FR2670211A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF 3,5-DIHYDROXY ACID OXO-6 HEXANOUIC. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de l'acide dihydroxy-3,5 oxo-6 hexanoïque de formule générale
dans laquelle P1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle.The present invention relates to a new process for preparing derivatives of 3,5-dihydroxy-6-oxo-hexanoic acid of general formula
in which P1 represents a protecting group for the hydroxy function and R represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or the benzyl radical.
Plus particulièrement la présente invention concerne la préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle P1 représente un radical silyle ayant trois substituants choisis dans le groupe des radicaux alcoyles tertiaires et des radicaux aryles éventuellement substitués tel que le radical t.butyldiphénylsilyle. More particularly the present invention relates to the preparation of the products of general formula (I) in which P1 represents a silyl radical having three substituents chosen from the group of tertiary alkyl radicals and optionally substituted aryl radicals such as the t.butyldiphenylsilyl radical.
Dans le brevet américain US 4 571 428 est décrite la préparation d'un produit de formule générale (I) par oxydation de l'alcool correspondant au moyen par exemple de chlorochromate de pyridinium en milieu anhydre, l'alcool étant obtenu par ouverture d'une lactone de formule générale
dans laquelle P1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, qui est elle-même préparée en 4 étapes à partir du phloroglucinol.In US patent US 4,571,428 is described the preparation of a product of general formula (I) by oxidation of the corresponding alcohol by means for example of pyridinium chlorochromate in an anhydrous medium, the alcohol being obtained by opening of a lactone of general formula
in which P1 represents a protecting group for the hydroxy function, which is itself prepared in 4 steps from phloroglucinol.
Les produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles dans la synthèse d'inhibiteurs de HMG-CoA reductase qui sont en particulier décrits dans les brevets américains US 4 375 475, US 4 474 971, US 4 613 610 et US 4 863 957, dans les demandes internationales PCT WO 84/02903, WO 84/02131, WO 86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 et WO 86/00598 et dans les demandes de brevet européen
EP-A-0303446 et EP-A-0326386. The products of general formula (I) are particularly useful in the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors which are in particular described in American patents US 4,375,475, US 4,474,971, US 4,613,610 and US 4,863,957 , in PCT international applications WO 84/02903, WO 84/02131, WO 86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 and WO 86/00598 and in European patent applications
EP-A-0303446 and EP-A-0326386.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus, avec de bons rendements, à partir d'un dihydroxyacétal de formule générale
dans laquelle les symboles R1 représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle, par hydrolyse en milieu acide après protection des fonctions hydroxy par un groupement protecteur.It has now been found, and this is what is the subject of the present invention, that the products of general formula (I) can be obtained, with good yields, from a dihydroxyacetal of general formula.
in which the symbols R1 each represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms and R represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or the benzyl radical, by hydrolysis in an acid medium after protection of the hydroxy functions with a protective group.
Généralement, la protection des fonctions hydroxy est réalisée de préférence par action d'un dérivé silylé de formule générale
(R3)3SiX (IV) dans laquelle les radicaux R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle et X représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode) sur un produit de formule générale (III) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole à une température comprise entre 0 et 80"C. Generally, the protection of the hydroxy functions is preferably carried out by the action of a silylated derivative of general formula
(R3) 3SiX (IV) in which the radicals R3, identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical and X represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine) on a product of general formula (III) by operating in an organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a condensing agent such as imidazole at a temperature between 0 and 80 "C.
L'hydrolyse du dihydroxyacétal protégé de formule générale
dans laquelle P1, R et R1 sont définis comme précédemment, est généralement effectuée en milieu acide aqueux à une température comprise entre -10 et 30 C. Il n'est pas nécessaire d'isoler lthydroxyacétal protégé de formule générale (V) préalablement à l'hydrolyse. The hydrolysis of protected dihydroxyacetal of general formula
in which P1, R and R1 are defined as above, is generally carried out in an aqueous acid medium at a temperature between -10 and 30 C. It is not necessary to isolate the protected hydroxyacetal of general formula (V) before the 'hydrolysis.
Le dihydroxyacétal de formule générale (III) peut être obtenu par réduction diastéréosélective d'un hydroxycétoester de formule générale
dans laquelle R et R1 sont définis comme précédemment.The dihydroxyacetal of general formula (III) can be obtained by diastereoselective reduction of a hydroxyketoester of general formula
in which R and R1 are defined as above.
Généralement la réduction diastéréosélective est effectuée au moyen de borohydrure de sodium en présence d'un borinate tel que le diéthylborinate de méthyle en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers et les alcools et leurs mélanges à une température inférieure à -50 C. Generally the diastereoselective reduction is carried out by means of sodium borohydride in the presence of a borinate such as methyl diethylborinate by operating in an organic solvent chosen from ethers and alcohols and their mixtures at a temperature below -50 C.
La réduction diastéréosélective peut aussi être réalisée au moyen de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un dérivé du titane choisi, de préférence, parmi les dérivés de formule Ti(R4)4 dans laquelle les symboles R4, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR dans lesquels R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers et leurs mélanges à une température comprise entre -30 et +30 C. The diastereoselective reduction can also be carried out by means of sodium or potassium borohydride or cyanoborohydride associated with a titanium derivative chosen, preferably, from the derivatives of formula Ti (R4) 4 in which the symbols R4, identical or different, represent a halogen atom (chlorine) or an OR 'or OCOR radical in which R' represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers and their mixtures with a temperature between -30 and +30 C.
L'hydroxycétoester de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un ester de formule générale
CH3-CO-OR (VII) dans laquelle R est défini comme précédemment, préalablement anionisé au moyen, de préférence, d'un dialcoylamidure de lithium éventuellement préparé in situ, sur un hydroxyacétal de formule générale
dans laquelle R1 est défini comme précédemment et Rw représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle.The hydroxyketoester of general formula (VI) can be obtained by the action of an ester of general formula
CH3-CO-OR (VII) in which R is defined as above, previously anionized using, preferably, a lithium dialkylamide, optionally prepared in situ, on a hydroxyacetal of general formula
in which R1 is defined as above and Rw represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or the benzyl radical.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50 0c. Generally, the reaction is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature below -50 ° C.
L'hydroxyacétal de formule générale (VIII) peut être obtenu par réduction, par exemple par I'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, d'un B-cétoester de formule générale
dans laquelle R1 et Rt sont définis comme précédemment.The hydroxyacetal of general formula (VIII) can be obtained by reduction, for example by hydrogen in the presence of a catalyst such as Raney nickel, of a B-ketoester of general formula
in which R1 and Rt are defined as above.
Généralement la réduction s'effectue en opérant dans un solvant organique tel que les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone à une température voisine de 1200C. Generally the reduction is carried out by operating in an organic solvent such as aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms at a temperature in the region of 1200C.
Le ss-cétoester de formule générale (IX) peut être obtenu selon le procédé décrit par R. Bloch, Ann. Chim., 10, 583-612 (1965). The ss-ketoester of general formula (IX) can be obtained according to the method described by R. Bloch, Ann. Chim., 10, 583-612 (1965).
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.
EXEMPLE 1
On dissout 1,32 g de dihydroxy-3,5(syn)-diméthoxy-6,6 hexanoate de t.butyle (5,0 mmoles) dans 10 cm3 de diméthylformamide à une température voisine de 10 C puis on ajoute 1,7 g dtimidazole (25,0 mmoles). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute, goutte à goutte, 3,02 g de t.butyldiphénylchlorosilane (11 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé à 60"C pendant 15 heures. Après refroidissement à 0 C, on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N.EXAMPLE 1
1.32 g of dihydroxy-3,5 (syn) -dimethoxy-6,6 t.butyl hexanoate (5.0 mmol) is dissolved in 10 cm3 of dimethylformamide at a temperature in the region of 10 C and then 1.7 is added. g dtimidazole (25.0 mmol). After 15 minutes of stirring, 3.02 g of t.butyldiphenylchlorosilane (11 mmol) are added dropwise. The reaction mixture is heated at 60 ° C. for 15 hours. After cooling to 0 ° C., 10 cm 3 of an aqueous solution of 2N hydrochloric acid are added.
On agite pendant 30 minutes à 0 C. Après extraction par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec, on obtient 2,51 g d'oxo-6 di(t.butyldiphénylsilyl)-3,5 (syn) hexanoate de t.butyle. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 C. After extraction with 2 times 20 cm 3 of ethyl acetate, the organic phase is washed with 15 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then dried over magnesium sulphate. After filtration and concentration to dryness, 2.51 g of oxo-6 di (t.butyldiphenylsilyl) -3.5 (syn) t.butyl hexanoate are obtained.
Le dihydroxy-3,5 (syn) diméthoxy-6,6 hexanoate de t.butyle peut être préparé selon l'une des méthodes suivantes
a) Dans un ballon tricol de 1 litre, on introduit, sous atmosphère d'argon, 23 g de diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle titrant 70 % (0,0614 mole) dans 750 cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne-méthanol (8-2 en volumes). Le mélange est refroidi à -70 C puis on ajoute en 15 minutes environ 100 cm3 d'une solution 1M de diéthylborinate de méthyle dans le tétrahydrofuranne (1,1 équivalent). On obtient une solution incolore à laquelle on ajoute, en une seule fois, 3,7 g de borohydrure de sodium (1,1 équivalent). Il se produit un dégagement gazeux important avec formation de mousses. On laisse remonter la température au voisinage de 20 C en 4 heures environ.3,5-dihydroxy (syn) dimethoxy-6,6 t.butyl hexanoate can be prepared by one of the following methods
a) In a 1 liter three-necked flask, 23 g of dimethyloxy-6,6-hydroxy-3-oxo-3-hexanoate titrating 70% (0.0614 mole) are introduced under an argon atmosphere into 750 cm3 of a tetrahydrofuran-methanol mixture (8-2 by volume). The mixture is cooled to -70 ° C. and then 100 cm 3 of a 1M solution of methyl diethylborinate in tetrahydrofuran (1.1 equivalent) are added over 15 minutes. A colorless solution is obtained, to which 3.7 g of sodium borohydride (1.1 equivalent) are added all at once. There is a significant release of gas with the formation of foam. The temperature is allowed to rise to around 20 ° C. in about 4 hours.
Le mélange réactionnel est traité par 250 cm3 d'eau puis on concentre jusqu'à un volume de 300 cm3 environ. On extrait par 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec, on obtient 18,14 g d'une huile rougeâtre dont l'analyse par résonance magnétique nucléaire du proton montre la présence de 48 % de diol libre et de 35 % de diol sous forme de borinate. The reaction mixture is treated with 250 cm3 of water and then concentrated to a volume of approximately 300 cm3. Extraction is carried out with 3 times 200 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness, 18.14 g of a reddish oil are obtained, the analysis of which by nuclear magnetic resonance of the proton shows the presence of 48% free diol and 35% diol in the form of borinate.
Le produit brut obtenu (17,37 g) est solubilisé dans 100 cm3 de méthanol. La solution est chauffée au reflux pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, on obtient 16,66 g d'un produit contenant 64 % de diol libre et 26 % de diol sous forme de borinate. The crude product obtained (17.37 g) is dissolved in 100 cm3 of methanol. The solution is heated at reflux for 2 hours. After evaporation of the solvent, 16.66 g of a product containing 64% of free diol and 26% of diol in the form of borinate are obtained.
On chromatographie 11,34 g du produit obtenu sur une colonne de 120 g de silice (diamètre : 4,5 cm ; hauteur : 15 cm) en éluant avec un mélange acétate dtéthyle-cyclohexane (1-1 en volumes). 11.34 g of the product obtained are chromatographed on a column of 120 g of silica (diameter: 4.5 cm; height: 15 cm), eluting with a ethyl acetate-cyclohexane mixture (1-1 by volume).
On obtient ainsi 4,27 g de dihydroxy-3,5 (syn) diméthoxy-6,6 hexanoate de t.butyle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton dans le diméthylsulfoxyde 6 : 1,33, 9H (s) ; 1,53 et 1,39, 2H (m) ; 2,29 et 2,11, 2H (m) ; 3,24, 6H (s) ; 3,49, 1H (m) ; 3,99, 2H (m) ; 4,57, 1H (d) ; 4,67, 1H (d).4.27 g of dihydroxy-3,5 (syn) dimethoxy-6,6 t.butyl hexanoate are thus obtained in the form of a colorless oil the characteristics of which are the following - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton in dimethyl sulfoxide 6: 1.33, 9H (s); 1.53 and 1.39, 2H (m); 2.29 and 2.11, 2H (m); 3.24, 6H (s); 3.49, 1H (m); 3.99, 2H (m); 4.57, 1H (d); 4.67, 1H (d).
Le rendement est de 40 %. The yield is 40%.
b) Dans un ballon monocol, on solubilise 10 g de diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle (0,0381 mole) dans 400 cm3 de méthanol. La solution est refroidie à -20 C puis on ajoute 9,12 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (1 équivalent) fondu au bain-marie à 60"C. Le milieu réactionnel se colore en jaune vif. On maintient pendant 30 minutes à -20C puis on ajoute, en une seule fois, 1,1 équivalent de cyanoborohydrure de sodium. Il se produit un dégagement gazeux en même temps que la dissolution lente de l'agent réducteur. Après 15 minutes, on ajoute 100 cm3 d'acide acétique et maintient à -20 C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau à 00C puis concentré.On obtient ainsi une "bouillie aqueuse jaune qui est filtrée sur Clarcel. Le solide est repris par 4 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient un résidu (9,4 g) qui est dissous dans 400 cm3 de méthanol. La solution méthanolique est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement et élimination du solvant, on obtient, avec un rendement de 87 %, 8,76 g de dihydroxy-3,5 (syn) diméthoxy-6 hexanoate de t.butyle dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu précédemment. b) In a single-color flask, 10 g of dimethoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 t.butyl hexanoate (0.0381 mole) are dissolved in 400 cm3 of methanol. The solution is cooled to -20 ° C. and then 9.12 cm3 of titanium chlorotriisopropoxide (1 equivalent) are added, melted in a water bath at 60 ° C. The reaction medium is colored bright yellow. Maintained for 30 minutes at -20 ° C. then 1.1 equivalents of sodium cyanoborohydride are added all at once. A gas evolution takes place at the same time as the slow reduction of the reducing agent. After 15 minutes, 100 cm 3 of acetic acid are added and maintains at -20 ° C. for 5 hours. The reaction mixture is treated with 100 cm3 of water at 00C and then concentrated. This gives a "yellow aqueous slurry which is filtered through Clarcel. The solid is taken up in 4 times 200 cm 3 of ethyl acetate. The organic extracts are dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, a residue (9.4 g) is obtained which is dissolved in 400 cm3 of methanol. The methanolic solution is heated at reflux for 3 hours. After cooling and removal of the solvent, 8.76 g of t.butyl dihydroxy-3,5 (syn) dimethoxy-6,6-hexanoate are obtained, with a yield of 87%, the characteristics of which are identical to those of the product obtained above.
Le diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle peut être préparé de la manière suivante
Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'un agitateur à pales, on introduit 71 g de diisopropylamine en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à -70 C puis on ajoute une solution 1,5M de butyllithium dans l'hexane (470 cm3). On obtient un milieu réactionnel jaunâtre, laiteux. Après la fin de l'addition, on laisse remonter la température à 00C pendant 15 minutes. On refroidit alors à -70 C puis on ajoute en 40 minutes 81 g d'acétate de t.butyle. Le mélange réactionnel homogène est rechauffé à 0 C puis maintenu à cette température pendant 15 minutes.On refroidit à nouveau à -70 C puis on ajoute en 1 heure une solution de 25 g de diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butyrate de méthyle dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température au voisinage de 20 C puis agite pendant une nuit. 6,6-dimethoxy 5-hydroxy-3-oxohexanoate hexanoate can be prepared in the following manner
71 g of diisopropylamine dissolved in 200 cm3 of tetrahydrofuran are introduced into a 1 liter three-necked flask fitted with a paddle stirrer. It is cooled to -70 ° C. and then a 1.5M solution of butyllithium in hexane (470 cm3) is added. A milky yellowish reaction medium is obtained. After the end of the addition, the temperature is allowed to rise to 00C for 15 minutes. Then cooled to -70 C and then added in 40 minutes 81 g of t.butyl acetate. The homogeneous reaction mixture is heated to 0 ° C. and then kept at this temperature for 15 minutes. It is again cooled to -70 ° C. and then a solution of 25 g of methyl dimethoxy-4,4-hydroxy-3-butyrate in 1 hour is added in 1 hour. 25 cm3 of tetrahydrofuran. The temperature is allowed to rise to around 20 ° C. and then stirred overnight.
On refroidit à 0 C puis on ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont filtrées sur filtre Watman. Après élimination des solvants et de l'excès d'acétate de t.butyle sous pression réduite à 80"C, on obtient 36 g d'une huile jaunâtre qui est reprise par 360 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 2 fois 200 cm3 d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient 33,04 g d'un produit dont l'analyse par RMN à 200 MHz montre qu'il contient 70 % de diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle. Cool to 0 C and then add 250 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic phase is separated by decantation and the aqueous phase is extracted with 2 times 100 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are filtered on a Watman filter. After removing the solvents and excess t.butyl acetate under reduced pressure at 80 ° C., 36 g of a yellowish oil are obtained which is taken up in 360 cm3 of ethyl acetate. The solution is washed with 250 cm3 of a saturated sodium bicarbonate solution and then with 2 times 200 cm3 of water The organic phases are dried over sodium sulphate After filtration and evaporation of the solvents, 33.04 g of a product are obtained the analysis by NMR at 200 MHz shows that it contains 70% of dimethoxy-6,6 hydroxy-5-oxo-3 hexanoate of t.butyl.
Le diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butyrate de méthyle peut être préparé de la manière suivante
Dans un autoclave en acier inoxydable de 125 cm3, on introduit, sous atmosphère d'argon, 19,97 g de diméthoxy-4,4 oxo-3 butyrate de méthyle (0,113 mole), 2,55 g de nickel Raney à 12,8 % (p/p), préalablement lavé à l'eau jusqu'à neutralité puis au méthanol, et 50 cm3 de méthanol.Methyl-4,4-hydroxy-3-dimethyl butyrate can be prepared in the following manner
In a 125 cm3 stainless steel autoclave, 19.97 g of methyl dimethoxy-4,4-oxo-3-butyrate (0.113 mol), 2.55 g of Raney nickel at 12 are introduced, under an argon atmosphere, 8% (w / w), previously washed with water until neutral then with methanol, and 50 cm3 of methanol.
L'autoclave est purgé à l'hydrogène. On hydrogène alors sous une pression de 70 bars à 1200C pendant 40 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel dégazé est filtré. Le catalyseur est lavé par 2 fois 10 cm3 de méthanol. Les solutions méthanoliques réunies sont concentrées sous pression réduite. Le résidy est distillé sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa). On obtient ainsi 19 g de diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butyrate de méthyle sous forme d'une huile incolore (P.E.1 mm de mercure 800C) dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et par chromatographie sur couche mince. The autoclave is purged with hydrogen. It is then hydrogenated under a pressure of 70 bars at 1200C for 40 minutes. After cooling, the degassed reaction mixture is filtered. The catalyst is washed with 2 times 10 cm 3 of methanol. The combined methanolic solutions are concentrated under reduced pressure. The residue is distilled under reduced pressure (1 mm of mercury; 0.13 kPa). 19 g of methyl dimethoxy-4,4-hydroxy-3-butyrate are thus obtained in the form of a colorless oil (PE1 mm of mercury 800C), the structure of which is confirmed by the proton nuclear magnetic resonance spectrum and by chromatography on thin layer.
Le diméthoxy-4,4 oxo-3 butyrate de méthyle peut être préparé selon R. Bloch, Ann. Chim., 10, 583-612 (1965). Methyl-4,4-dimethoxy-oxo-butyrate can be prepared according to R. Bloch, Ann. Chim., 10, 583-612 (1965).
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