EP1067974A1 - Formkörper aus wirkstoffhaltigen thermoplastischen polyurethanen - Google Patents

Formkörper aus wirkstoffhaltigen thermoplastischen polyurethanen

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EP1067974A1
EP1067974A1 EP99914501A EP99914501A EP1067974A1 EP 1067974 A1 EP1067974 A1 EP 1067974A1 EP 99914501 A EP99914501 A EP 99914501A EP 99914501 A EP99914501 A EP 99914501A EP 1067974 A1 EP1067974 A1 EP 1067974A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
polymer
antibiotic
polyurethane
weight
Prior art date
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Ceased
Application number
EP99914501A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Reinhard Albers
Ralf Dujardin
Heinz Pudleiner
Joachim Simon
Günther EBERZ
Wolfgang Kreiss
Christina Krasemann-Sharma
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1067974A1 publication Critical patent/EP1067974A1/de
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    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step
    • C08G18/12—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step using two or more compounds having active hydrogen in the first polymerisation step
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/65—Low-molecular-weight compounds having active hydrogen with high-molecular-weight compounds having active hydrogen
    • C08G18/66—Compounds of groups C08G18/42, C08G18/48, or C08G18/52
    • C08G18/6666—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52
    • C08G18/667—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52 with compounds of group C08G18/32 or polyamines of C08G18/38
    • C08G18/6674—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52 with compounds of group C08G18/32 or polyamines of C08G18/38 with compounds of group C08G18/3203
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/0008—Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
    • C08K5/0058—Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics

Definitions

  • Molded body made of active ingredient-containing thermoplastic polyurethanes
  • the invention relates to molded articles made of thermoplastic polyurethanes (TPU), in particular medical articles such as central venous catheters, which have antibiotic activity
  • TPU thermoplastic polyurethanes
  • central venous catheters The frequency of bacterially induced infections in central venous catheters is on average around 5%. In total, central venous catheters are responsible for approx. 90% of all sepsis cases in intensive care medicine. The use of central venous catheters therefore not only poses a high risk of infection for the patient, but also causes enormously high therapeutic follow-up costs (follow-up treatment, extended hospital stays).
  • peri- or post-operative measures can only partially solve this problem.
  • a rational strategy for the prevention of polymer-associated infections is to modify the polymeric materials used. The aim of this modification must be to inhibit bacterial adhesion or the proliferation of already adhered bacteria, in order to avoid causal foreign body infections. This can e.g. by incorporating a suitable chemotherapeutic agent into the polymer matrix (e.g. antibiotics), provided that the incorporated active ingredient also comes from the
  • the release of the antibiotic can be extended over a longer period of time, so that bacterial adhesion or proliferation on the polymer is prevented for a correspondingly longer period of time.
  • DE-A-41 43 239 shows a method for introducing active substances into the outer layer of medical articles (impregnation).
  • the implantable device made of polymeric material is swollen in a suitable solvent.
  • the polymer matrix is changed so that a pharmaceutical active ingredient or combination of active ingredients can penetrate into the polymeric material of the implant.
  • the active ingredient is included in the polymer matrix.
  • the active ingredient contained in the implantable device is passed through
  • the release profile can be adjusted by the choice of solvent and by varying the experimental conditions.
  • the coatings consist of a polymer matrix, in particular of polyurethanes, silicones or biodegradable polymers, and an antimicrobial substance, preferably a synergistic combination of a silver salt with chlorhexidine or an antibiotic.
  • the object of the invention was to provide antibiotic moldings, in particular medical articles such as catheters, which efficiently prevent surface colonization by germs for a relatively long period (2 to 4 weeks).
  • the invention thus relates to moldings made of an antibiotic substance in a homogeneous distribution containing thermoplastic polyurethane, which have a roughness depth ⁇ 5 ⁇ m, preferably ⁇ 2 ⁇ m, particularly preferably ⁇ 1 ⁇ m.
  • antibiotically active substances which have a broad spectrum of activity against the pathogenic microorganisms involved in polymer-associated infections, in particular against coagulase-negative staphylococci, staphylococcus aureus and Candida species, are suitable as antibiotic substances.
  • the antibiotically active substances can also be used as combinations of active substances in the shaped bodies, provided that their effects do not antagonize.
  • the active ingredient used must have sufficient (chemical) stability in the polymer matrix.
  • the microbiological activity of the active ingredient in the polymeric matrix and under the process conditions of incorporation must not be impaired. - 5 -
  • the incorporation of the pharmaceutically active substance should neither impair the biocompatibility of the polymer compartments nor other desirable polymer-specific properties of the polymer material (elasticity, tear strength, etc.).
  • Suitable antibiotic substances are, for example, nalixidic acid and nalixidic acid derivatives, such as e.g. Ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin,
  • Enoxacin preferably ciprofloxacin, aminoglycosides, e.g. Gentamycin, kanamycin, amikacin, sisomycin, preferably gentamycin and kanamycin, macorcyclic antibiotics such as e.g. Rifampicin or erythromycin, preferably rifampicin, bacitracin, mupirocin, thyrothricins such as e.g. Gramicidin, tyrocidin, lincomycin, clindamycin or fusidic acid.
  • aminoglycosides e.g. Gentamycin, kanamycin, amikacin, sisomycin, preferably gentamycin and kanamycin
  • macorcyclic antibiotics such as e.g. Rifampicin or erythromycin, preferably rifampicin, bacitracin, mupirocin, thyrothricins such as e.g. Gram
  • the active ingredients are preferably incorporated in a concentration corresponding to their antibiotic activity.
  • the active compounds are particularly preferably used in a concentration range from 0.1 to 5.0% by weight.
  • thermoplastically processable polyurethanes which can be used according to the invention are made by converting the polyurethane-forming components
  • Suitable organic diisocyanates A) are, for example, aliphatic, cycloaliphatic, heterocyclic and aromatic diisocyanates, such as those in Justus
  • Examples include: aliphatic diisocyanates such as hexamethylene diisocyanate, cycloaliphatic diisocyanates such as isophorone diisocyanate, 1,4-cyclohexane diisocyanate, l-methyl-2,4-cyclohexane diisocyanate and l-methyl-2,6- cyclohexane diisocyanate and the corresponding isomer mixtures, 4,4'-dicyclohexyl methane diisocyanate, 2,4'-dicyclohexyl methane diisocyanate and 2,2'-dicyclohexyl methane diisocyanate as well as the corresponding isomer mixtures, aromatic diisocyanates, such as 2,4-tolylene diisocyanate, mixtures of 2,4-tolylene diisocyanate and 2,6-
  • Toluene diisocyanate 4,4'-diphenylmethane diisocyanate, 2,4'-diphenylmethane diisocyanate and 2,2'-diphenylmethane diisocyanate, mixtures of 2,4'-diphenylmethane diisocyanate and 4,4'-diphenylmethane diisocyanate, urethane-modified liquid 4,4'- Diphenylmethane diisocyanates and 2,4'-diphenylmethane diisocyanates, 4,4'-diisocyanatodiphenylethane (1,2) and 1,5-naphthylene diisocyanate.
  • the diisocyanates mentioned can be used individually or in the form of mixtures with one another.
  • polyisocyanates for example triphenylmethane 4,4 ', 4 "triisocyanate or polyphenyl polymethylene polyisocyanates.
  • component B are linear hydroxyl-terminated polyols with a medium
  • Molecular weight M n from 500 to 10,000, preferably 500 to 5000, particularly preferably 600 to 2000 used. Due to production, these often contain small amounts of branched compounds. One therefore often speaks of "essentially linear polyols". Polyether diols, polycarbonate diols, sterically hindered polyester diols, hydroxyl-terminated polybutadienes or mixtures thereof are preferred.
  • Polysiloxane diols of the formula (I) can also be used as soft segments, alone or in a mixture with the diols mentioned above.
  • m has a value of 1 to 30, preferably 10 to 25 and particularly preferably 15 to 25,
  • n has a value from 1 to 4, and
  • R 1 is an alkyl group with 1 to 6 C atoms or a phenyl group
  • Suitable polyether diols can be prepared by reacting one or more alkylene oxides with 2 to 4 carbon atoms in the alkylene radical with a starter molecule which contains two active hydrogen atoms bonded. Examples of alkylene oxides are: ethylene oxide, 1,2-propylene oxide, epichlorohydrin and
  • 1,2-butylene oxide and 2,3-butylene oxide Ethylene oxide, propylene oxide and mixtures of 1,2-propylene oxide and ethylene oxide are preferably used.
  • the alkylene oxides can be used individually, alternately in succession or as mixtures.
  • suitable starter molecules are: water, amino alcohols, such as N-alkyl-diethanolamines, for example N-methyl-diethanolamine, and
  • Diols such as ethylene glycol, 1,3-propylene glycol, 1,4-butanediol and 1,6-hexanediol. If appropriate, mixtures of starter molecules can also be used.
  • Suitable polyether diols are also the hydroxyl-containing polymerization products of tetrahydrofuran.
  • Trifunctional polyethers can also be used in proportions of 0 to 30% by weight, based on the bifunctional polyethers, but at most in such an amount that a thermoplastically processable product is formed.
  • the essentially linear polyether diols can be used both individually and in the form of mixtures with one another.
  • Suitable sterically hindered polyester diols can be prepared, for example, from dicarboxylic acids having 2 to 12 carbon atoms, preferably 4 to 6 carbon atoms, and polyhydric alcohols.
  • suitable dicarboxylic acids are: aliphatic dicarboxylic acids, such as succinic acid, glutaric acid, adipic acid, suberic acid, azelaic acid and sebacic acid, and aromatic dicarboxylic acids, such as phthalic acid, isophthalic acid and terephthalic acid.
  • the dicarboxylic acids can be used individually or as mixtures, for example in the form of a mixture of succinic, glutaric and adipic acids.
  • polyester diols it may be advantageous to use the corresponding dicarboxylic acid derivatives, such as carboxylic acid diesters having 1 to 4 carbon atoms in the alcohol residue, carboxylic acid anhydrides or carboxylic acid chlorides, instead of the dicarboxylic acids.
  • dicarboxylic acid derivatives such as carboxylic acid diesters having 1 to 4 carbon atoms in the alcohol residue, carboxylic acid anhydrides or carboxylic acid chlorides, instead of the dicarboxylic acids.
  • polyhydric alcohols are sterically hindered glycols with 2 to 10, preferably 2 - 9 -
  • up to 6 carbon atoms which bear at least one alkyl radical in the ⁇ -position relative to the hydroxyl group such as 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, 2-methyl-2-propyl-1,3-propanediol, 2,2-diethyl-1 , 3-propanediol, 2-ethyl-l, 3-hexanediol, 2,5-dimethyl-2,5-hexanediol, 2,2,4-trimethyl-l, 3-pentanediol, or mixtures with ethylene glycol, diethylene glycol, 1, 4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, 1,10-decanediol, 1,3-propanediol and dipropylene glycol.
  • alkyl radical in the ⁇ -position relative to the hydroxyl group
  • the polyhydric alcohols can be used alone or, if appropriate, as a mixture with one another.
  • esters of carbonic acid with the diols mentioned in particular those with 3 to 6 carbon atoms, such as 2,2-dimethyl-1,3-propanediol or 1,6-hexanediol, condensation products of hydroxycarboxylic acids, for example hydroxycaproic acid and polymerization products of lactones , for example optionally substituted caprolactones.
  • the polyester diols used are preferably neopentyl glycol polyadipate 1,6-hexanediol neopentyl glycol polyadipate.
  • the polyester diols can be used individually or in the form of mixtures with one another.
  • Chain extenders C) used are diols, diamines or amino alcohols with a molecular weight of 60 to 500, preferably aliphatic diols with 2 to 14 carbon atoms, such as, for example, ethanediol, 1,6-hexanediol, diethylene glycol, dipropylene glycol and in particular 1,4-butanediol.
  • diesters of terephthalic acid with glycols having 2 to 4 carbon atoms such as, for example, terephthalic acid bis-ethylene glycol or terephthalic acid bis-1, 4-butanediol, hydroxyalkylene ether of hydroquinone, such as, for example, 1,4-di (-hydroxyethyl), are also suitable.
  • aliphatic diamines such as isophoronediamine, ethylenediamine, 1,2-propylene-diamine, 1,3-propylene-diamine, N-methyl-propylene-1,3-diamine, 1,6- Hexamethylenediamine, 1,4-diaminocyclohexane, 1,3-diaminocyclohexane, N, N'-dimethyl-ethylenediamine and 4,4'-dicyclohexylmethane diamine and aromatic diamines, such as, for example, 2,4-tolylene diamine and 2,6-tolylene diamine , 3,5-diethyl-2,4-toluenediamine and 3,5-diethyl-2,6-toluenediamine and primary mono-, di-, tri- or tetraalkyl-substituted 4,4'-diaminodiphenylmethane diamine and aromatic diamines, such as, for example, 2,4-tolylene di
  • chain extender can be used.
  • Smaller amounts of trifunctional or higher functional crosslinking agents can also be added, e.g. Glycerin, trimethylolpropane, pentaerythritol, sorbitol. 1,4-Butanediol, 1,6-hexanediol, isophoronediamine and mixtures thereof are particularly preferably used.
  • monofunctional compounds can also be used in small amounts, e.g. as a chain terminator or mold release.
  • examples include alcohols such as octanol and stearyl alcohol or amines such as butylamine and stearylamine.
  • the molar ratios of the structural components can be varied over a wide range, as a result of which the properties of the product can be adjusted.
  • Molar ratios of polyols to chain extenders from 1: 1 to 1:12 have proven successful.
  • the molar ratio of diisocyanates and polyols is preferably 1.2: 1 to 30: 1. Ratios of 2: 1 to 12: 1 are particularly preferred.
  • the structural components if appropriate in the presence of catalysts, auxiliaries and additives, can be used to prepare the TPU amounts are reacted such that the equivalence ratio of NCO groups to the sum of the NCO-reactive groups, in particular the hydroxyl or amino groups of the low molecular weight diols / triols, amines and the polyols 0.9: 1 to 1.2: 1, is preferably 0.98: 1 to 1.05: 1, particularly preferably 1.005: 1 to 1.01: 1.
  • the polyurethanes which can be used according to the invention can be prepared without catalysts; in some cases, however, the use of catalysts may be appropriate. In general, the catalysts are used in amounts of up to 100 ppm, based on the total amount of starting materials.
  • Suitable catalysts according to the invention are the tertiary amines known and customary in the prior art, such as e.g. Triethylamine, dimethylcyclohexylamine, N-methylmorpholine, N, N'-dimethyl-piperazine, 2- (dimethylamino-ethoxy) -ethanol, diazabicyclo- (2,2,2) -octane and similar and in particular organic metal compounds such as titanium acid esters,
  • Iron compounds for example tin diacetate, tin dioctoate, tin dilaurate - 11 -
  • Dibutyltin diacetate and dibutyltin dilaurate are preferred; amounts of 1 to 10 ppm are sufficient to catalyze the reaction.
  • auxiliaries and additives can also be added.
  • lubricants such as fatty acid esters, their metal soaps, fatty acid amides and silicone compounds, antiblocking agents, inhibitors, stabilizers against hydrolysis, light, heat and discoloration, flame retardants, dyes, pigments, inorganic or organic fillers and reinforcing agents.
  • Reinforcing agents are in particular fibrous reinforcing materials, such as inorganic fibers, which are produced according to the prior art and can also be supplied with a size. More detailed information on the auxiliaries and additives mentioned can be found in the specialist literature, for example J.H. Saunders, K.C. Frisch: "High Polymers", Volume XVI, Polyurethane, Parts 1 and 2, Interscience Publishers 1962 and 1964, R.Gumbleter, H.Müller (Ed.): Taschenbuch der
  • Plastic additives 3rd edition, Hanser Verlag, Kunststoff 1989, or DE-A 29 01 774.
  • the build-up of the thermoplastically processable polyurethane elastomers is preferably carried out step by step in the so-called prepolymer process.
  • an isocyanate-containing prepolymer is formed from the polyol and the diisocyanate, which is reacted with the chain extender in a second step.
  • the TPU can be manufactured continuously or discontinuously.
  • the best known technical manufacturing processes are the belt process and the extruder process.
  • the amount of the release rate of the antibiotic substance can be regulated by varying the amount of active ingredient incorporated, since the amount of active ingredient released is then proportional to the concentration in the matrix.
  • Combinations of matrix and active substance which have an interfacial energy of 3 to 30 mN / m, particularly preferably 8 to 15 mN / m, very particularly preferably 10 to 13 mN / m are preferably selected for the production of the moldings according to the invention.
  • a combination erf ⁇ ndungswash preferred is ciprofloxacin in a matrix of from polytetrahydrofuran, isophorone diisocyanate, iso- phrondiamin and 1, 6-hexanediol produced TPU, which is sold under the trade name Texin ® 5590 (Bayer Corp., Pittsburgh, PA 15205-9741) .
  • Active substance concentrations between 0.1 and 1.0% by weight of ciprofloxacin are sufficient to efficiently prevent bacterial surface colonization of the polymer surface.
  • the shaped bodies according to the invention are distinguished by the fact that they have a molecularly disperse distribution of the antibiotic substance in the polymer matrix.
  • the high morphological homogeneity of the extruded plastics containing the active ingredient could be demonstrated by means of light and scanning electron microscope images.
  • Polymer surface is not affected by the addition or release of the active ingredient.
  • the surface of the moldings according to the invention has a roughness depth ⁇ 5 ⁇ m, preferably ⁇ 2 ⁇ m, particularly preferably ⁇ 1 ⁇ m. This is an essential factor for the good biocompatibility of the shaped bodies according to the invention and additionally complicates the settlement of germs and adherence of cellular blood components on the surface.
  • Comparable active substance-containing samples which were produced by means of the casting film method (solvent casting), on the other hand, are significantly more inhomogeneous. Scanning electron microscopic studies show that the active ingredients incorporated in the
  • Polymer matrix and partly on the surface are in the form of crystal structures.
  • the crystal formations cause the mechanical properties of the polymer to deteriorate drastically.
  • the extracted crystal dressings leave a rough surface, which leads to reduced biocompatibility.
  • the mechanical properties of the polymer are markedly improved by the addition of the antibiotic substances in amounts of 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight.
  • the active substances introduced change the surface tension of the soft phase of the TPU formed essentially from components (B), thus increasing the phase separation of the block copolymer and thus improving the morphology of the polymer.
  • the active substances introduced bring about a significant improvement in the mechanical properties in addition to the improved biocompatibility.
  • the tensile strengths of the active ingredient-containing TPU increase significantly compared to the active ingredient-free TPU and the permanent strains are measurably reduced.
  • the elongations at break are reduced only slightly, which also indicates an improved elastomeric structure of the TPU. - 14 -
  • the moldings according to the invention can be produced by extruding a melt consisting of the polymer and active ingredient.
  • the melt can contain 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, of active ingredient.
  • the components can be mixed in any manner using known techniques.
  • the active ingredient can, for example, be introduced directly into the polymer melt in solid form.
  • a masterbatch containing active ingredient can also be melted directly with the polymer or mixed with the polymer melt already present.
  • the active ingredient can also be applied to the polymer using known techniques (by tumbling, spraying, etc.) before the polymer is melted.
  • the mixing / homogenization of the components can be carried out according to known techniques using kneaders or screw machines, preferably in single or twin screw extruders in a temperature range between 150 and 200 ° C.
  • the granules containing the active ingredient obtained in this way can be further processed by the known techniques of thermoplastic processing (injection molding, extrusion, etc.).
  • the moldings are speck-free, flexible, do not stick and can be sterilized without any problems using the usual methods. - 15 -
  • the prepolymer was dissolved in toluene and added dropwise with stirring at room temperature to a solution of 71.6 parts by weight of isophoronediamine in 2456 parts by weight of a mixture of toluene and isopropanol (70/30). A colorless, transparent and homogeneous solution was obtained. After removing the solvent at 65 ° C./15 mbar, colorless, transparent polymer plates were obtained, which were comminuted using a chopper. The chopped granules were finally extruded on a ZSK1 twin-screw extruder and strand-granulated. A colorless, clear and non-sticky cylindrical granulate was obtained.
  • Part of the cylinder granulate was injection molded into test specimens for microbiological in vitro investigations and for the determination of the release profile of the incorporated active ingredient (control tests).
  • a part of the cylinder granulate was processed into test specimens (plates) for microbiological in vitro investigations as well as for the determination of the release professional of the incorporated active substance in injection molding.
  • Tecoflex ® EG 85 A from Thermedics, Woburn MA 01888-1799) - 17 -
  • the granules became test specimens for microbiological in vitro investigations and for determining the release profile of the incorporated active ingredient
  • the granules were injection molded into test specimens (plates) for in vitro microbiological investigations and for determining the release profile of the incorporated active ingredient.
  • Tecoflex ® EG 85 A Tecoflex ® EG 85 + Tecoflex ® EG 85 + (example 3) 0.5% by weight 0.5% by weight bacitracin gramicidin (example 4) (example 5)
  • Cylinder granules made of thermoplastic polyurethane (Texin® 5590, Bayer Corp.) dissolved in chloroform and mixed with 27.16 g of ciprofloxacin betaine. The mixture was heated (approx. 70 ° C) until a colorless, homogeneous solution was obtained. After removal of the solvent at 65 ° C./15 mbar, colorless, slightly opaque polymer plates were obtained, which were comminuted using a chopping machine.
  • thermoplastic polyurethane Texin® 5590, Bayer Corp.
  • the 3.5% by weight masterbatch was mixed with 1664 g of active ingredient-free cylindrical granulate and extruded on a ZSKl twin-screw extruder. A clear melt was obtained which, after cooling in a water / air bath and strand pelletization, gave colorless, clear cylindrical pellets. - 19 -
  • the granules were injection molded into test specimens (plates) for in vitro microbiological investigations and for determining the release profile of the incorporated active ingredient.
  • the amount of active substance the greater the active substance concentration released from the polymer matrix in the elution medium.
  • the microbiological evaluation and the quantification of the active ingredient release was carried out using a new bioimaging technique.
  • the method uses the selective effect-dependent bioluminescence of sensor bacteria (E. coli test strain) to visualize the biological activity of the active ingredient released by the polymer.
  • sensor bacteria E. coli test strain
  • the inhibitory effect is exploited ciprofloxacin.
  • FIG. 1 shows bioluminescence images of ciprofloxacin-containing polymer patterns
  • Samples 1 and 2 are injection-molded foils containing ciprofloxacin, sample 3 a cast foil containing ciprofloxacin, sample 4 a polymer sample free of active ingredient (negative control).
  • the left picture of the figure shows the cross section of the 1 cm 2 large sample plates, the right one the top view.
  • the luminescence images show that the cast film (3) releases higher doses of ciprofloxacin than the injection molded films (1 + 2).
  • the negative control (4) shows no luminescence.
  • Catheters were made by qualitative comparison with drug-free control catheters on a pig model developed at RWTH Aachen University (KLOSTERHALFEN). Pigs were used in the model whose immune system was suppressed by infusion of sublethal doses of a lipopolysaccharide (LPS). In this way, a septic shock corresponding to humans is said to be
  • Germ density or colonization progressively decreases towards the tip of the catheter
  • test catheter containing ciprofloxacin The bacterial colonization of the test catheter containing ciprofloxacin is significantly lower compared to the control catheter free of active substance, except for the area of the catheter tip (see Table 3).
  • V dist catheter tip
  • V prox 5 cm
  • middle 10 cm
  • skin 15 cm

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Abstract

Die Erfindung betrifft Formkörper aus thermoplastischen Polyurethanen (TPU), insbesondere medizinische Artikel wie zentralvenöse Katheter, die antibiotisch wirksame Stoffe in homogener Verteilung enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie der Herstellung der wirkstoffhaltigen TPU.

Description

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Formkörper aus wirkstoffhaltigen thermoplastischen Polyurethanen
Die Erfindung betrifft Formkörper aus thermoplastischen Polyurethanen (TPU), insbe- sondere medizinische Artikel wie zentralvenöse Katheter, die antibiotisch wirksame
Stoffe in homogener Verteilung enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie der Herstellung der wirkstoffhaltigen TPU.
Der Einsatz von polymeren Materialien für diagnostische und therapeutische Zwecke hat zu einem signifikanten Technologiesprung in der modernen Medizin geführt.
Andererseits hat die häufige Verwendung dieser Materialien in der Medizin zu einem dramatischen Anstieg von sogenannten Fremdkörperinfektionen/Polymerassoziierten Infektionen geführt.
Neben traumatischen und thromboembolischen Komplikationen sind Katheterassoziierte Infektionen bis hin zur Sepsis ein gravierendes Problem beim Einsatz zentralvenöser Katheter in der Intensivmedizin.
Zahlreiche Studien haben ergeben, daß koagulase-negative Staphylococcen, der transiente Keim Staphylococcus aureus und verschiedene Candida Spezies die
Hauptverursacher von Katheter-assoziierten Infektionen sind. Diese ubiquitär auf der Haut vorhandenen Mikroorganismen durchdringen bei der Applikation des Katheters die physiologische Hautbarriere und gelangen so in den subkutanen Bereich und letztendlich in die Blutbahn. Die Adhäsion der Bakterien auf der Kunststoffober- fläche wird als essentieller Schritt bei der Pathogenese von Fremdkörperinfektionen betrachtet. Nach der Adhäsion der Hautkeime an der Polymeroberfiäche beginnt die metabolisch aktive Proliferation der Bakterien mit der Besiedlung des Polymers. Damit einher geht die Produktion eines Biofilms durch bakterielle Exkretion von extrazellulärer Glykocalix. Der Biofilm unterstützt die Adhäsion der Erreger und schützt sie vor dem Angriff bestimmter Zellen des Immunsystems. Zudem bildet der Film eine für viele Antibiotika undurchdringliche Barriere. Nach verstärkter Proliferation - 2 -
der pathogenen Keime an der Polymeroberfläche, kann es schließlich zu einer septischen Bakteriämie kommen. Zur Therapie derartiger Infektionen ist eine Entfernung des infizierten Katheters nötig, da eine Chemotherapie mit Antibiotika unphysiologisch hohe Dosen verlangen würde.
Die Häufigkeit von bakteriell induzierten Infektionen bei zentralvenösen Kathetern liegt im Durchschnitt bei ca. 5 %. Insgesamt zeichnen zentralvenöse Katheter für ca. 90 % aller Sepsisfälle in der Intensivmedizin verantwortlich. Die Verwendung von zentralvenösen Kathetern beinhaltet daher nicht nur ein hohes Infektionsrisiko für die Patienten, sondern verursacht auch enorm hohe therapeutische Folgekosten (Nachbehandlung, verlängerte Verweilzeiten in der Klinik).
Durch prä-, peri- oder post-operative Maßnahmen (z. B hygienische Maßnahmen etc.) kann diese Problematik nur teilweise gelöst werden. Eine rationale Strategie zur Prävention von Polymer-assoziierten Infektionen besteht in der Modifizierung der verwendeten polymeren Materialien. Ziel dieser Modifizierung muß die Hemmung der Bakterienadhäsion bzw. der Proliferation bereits adhärierter Bakterien sein, um somit kausal Fremdkörperinfektionen zu vermeiden. Dies kann z.B. durch Inkorporierung eines geeigneten Chemotherapeutikums in die Polymermatrix (z.B. Antibiotika) gelingen, vorausgesetzt, daß der eingearbeitete Wirkstoff auch aus der
Polymermatrix herausdiffundieren kann. In diesem Fall kann die Freisetzung des Antibiotikums auf einen längeren Zeitraum ausgedehnt werden, damit für einen entsprechend längeren Zeitraum die Bakterienadhäsion bzw. Proliferation auf dem Polymer verhindert wird.
Methoden zur Herstellung antibakteriell ausgestatteter Polymere für medizinische Anwendungen sind bereits bekannt. In den zahlreich beschriebenen Verfahren erfolgt der Zusatz des Wirkstoffs durch folgende Techniken:
a) Adsorption auf der Polymeroberfläche (passiv oder via Surfactants) - 3 -
b) Einbringen in eine Polymerbeschichtung, die auf der Oberfläche eines Formkörpers appliziert wird
c) Inkorporierung in die bulk-Phase des polymeren Trägermaterials
d) Kovalente Bindung an der Polymeroberfache
Aus DE-A-41 43 239 geht beispielsweise ein Verfahren hervor, Wirkstoffe in die äußere Schicht medizinischer Artikel einzubringen (Imprägnierung). Dabei wird die implantierbare Vorrichtung aus polymerem Material in einem geeigneten Lösungsmittel gequollen. Die Polymermatrix wird dabei so verändert, daß ein pharmazeutischer Wirkstoff bzw. eine Wirkstoffkombination in das polymere Material des Implantats eindringen kann. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Wirkstoff in der Polymermatrix eingeschlossen. Nach Kontakt mit dem physiologischen Medium wird der in der implantierbaren Vorrichtung enthaltene Wirkstoff durch
Diffusion wieder freigesetzt. Das Freisetzungsprofil kann dabei durch die Wahl des Lösungsmittels und durch Variation der experimentellen Bedingungen eingestellt werden.
Polymermaterialien für medizinische Anwendungen, die wirkstoffhaltige Beschichtungen aufweisen, werden beispielsweise in EP-A 328 421 erwähnt. Beschrieben werden Verfahren zur Herstellung der antimikrobiell wirksamen Beschichtungen sowie Methoden zur Applikation auf die Oberflächen von medizinischen Devices. Die Beschichtungen bestehen aus einer Polymermatrix, insbesondere aus Polyurethanen, Silikonen oder bioabbaubaren Polymeren, und einer antimikrobiell wirksamen Substanz, vorzugsweise einer synergistischen Kombination eines Silbersalzes mit Chlor- hexidin oder einem Antibiotikum.
Allen erwähnten Verfahren ist gemeinsam, daß das Ausrüsten des medizinischen Arbeitsmittels mit einer antibiotisch wirksamen Substanz einen zusätzlichen Arbeitsschritt erforderlich macht, nämlich entweder eine Vorbehandlung des Polymermaterials - 4 -
vor der Verarbeitung oder eine Nachbehandlung der hergestellten Formkörper. Dies verursacht zusätzliche Kosten und bringt einen erhöhten Zeitaufwand bei der Produktion mit sich. Eine weitere Problematik der Verfahren besteht in der Verwendung von organischen Lösungsmitteln, die meist nicht vollständig aus dem Material ent- fernt werden können.
Aufgabe der Erfindung war es, antibiotisch ausgerüstete Formkörper, insbesondere medizinische Artikel wie Katheter, bereitzustellen, die für einen längeren Zeitraum (2 bis 4 Wochen) effizient eine Oberflächenbesiedlung durch Keime verhindern.
Es wurde nun gefunden, daß sich dies erreichen läßt, wenn Formkörper eingesetzt werden, die über einen längeren Zeitraum eine die Besiedelung mit Keimen unterbindende Konzentration eines antibiotisch wirksamen Stoffes an der Oberfläche freisetzen und eine geringe Oberflächenrauhtiefe aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind also Formkörper aus einen antibiotisch wirksamen Stoff in homogener Verteilung enthaltendem thermoplastischem Polyurethan, die eine Rauhtiefe <5 μm, bevorzugt <2 μm, besonders bevorzugt <1 μm aufweisen.
Als antibiotisch wirksame Substanzen kommen prinzipiell alle Wirkstoffe in Betracht, die ein breites Wirkungsspektrum gegen die bei Polymer-assozierten Infektionen involvierten pathogenen Mikroorganismen aufweisen, insbesondere gegen koagulase-negative Staphylokokken, Staphylokokkus aureus und Candida- Spezies. Die antibiotisch wirksamen Substanzen können erfindungsgemäß auch als Wirkstoff- kombinationen in den Forrnkörpern verwendet werden, sofern sich ihre Wirkungen nicht antagonisieren.
Der verwendete Wirkstoff muß eine ausreichende (chemische) Stabilität in der Polymermatrix besitzen. Zudem darf die mikrobiologische Aktivität des Wirkstoffs in der polymeren Matrix und unter den Verfahrensbedingungen der Einarbeitung nicht beeinträchtigt werden, der Wirkstoff muß also bei den für die thermoplastische Ver- - 5 -
arbeitung des polymeren Materials erforderlichen Temperaturen von 150 bis 200°C und Verweilzeiten von 2 bis 5 min ausreichend stabil sein.
Die Inkorporierung der pharmazeutisch wirksamen Substanz sollte weder die Bio- kompatibilität der Polymeroberfache noch andere wünschenswerte polymer-spezi- fische Eigenschaften des polymeren Materials (Elastizität, Reißfestigkeit etc.) beeinträchtigen.
Geeignete antibiotisch wirksame Substanzen sind beispielsweise Nalixidinsäure und Nalixidinsäurederivate, wie z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin,
Enoxacin, vorzugsweise Ciprofloxacin, Aminoglycoside, wie z.B. Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Sisomycin, vorzugsweise Gentamycin und Kanamycin, Makorcyclische Antibiotika wie z.B. Rifampicin oder Erythromycin, vorzugsweise Rifampicin, Bacitracin, Mupirocin, Thyrothricine wie z.B. Gramicidin, Tyrocidin, Lincomycin, Clindamycin oder Fusidinsäure.
Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in einer ihrer antibiotischen Aktivität entsprechenden Konzentration eingearbeitet. Besonders bevorzugt werden die Wirkstoffe in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-% verwendet.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethane sind durch Umsetzung der polyurethanbildenden Komponenten
A) organisches Diisocyanat,
B) lineares hydroxylterminiertes Polyol mit einem Molekulargewicht von 500 bis 10000,
C) Kettenverlängerer mit einem Molekulargewicht von 60 bis 500, - 6 -
wobei das Molverhältnis der NCO-Gruppen in A) zu den gegenüber Isocyanat reaktiven Gruppen in B) u. C) 0,9 bis 1,2 beträgt, erhältlich.
Als organische Diisocyanate A) kommen beispielsweise aliphatische, cycloali- phatische, heterocyclische und aromatische Diisocyanate in Betracht, wie sie in Justus
Liebigs Annalen der Chemie, 562, S.75-136 beschrieben werden. Bevorzugt sind aliphatische und cycloaliphatische Diisocyanate.
Im einzelnen seien beispielhaft genannt: aliphatische Diisocyanate, wie Hexamethylen- diisocyanat, cycloaliphatische Diisocyanate, wie Isophorondiisocyanat, 1,4-Cyclo- hexan-diisocyanat, l-Methyl-2,4-cyclohexan-diisocyanat und l-Methyl-2,6-cyclo- hexan-diisocyanat sowie die entsprechenden Isomerengemische, 4,4'-Dicyclohexyl- methan-diisocyanat, 2,4'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat und 2,2'-Dicyclohexyl- methan-diisocyanat sowie die entsprechenden Isomerengemische, aromatische Diiso- cyanate, wie 2,4-Toluylendiisocyanat, Gemische aus 2,4-Toluylendiisocyanat und 2,6-
Toluylendiisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, 2,4'-Diphenylmethandiiso- cyanat und 2,2'-Diphenylmethandiisocyanat, Gemische aus 2,4'-Diphenylmethandiiso- cyanat und 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, urethanmodifizierte flüssige 4,4'-Di- phenylmethandiisocyanate und 2,4'-Diphenylmethandiisocyanate, 4,4'-Diisocyanatodi- phenyl-ethan-(l,2) und 1,5-Naphthylendiisocyanat. Vorzugsweise verwendet werden
1 ,6-Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Dicyclohexylmethandiisocyanat, Diphenylmethandiisocyanat-Isomerengemische mit einem 4,4'-Diphenylmethandiiso- cyanatgehalt von >96 Gew.-% und insbesondere 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und 1,5-Naphthylendiisocyanat. Die genannten Diisocyanate können einzeln oder in Form von Mischungen untereinander zur Anwendung kommen. Sie können auch zusammen mit bis zu 15 Gew.-% (berechnet auf die Gesamtmenge an Diisocyanat) eines Polyiso- cyanates verwendet werden, beispielsweise Triphenylmethan-4,4',4"-triisocyanat oder Polyphenyl-polymethylen-polyisocyanaten.
Als Komponente B) werden lineare hydroxylterminierte Polyole mit einem mittleren
Molekulargewicht Mn von 500 bis 10000, bevorzugt 500 bis 5000, besonders bevorzugt 600 bis 2000 eingesetzt. Produktionsbedingt enthalten diese oft kleine Mengen an verzweigten Verbindungen. Häufig spricht man daher auch von "im wesentlichen linearen Polyolen". Bevorzugt sind Polyether-Diole, Polycarbonat-Diole, sterisch gehinderte Polyesterdiole, hydroxylterminierte Polybutadiene oder Gemische aus diesen.
Als Weichsegmente können allein oder im Gemisch mit den oben genannten Diolen auch Polysiloxan-Diole der Formel (I)
R1 R1 HO^H^ (I)
R1
wobei
m einen Wert von 1 bis 30 hat, bevorzugt 10 bis 25 und besonders bevorzugt 15 bis 25,
n einen Wert von 1 bis 4, und
R1 eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Phenyl-Gruppe ist,
eingesetzt werden. Es sind bekannte Produkte und können nach an sich bekannten Synthesemethoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Silans der Formel (II)
R1 R'
HX f° y c»
A1 m
im Verhältnis 1 :2 mit einem ungesättigten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol wie Allylalkohol, Buten-(l)-ol oder Penten-( 1 )-ol in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Hexachloroplatinsäure. Geeignete Polyether-Diole können dadurch hergestellt werden, daß man ein oder mehrere Alkylenoxide mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest mit einem Startermolekül, das zwei aktive Wasserstoffatome gebunden enthält, umsetzt. Als Alkylenoxide seien z.B. genannt: Ethylenoxid, 1,2-Propylenoxid, Epichlorhydrin und
1,2-Butylenoxid und 2,3-Butylenoxid. Vorzugsweise werden Ethylenoxid, Propylen- oxid und Mischungen aus 1,2-Propylenoxid und Ethylenoxid eingesetzt. Die Alkylenoxide können einzeln, alternierend nacheinander oder als Mischungen verwendet werden. Als Startermoleküle kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, Amino- alkohole, wie N-Alkyl-diethanolamine, beispielsweise N-Methyl-diethanol-amin, und
Diole, wie Ethylenglykol, 1,3-Propylenglykol, 1,4-Butandiol und 1 ,6-Hexandiol. Gegebenenfalls können auch Mischungen von Startermolekülen eingesetzt werden. Geeignete Polyether-Diole sind ferner die hydroxylgruppen-haltigen Polymerisationsprodukte des Tetrahydrofurans. Es können auch trifunktionelle Polyether in Anteilen von 0 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die bifunktionellen Polyether, eingesetzt werden, jedoch höchstens in solcher Menge, daß ein thermoplastisch verarbeitbares Produkt entsteht. Die im wesentlichen linearen Polyether-Diole können sowohl einzeln als auch in Form von Mischungen untereinander zur Anwendung kommen.
Geeignete sterisch gehinderte Polyester-Diole können beispielsweise aus Dicarbon- säuren mit 2 bis 12 Kohlenstoff-atomen, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, und mehrwertigen Alkoholen hergestellt werden. Als Dicarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: aliphatische Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Korksäure, Azelainsäure und Sebacinsäure und aromatische Dicarbon- säuren, wie Phthalsäure, Isophthalsäure und Terephthalsäure. Die Dicarbonsäuren können einzeln oder als Gemische, z.B. in Form einer Bernstein-, Glutar- und Adipin- säuremischung, verwendet werden. Zur Herstellung der Polyester-Diole kann es gegebenenfalls vorteilhaft sein, anstelle der Dicarbonsäuren die entsprechenden Dicar- bonsäurederivate, wie Carbonsäurediester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkohol- rest, Carbonsäureanhydride oder Carbonsäurechloride zu verwenden. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind sterisch gehinderte Glykole mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 - 9 -
bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ß-Position zur Hydroxylgruppe mindestens einen Alkylrest tragen, wie 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiol, 2,2-Diethyl-l,3-propandiol, 2-Ethyl-l,3-hexandiol, 2,5-Dimethyl-2,5-hexandiol, 2,2,4- Trimethyl-l,3-pentandiol, oder Gemische mit Ethylenglykol, Diethylenglykol, 1,4- Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,10-Decandiol, 1,3-Propandiol und Dipro- pylenglykol. Je nach den gewünschten Eigenschaften können die mehrwertigen Alkohole allein oder gegebenenfalls in Mischung untereinander verwendet werden. Geeignet sind ferner Ester der Kohlensäure mit den genannten Diolen, insbesondere solchen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol oder 1,6- Hexandiol, Kondensationsprodukte von Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Hy- droxycapronsäure und Polymerisationsprodukte von Lactonen, beispielsweise gegebenenfalls substituierten Caprolactonen. Als Polyester-Diole werden vorzugsweise verwendet, Neopentylglykol-polyadipate 1,6-Hexandiol-neopentylglykol-polyadipate. Die Polyester-Diole können einzeln oder in Form von Mischungen untereinander zur An- wendung kommen.
Als Kettenverlängerungsmittel C) werden Diole, Diamine oder Aminoalkohole mit einem Molekulargewicht von 60 bis 500 eingesetzt, vorzugsweise aliphatische Diole mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ethandiol, 1 ,6-Hexandiol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol und insbesondere 1,4-Butandiol. Geeignet sind jedoch auch Diester der Terephthalsäure mit Glykolen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Terephthalsäure-bis-ethylenglykol oder Terephthalsäure-bis-l,4-butandiol, Hydroxy- alkylenether des Hydrochinons, wie z.B. l,4-Di(-hydroxyethyl)-hydrochinon, ethoxylierte Bisphenole, (cyclo)aliphatische Diamine, wie z.B. Isophorondiamin, Ethylendiamin, 1,2-Propylen-diamin, 1,3-Propylen-diamin, N-Methyl-propylen-1,3- diamin, 1,6-Hexamethylendiamin, 1,4-Diaminocyclohexan, 1,3-Diaminocyclohexan, N,N'-Dimethyl-ethylendiamin und 4,4'-Dicyclohexylmethandiamin und aromatische Diamine, wie z.B. 2,4-Toluylen-diamin und 2,6-Toluylen-diamin, 3,5-Diethyl-2,4- toluylen-diamin und 3,5-Diethyl-2,6-toluylen-diamin und primäre mono-, di-, tri- oder tetraalkylsubstituierte 4,4'-Diaminodiphenylmethane oder Aminoalkohole wie Ethanol- amin, 1 -Aminopropanol, 2-Aminopropanol. Es können auch Gemische der oben ge- - 10 -
nannten Kettenverlängerer eingesetzt werden. Daneben können auch kleinere Mengen an tri- oder höherfunktionellen Vernetzern zugesetzt werden, z.B. Glycerin, Tri- methylolpropan, Pentaerythrit, Sorbit. Besonders bevorzugt werden 1 ,4-Butandiol, 1,6- Hexandiol, Isophorondiamin und deren Gemische eingesetzt.
Weiterhin können in geringen Mengen auch übliche monofunktionelle Verbindungen eingesetzt werden, z.B. als Kettenabbrecher oder Entformungshilfen. Beispielhaft genannt seien Alkohole wie Oktanol und Stearylalkohol oder Amine wie Butylamin und Stearylamin.
Die molaren Verhältnisse der Aufbaukomponenten können über einen breiten Bereich variiert werden, wodurch sich die Eigenschaften des Produkts einstellen lassen. Bewährt haben sich molare Verhältnisse von Polyolen zu Kettenverlängerern von 1 :1 bis 1:12. Das Molverhältnis von Diisocyanaten und Polyolen beträgt bevorzugt 1,2:1 bis 30: 1. Besonders bevorzugt sind Verhältnisse von 2: 1 bis 12: 1. Zur Herstellung der TPU können die Aufbaukomponenten, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, Hilfsmitteln und Zusatzstoffen, in solchen Mengen zur Reaktion gebracht werden, daß das Äquivalenzverhältnis von NCO-Gruppen zur Summe der NCO-reaktiven Gruppen, insbesondere der Hydroxy- oder Aminogruppen der niedermolekularen Diole/Triole, Amine und der Polyole 0,9:1 bis 1,2:1, vorzugsweise 0,98:1 bis 1,05:1, besonders bevorzugt 1,005:1 bis 1,01:1 beträgt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Polyurethane können ohne Katalysatoren hergestellt werden; in manchen Fällen kann der Einsatz von Katalysatoren jedoch angezeigt sein. Im allgemeinen werden die Katalysatoren in Mengen von bis zu 100 ppm, bezogen auf die Gesamtmenge an Edukten, verwendet. Geeignete erfindungsgemäße Katalysatoren sind die nach dem Stand der Technik bekannten und üblichen tertiären Amine, wie z.B. Triethylamin, Dimethylcyclohexylamin, N-Methylmorpholin, N,N'- Dimethyl-piperazin, 2-(Dimethylamino-ethoxy)-ethanol, Diazabicyclo-(2,2,2)-octan und ähnliche sowie insbesondere organische Metallverbindungen wie Titansäureester,
Eisenverbindungen, Zinnverbindungen, z.B. Zinndiacetat, Zinndioctoat, Zinndilaurat - 11 -
oder die Zinndialkylsalze aliphatischer Carbonsäuren. Bevorzugt sind Dibutylzinn- diacetat und Dibutylzinndilaurat; von diesen genügen Mengen von 1 bis 10 ppm, um die Reaktion zu katalysieren.
Neben den TPU-Komponenten und den Katalysatoren können auch andere Hilfsmittel und Zusatzstoffe zugesetzt werden. Genannt seien beispielsweise Gleitmittel wie Fettsäureester, deren Metallseifen, Fettsäureamide und Siliconverbindungen, Antiblock- mittel, Inhibitoren, Stabilisatoren gegen Hydrolyse, Licht, Hitze und Verfärbung, Flammschutzmittel, Farbstoffe, Pigmente, anorganische oder organische Füllstoffe und Verstärkungsmittel. Verstärkungsmittel sind insbesondere faserartige Verstärkungsstoffe wie anorganische Fasern, die nach dem Stand der Technik hergestellt werden und auch mit einer Schlichte beaufschlagt sein können. Nähere Angaben über die genannten Hilfs- und Zusatzstoffe sind der Fachliteratur zu entnehmen, beispielsweise J.H. Saunders, K.C. Frisch: "High Polymers", Band XVI, Polyurethane, Teil 1 und 2, Interscience Publishers 1962 bzw. 1964, R.Gächter, H.Müller (Ed.): Taschenbuch der
Kunststoff- Additive, 3. Ausgabe, Hanser Verlag, München 1989, oder DE-A 29 01 774.
Der Aufbau der thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethanelastomeren erfolgt bevorzugt schrittweise im sogenannten Prepolymerverfahren. Beim Prepolymerverfahren wird aus dem Polyol und dem Diisocyanat ein isocyanathaltiges Prepolymer gebildet, das in einem zweiten Schritt mit dem Kettenverlängerer umgesetzt wird. Die TPU können kontinuierlich oder diskontinuierlich hergestellt werden. Die bekanntesten technischen Herstellverfahren sind das Bandverfahren und das Extruderverfahren.
Systematische Untersuchungen haben ergeben, daß eine homogene Verteilung der pharmazeutisch wirksamen Substanz in der Polymermatrix notwendig ist, um die Wirkstoffdiffusion als einstellbaren Freisetzungsmechanismus nutzen zu können. Die antibiotisch wirksame Substanz und das verwendete polymere Trägermaterial sollten daher eine hohe physiko-chemische Kompatibilität besitzen. Ein Maß für die Kompa- tibilität von Wirkstoff und Matrix ist die im System auftretende Grenzflächenenergie.
Ist diese hoch, so sind Wirkstoff und Matrix wenig kompatibel und der Wirkstoff - 12 -
wird rasch abgegeben; die Konzentration des Wirkstoffs an der Polymeroberfläche sinkt nach kurzer Zeit unter die Wirkungsschwelle. Ist die Grenzflächenenergie sehr niedrig, wird der Wirkstoff von der Polymermatrix stark gebunden; eine Freisetzung effektiver Mengen an der Oberfläche unterbleibt. Bei guter physikalisch-chemischer Kompatibilität von Wirkstoff und Matrix wird ein hoher Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs im Polymer erzielt. Die Höhe der Abgaberate der antibiotisch wirksamen Substanz kann in diesem Fall durch Variation der eingearbeiteten Wirkstoffmenge reguliert werden, da dann die freigesetzte Menge Wirkstoff der Konzentration in der Matrix proportional ist.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formkörper werden bevorzugt Kombinationen von Matrix und Wirkstoff gewählt, die eine Grenzflächenenergie von 3 bis 30 mN/m, besonders bevorzugt 8 bis 15 mN/m, ganz besonders bevorzugt 10 bis 13 mN/m aufweisen. Eine erfϊndungsgemäß bevorzugte Kombination ist Cipro- floxacin in einer Matrix eines aus Polytetrahydrofuran, Isophorondiisocyanat, Iso- phrondiamin und 1 ,6-Hexandiol hergestellten TPU, das unter dem Handelsnamen Texin® 5590 (Bayer Corp., Pittburgh, PA 15205-9741) vertrieben wird. Wirkstoffkonzentrationen zwischen 0,1 und 1,0 Gew.-% Ciprofloxacin sind ausreichend, um eine bakterielle Oberflächenbesiedlung der Polymeroberfläche effizient zu ver- hindern. In-vivo und in-vitro Experimente haben gezeigt, daß erfindungsgemäße
Katheter aus ciprofloxacin-haltigem Texin® 5590 über einen Zeitraum von wenigstens 7 Tagen eine Verringerung der Bakterienbesiedlung um bis zu 75 % im Vergleich zum wirkstofffreien Referenzmaterial bewirken.
Die erfindungsgemäßen Formkörper zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine molekulardisperse Verteilung der antibiotisch wirksamen Substanz in der polymeren Matrix aufweisen. Die hohe morphologische Homogenität der extrudierten wirkstoffhaltigen Kunststoffe konnte anhand licht- und rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen belegt werden. Zudem konnte mit Hilfe der rastermikroskopischen Auf- nahmen demonstriert werden, daß das Polymer vor und nach der Freisetzung des eingearbeiteten Wirkstoffs eine glatte Oberfläche besitzt, d.h. die Biokompatibilität der - 13 -
Polymeroberfläche wird weder durch den Zusatz noch durch die Freisetzung des Wirkstoffs beeinträchtigt. Die Oberfläche der erfindungsgemäßen Formkörper weist eine Rauhtiefe <5 μm, bevorzugt <2 μm, besonders bevorzugt <1 μm auf. Dies ist ein wesentlicher Faktor für die gute Biokompatibilität der erfindungsgemäßen Form- körper und erschwert die Ansiedlung von Keimen und Adhärenz von zellulären Blutbestandteilen auf der Oberfläche zusätzlich.
Vergleichbare wirkstoffhaltige Proben, die mittels der Gießfilmmethode (solvent casting) hergestellt wurden, sind dagegen deutlich inhomogener. Rasterelektronen- mikroskopische Untersuchungen belegen, daß die eingearbeiteten Wirkstoffe in der
Polymermatrix und auf der Oberfläche z.T. in Form von Kristallverbänden vorliegen. Die Kristallverbände bewirken eine drastische Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften des Polymers. Zudem hinterlassen die herausgelösten Kristallverbände eine rauhe Oberfläche, was zu verminderter Biokompatibilität führt.
Wider Erwarten wurde weiterhin gefunden, daß die mechanischen Eigenschaften des Polymers durch den Zusatz der antibiotisch wirksamen Substanzen in Mengen von 0,01 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% merklich verbessert werden.
Die eingebrachten Wirkstoffe verändern die Oberflächenspannung der aus im wesentlichen der Komponenten (B) gebildeten Weichphase des TPU, erhöhen damit die Phasentrennung des Block-Copolymeren und verbessern damit die Morphologie des Polymers. Infolge der verbesserten Morphologie bewirken die eingebrachten Wirkstoffe zusätzlich zur verbesserten Biokompatibilität noch eine deutliche Ver- besserung der mechanischen Eigenschaften. So steigen die Zugfestigkeiten der wirkstoffhaltigen TPU im Vergleich zu den wirkstofffreien TPU signifikant an und die bleibenden Dehnungen werden meßbar reduziert. Die Bruchdehnungen reduzieren sich nur geringfügig, was ebenfalls auf eine verbesserte elastomere Struktur der TPU hinweist. - 14 -
Die erfindungsgemäßen Formkörper können durch Extrudieren einer Schmelze bestehend aus dem Polymer und Wirkstoff hergestellt werden. Die Schmelze kann 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Das Vermischen der Komponenten kann nach bekannten Techniken in jeglicher Weise er- folgen. Der Wirkstoff kann beispielsweise direkt in fester Form in die Polymerschmelze eingebracht werden. Es kann auch ein wirkstoffhaltiger Masterbatch direkt mit dem Polymer verschmolzen werden oder mit der bereits vorliegenden Polymerschmelze gemischt werden. Der Wirkstoff kann auch vor dem Schmelzen des Polymers mittels bekannter Techniken auf das Polymer aufgebracht werden (durch Tumbeln, Besprühen etc.)
Im übrigen kann die Vermischung/Homogenisierung der Komponenten nach bekannten Techniken über Kneter oder Schneckenmaschinen erfolgen, vorzugsweise in Ein- oder Doppelschneckenextrudern in einem Temperaturbereich zwischen 150 und 200°C.
Durch das Vermischen der Komponenten während des Extrusionsprozesses, wird eine homogene, molekulardisperse Verteilung des Wirkstoffs in der Polymermatrix erzielt, ohne daß zusätzliche Arbeitsschritte erforderlich wären.
Das auf diese Weise erhaltene wirkstoffhaltige Granulat kann durch die bekannten Techniken der Thermoplastverarbeitung (Spritzguß, Extrusion etc.) weiterverarbeitet werden. Die Formkörper sind stippenfrei, flexibel, kleben nicht und können problemlos nach den gängigen Verfahren sterilisiert werden. - 15 -
Beispiele
Beispiel 1 (Vergleich)
700 Gew.-Teile Terathane® 2000 (DuPont) und 74,5 Gew.-Teile 1 ,6-Hexandiol wurden in einen Planschliffkolben mit Rührer und Innenthermometer vorgelegt und bei 110°C/20 mbar 1 Stunde lang getrocknet. Dann wurden 320,6 Gew.-Teile Isophorondiisocyanat zugegeben und das Reaktionsgemisch bis zum Erreichen des theoretischen NCO- Wertes von 3,5 Gew.-% bei 120°C gerührt. Anschließend wurden 11,8 Gew.-Teile Höchstwachs C (Hoechst AG) und 7,5 Gew.-Teile Di-n- butylamin zugesetzt. Das Prepolymer wurde in Toluol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 71,6 Gew.-Teilen Isophorondiamin in 2456 Gew.-Teilen eines Gemisches aus Toluol und Isopropanol (70/30) getropft. Es wurde eine farblose, transparente und homogene Lösung erhalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei 65°C/15 mbar wurden farblose, transparente Polymerplatten erhalten, welche mit Hilfe einer Häckselmaschine zerkleinert wurden. Das Häckselgranulat wurde schließlich auf einem Zweiwellenextruder ZSK1 extrudiert und stranggranuliert. Man erhielt ein farbloses, klares und nicht klebriges Zylindergranulat.
Ein Teil des Zylindergranulates wurde für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für die Bestimmung des Freisetzungsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs (Kontrollversuche) zu Prüfkörpern spritzgegossen.
Ein weiterer Teil wurde für mikrobiologische in vivo Untersuchungen (Tiermodell) zu Schläuchen mit einem Innendurchmesser von 3 mm extrudiert.
Beispiel 2
700 Gew.-Teile Terathane® 2000 (DuPont) und 74,5 Gew.-Teile 1 ,6-Hexandiol wurden in einen Planschliffkolben mit Rührer und Innenthermometer vorgelegt und - 16 -
bei 110°C/20 mbar 1 Stunde lang getrocknet. Dann wurden 320,6 Gew.-Teile Isophorondiisocyanat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bis zum Erreichen des theoretischen NCO- Wertes von 3,5 Gew.-% bei 120°C gerührt. Anschließend wurden 11,8 Gew.-Teile Höchstwachs C und 7,5 Gew.-Teile Di-n-butylamin zuge- setzt. Das Prepolymer wurde in 616 Gew.-Teilen Toluol gelöst und unter Rühren bei
Raumtemperatur zu einer Lösung von 71,6 Gew.-Teilen Isophorondiamin in 2456 Gew.-Teilen eines Gemisches aus Toluol und Isopropanol (70/30) getropft. Danach wurden 11,74 g Ciprofloxacin-Betain (1,0 Gew.-% bezogen auf die Polymermasse) eingerührt. Es wurde eine farblose, transparente und homogene Lösung er- halten. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei 65°C/15 mbar erhielt man farblose, transparente Polymerplatten, welche mit Hilfe einer Häckselmaschine zerkleinert wurden. Das wirkstoffhaltige Häckselgranulat wurde schließlich auf einem Zweiwellenextruder ZSK1 extrudiert und stranggranuliert. Man erhielt ein farbloses, klares und nicht klebriges Zylindergranulat.
Ein Teil des Zylindergranulates wurde für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für die Bestimmung des Freisetzungsprofiis des eingearbeiteten Wirkstoffs in Spritzguß zu Prüfkörpern (Platten) verarbeitet.
Ein weiterer Teil des Zylindergranulates wurde für mikrobiologische in vivo Untersuchungen (Tiermodell) zu Schläuchen mit einem Innendurchmesser von mm extrudiert.
Beispiel 3 (Vergleich)
Handelsübliches aliphatisches Polyetherurethan: Tecoflex® EG 85 A (Fa. Thermedics, Woburn MA 01888-1799) - 17 -
Beispiel 4
5 g Bacitracin wurden in einem Intensivmischer auf 995 g wirkstofffreies Tecoflex® EG 85 A aufgebracht. Das wirkstoffhaltige Zylindergranulat wurde auf einem Zwei- wellenextruder ZSKl extrudiert. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, die nach
Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein farbloses, klares Zylindergranulat ergab.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für die Bestimmung des Frei- Setzungsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs wurde das Granulat zu Prüfkörpern
(Platten) spritzgegossen.
Beispiel 5
5 g Gramicidin wurden in einem Intensivmischer auf 995 g wirkstofffreies Tecoflex®
EG 85 A aufgebracht. Das wirkstoffhaltige Zylindergranulat wurde auf einem Zweiwellenextruder ZSKl extrudiert. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein farbloses, klares Zylindergranulat ergab.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für die Bestimmung des Freisetzungsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs wurde das Granulat zu Prüfkörpern (Platten) spritzgegossen.
Beispiel 6
Aus den Prüfkörperplatten der in den Beispielen 3 bis 5 hergestellten Materialien wurden S2-Zugstäbe gestanzt und die Festigkeitskennwerte nach DIN 53 455 ermittelt. Die Zugverformungs-reste der Prüfkörper wurde in Anlehnung an DIN 53 518 bestimmt. - 18 -
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Sie dokumentieren, daß die in den Polymeren enthaltenen Wirkstoffe die mechanischen Eigenschaften deutlich verbessern.
Tabelle 1
Meßwerte Tecoflex® EG 85 A Tecoflex® EG 85 + Tecoflex® EG 85 + (Beispiel 3) 0,5 Gew.% 0,5 Gew.-% Bacitracin Gramicidin (Beispiel 4) (BeispieI5)
Zugfestigkeit 20,3 MPa 29,2 MPa 25 MPa
Bruchdehnung 750 % 630 % 700 %
Bleibende 29 % 25 % 27 % Dehnung bei 200% Dehnung
Bleibende 74 % 66 % 72 % Dehnung bei 400% Dehnung
Beispiel 7
Zur Herstellung eines wirkstoffhaltigem Masterbatches wurden 749 g wirkstofffreies
Zylindergranulat aus thermoplastischem Polyurethan (Texin® 5590, Bayer Corp.) in Chloroform gelöst und mit 27,16 g Ciprofloxacin-Betain versetzt. Das Gemisch wurde erwärmt (ca. 70°C) bis eine farblose, homogene Lösung erhalten wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei 65°C/15 mbar erhielt man farblose, leicht opake Polymerplatten, welche mit Hilfe einer Häckselmaschine zerkleinert wurden.
Der 3,5 gew.-%-ige Masterbatch wurde mit 1664 g wirkstofffreiem Zylindergranulat gemischt und auf einem Zweiwellenextruder ZSKl extrudiert. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein farbloses, klares Zylindergranulat ergab. - 19 -
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen wurde das Granulat in Spritzguß zu Prüfkörpern (Platten) verarbeitet.
Beispiel 8
10 g Ciprofloxacin-Betain wurden in einem Intensivmischer auf 990 g des wirkstofffreien Zylindergranulates (aus Beispiel 1) aufgebracht. Das wirkstoffhaltige Zylindergranulat wurde auf einem Zweiwellenextruder ZSKl extrudiert. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Strang- granulation ein farbloses, klares Zylindergranulat ergab.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für die Bestimmung des Freisetzungsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs wurde das Granulat zu Prüfkörpern (Platten) spritzgegossen.
Beispiel 9
Die Ermittlung der Freisetzungsprofile von Ciprofloxacin-haltigen Polymerproben erfolgte durch Elution in Millipore Wasser (0,1 % NaN3). In einem typischen Experi- ment wurden dazu 5 g wirkstoffhaltige Schlauchstücke aus Texin® 5590 (Länge: ca.
1 cm) bei 37°C mit 20 ml Millipore Wasser versetzt und mit konstanter Geschwindigkeit gerührt. In regelmäßigen Zeitabständen von 24 h wurde das Elutionsmittel durch frisches Millipore Wasser ersetzt. Die Quantifizierung des freigesetzten Cipro- floxacins in den entsprechenden Lösungen erfolgte via HPLC-Analytik.
Die Freisetzungsprofile wurden für verschiedene Konzentrationen des eingearbeiteten Wirkstoffs ermittelt. Probe 1 enthielt kein Ciprofloxacin und wurde als negative Kontrolle verwendet, Probe 2 enthielt 0,1 Gew.-% und Probe 3 1,0 Gew.-% Ciprofloxacin. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 2 zusammenge- faßt. Sie dokumentieren, daß die Wirkstoffdiffusion aus dem Polymer als einstellbarer Freisetzungsmechanismus genutzt werden kann: Je höher die eingearbeitete - 20 -
Wirkstoffmenge, desto größer ist die aus der Polymermatrix freigesetzte Wirkstoffkonzentration im Elutionsmedium.
- 21 -
Tabelle 2
Freisetzungsprofile Ciprofloxacin-haltiger Schlauchproben, freigesetzte Menge Ciprofloxacin [mg/1]
Zeit [h] 0 24 48 72 91 168 192 216 240
Probe 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Probe 2 0 1,01 1,61 2,22 - 2,95 3,59 4,21 4,85
Probe 3 0 22,58 29,01 34,12 37,84 49,53 53,4 57,08 60,79
Beispiel 10
Die mikrobiologische Bewertung und das Quantifizieren der Wirkstofffreisetzung er- folgte durch eine neue Bioimaging-Technik. Die Methode nutzt die selektive wirkungsabhängige Biolumineszenz von Sensorbakterien (E. coli-Teststamm), um die biologische Aktivität des vom Polymer freigesetzten Wirkstoffs sichtbar zu machen. Im erfindungsgemäßen System Texin®5590/Ciprofloxacin wird die Gyrase- hemmende Wirkung des Ciprofloxacins ausgenutzt.
Für das Imaging der antibakteriellen Wirkung wurden ca. 1 cm2 große Proben des wirkstoffhaltigen Materials in eine Petrischale gebracht und mit einer Suspension von Sensorbakterien in Agarose überschichtet. Nach einer Inkubationszeit von ca. 30 Minuten wird die wirkungsabhängige Biolumineszenz mit einem Videoimaging System (z.B. EG&G Berthold, Luminograph LB 980) ausgewertet. Antibiotisch aktive Proben treten dabei als lumineszierende Flächen hervor.
Mit Hilfe der Methode konnte u. a. bewiesen werden, daß die mikrobiologische Wirksamkeit des aus der Polymermatrix freigesetzten Ciprofloxacin auch nach Anwendung der für die thermoplastische Verarbeitung von Polymeren erforderlichen hohen Temperaturen von ca. 200°C erhalten bleibt. Zudem konnten lokale Konzen- - 22 -
trationsunterschiede (z. B. Oberflächenstörungen, frische Schnittkanten) die sich durch unterschiedlich starke Intensität der Lumineszenz auszeichnen, abgebildet werden.
Figur 1 zeigt Biolumineszenz-Images von Ciprofloxacin-haltigen Polymermustern:
Proben 1 und 2 sind Ciprofloxacin-haltige Spritzguß-Folien, Probe 3 eine Cipro- floxacin-haltige Gießfolie, Probe 4 ein wirkstofffreies Polymermuster (Negativkontrolle). Das linke Bild der Figur zeigt den Querschnitt der 1 cm2 großen Musterplatten, das rechte die Aufsicht. Die Lumineszenz-Images belegen, daß die Gießfolie (3) höhere Dosen Ciprofloxacin freisetzt als die Spritzgußfolien (1 + 2). Die Negativkontrolle (4) zeigt erwartungsgemäß keine Lumineszenz.
Beispiel 11
Die Evaluierung der mikrobiologischen in vivo Aktivität der Ciprofloxacin-haltigen
Katheter erfolgte durch qualitativem Vergleich mit wirkstofffreien Kontrollkathetern an einem an der RWTH Aachen entwickeltem Schweinemodell (KLOSTERHALFEN). In dem Modell wurden Schweine verwendet, deren Immunsystem durch Infusion von sublethalen Dosen eines Lipopolysaccarids (LPS) supprimiert wurde. Auf diese Weise soll ein dem septischen Schock des Menschen entsprechendes
Stadium bei den Versuchstieren hervorgerufen werden.
Für die Untersuchung wurde den Versuchstieren (n = 10) unter sterilen Bedingungen jeweils ein Ciprofloxacin-haltiger Testkatheter und ein wirkstofffreier Kontroll- katheter in die rechte bzw. linke vena jugularis externa implantiert. Nach Ablauf einer Woche wurden die Katheter unter sterilen Bedingungen entnommen, in 5 Segmente unterteilt und mikrobiologisch untersucht.
Die Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchungen der einzelnen Katheterseg- mente können wie folgt zusammengefaßt werden: 23
Koagulase-negative Staphylokokken spielen die wichtigste Rolle bei der
Keimbesiedlung des Katheters.
Die Analyse verschiedener Kathetersegmente nach einer Implantationsdauer von 7 Tagen belegen eine descendierende, extraluminale Keimbesiedlung mit einem Maximum in dem Katheterteil, der subcutan in der Haut liegt. Die
Keimdichte bzw. -besiedlung wird zur Katheterspitze hin progressiv geringer
(vgl. Tabelle 3).
Die Keimbesiedlung des Ciprofloxacin-haltigen Testkatheters ist gegenüber dem wirkstofffreien Kontrollkatheter bis auf den Bereich der Katheterspitze signifikant geringer (vgl. Tabelle 3).
Tabelle 3
Keimbesiedlung der verschiedenen Kathetersegmente nach 7 Tagen Implantation. Statistische Auswertung von 10 Kathetern pro Gruppe (T-Test).
Gruppe Haut Mitte V prox * dist Endol
Kontrolle 99.8±107.7 195+139.7 7.7+13.03 2.2±6.9 0+0
Test 5.9+12.6 48.5+71.6 0+0 0.1 0.32 0±0
P< 0.014 0.009 0.078 0.353 0
Werte angegeben in CFU, p = Signifikanzniveau
Vdist = Katheterspitze, Vprox = 5 cm, Mitte = 10 cm, Haut = 15 cm,

Claims

- 24 -Patentansprüche
1. Formkörper aus einen antibiotisch wirksamen Stoff in homogener Verteilung enthaltendem thermoplastisch verarbeitbarem Polyurethan, die eine Rauhtiefe <5 μm aufweisen.
2. Formkörper aus einen antibiotisch wirksamen Stoff in homogener Verteilung enthaltendem thermoplastisch verarbeitbarem Polyurethan, die höhere Zugfestigkeiten aufweisen als Formköφer aus dem entsprechenden wirkstoff- freien Polyurethan.
3. Verfahren zur Herstellung der Formköφer gemäß Anspruch 1 oder 2 durch Extrusion oder Spritzguß eines einen antibiotisch wirksamen Stoff in homogener Verteilung enthaltenden thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethans.
4. Verfahren zur Herstellung der Formköφer gemäß Anspruch 1 oder 2 durch gemeinsame Extrusion eines antibiotisch wirksamen Stoffs und eines thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethans.
5. Verfahren zur Herstellung von einen antibiotisch wirksamen Stoff in homogener Verteilung enthaltendem thermoplastisch verarbeitbarem Polyurethan durch Vermischen des antibiotisch wirksamen Stoffs mit dem Polyurethan.
6. Durch Umsetzung von Polytetrahydrofuran, Isophorondiisocyanat, Isophron- diamin und 1 ,6-Hexandiol erhältliches thermoplastisch verarbeitbares Polyurethan, das Ciprofloxacin in homogener Verteilung enthält.
7. Verwendung des Polyurethans gemäß Anspruch 6 in medizinischen Artikeln.
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