hydroxide, in an aqueous organic solvent; this reaction
<EMI ID = 28.1>
oxidation of hydroxy groups may be. performed. for example by means of silver oxide or also by means of oxygen
<EMI ID = 29.1>
The compound of formula II above used as a starting material can, depending on whether it is the racemate or the optically active form, be prepared in different ways. The optically active compound can for example be obtained according to the following scheme:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
thus obtained, be converted into the compound of formula VI. The cyclization can be carried out using an acid such as, for example, dilute p-toluenesulfonic acid. The compound of formula VI can, by treatment with an alcoholic solution of hydrobromic acid, be converted into the compound of formula VII. This compound of formula VII, in turn, can, by reduction of the ester group with diisobutyllithium aluminum hydride at a temperature of about -20 [deg.] C to about 0 [deg.] C and subsequent reaction
<EMI ID = 33.1>
formula VIII. The further conversion of the compound of formula VIII into the compound of formula IX is conveniently carried out.
<EMI ID = 34.1> to the bromide of formula X. The transformation of the compound of formula X into that of formula XI occurs by reaction with activated magnesium in an ether solvent and coupling with the compound.
<EMI ID = 35.1>
a temperature of about 0 [deg.] C to about room temperature.
Bromination of the compound of formula XI can be effected by analogy with that of the compound of formula IX. The conversion of the bromide of formula XII into the compound of formula II can be carried out by reaction with activated magnesium in an ether solvent, in a manner known per se.
The racemic compound of formula II can be obtained, for example, from a compound of formula
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
drogen in the presence of basic Raney nickel, be transformed into the corresponding saturated alcohol. This alcohol can then be converted in a manner known per se into the corresponding bromide by treatment with N-bromosuccinimide and triphenylphosphine.
This bromide in turn can be converted into the Grignard compound of formula II in a manner known per se, for example by treatment with activated magnesium in an ether solvent.
The compounds of formula III in which R is other
that hydrogen, also used as starting products, are new compounds and are also the subject of the invention. Those of those compounds in which R is a lower alkyl group
or phenyl-lower alkyl, can be prepared according to the following scheme:
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
can be saponified in a manner known per se by treatment with a base, for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, such as sodium, potassium or barium hydroxide to give the compound of formula XIV. The compound of formula XIV thus obtained can then be etherified in a manner known per se, in the presence of a base such as for example sodium hydride, phenyllithium and the like, by means of a lower alkyl halide, d a phenyl-lower alkyl or lower dialkyl sulfate halide. The ether of formula XV thus obtained is then converted, by hydrolysis with p-toluenesulfonic acid in a cyclic ether, such as, for example, dioxane or tetrahydrofuran, containing approximately 8 to 12% of water, at room temperature, in the aldehyde of formula XVI.
Under the reaction conditions mentioned, further isomerization of the double bond from cis to trans occurs. The trans compound of formula XVI obtained is then reduced in a manner known per se, for example by means of'-
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
acid halides with pyridine or chlorofor- esters
<EMI ID = 42.1>
of formula XVIII.
Those of the new compounds of formula III, in which R is other than a lower alkyl and lower phenylalkyl radical can be obtained from the trans compounds of the formula
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
by introducing the corresponding group separable under acidic conditions. This introduction can be carried out in a manner known per se, for example by treatment with the corresponding olefinic compound, such as 3,4-dihydro-2H-pyran, methyl vinyl ether or 2-methyl-propene or with halogen
It <EMI ID = 45.1>
ether or trimethylsilyl chloride and the like.
Example 1
<EMI ID = 46.1>
butenyl
Has 11.5 g (80 mmol) of (E) -4-hydroxy-2- acetate
<EMI ID = 47.1>
drop of POC13, then 7 g (83.2 mmoles) of freshly distilled 3,4-dihydro-2H-pyranne. After addition
Of all the 3,4-dihydro-2H-pyran, stirred for a further 30 minutes at room temperature. The crude reaction mixture is then distilled with a Vigreux column. The
<EMI ID = 48.1>
Example 2
Preparation of (E) -4-methoxy-2-methyl-2-butenyl acetate--
<EMI ID = 49.1>
will drop -10 [deg.] C, 3 ml of acetic anhydride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours and
<EMI ID = 50.1>
sodium. After extraction with ether, drying of the organic phase with sodium sulfate and removal of the solvent, the residue is freed from pyridine by standing in a concentrated sulfuric acid desiccator. We obtain after distillation
at 45 [deg.] C / 1 Torr 2.1 g (67%) of (E) -4-methoxy-2-methyl2-butenyl acetate which, according to the GC, contains less than 0.4% of the Z-isomer.
<EMI ID = 51.1>
starting material can be obtained as follows:
a) To 188.2 g (1 mole) of (E / Z) -4,4-dimethoxy-l-acetoxy-3methyl-2-butene is added, while cooling in ice and with vigorous stirring, a solution of 56 , 1 g (1 mole) of KOH in 60 ml <EMI ID = 52.1>
ment 30 ml of methyl alcohol to the reaction mixture. After
a reaction time of about 30 minutes at room temperature, the saponification is complete. We dilute with water and
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
E / Z-4,4-dimethoxy-3-methyl-2-buten-1-ol is 107.3 g
(73%).
b) To a suspension of 9.6 g (0.4 mol) of sodium hydride in 50 ml of absolute ether is added dropwise at <EMI ID = 55.1>
for 3 hours at room temperature. Alcoholate for-
<EMI ID = 56.1>
methyl, and this reaction mixture is stirred for about
14 hours. The sodium iodide which has
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
and neutralized by stirring with saturated sodium bicarbonate solution. After drying the organic phase over sodium sulfate, the solvent is distilled off at atmospheric pressure. After distillation of the residue
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1> <EMI ID = 61.1> 2-methyl-2-crotonaldehyde in 20 ml of ethanol is added
<EMI ID = 62.1>
dium and then stirred for one hour. After elimination of. ethanol in a rotary evaporator, the residue is taken up in water and extracted twice with ether. The ethereal phases are washed with saturated sodium chloride solution, then;
<EMI ID = 63.1>
Analogously to what has just been described, it is possible to prepare (E) -4-ethoxy-2-methyl-2-butenyl acetate, P.Eb.
<EMI ID = 64.1>
Example 3
Preparation of (E) -4-methoxy-2-methyl-2-butenyl benzoate
In a desired solution of 580 mg (5 mmol) of <EMI ID = 65.1> is added dropwise while cooling with ice 775 mg
(5.5 mmol) of benzoyl chloride. The reaction mixture is then stirred first for 5 minutes at room temperature and then for a further 15 minutes at 70 [deg.]. The reaction mixture is then poured onto ice water and two
<EMI ID = 66.1>
continued on sodium sulfate. After removal of the solvent on a rotary evaporator and: distillation of the residue in the tube with
<EMI ID = 67.1>
Analogously to what has just been described, starting with 580 mg (5.0 mmol) of (E) -4-methoxy-2-methyl-2-buten-
<EMI ID = 68.1>
pyran
Under an argon atmosphere, in a three-necked flask fitted with a reflux condenser and a desiccant tube, the
250 mg (10.3 mmol) of magnesium turnings in 5 ml of absolute tetrahydrofuran by addition of 2 to 3 drops of methyl iodide. The solution is removed after standing for 5 minutes and the magnesium is washed several times with THF. After adding 10 ml of absolute THF to the activated magnesium, <EMI ID = 69.1>
dodecane.
The Grignard solution is filtered under argon through sintered glass in a two-necked flask and cooled to
-78 [deg.] C with magnetic stirring. Using a funnel with a stopcock on <EMI ID = 70.1>
ple 1), then 0.3 ml of a 0.1 molar solution of Li2CuC14 in absolute THF. This reaction mixture is stirred for 10 minutes at -78 [deg.] C, then 2 hours at 0 [deg.] C and then a further 15 hours at room temperature. The formation of (7R, llR) -trans-phytyl-t-
<EMI ID = 71.1>
The reaction mixture is poured onto ice and weakly acidified with N sulfuric chloride (pH 5 to 6). This mixture is extracted three times with ether and the combined organic phases are washed successively with first a saturated solution of sodium bicarbonate, then with a saturated solution of sodium chloride. After
<EMI ID = 72.1>
of the solvent on a rotary evaporator, 3.1 g of crude product are obtained which is purified by chromatography on 90 g of sili- gel.
<EMI ID = 73.1>
as starting material can be obtained as follows:
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
A clean, yet unsterilized fermenter is charged, for a total volume of 31 liters, with the following ingredients.
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
The broth is saturated with sodium chloride and ex-
<EMI ID = 79.1>
is separated, dried over sodium sulfate and removed again under reduced pressure. 122 g of crude extract are obtained, which for the most part contains ethyl (S) -3-methyl-4-hydroxybutyrate. This substance can be purified by chro-
<EMI ID = 80.1>
The crude extract obtained above is added to
<EMI ID = 81.1>
nitrogen under reduced pressure. The (S) -dihydro-4-methyl-2 (3H) furanone formed during the distillation distills at 86-88 [deg.] C / 14 Torr (bath temperature 125-140 [deg.]). 26.2 g of product are obtained which, according to the GC contains 93% of (S) -dihydro-4-methyl2 (3H) -furanone and has an optical rotation of -21 [deg.] (4% in the methanol).
The isolated yield of optically pure (S) -dihydroxy-4-methyl-2 (3H) -furanone is 34.4% of the theoretically possible amount.
<EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1>
furanone in 10 minutes. The reaction mixture is then stirred for a further two hours at room temperature. The reaction mixture is then poured onto ice, diluted with water to about 1 liter and extracted twice with chloroform. The combined organic phases are washed first with water and then to neutrality with a saturated solution of sodium bicarbonate and dried over sodium sulphate.
<EMI ID = 84.1>
Colorless ethyl bromo-3-methylbutyrate vacuum distilled from the
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
204 ml (0.204 mole) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride are added, in an argon atmosphere at 0 [deg.], Dropwise over 15 minutes, 17.8 g (0.085 mole) of ( S) -4bromo-3-methylbutyrate with stirring. The excess reducing agent is decomposed by adding methanol dropwise
at 0 [deg.]. The reaction mixture is then poured onto ice.
<EMI ID = 87.1>
precipitated nium. The (S) -4-bromo-3-methyl-1-butanol formed is taken up by stirring several times in ether. The combined ethereal phases are washed first with saturated sodium bicarbonate solution, then with saturated sodium chloride solution until neutral and dried over sodium sulfate. After removing the solvent on a rotary evaporator, the yield is 14.0 g (98%); the product can be used without distillation. For analysis, a sample was distilled in the tube at
<EMI ID = 88.1>
14 g (0.084 mol) of (s) -4-bromo-3-methyl-1-butanol are added dropwise at 0 [deg.] To 50 ml of freshly distilled 3,4-dihydro2H-pyran. The reaction mixture is then stirred for one hour at 0 [deg.]. The excess 3,4-dihydro-2H-pyran is removed at 35 [deg.] On a rotary evaporator. In order to remove the 3,4-dihydro-2H-pyran as completely as possible, chloroform is added several times, which each time is distilled off on a rotary evaporator. The crude product, (S) -4-bromo-3-methylbutoxy-tetrahydro-2H-pyran is distilled at 75 [deg.] / 0.03 Torr
<EMI ID = 89.1> <EMI ID = 90.1>
chloroform).
In a Grignard solution (obtained in a manner analogous to above) from 0.3 g (12.4 mmoles) of magnesium
<EMI ID = 91.1>
of absolute tetrahydrofuran, added dropwise over one minute at 0 [deg.] in an argon atmosphere and stirring 0.3 ml of u
<EMI ID = 92.1>
reaction mixture is stirred for a further 3 hours at 0 [deg.]. The
<EMI ID = 93.1>
To a solution of 5 g (31.6 mmol) of (R) -3,7-dimethyl-
<EMI ID = 94.1>
20 ml of methylene chloride are added with stirring 5.65 g
<EMI ID = 95.1>
the reactor temperature is kept below
<EMI ID = 96.1>
minutes, the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is washed several times with n-hexane. then filtered and rinsed again with n-hexane. The combined n-hexane phases are concentrated on a rotary evaporator and the crude product is chromatographed on 200 g of silica gel with n-hexane. The bulb tube distillation at 105 [deg.] / 15 Torr gives 6.1 g (87%)
<EMI ID = 97.1>
chloroform).
A Grignard solution is prepared by analogy with what we have seen previously from 0.3 g (12.4 mmoles) of magnesium and 2.54 g (11.5 mmoles) of (R) -l-bromo -3,7-dimethyloctane in 10 ml of absolute tetrahydrofuran. To this solution
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
0.1 molar solution of Li2CuC14 in tetrahydrofuran. This reaction mixture is stirred at 0 [deg.] For 3 hours. The trai-
<EMI ID = 100.1>
methyl-1-dodecanol are the same as in Example 4. The render- <EMI ID = 101.1>
ment in (3R, 7R) -3,7,11-trimethyl-1-dodecanol is, after dis-
<EMI ID = 102.1>
canol are treated, as previously described, with 4.02 g
(15.3 mmol) of N-bromosuccinimide and 2.62 g (14.7 mmol) of triphenylphosphine in 13 ml of methylene chloride. After chromatography and distillation, 3.54 g (90%) of
(3R, 7R) -bromo-3,7,11-trimethyl-dodecane, P.Eb.90 [deg.] C / 0.05 Torr:
<EMI ID = 103.1>
Example 5
Preparation of (7R, llR) -trans-phytol
<EMI ID = 104.1>
pyranne (prepared according to Example 4) are heated in 15 ml of
<EMI ID = 105.1>
at 60 [deg.] C. The cooled reaction mixture is diluted with 150 ml.
<EMI ID = 106.1>
combined are washed to neutrality by stirring repeatedly with saturated sodium bicarbonate solution and then dried
over sodium sulfate. After removing the solvent on a rotary evaporator, the residue is distilled in a ball tube at 140 [deg.] C / 0.64 Torr. The yield of (7R, llR) -trans-phytol is 0.8 (80%).
Example 6
Preparation of methyl (7R, 11R) - (E) -phytyl ether
By operating as in Example 4, from 620 mg (2.13 mmol) of (3R, 7R) - (-) - 1-bromo-3,7, 11-trimethyldodecane and 60 mg (2, 5 mmol) of magnesium 'the corresponding Grignard solution which is reacted with 256 mg (1.14 mmol) of (E) -4-methoxy-2-methyl-2-butenyl acetate (prepared as
<EMI ID = 107.1>
Li2CuC14 in tetrahydrofuran. Methyl yield
(7R, llR) - (E) -phytyl ether (less than 0.3% of cis isomer) is, after chromatography on silica gel with pentane / ether = 4: 1 and ball tube distillation at 110 [ deg.] C / 0.04 Torr, 399 mg
(80%); calculated on (E) -4-methoxy (2-methyl-2-but- acetate)
<EMI ID = 108.1>
Ir <EMI ID = 109.1>
ball.
In a similar way to the above, it is also possible to prepare methyl (7R, IR) - (E) -phytyl ether by reaction of a compound <EMI ID = 110.1>
Example 7
Preparation of 1-0-benzoyl-trans- (7'R, 11'R) -phyllohydroquinone
1.67 g (6 mmoles) of 1-0-benzoyl-menadiol in 25 ml of absolute n-dibutyl ether are suspended in a three-necked flask fitted with a reflux condenser, protected from humidity and it is heated to 85 [deg.] C under an argon atmosphere. After addition
<EMI ID = 111.1>
drip over 2 to 3 minutes with vigorous stirring 1.13 g
<EMI ID = 112.1>
ne (prepared according to Example 4) in 2 ml of n-dibutyl ether The reaction mixture is stirred for a further 10 minutes at .-
85 [deg.] C, then cooled rapidly and washed with hot water several times until neutral. The organic phases are then dried over sodium sulphate and the n-dibutyl ether is driven off on a rotary evaporator at 50.degree. The last solvent residues are removed at room temperature under high vacuum. The solid residue of 20 ml of hexane is added and the mixture is stirred vigorously, which preferentially causes the 1-O-benzoyl- (7'R, ll'R) -phyllohydroquinone formed to go into solution.
This solution is filtered through Hyflo and, after evaporation of the hexane on a rotary evaporator, 1.69 g of crude product is obtained which, according to high pressure liquid chromatography (LC), contains 1-0-benzoyl-
(7'R, 11'R) -phyllohydroquinone in a trans: cis ratio of 88%:
12%. By chromatography on silica gel with benzene / methylene chloride = 1: 1, 1.25 g (77%) of 1-0-benzoyltrans- (7'R, 11'R) -phyllohydroquinone are obtained which, after recrystallization
<EMI ID = 113.1>
(c = 1.0, chloroform).
Analogously to the above, 1-O-benzoyl-trans- (7'R, ll'R) -phyllohydroquinone can also be prepared by con-
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
tyl ether or with trans- (7R, 11R) -phytol.
Example 8
Preparation of trans- (7'R, 11'R) -phylloquinone
<EMI ID = 117.1>
phyllohydroquinone (prepared according to Example 7) are saponified in the absence of air for 2 hours at room temperature in a mixture of 20 ml of hexane, 2.6 g of potash, 13 ml of chloroform and 2.3 ml of water, After separation of the organic phase, the aqueous reaction mixture is washed with hexane. After adding 10 ml of hexane to the aqueous phase, the mixture is oxidized by passing air through the reaction mixture. The organic phase is separated and washed to neutrality with saturated sodium chloride solution. The solvent is removed on a rotary evaporator and 0.76 g of crude trans- (7'R, 11'R) phylloquinone is obtained which is purified by chromatography on neutral aluminum oxide (activity IV) with hexane. . The yield in
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>