EP0991793B1 - Procede de preparation d'acides 2-aryl ou 2-heterocyclyl propioniques chiraux et leurs esters - Google Patents

Procede de preparation d'acides 2-aryl ou 2-heterocyclyl propioniques chiraux et leurs esters Download PDF

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EP0991793B1
EP0991793B1 EP98933708A EP98933708A EP0991793B1 EP 0991793 B1 EP0991793 B1 EP 0991793B1 EP 98933708 A EP98933708 A EP 98933708A EP 98933708 A EP98933708 A EP 98933708A EP 0991793 B1 EP0991793 B1 EP 0991793B1
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EP
European Patent Office
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derivative
radical
formula
aromatic
alkyl
Prior art date
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EP98933708A
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Muriel Durandetti
Isabelle Lachaise
Jean-Yves Nedelec
Jacques Perichon
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of chiral 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids ( R or S ) and their esters of very high enantiomeric purity.
  • 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids and their esters are useful as anti-inflammatory drugs (ketoprofen, ibuprofen, naproxen, tiaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indoprofen, pirprofen, suprofen, cicloprofen, carprofen, benoxaprofen, hexaprofen, pranaprofen for example) but also as intermediaries in the preparation of medicines (EP514442, EP516729, EP518961, EP518960, EP520016, EP593639, Ep527069, EP607355, EP538099. EP678098, EP679161, EP678088, EP678089, EP766695, EP766696 for example).
  • the 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids and their esters are used either in racemic form or in the form of an ( R or S ) enantiomer.
  • R or S the biological activity of these compounds is associated with a single enantiomer and it is therefore necessary to obtain these enantiomers by a simple industrial process, inexpensive and non-polluting.
  • the 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids and their esters are represented by the formula: in which R 1 represents an aryl or a heterocycle which are optionally substituted and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl or phenylalkyl radical.
  • R 1 is (a) a phenyl radical, (b) a phenyl radical substituted by one or more substituents chosen from chlorine, bromine, fluorine, alkyl, alkoxy, alkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, acyl, benzoyl, amino, phenyl , chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, phenoxy, cyano, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, alkoxycarbonyl, -CH (NH 2 ) -COOH, heterocycle of 5 to 14 chains saturated or unsaturated and containing a heteroatom chosen from nitrogen, oxygen or sulfur optionally substituted by chlorine, bromine, fluorine, alkyl, phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, (c) a naphthyl radical, (d) a naphthyl radical substituted by one or more substituents chosen from chlorine,
  • heterocycles of 5 to 14 links mention may be made of carbazole, indane, thiophene, furan, 1-isoindolinone, pyrrole, 2,5-dihydropyrrole, benzoxazole, 5H [1] benzopyrano [2,3-b] pyridine, pyridine, imidazole, oxazole, quinoline, isoquinoline, pyrimidine, phenothiazine, phenoxazine, piperazine.
  • R 1 represents a 3-benzoylphenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 4-isobutylphenyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 5-benzoyl-2-thienyl, 3-phenoxyphenyl, 2- radical.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl or benzyl radical.
  • alkyl, alkoxy and alkenyl radicals contain contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain
  • acyl radicals contain 2 to 6 carbon atoms
  • the halogen atoms are the chlorine, bromine, iodine and fluorine atoms.
  • the aromatic or heterocyclic halogenated derivatives are those of formula: R 1 - Hal in which R 1 has the same meanings as in formula (I) and Hal represents an iodine, chlorine or bromine atom.
  • Derivatives (II) and halogenated aromatic or heterocyclic derivatives are reacted in stochiometric quantities. It is better to add the derivative (II) gradually during the electrolysis.
  • the nickel complex is preferably a complex with a nitrogenous ligand and more particularly a NiBr 2 bipyridine or nickelorthophenanthroline complex. It can be prepared either extemporaneously or in situ before the start of electrolysis.
  • the amount of the nickel complex is generally between 0.01 mole and 0.2 mole per 1 mole of the aromatic halogen derivative or heterocyclic and preferably 0.1 mole per 1 mole of the halogenated derivative aromatic or heterocyclic.
  • the electrolyte is generally a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium tetrafluoroborate or tetrabutylammonium bromide or a mineral salt such as sodium bromide. Its concentration is generally between 5.10 -3 M and 2.10 -2 M and, preferably 1.5.10 -2 M.
  • the solvent is generally an aprotic solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone (preferably dimethylformamide) or a mixture of aprotic and protic solvents, preferably a mixture dimethylformamide-ethanol (80-20% to 20-80%).
  • aprotic solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone (preferably dimethylformamide) or a mixture of aprotic and protic solvents, preferably a mixture dimethylformamide-ethanol (80-20% to 20-80%).
  • the anode is a consumable anode of aluminum or alloy aluminum such as Duralumin or an anode of zinc, iron or magnesium. It is best to use an aluminum anode.
  • the cathode has a hollow cylindrical shape and is arranged concentrically around the anode.
  • the medium temperature is generally maintained at an optimal value which depends on the nature of the aromatic or heterocyclic halogenated derivative used by immersing the reactor in a thermoregulated bath or by a double envelope system. It is generally between 15 ° C and 100 ° C, and preferably at about 20 ° C.
  • the electrolysis is carried out at constant intensity at a value between 0.1 and 1 Ampere depending on the surface of the cathode used.
  • the current density is 0.5 to 1 A / dm 2 relative to the surface of the cathode.
  • the amount of electricity required is determined by the disappearance of aromatic or heterocyclic halide followed by a method appropriate analytical (for example by phase chromatography carbonated). It is generally between 2 and 3 Faradays per mole of aromatic or heterocyclic halogenated derivative, and preferably 2.5 Faradays per mole of aromatic or heterocyclic halogenated derivative.
  • the rest of the derivative (II) is generally added as the course of electrolysis by any appropriate means (in solid form, liquid or in solution in one of the solvents constituting the medium).
  • the reaction is carried out in a tubular circulation electrolyser constituted by a central aluminum or Duralumin rod serving as anode and by a stainless steel tube serving as cathode.
  • the two electrodes are insulated by Teflon R seals which also provide sealing.
  • the cathode can be lined internally with a grid of nickel foam of cylindrical shape in order to increase its active surface.
  • the solution is set in motion by means of a pump. She penetrates in the reactor by a lateral tube situated towards its lower end and out of it by a similar tube located towards its upper end.
  • a thermostatically controlled expansion tank is placed on the middle circuit reactive.
  • the current intensity is adjusted so that the current density is similar to that used in the other type of reactor.
  • Hydrolysis of the product obtained after extraction, to obtain the acid propionic takes place in an acidic or alkaline medium.
  • it is carried out either by means of aqueous sulfuric acid 6N at reflux or else by the action of lithium hydroxide, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Transesterification to obtain the alkyl or phenylalkyl ester is generally carried out by the action of potassium carbonate and an alcohol aliphatic (1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain) or a alcohol Ar-alkOH in which Ar represents a phenyl radical and alk represents an alkyl radical, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the derivatives of formula (II) can be obtained by condensation of the chloride of 2-chloropropionic acid with the lithium salt of (4 S , 5 R ) -1,5-dimethyl-4-phenylimidazolidine-2-one, (4 R , 5 S ) -1,5-dimethyl-4-phenylimidazolidine-2-one or (4 R ) -4-phenyloxazolidine-2-one
  • Aromatic or heterocyclic halogenated derivatives are sold or can be obtained by applying or adapting the methods described in J. Prakt. Chem., 109, 318 (1925); Gazz. Chim. Ital., 122 (12), 511-514 (1992); Tetrahedron, 50 (4), 1243-1260 (1994); J. Org. Chem., 32, 2692-2695 (1967); J. Org. Chem., 13, 916 (1948); Chem. Abst. 6878 (1955); Trav. Chim. Netherlands, 42? 507 51 923 °. Trav. Chim. Netherlands, 71, 285 (1952); J. Amer. Chem. Soc., 76, 1106 (1954); J. Chem.
  • the reaction with the acid chloride is instantaneous.
  • the solution is hydrolyzed with 30 ml of water and the temperature rises to around 20 ° C.
  • the mixture is extracted with 3 X 20 ml of ethyl acetate.
  • the product is separated on a silica column, using the pentane / ether mixture (50/50) as eluent. The yield is 75%.
  • the reaction with the acid chloride is instantaneous.
  • the solution is hydrolyzed with 30 ml of water and the temperature rises to around 20 ° C.
  • the mixture is extracted with 3 X 20 ml of ethyl acetate.
  • the product is separated on a silica column, using the pentane / ether mixture (50/50) as eluent. The yield is 75%.
  • the solution is hydrolyzed with 30 ml of water and the temperature rises to around 20 ° C.
  • the mixture is extracted with 3 X 20 ml of ethyl acetate.
  • the product is separated on a silica column, using the pentane / ether mixture (50/50) as eluent. The yield is 85%.
  • the reaction is carried out at room temperature (approximately 20 ° C). We do bubbling an inert gas (argon) saturated with vapor with the solvent mixture, for about 10 minutes. The bubbling is then maintained in the solution for the duration of the electrolysis.
  • argon inert gas
  • the electrolyser comprises an anode constituted by an aluminum bar (diameter 1 cm) placed in the center of the reactor and a foam cathode cylindrical nickel (diameter 3 cm - height 5 cm) arranged concentrically at the anode.
  • derivative (II) is carried out by adding fractions of 200 ⁇ l of 0.625 M / I solution in dimethylformamide every two minutes. After 3 hours, correspondent passing 2.7 Faradays per mole of the aromatic halogen derivative or heterocyclic, electrolysis is stopped as well as the addition of derivative (II) (addition total 12.5 millimoles).
  • the solution is hydrolyzed with 40 ml of acid hydrochloric 1 N. The solvents are removed under vacuum in an evaporator rotary. The residue is taken up in water.
  • the aqueous phase is extracted 3 times 40 ml of ethyl ether.
  • the organic phase is separated by decantation, rinsed 5 times with 40 ml of distilled water, dried over magnesium sulfate and then filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the expected product is purified by chromatography on 100 g of silica contained in a 3 cm column in diameter (generally eluent: pentane / ether: 50/50).
  • the diastereoisomeric excess is determined by phase chromatography carbonated.
  • EXAMPLE 2 EXAMPLE OF HYDROLYSIS IN AN ALKALINE MEDIUM WITH OBTAINING THE CORRESPONDING ACID
  • EXAMPLE 3 EXAMPLE OF HYDROLYSIS IN AN ACID MEDIUM WITH OBTAINING THE CORRESPONDING ACID
  • 0.5 g of the product obtained is added to 5 ml of 8 N aqueous sulfuric acid. according to Example 1.
  • the mixture is brought to reflux and left to react for 18 to 20 hours at a temperature close to 100 ° C.
  • the aqueous phase is acidified then extracted with 2 times 20 ml of dichloromethane.
  • Organic phases are dried over magnesium sulphate and then evaporated. We thus obtain pure acid.
  • the rotary power measured and compared to the value of the literature gives enantiomeric excess.
  • EXAMPLE 4 EXAMPLE OF “TRANSESTERIFICATION” WITH OBTAINING METHYL ESTER :

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Description

La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux (R ou S) et leurs esters de très haute pureté énantiomérique.
Les acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques et leurs esters sont utiles comme médicaments antiinflammatoires (ketoprofen, ibuprofen, naproxen, tiaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indoprofen, pirprofen, suprofen, cicloprofen, carprofen, benoxaprofen, hexaprofen, pranaprofen par exemple) mais aussi comme intermédiaires dans la préparation de médicaments (EP514442, EP516729, EP518961, EP518960, EP520016, EP593639, Ep527069, EP607355, EP538099. EP678098, EP679161, EP678088, EP678089, EP766695, EP766696 par exemple).
Les acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques et leurs esters sont utilisés soit sous forme racémique ou sous forme d'un énantiomère (R ou S). Généralement, l'activité biologique de ces composés est associée à un seul énantiomère et il est donc nécessaire d'obtenir ces énantiomères par un procédé industriel simple, peu coûteux et non polluant.
De nombreux procédés de préparation de ces composés ont été développés mais conduisent généralement aux composés racémiques et les énantiomères doivent ensuite être séparés par résolution chimique ou transformation microbienne.
De préférence, les acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques et leurs esters sont représentés par la formule :
Figure 00010001
dans laquelle R1 représente un aryle ou un hétérocycle qui sont éventuellement substitués et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle.
Plus particulièrement, R1 est (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcényle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, -CH(NH2)-COOH, hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou non saturé et contenant un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcényle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, (e) un radical 9H-fluorényle, (f) un radical anthracényle, (g) un radical phénanthrényle, (h) un hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, (i) un hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre et substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle.
Parmi les hétérocycles de 5 à 14 chaínons, on peut citer le carbazole, l'indane, le thiophène, le furane, la 1-isoindolinone, le pyrrole, le 2,5-dihydropyrrole, le benzoxazole, la 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine, la pyridine, l'imidazole, l'oxazole, la quinoléine, l'isoquinoléine, la pyrimidine, la phénothiazine, la phénoxazine, la pipérazine.
Plus particulièrement, R1 représente un radical 3-benzoylphényle, 2-aminophényle, 3-aminophényle, 4-aminophényle, 4-isobutylphényle, 6-méthoxy-2-naphtyle, 5-benzoyl-2-thiényle, 3-phénoxyphényle, 2-fluoro-4-biphényle, 3-fluoro-4-biphényle, 1-oxo-2-isoindolinyle, 3-chloro-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-yl)phényle, 4-(2-thiénylcarbonyl)phényle, 9H-fluoréne-2-yle, 6-chloro-9H-carbazole-3-yle, 2-(4-chlorophényl)benzoxazole-5-yle, 4-cyclohexylphényle, pyridine-2-yle, 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-7-yle, 3-trifluorométhoxyphényle, 3-acétylphényle.
Plus particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou benzyle.
Saut mention contraire, dans les définitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux alkyle, alcoxy et alcényle contiennent contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée, les radicaux acyle contiennent 2 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor.
Il est connu que la réduction électrochimique d'un mélange d'ester méthylique d'acide 2-chloropropionique chiral et d'iodobenzène, en présence d'un catalyseur au nickel ne conduit pas au produit chiral désiré mais conduit à l'ester racémique (M. DURANDETTI et coli., J. Org. Chem., 61, 1748-1755 (1996)).
Il a maintenant été trouvé de manière surprenante qu'il est possible de préparer les acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux et leurs esters avec un très bon excès énantiomérique par réduction électrochimique d'un mélange d'un dérivé d'acide proplonique de formule :
Figure 00040001
dans laquelle R3 représente un radical de formule :
Figure 00040002
et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore, et d'un dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique dans lequel l'halogène est de préférence un atome d'iode, de brome ou de chlore, en présence d'un complexe de nickel comme catalyseur et d'un électrolyte dans une cellule d'électrolyse munie d'électrodes, en milieu solvant organique, puis soit hydrolyse pour obtenir le dérivé d'acide propionique soit transestérification pour obtenir l'ester.
Les dérivés de formula (II) pour lesquels R3 représente un reste A ou C conduisent aux acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques (R) et les dérivés de formule (II) pour lesquels R3 représente un reste B conduisent aux acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques (S).
De préférence, les dérivés halogénés aromatiques ou hétérocycliques sont ceux de formule : R1-Hal dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'iode, de chlore ou de brome.
Les dérivés (II) et les dérivés halogénés aromatiques ou hétérocycliques sont mis en réaction en quantités stochiométriques. Il est préférable d'ajouter le dérivé (II) progressivement au cours de l'électrolyse.
Le complexe de nickel est, de préférence, un complexe avec un ligand azoté et plus particulièrement un complexe NiBr2bipyridine ou nickelorthophénanthroline. Il peut être préparé soit extemporanément soit in situ avant le début de l'electrolyse.
La quantité du complexe de nickel est généralement comprise entre 0,01 mole et 0,2 mole pour 1 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique et de préférence 0,1 mole pour 1 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.
L'électrolyte est généralement un sel d'ammonium quaternaire tel que le tétrafluoroborate de tétrabutylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium ou un sel minéral tel que le bromure de sodium. Sa concentration est généralement comprise entre 5.10-3 M et 2.10-2 M et, de préférence 1,5.10-2 M.
Le solvant est généralement un solvant aprotique tel que diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone (de préférence le diméthylformamide) ou un mélange de solvants aprotique et protique, de préférence un mélange diméthylformamide-éthanol (80-20 % à 20-80%).
L'anode est une anode consommable en aluminium ou en alliage d'aluminium comme le Duralumin ou une anode en zinc, en fer ou en magnésium. Il est préférable d'utiliser une anode en aluminium.
La nature de la cathode n'est pas déterminante pour ce type de réaction. Elle peut être constituée par un autre matériau conducteur inattaquable dans les conditions de l'expérience comme l'acier inoxydable (sous forme de fritté notamment), le cuivre, le nickel ou un tissu de fibres de carbone. De préférence, elle est constituée d'une grille en mousse de nickel présentant une grande surface spécifique. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé, la cathode a une forme cylindrique creuse et est disposée concentriquement autour de l'anode.
La température du milieu est généralement maintenue à une valeur optimale qui dépend de la nature du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique utilisé en plongeant le réacteur dans un bain thermorégulé ou par un système de double enveloppe. Elle est généralement comprise entre 15°C et 100°C, et, de préférence, à environ 20°C.
L'électrolyse est effectuée à intensité constante à une valeur comprise entre 0,1 et 1 Ampère selon la surface de la cathode employée. De préférence, la densité de courant est de 0,5 à 1 A/dm2 par rapport à la surface de la cathode.
La quantité d'électricité nécessaire est déterminée par la disparition de l'halogénure aromatique ou hétérocyclique suivie par une méthode analytique appropriée (par exemple par chromatographie en phase gazeuse). Elle est généralement comprise entre 2 et 3 Faradays par mole de dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique, et de préférence de 2,5 Faradays par mole de dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.
Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'Invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur sans compartiment séparé contenant le solvant dans lequel est dissous :
  • l'électrolyte support,
  • le dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique à une concentration comprise entre 0,01 M/l et 1 M/l (de préférence 0,25 M/l)
  • le catalyseur au nickel (de préférence 10 % en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique de départ).
  • le dérivé (II) (de préférence 3% en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique).
Le reste de dérivé (II) est généralement ajouté au fur et à mesure du déroulement de l'électrolyse par tout moyen approprié (sous forme solide, liquide ou en solution dans un des solvants constituant le milieu).
L'électrolyseur comporte :
  • une anode consommable,
  • une cathode,
  • un système d'agitation,
  • une arrivée de gaz inerte (argon ou azote par exemple) afin de maintenir la solution à l'abri de l'oxygène de l'air pendant l'électrolyse. Il est avantageux de désaérer la solution par barbotage du gaz inerte 10 minutes avant la début de l'électrolyse,
  • un système de régulation de la température,
  • une alimentation électrique stabilisée.
Selon une variante, la réaction est effectuée dans un électrolyseur tubulaire à circulation constitué par un barreau central d'aluminium ou de Duralumin servant d'anode et par un tube en acier inoxydable servant de cathode. Les deux électrodes sont isolées par des joints en TéflonR qui assurent également l'étanchéité. La cathode pourra être garnie intérieurement par une grille de mousse de nickel de forme cylindrique afin d'en augmenter la surface active.
La solution est mise en mouvement au moyen d'une pompe. Elle pénètre dans le réacteur par une tubulure latérale située vers son extrémité inférieure et en sort par une tubulure analogue située vers son extrémité supérieure. Un vase d'expansion thermostaté est disposé sur le circuit du milieu réactionnel.
L'intensité du courant est réglée de façon à ce que la densité de courant soit semblable à celle utilisée dans l'autre type de réacteur.
L'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique, s'effectue en milieu acide ou en milieu alcalin. De préférence, elle s'effectue soit au moyen d'acide sulfurique 6N aqueux au reflux ou bien par action de l'hydroxyde de lithium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C.
La transestérification pour obtenir l'ester alkylique ou phénylalkylique s'effectue généralement par action du carbonate de potassium et d'un alcool aliphatique (1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée) ou un alcool Ar-alkOH dans lequel Ar représente un radical phényle et alk représente un radical alkyle, à une température voisine de 20°C
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par condensation du chlorure de l'acide 2-chloropropionique avec le sel de lithium de la (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, de la (4R, 5S)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one ou de la (4R)-4-phényloxazolidine-2-one
Les dérivés halogénés aromatiques ou hétérocycliques sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Prakt. Chem., 109, 318 (1925); Gazz. Chim. Ital., 122 (12), 511-514 (1992); Tetrahedron, 50 (4), 1243-1260 (1994); J. Org. Chem., 32, 2692-2695 (1967); J. Org. Chem., 13, 916 (1948); Chem. Abst. 6878 (1955); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 42? 507 51923°. Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 71, 285 (1952); J. Amer. Chem. Soc., 76, 1106 (1954); J. Chem. Soc., 653-656 (1934); Recueil Trav, Chim. Pays-Bas, 69, 1083-1101 (1950); Eur. J. Mod. Chem. Chim. Ther., 23, 477-482 (1988); Chem. Abst., 59, 2752; Monatsh. Chem., 126 (5), 569-578 (1995); J. Amer. Chem. Soc., 75, 745 (1953); J. Org. Chem., 25, 1590-1595(1960); J. Org. Chem., 25, 1194-1198 (1960); Gazz. Chim. Ital., 122 (12), 511-514 (1992); Synlett, (4), 353-355 (1996); Organometallics, 10 (4), 1183-9 (1991); Chem. Abst., 100 : 174586 et 124 : 175743; Monatsch. Chem., 91, 319-330 (1960); Chem. Abst., 106 : 196047; J. Amer. Chem. Soc., 59, 2699 (1937); J. Amer. Chem. Soc., 75, 1115 (1953); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 68, 5 (1949); J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1232-1235 (1978); J. Amer. Chem. Soc., 75, 1115 (1953); Gazz. Chim. Ital., 25 II, 361 (1895); Chem. Abst., 99 : 70710; Chem. Abst., 106 : 152883; Chem. Abst., 105 : 61017; C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., 207, 676 (1938), 213, 655 (1941), 205, 991 (1937), 215, 578 (1942); Bull. Soc. Chim. Fr, 38, 726 (1939), 11, 127 (1944) et 10, 198 (1943); ; C. R. Acad. Sci., 207, 676 (1938) et 213, 655 (1941); J. Amer. Chem. Soc., 62, 1550 (1940); J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 559 (1976); J. Chem. Soc., 503 (1929); Chem. Abst., 83 : 131564, 119 : 249672; Chem. Pharm. Bull., 12 (10), 1135-1138 (1964); Chem. Abst., 85 : 123755; 99 : 70710; 88 : 62380 et les brevets US5254776, US4107169, JP88-68627, FR2471962, ES510415, US4107169.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE A - PREPARATION DU CATALYSEUR NICKELBr2BIPYRIDINE IN SITU EN MILIEU APROTIQUE:
Dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agitation 0,27 gramme de bromure de nickel hydraté jusqu'à dissolution. Puis on ajoute par petites fractions 0,15 gramme de 2-2' bipyridine. L'agitation est maintenue une nuit à température ambiante (20°C environ). On obtient une solution vert foncé (A) contenant 10-3 mole de catalyseur.
EXEMPLE B - PREPARATION DU CATALYSEUR NICKELBr2BIPYRIDINE IN SITU EN MILIEU PROTIQUE :
Dans 32 ml d'éthanol absolu, on ajoute sous agitation 0,27 gramme de bromure de nickel hydraté jusqu'à dissolution. Puis on ajoute par petites fractions 0,15 gramme de 2-2' bipyridine. L'agitation est maintenue une nuit à température ambiante (20°C environ). Il se forme un précipité vert foncé de catalyseur : le complexe nickel-bipyridine. Après tiédissement, on ajoute 8 ml de diméthylformamide et agite jusqu'à dissolution du précipité. On obtient ainsi une solution (B) contenant 10-3 mole de catalyseur.
EXEMPLE C - PREPARATION DU DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R3 EST UN RESTE A ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On mélange 50 g de (-)éphédrine (0,248 mole) avec 45 g d'urée (0,75 mole). Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200°C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. Le précipité blanc ainsi obtenu est filtré, rincé avec HCl 5%, puis rincé à l'eau. On recristallise le précipité blanc dans 40 ml de méthanol; on obtient 17,6 g de (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 37%. On évapore le filtrat, puis on recristallise le précipité dans 10 ml de méthanol, on obtient 6,2 g de (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 13%.
Le rendement total en (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one est ainsi de 50%.
On introduit 0,05 mole de (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraíchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'éthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome dégazée et sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane (1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation à -78°C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme éluant. Le rendement est de 75%.
EXEMPLE D - PREPARATION DU DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R3 EST UN RESTE B ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On mélange 50 g de (+)éphédrine (0,248 mole) avec 45 g d'urée (0,75 mole). Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200°C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. Le précipité blanc ainsi obtenu est filtré, rincé avec HCl 5%, puis rincé à l'eau. On recristallise le précipité blanc dans 40 ml de méthanol, on obtient 17,6 g de (4R, 5S)-1,5-dlméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 37%. On évapore le filtrat, puis on recristallise le précipité dans 10 ml de méthanol, on obtient 6,2 g de (4R, 5S)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 13%. Le rendement total en (4R, 5S)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one est ainsi de 50%.
On introduit 0,05 mole de (4R, 5S)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraíchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'éthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome dégazée et sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane (1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation à -78°C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme éluant. Le rendement est de 75%.
EXEMPLE E - PREPARATION D'UN DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R EST UN RESTE C ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE
On mélange 0,05 mole de (R)(-)2-amino-2-phényl éthanol avec 0,15 mole d'urée. Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200°C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. On obtient un précipité blanc qui est solubilisé dans 100 ml d'éther et la solution est filtrée. Le filtrat contient la (4R)-4-phényloxazolidine-2-one pure. Le résidu blanc recueilli sur le filtre est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle. On filtre et on récupère une 2ème fraction de (4R)-4-phényloxazolidine-2-one pure dans le filtrat. Le rendement total en (4R)-4-phényloxazolidine-2-one des 2 fractions collectées est de 65%.
On introduit 0,05 mole de (4R)-4-phényloxazolidine-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraíchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'éthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane (1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation à -78°C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme éluant. Le rendement est de 85%.
EXEMPLE 1 : PROCEDE GENERAL
A 40 ml de solution (A) introduit dans l'électrolyseur, on ajoute :
  • 0,2 g (6.10-4 mole) de tétrafluoroborate de tétrabutylammonium
  • 10-2 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique
  • 3.10-4 mole du dérivé (II) (soit 3 % en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique)
La réaction est effectuée á température ambiante (20°C environ). On fait barboter un gaz inerte (argon) saturé en vapeur du mélange de solvant, pendant environ 10 minutes. Le barbotage est ensuite maintenu dans la solution pendant toute la durée de l'électrolyse.
L'électrolyseur comporte une anode constituée par un barreau d'aluminium (diamètre 1 cm) disposé au centre du réacteur et une cathode en mousse de nickel cylindrique (diamètre 3 cm - hauteur 5 cm) disposée concentriquement à l'anode.
L'intensité du courant est maintenue à une valeur constante de 0,25 ampères avec une alimentation stabilisée, jusqu'à disparition totale du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique. L'addition de dérivé (II) est réalisée par ajout de fractions de 200 µl de solution à 0,625 M/I dans du diméthylformamide toutes les deux minutes. Après 3 heures, correspondant au passage de 2,7 Faradays par mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique, l'électrolyse est arrêtée ainsi que l'ajout du dérivé (II) (ajout total 12,5 millimole). La solution est hydrolysée avec 40 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Les solvants sont chassés sous vide à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris à l'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 40 ml d'éther éthylique. La phase organique est séparée par décantation, rincée 5 fois par 40 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur 100 g de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (généralement éluant : pentane/éther : 50/50).
L'excès diastéréoisomérique est déterminé par chromatographie en phase gazeuse.
EXEMPLE 2 : EXEMPLE D'HYDROLYSE EN MILIEU ALCALIN AVEC OBTENTION DE L'ACIDE CORRESPONDANT
On dissout 0,5 g du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 5 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 0,003 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On laisse réagir 18 à 20 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute 20 ml d'eau et on extrait par 2 tois 20 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées. On obtient ainsi l'acide pur. Le pouvoir rotatoire mesuré et comparé à la valeur de la littérature donne l'excès énantiomérique.
EXEMPLE 3 : EXEMPLE D'HYDROLYSE EN MILIEU ACIDE AVEC OBTENTION DE L'ACIDE CORRESPONDANT
Dans 5 ml d'acide sulfurique 8 N aqueux, on ajoute 0,5 g du produit obtenu selon l'exemple 1. On porte au reflux et on laisse réagir 18 à 20 heures à une température voisine de 100°C. On neutralise par de la soude à 5 % et on extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnéslum puis évaporées. On obtient ainsi l'acide pur. Le pouvoir rotatoire mesuré et comparé à la valeur de la littérature donne l'excès énantiomérique.
EXEMPLE 4 : EXEMPLE DE « TRANSESTERIFICATION » AVEC OBTENTION DE L'ESTER METHYLIQUE :
Dans 20 ml de méthanol, on introduit 2 g du produit obtenu à l'exemple 1 auquel on ajoute 0,1 g de carbonate de potassium. On laisse réagir de quelques minutes à 6 heures, jusqu'à transformation complète. La solution est hydrolysée avec 20 ml d'une solution aqueuse de NaCI et extraite par 31 fois 20 ml d'éther. Les phases organiques sont rincées par une solution aqueuse de NaCl, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther, l'ester méthyllque est séparé sur colonne de silice avec un mélange pentane/éther (95/5). La mesure du pouvoir rotatoire, comparée aux données de la littérature donne l'excès énantiomérique.
En utilisant la méthode générale décrite ci-dessus, on obtient les résultats suivants :
RESULTATS SELON L'EXEMPLE 1
(II)
R3 		dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique configuration du produit obtenu excès énantiomérique (excès diastéréo-isomérique) Rendement
C iodobenzene R 52% (ed 63%) 50%
A iodobenzene R 90% (ed 96%) 57%
A 3-trifluorométhyl bromobenzène R 87% (ed 92%) 51%
B 3-trifluorométhyl bromobenzène S 80% (ed 92%) 51%
B 2-méthoxy bromobenzène S (ed 93%) 57%
B 3-bromoaniline S 79% (ed 95%) 54%
B 3-bromo thiophéne S (ed 92%) 30%
B 3-bromopyridine S (ed 93%) 45%
B 6-méthoxy 2-bromonaphtalène S 85% (ed 93%) 62%
B 4-phényl-3-fluoro bromobenzène S 82% (ed 92%) 58%
B 3-acétyl bromobenzène S (ed 91%) 61%
B 3-trifluorométhyl chlorobenzène S (ed91%) 52%
En opérant comme à l'exemple 2 ou 3, on obtient les acides correspondants aux produits obtenus ci-dessus.
En opérant comme décrit à l'exemple 4, on obtient les esters méthyliques correspondants aux produits obtenus ci-dessus.

Claims (36)

  1. Procédé de préparation des acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux et leurs esters caractérisé en ce que l'on réduit électrochimiquernent un mélange d'un dérivé d'acide propionique de formule :
    Figure 00190001
    dans laquelle R3 représente un radical de formule :
    Figure 00190002
    et Hal représente un atorne d'halogène et d'un dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique, en présence d'un complexe de nickel comme catalyseur et d'un électrolyte dans une cellule d'électrolyse munie d'électrodes, en milieu solvant organique, puis soit on hydrolyse pour obtenir le dérivé d'acide propionique soit on transestérifie pour obtenir l'ester.
  2. Procédé selon la revendication 1 pour lequel l'atome d'halogène du dérivé de formule (II) est un atome de chlore.
  3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel l'halogène du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique est un atome d'iode, de brome ou de chlore.
  4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation des composés de formule:
    Figure 00200001
    dans laquelle R1 représente un aryle ou un hétérocycle qui sont éventuellement substitués et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical atkyle (1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée) ou phénylalkyle dont la portion alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée.
  5. Procédé selon la revendication 4 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 est (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcényle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophenyle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, -CH(NH2)-COOH, hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou non saturé et contenant un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcényle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, (e) un radical 9H-fluorényle, (I) un radical anthracényle, (g) un radical phénanthrényle, (h) un hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, (i) un hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre et substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyte, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaínons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophènyle, bromophényle, fluorophényle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénytalkyle, les radicaux alkyle, alcoxy et alcényle contienant 1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée, les radicaux acyle contienant 2 à 6 atomes de carbone.
  6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou benzyle.
  7. Procédé selon l'une des revendications 4, 5 ou 6 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels, lorsque R1 représente ou contient un hétérocycle de 5 à 14 chaínons celui-cl est choisi parmi le carbazole, l'indane, le thiophène, le furane, la 1-isoindolinone, le pyrrole, le 2,5-dihydropyrrolo, le benzoxazole, la 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine, la pyridine, l'imidazole, l'oxazole, la quinoléine, l'isoquinoléine, la pyrimidine, la phénothiazine, la phénoxazine, la pipérazine.
  8. Procédé selon l'une des revendications 4 à 7 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical 2-aminophényle, 3-benzoylphényle, 3-aminophényle, 4-aminophényle, 4-isobutylphényle, 6-méthoxy-2-naphtyle, 5-benzoyl-2-thiényle, 3-phénoxyphényle, 2-fluoro-4-biphényle, 3-fluoro-4-biphényle, 1-oxo-2-isoindolinyle, 3-chloro-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-yl)phényle, 4-(2-thiénylcarbonyl)phényle, 9H-fluoréne-2-yle, 6-chloro-9H-carbazole-3-yle, 2-(4-chlorophényl)benzoxazole-5-yle, 4-cyclohexylphényle, pyridine-2-yle, 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-7-yle, 3-trifluorométhoxyphényle, 3-acétylphényle.
  9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel le dérivé de formule (II) et le dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique sont mis en réaction en quantités stochiométriques.
  10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel le dérivé de formule (II) est ajouté progressivement au cours de l'électrolyse.
  11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel le complexe de nickel est un complexe avec un ligand azoté.
  12. Procédé selon la revendication 11 dans lequel le complexe de nickel avec un ligand azoté est un complexe NiBr2bipyridine ou nickelorthophénanthroline.
  13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 dans lequel la quantité du complexe de nickel est comprise entre 0,01 mole et 0,2 mole pour 1 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.
  14. Procédé selon la revendication 13 dans lequel la quantité du complexe de nickel est de 0,1 mole pour 1 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.
  15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 dans lequel l'électrolyte est un sel d'ammonium quaternaire ou un sel minéral.
  16. Procédé selon la revendication 15 pour lequel l'électrolyte est un sel d'ammonium quaternaire ou un sel minéral choisi parmi le tétrafluoroborate de tétrabutylammonium, le bromure de tétrabutylammonium et le bromure de sodium.
  17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 pour lequel la concentration en électrolyte est comprise entre 5.10-3 M et 2.10-2 M.
  18. Procédé selon la revendication 17 pour lequel la concentration en électrolyte est de 1,5.10-2 M.
  19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 pour lequel le solvant est un solvant aprotique ou un mélange de solvants aprotique et protique.
  20. Procédé selon la revendication 19 pour lequel le solvant est le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone ou un mélange diméthylformamide-éthanol (80-20 % à 20-80%).
  21. Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 dans lequel l'anode est une anode consommable en aluminium, en alliage d'aluminium, en zinc, en fer ou en magnésium.
  22. Procédé selon l'une des revendications 1 à 21 dans lequel la cathode est en acier inoxydable, en cuivre, en nickel ou en fibres de carbone.
  23. Procédé selon la revendication 22 dans lequel la cathode a une forme cylindrique creuse et est disposée concentriquement autour de l'anode.
  24. Procédé selon l'une des revendication 1 à 23 pour lequel la température du milieu est comprise entre 15°C et 100°C.
  25. Procédé selon l'une des revendication 1 à 24 dans lequel l'électrolyse est effectuée à une intensité constante comprise entre 0,1 et 1 ampère.
  26. Procédé selon la revendication 25 dans lequel la densité de courant est de 0,5 à 1 A/dm2 par rapport à la surface de la cathode.
  27. Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 dans lequel la quantité d'électricité nécessaire est comprise entre 2 et 3 Faradays par mole de dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.
  28. Procédé selon la revendication 27 dans lequel la quantité d'électricité est de 2,5 Faradays par mole de dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.
  29. Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 dans lequel la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur sans compartiment séparé contenant le solvant dans lequel est dissous l'électrolyte support, le dérivé halogéné aromatique ou hétérocycllque, le catalyseur au nickel, une partie du dérivé de formule (II), le reste de dérivé (II) étant ajouté au tur et à mesure du déroulement de l'électrolyse et l'électrolyseur comporte une anode consommable, une cathode, un système d'agitation, une arrivée de gaz inerte, un système de régulation de la température et une alimentation électrique stabilisée.
  30. Procédé selon la revendication 29 pour lequel on utilise le dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique à une concentration comprise entre 0,01 M/I et 1 M/l, le catalyseur au nickel à une concentration de 10 % en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique de départ et le dérivé de formule (II) à une concentration de 3% en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique, le reste du dérivé de formule (II) étant ajouté au fur et à mesure de l'électrolyse.
  31. Procédé selon l'une des revendication 1 à 28 pour lequel la réaction est effectuée dans un électrolyseur tubulaire à circulation constitué par un barreau central d'aluminium ou de Duralumin servant d'anode et par un tube en acier inoxydable servant de cathode.
  32. Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel l'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique s'effectue en milieu acide.
  33. Procédé selon la revendication 32 pour lequel l'hydrolyse s'effectue au moyen d'acide sulfurique 6N aqueux, à reflux.
  34. Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel l'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique s'effectue en milieu basique.
  35. Procédé selon la revendication 34 pour lequel l'hydrolyse s'effectue au moyen d'hydroxyde de lithium, au sein du tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C.
  36. Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel la transestérification pour obtenir l'ester alkylique ou phénylalkylique s'effectue par action du carbonate de potassium et d'un alcool aliphatique (1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée) ou un alcool Ar-alkOH dans lequel Ar représente un radical phényle et alk un radical alkyle (1 à 6 atomes de carbone en chaíne droite ou ramifiée), à une température voisine de 20°C.
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