EP0991626A2 - Pyrimidin-2,4,6-trion-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrimidin-2,4,6-trion-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
EP0991626A2
EP0991626A2 EP98937509A EP98937509A EP0991626A2 EP 0991626 A2 EP0991626 A2 EP 0991626A2 EP 98937509 A EP98937509 A EP 98937509A EP 98937509 A EP98937509 A EP 98937509A EP 0991626 A2 EP0991626 A2 EP 0991626A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
aralkyl
heteroaryl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98937509A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Grams
Gerd Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Publication of EP0991626A2 publication Critical patent/EP0991626A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to new Py ⁇ m ⁇ dm-2,4,6-t ⁇ on-De ⁇ vate. their preparation and medicaments containing them. These compounds inhibit metalloproteases, in particular the proteases of the M2, M3 families. Astacin subfamily of M12 and Ml 3 These protease families are in N D Rawlmgs and A J Barret. Methods Enzym (1995) 248, 183-277
  • protease group Ml 2 particular preference is given to BMP-1 as an inhibition target of the compounds of the invention. Further preferred are ECE and NEP from the M13 family and ACE (peptidyl dipeptidase A) from subgroup M2
  • ACE angiotension converting enzyme
  • NEP neutral endopeptidase
  • the endothelin converting enzyme cleaves the endogenous, inactive big endothelin to the effective vasoconstructor endothelin-1, a peptide consisting of 21 amino acids
  • ECE endothelin converting enzyme
  • BMP-1 bone morphogenic protein 1
  • BMP-1 has been recognized as a metalloprotease, which plays a role in the conversion of procollagen into fibular collagen inhibitors of this enzyme are for the treatment of fibrosis and skierotic suitable processes and can also cause scarring during Favorably influence wound healing.
  • Metalloproteases such as NEP, ECE have hitherto been known to have no clinically usable active ingredients which are free from undesirable side effects and are available orally.
  • Rl and R2 can independently be H, alkenyl or alkyl
  • R3 represents a group WV in which W represents a bond or a linear or branched alkyl or alkenyl group which can optionally be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen, with hydroxyl, amino, mercapto, alkoxy, oxo, carboxy, Acyl, alkyl, aralkyl, aryl or heteroaryl groups can be substituted and N stands for H, a monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated ring which may optionally contain 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms and which may be substituted by hydroxy , Amino, mercapto, alkoxy, oxo, carboxy, acyl, acylamido, alkyl aralkyl, aryl or heteroaryl groups can be substituted,
  • R4 is a radical - ⁇ (R13) -C (O) -R5, -N (R13) -C (O) -OR5, -N (R13) -SO2-R5, -N (R13) - C (S) - R5, -N (R13) -C (S) -OR5, -N (R13) -C (O) -CR14R15 (-CR16R17) n -C (O) -R5, or -N (R13) -CR14R15 (- Can be CR16R17) n -C (O) -R18, which is in each case bound to the central pyrimidine ring via the nitrogen atom, n is 0 or 1
  • R13 has the meaning given above for R3 or optionally forms a 4 to 7-membered heterocycle with R14 or R16 and
  • R5 represents an alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl or heteroaryl radical, which radicals can be substituted by hydroxyl, amino groups or halogen.
  • R14, R15, R16 and R17 independently of one another represent hydrogen, the C ⁇ residue of a proteinogenic amino acid, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or heteroaralkyl; R14 and R15 or alternatively R16 and R17 together can form a 3 to 7-membered carbocycle.
  • R 1 denotes 8 OH or N (R6R7), where
  • R6 can be H, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl or heteroaryl and R7 stands for a group which together with the N atom represents a proteinogenic or non-proteinogenic ⁇ - or ⁇ -amino acid or amino acid amide and also R6 and R7 together form one Can form a 4 to 7-membered ring which may contain heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen, and may optionally be substituted by alkyl, aralkyl, aryl or heteroaryl.
  • R1 and R2 are, independently of one another, preferably H or methyl, particularly preferably H
  • R3 preferably represents H, alkyl, cycloalkyl or aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl. H or Ci-C ⁇ -alkyl is particularly preferred
  • R4 is preferably the residue of a proteinogenic or non-proteinogenic ⁇ - or ⁇ -amino acid which is linked via the nitrogen atom to the central pyrimidine ring and whose carboxyl group is either free or is connected to Rx or a group -NH-CO-CHR14-CO- Rx, where Rx is hydroxy, alkoxy or the above-described group -N (R6, R7)
  • R13 is preferably H or alkyl
  • R14 and R16 are, independently of one another, preferably alkyl or cycloalkyl, or the C ⁇ residue of a proteinogenic amino acid.
  • R15 and R17 is preferably hydrogen
  • n is preferably 0.
  • alkyl should be a straight-chain or branched Ci-Cio, preferably C ⁇ -C 6 ,
  • Alkyl chain such as Methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, pentyl or
  • alkenyl group means unsaturated residues with 3-6 C atoms, e.g. Allyl, but-2-enyl, hexa-2,4-dienyl.
  • Cycloalkyl stands for a 3-7 membered ring in which a CH2 group through O or
  • NH can be replaced as u. a. the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Cyclohexyl or the cycloheptyl ring preferably the cyclopentyl and the
  • Alkoxy groups mean a combination of an alkyl group according to the above
  • Aryl groups denote a carbon-aromatic radical, preferably one having 6-10 carbon atoms, in particular the phenyl or naphthyl group, which can in each case be linked to hydroxy and amino, which can optionally be substituted by alkyl groups, and alkyl and alkoxy groups.
  • Heteroaryl groups are aromatic radicals which are made up of unsaturated carbon atoms and heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur, where the sum of the ring atoms can be between 5 and 10. Examples of this are the
  • Aralkyl groups mean radicals in which an alkyl group defined above is linked to a previously characterized aryl radical, the benzyl radical being preferred.
  • a heteroaralkyl radical stands for the combination of an alkyl group defined above with an aryl radical described above. Pyridylmethyl is preferred
  • cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals are 1- to 3-fold independently of one another with alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino,
  • Dialkylamino, mercapto or thioalkyl substituted are straight-chain or branched C 2 -C 20 carbonyl alkyls, and preference is given to C 2 -C 6 acyl radicals
  • R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring, they are 5-7 rings, preferably a six-membered ring. Particularly preferred are the piperidine, piperazine, tetrahydroquinoline and tetrahydroisoquinoline, bicylo ( 9 4 0) pentadecyl and 1 2.3.4 - tetrahydrobenzo (g) isoquinoline ring.
  • the monocycle listed under V is understood to mean saturated or unsaturated ring systems with 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, which can optionally be interrupted one or more times by heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur, in particular cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl -, morpholinyl, thiamorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydro
  • tetrahydro tetrahydropyranyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxaz Isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl or 1,2,4-triazolyl radical.
  • Lower alkyl, alkoxy and halogen are particularly suitable as substituents.
  • the bicycles listed under V are preferably radicals such as naphthyl, tetrahydronaphthyl, decalinyl, quinolinyl, isoquinolin-yl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzindolyl, oxindolyl, oxindolyl, oxindolyl -, Benzothiophenyl-, Benzthiazoiyl, Benzoxazolyl- or the Purinylrest, but especially around the Naphthyl-, Quinolinyl-, Isoquinolinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Indolyl-, or Benzimidazolylrest
  • non-proteinogenic amino acids 2-amino-2-methylbutane carboxylic acid, 2-fluoro-ß-alanine, ß-alanine, 2,3-
  • Hydroxynorvaline ß-methylaspartic acid, homocysteine, O-methylserine, penicillamine, propargylglycine, vinylglycine, H-4,5-dehydro-Leu-OH, H- ⁇ -Me-Val-OH, H- propargyl-Gly-OH, H- Allo-Ile-OH, H-Pra-OH, H-Trans-4,5-dehydro-Lys-OH, 3-hydroxyaspartic acid, 6-hydroxynorleucine, allo-isoleucine, allyl glycine, ⁇ -amino-N-butyric acid, ⁇ -Methylleucine, ⁇ , ß-diaminosuccinic acid, O-carbamoyl-serine, S-methyl-cysteine, citrulline, cyclohexylalanine,, y-diaminobutyric acid, leaned-diaminopropionic acid, me
  • R1, R2 and R3 have the meanings given above and T represents a leaving group such as shark or OSO2R8, where shark is chlorine, bromine or iodine and R8 is an aryl or the methyl radical, with a compound of the general formula III
  • Groups can be protected by conventional protective groups, reacted and, if necessary, converted into pharmacologically acceptable salts,
  • R1 represents an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical
  • D C (O), O-C (O), SO2 or a valence line
  • halogen chlorine, bromine or iodine and A represent oxygen or sulfur
  • Amines of the general formula III are commercially available or are generally known from the literature.
  • Carboxylic acid chlorides of the general formula VII are known or can be prepared from the corresponding carboxylic acids by generally known methods.
  • the reaction usually takes place with thionyl chloride, or phosphorus tri- or pentabromide or chloride in inert solvents such as dichloromethane, diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran at temperatures from 0 ° C. to 50 ° C., preferably between 20 ° C. and 40 ° C. .
  • Chloroformic acid esters of the general formula VII are known from the literature or can be obtained from the corresponding alcohols by reaction with phosgene or diphosgene by generally known methods.
  • the reaction runs in inert solvents such as. As diethyl ether, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran or toluene at temperatures between -20 ° C and 20 ° C.
  • inert solvents such as. As diethyl ether, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran or toluene at temperatures between -20 ° C and 20 ° C.
  • bases usually tertiary amines such as. B. triethylamine or pyridine.
  • Sulfonic acid chlorides of the general formula VII are known or can be prepared analogously to the methods described from the corresponding sulfonic acids by reaction with phosphorus pentachloride or thionyl chloride.
  • the reaction is in usually carried out in inert solvents such as dimethylformamide or without solvents at temperatures of 20 ° C to 180 ° C, preferably at 50 ° C to 100 ° C.
  • Isocyanates of the general formula VTII are known or can be prepared by methods known from the literature. B reacting corresponding alkyl halides of the general formula R1-Hal with potassium cyanate analogously to Synthesis 1978, 760. Further methods involve the reactions of an acid amide of the general formula R1-CONH2 with oxalyl chloride, the thermal decomposition of an acid azide of the general formula R1-CON3 or the reactions of an amine of the general formula R1-NH2 with phosgene (analogous to Ann Chem 562, 110)
  • reaction of carboxylic acid halides, sulfonic acid halides or chloroformic acid esters of the general formula VII with amines of the general formula VI is generally carried out in a solvent such as dichloromethane,
  • Dimethylformamide or pyridine with the addition of an auxiliary base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine at a temperature between -10 ° C and 50 ° C, preferably at room temperature
  • an auxiliary base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine
  • Racemic or in optically active form can contain one or more chiral centers and can then be present in racemic or in optically active form.
  • the racemates can be separated into the enantiomers by methods known per se.
  • the racemic mixtures are preferably reacted with an optically active acid such as eg D- or L-tartaric acid, almond acid, malic acid, lactic acid or camphorsulfonic acid or an optically active amine such as eg D- or L-phenylethylamine, ephedrine, quinidine or cinchonidine, diastereomeric salts which can be separated by crystallization
  • an optically active acid such as eg D- or L-tartaric acid, almond acid, malic acid, lactic acid or camphorsulfonic acid
  • an optically active amine such as eg D- or L-phenylethylamine, ephedrine, quinidine or cinchonidine
  • the pharmacological contractual salts used are primarily alkali metal salts, ammonium salts, acetates or hydrochlorides, which are obtained in a conventional manner, for example by titration of the compounds with inorganic or organic bases or inorganic acids such as. As sodium hydroxide, potassium hydroxide, aqueous ammonia, amines such as. B. triethylamine or hydrochloric acid.
  • the salts are usually cleaned by falling over from water / acetone.
  • the new substances of the formula I according to the invention and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form. All the usual forms of application are possible here, for example tablets, capsules, dragées, syrups, solutions, suspensions, etc.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
  • Such additives are e.g. B. tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control.
  • Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are e.g. b.
  • Preparations suitable for oral administration can optionally contain flavorings and sweeteners.
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age and / or individual condition.
  • the daily doses to be administered are about 10-1000 mg / person, preferably 100-500 mg / person and can be taken in one or more times distributed.
  • Example 1 160 mg of the compound obtained in Example 1 are added to 7 ml of saturated methanolic methylamine solution. After a short time, the
  • Example 1 If in Example 1 the monomethyl malonate chloride is replaced by monoethyl t-butylmalonic acid chloride, the title compound is obtained in a yield of 94%.
  • Example 3 1 g of the product obtained in Example 3 is dissolved in ethanol and 0.5 g of potassium hydroxide in 1 ml of water is added. After 2 days at room temperature, the reaction mixture is evaporated, the residue is mixed with ice water and ethyl acetate and acidified to pH 3 with 2N HCl. The ethyl acetate phase is dried and evaporated. 0.7 g (75%) of the title compound are obtained.
  • Enzyme Angiotensin-converting-enzyme from rabbit lung (EC. 3.4.15.1),
  • Substrate stock solution 0.4 nM in assay buffer
  • Enzyme stock solution 50 ⁇ l / ml
  • Inhibitor stock solution imm in DMSO dil.
  • Measuring tubes 50 ⁇ l substrate (results in 20 ⁇ M) 100 ⁇ l enzyme
  • the substrate, inhibitor and buffer are combined in a temperature-controlled measuring cell, and the enzyme reaction is started by adding enzyme.
  • the increase in fluorescence over time (200 s) is followed in a time.scan.
  • the respective initial speed is determined from the gradient.
  • the ICso value can be determined as follows:

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Substanzen der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 unabhängig voneinander H, Alkenyl oder Alkyl sein können, R3 eine Gruppe W-V darstellt, in der W für eine Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Alkoxy, Oxo, Carboxy, Acyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl oder Heteroarylgruppen substituiert sein kann und V für H, einen monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring steht, der gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann und durch gegebenenfalls durch Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Alkoxy, Oxo, Carboxy, Acyl, Acylamido, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl oder Heteroarylgruppen substituiert sein kann, R4 ein Rest -N(R13)-C(O)-R5, -N(R13)-C(O)-OR5, -N(R13)-SO2-R5, -N(R13)-C(S)-R5, -N(R13)-C(S)-OR5, -N(R13)-C(O)-CR14R15(-CR16R17)n-C(O)-R5, oder -N(R13)-CR14R15(-CR16R17)n-C(O)-R18 sein kann, der jeweils über das Stickstoffatom an den zent r alen Pyrimidinring gebunden ist, n gleich 0 oder 1 ist, R13 die oben angegebene Bedeutung für R3 hat oder gegebenenfalls mit R14 oder R16 einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bildet und R5 für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei diese Reste durch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogen substituiert sein können. R14, R15, R16 und R17 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, den C alpha -Rest einer proteinogenen Aminosäure, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, oder Heteroaralkyl; R14 und R15 oder alternativ R16 und R17 können zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus bilden, R18 OH oder N(R6R7) bedeutet, wobei R6 gleich H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann und R7 für eine Gruppe steht, die zusammen mit dem N-Atom eine proteinogene oder nicht proteinogene alpha - oder beta -Aminosäure oder Aminosäureamid darstellt und ausserdem R6 und R7 zusammen einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann. Ausserdem pharmakologisch verträgliche Salze und Ester der allgemeinen Struktur (I) sow ie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Pyπmιdm-2,4,6-tπon-Deπvate. deren Herstellung und Arzneimittel, die diese enthalten Diese Verbindungen hemmen Metallo-Proteasen, insbesondere die Proteasen der Familien M2, M3. Astacin-Unterfamihe von M12 und Ml 3 Diese Proteasefamihen sind in N D Rawlmgs and A J Barret. Methods Enzym ( 1995) 248, 183-277 definiert
n der Proteasengruppe Ml 2 ist besonders BMP-1 als Inhibitionstarget der Verbindungen der Erfindung bevorzugt Desweiteren bevorzugt sind ECE und NEP aus der M13-Familie und ACE (Peptidyl-dipeptidase A) aus der Untergruppe M2
Metalloproteasen spielen in vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen eine große Rolle. Beispiele dafür sind das Angiotension Converting Enzyme (ACE) und die neutrale Endopeptidase (NEP, EC 3 4 24 1 1 ), die am Metabolismus einer Reihe von blutdruckreguherenden Peptiden (z B Angiotensin I und ANF (atπal natπuretic factor)) beteiligt sind ACE katalysiert die Spaltung des Angiotensin I zu dem blutdrucksteigernden Angiotensin EI NEP ist für den Abbau des vasodilatierenden Peptids ANF veran ortlich Das Endothelin Converting Enzvme (ECE) spaltet das endogene, inaktive big-Endothelin zu dem effektiven Vasokonstπktor Endothelin- 1, einem aus 21 Aminosäuren bestehenden Peptid Die Inhibierung der dieser Enzyme hat eine große therapeutische Bedeutung zur Behandlung des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz, des Nierenversagens und des Schlaganfalls BMP-1 (bone morphogenic protein 1) wurde als Metalloprotease erkannt, die bei der Umwandlung von Procollagen in fibπllares Collagen eine Rolle spielt Inhibitoren dieses Enzyms sind für die Behandlung von Fibrösen und skierotischen Prozessen geeignet und können auch die Narbenbildung bei der Wundheilung günstig beeinflussen. (Proc. Natl. Acad. Sei USA 93, 5127 (1996), Science Vol. 271, 360 (1996)).
Während Inhibitoren des ACE bereits therapeutisch angewandt werden (z. B. Captopril, Enalapril, (Exp.Opinion Ther. Patents 6, 1147 (1996)), sind für die
Metalloproteasen wie NEP, ECE bisher keine klinisch verwendbaren Wirkstoffe bekannt, die frei von unerwünschten Nebenwirkungen und oral verfügbar sind.
(Literaturübersichten: NEP: Pharmacol. Reviews 45, 87 (1993); ECE: Bioorg. Med.
Chem. Lett. 6, 2317 (1996) und dort zitierte Publikationen zu Inhibitoren vom Phosporamidontyp. Für das BMP-1 sind bisher noch keine niedermolekularen
Inhibitoren bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß die beanspruchten neuen Pyrimidin-2,4,6-trionderivate eine gute Wirkung als Metalloprotease-Inhibitoren bei einer guten oralen Verfügbarkeit zeigen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Substanzen der allgemeinen Formel I,
in der
Rl und R2 unabhängig voneinander H, Alkenyl oder Alkyl sein können, R3 eine Gruppe W-V darstellt, in der W für eine Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkyl oder Alkenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Alkoxy,Oxo, Carboxy, Acyl-, Alkyl- Aralkyl-, Aryl oder Heteroarylgruppen substituiert sein kann und N für H, einen monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring steht, der gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann und durch gegebenenfalls durch Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Alkoxy, Oxo, Carboxy, Acyl, Acylamido, Alkyl- Aralkyl-, Aryl oder Heteroarylgruppen substituiert sein kann,
R4 ein Rest -Ν(R13)-C(O)-R5, -N(R13)-C(O)-OR5, -N(R13)-SO2-R5, -N(R13)- C(S)-R5, -N(R13)-C(S)-OR5, -N(R13)-C(O)-CR14R15(-CR16R17)n-C(O)-R5, oder -N(R13)-CR14R15(-CR16R17)n-C(O)-R18 sein kann, der jeweils über das Stickstoffatom an den zentralen Pyrimidinring gebunden ist, n gleich 0 oder 1 ist
R13 die oben angegebene Bedeutung für R3 hat oder gegebenfalls mit R14 oder R16 einen 4 bis 7 gliedrigen Heterocyclus bildet und
R5 für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei diese Reste durch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogen substituiert sein können.
R14, R15, R16 und R17 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, den Cα- Rest einer proteinogenen Aminosäure, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, oder Heteroaralkyl; R14 und R15 oder alternativ R16 und R17 können zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus bilden Rl 8 OH oder N(R6R7)bedeutet, wobei
R6 gleich H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann und R7 für eine Gruppe steht, die zusammen mit dem N-Atom eine proteinogene oder nicht proteinogene α- oder ß- Aminosäure oder Aminosäureamid darstellt und außerdem R6 und R7 zusammen einen 4 bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenfalls Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und gegebenfalls substituiert durch Alkyl , Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann.
Außerdem pharmakologisch vertragliche Salze und Ester der allgemeinen Struktur I sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Rl und R2 sind unabhängig voneinander bevorzugt H oder Methyl, besonders bevorzugt H
R3 steht bevorzugt für H, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl Besonders bevorzugt ist H oder Ci-Cβ- Alkyl
R4 ist bevorzugt der Rest einer proteinogenen oder nicht proteinogenen α- oder ß- Aminosaure, die über das Stickstoffatom mit dem zentralen Pyrimidinring verknüpft ist und deren Carboxylgruppe entweder frei vorliegt oder mit Rx verbunden ist oder eine Gruppe -NH-CO-CHR14-CO-Rx, wobei Rx für Hydroxy, Alkoxy oder die oben beschriebene Gruppe -N(R6,R7) steht
R13 ist bevorzugt H oder Alkyl
R14 und R16 ist unabhängig voneinander bevorzugt Alkyl oder Cycloalkyl, oder der Cα Rest einer proteinogenen Aminosäure.
R15 und R17 ist bevorzugt Wasserstoff
n ist bevorzugt 0.
Ganz besonders bevorzugt ist die Kombination der obengenannten bevorzugten Verbindungen Alkyl soll in allen Fällen eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cio, bevorzugt Cι-C6,
Alkylkette wie zB. Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, Pentyl oder
Hexyl sein.
Eine Alkenylgruppe bedeutet ungesättigte Reste mit 3-6 C-Atomen, wie z.B. Allyl, But-2-enyl, Hexa-2,4-dienyl.
Cycloalkyl steht für einen 3-7 gliedrigen Ring in dem eine CH2-Gruppe durch O oder
NH ersetzt sein kann, wie u. a. den Cyclopropyl-, Cyclobutyl- Cyclopentyl-,
Cyclohexyl- oder den Cycloheptylring, vorzugsweise den Cyclopentyl- und den
Cyclohexylring. Alkoxygruppen bedeuten eine Kombination einer Alkylgruppe gemäß der obigen
Definition, mit einem Sauerstoffatom, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy-, Butoxy -und Pentoxygruppen, wobei Methoxy, Ethoxy Isopropoxy und
Butoxy bevorzugt sind.
Arylgruppen bezeichen einen kohlenstoffaromatischen Rest, vorzugsweise einen solchen mit 6 - 10 C-Atomen, insbesondere die Phenyl- oder Naphthylgruppe, die jeweils mit Hydroxy,Amino, das gegebenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein kann, Alkyl-und Alkoxygruppen verknüpft sei können.
Heteroarylgruppen sind aromatische Reste, die aus ungesättigten Kohlenstoffatomen und Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufgebaut sind, wobei die Summe der Ringatome zwischen 5 und 10 liegen kann. Beispiele hierfür sind der
Imidazol-, Thiazol-, Triazol-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl- , Indolyl- und der
Purinylrest. Bevorzugt sind der Imidazolyl, Thiazolyl-,Pyridyl-und der Indolylrest.
Aralkylgruppen bedeuten Reste, bei denen eine vorstehend definierte Alkylgruppe mit einem zuvor charakterisierten Arylrest verknüpft sind, wobei der Benzylrest bevorzugt ist.
Ein Heteroaralkylrest steht für die Kombination eine ober definierten Alkylgruppe mit einem oben beschriebenen Arylrest. Bevorzugt ist der Pyridylmethyl-, der
Imidazolylmethyl- und der Thiazolylmethylrest.
Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylreste sind falls nicht anders angegeben sind 1- bis 3- fach unabhängig voneinander mit Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Mercapto oder Thioalkyl substituiert. Acylreste sind geradkettig oder verzweigte C2-Cιo-Carbonylalkyle, bevorzugt sind C2- Cβ Acylreste
Wenn R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, handelt es sich um 5 - 7-Ringe, vorzugsweise um einen Sechsring Besonders bevorzugt sind der Piperidin-, Piperazin-, Tetrahydrochinolin- und Tetrahydroisochinolin, Bicylo(9 4 0)pentadecyl- und 1 2.3.4 - Tetrahydro- benzo(g)isochinolinring.
Wenn R14 und R15 oder R16 und R17 einen Carbocyclus bilden ist ein 4-, 5- oder 6- Ring bevorzugt
Unter dem bei V aufgeführten Monocyclus versteht man gesattigte oder ungesättigte Ringsysteme mit 3 - 8, vorzugsweise 5 - 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein können, insbesondere den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofüranyl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Thiophenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl, 1,2,3- Triazolyl- oder 1,2,4-Triazolylrest. Als Substituenten kommen vor allem niederes Alkyl, Alkoxy und Halogen infrage.
Bei dem unter V aufgeführten Bicyclus handelt es sich vorzugsweise um Reste wie den Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Dekalinyl-, Chinolinyl-, Isochinolin-yl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Indazolyl-, Oxindolyl-, Benzofüranyl-, Benzothiophenyl-, Benzthiazoiyl, Benzoxazolyl- oder den Purinylrest, insbesondere aber um den Naphthyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Indolyl-, oder Benzimidazolylrest
Im folgenden sind einige Beispiele für nicht proteinogene Aminosäuren angegeben 2-Amino-2-Methylbutancarbonsaure, 2-Fluoro-ß-Alanin, ß-Alanin, 2,3-
Diaminosuccinicsaure, ß-Aminoisobutyrcarbonsaure, Isoserin, 2- Amino-3 -Hydroxy- 4-Methylpentancarbonsaure, 2-Amino-3-Methoxybutancarbonsaure, Diaminopropionsaure, 2-Amino-2-Methyl-3-Hydroxypropancarbonsaure, 2-Amino-2- Methylbutanedicarbonsaure, 2-Amino-3-Hydroxy-3-Methylbutancarbonsaure, 2,3- Diaminopropionsaure, 2- Amino-2-Methyl-3 -Hydroxypropancarbonsaure, 2- Amino-2- Methylbutandicarbonsaure, 2-Amino-2-Methyl-4-Pentencarbonsaure, 2-Amino-3- Methoxypropancarbonsaure, 1 -Amino- 1 -Cyclohexanecarbonsaure, 1 -Amino- 1 - Cyclopentanecarbonsaure, 1 - Aminocyclobutancarbonsaure, 1- Aminocyclopropanecarbonsaure, 2-(2-Furyl)-Glycin, 2-Amino-3-Fluorobutyrsaure, 2- Aminoisobutyrsaure, 3 -Chloro- Alanin, 3-Fluoro-Norleucιn, 3-Fluoro-Valin, 3- Fluoroalanin, 3 -Methoxy- Valin, α-Cyano- Alanin, α-Methyl-Leucin, ß-Chloro- Alanin, ß-Cyano- Alanin, ß-Hydroxy-Leucin, ß-Hydroxyasparticsaure, 3- Hydroxyasparticsaure, 2-Aminobutyricsaure, Allylglycin, γ-Methylleucin, Homoserin, Norleucin, Norvalin, tert-Leucin, 2,3-Diaminosuccinicsaure, 2-Amino-4- Pentencarbonsaure, 2-Aminoheptancarbonsaure, 2-Cyclopropyl-2-Methylglycin, 4- Thiaisoleucin, Allothreonin, α-Methylasparticsaure, α-Methylserin, ß-
Hydroxynorvalin, ß-Methylasparticsaure, Homocystein, O-Methylserin, Penicillamin, Propargylglycine, Vinylglycin, H-4,5-Dehydro-Leu-OH, H-α-Me-Val-OH, H- Propargyl-Gly-OH, H-Allo-Ile-OH, H-Pra-OH, H-Trans-4,5-Dehydro-Lys-OH, 3- Hydroxyasparticsaure, 6-Hydroxynorleucin, Allo-Isoleucin, Allyl Glycin, α-Amino-N- Butyricsaure, γ-Methylleucin, α,ß-Diaminosuccinicsaure, O-Carbamoyl-Serin, S- Methyl-Cystein, Citrullin, Cyclohexylalanin, ,y-Diaminobuttersaure, aß- Diaminopropionsaure, Methionin-Sulfoxid, C -Methyl-Alanin, N-Methyl-Glycin (Sarkosin), Naphtylalanin, Ornithin, 1, 2,3, 4-Tetrahydroisochinolin-3 -carbonsaure, Homocystein, 4-Hydroxy-Prolin, 5-Hydroxy-Lysin, Aminobuttersaure, Pantonin, Glucosaminsaure, Lanthionin, Aliin, Dopa, Kanavanin, Oletopin, /?-Lysin, ß -Alanin. Ebenso wie L- Aminosäuren können auch D-Aminosauren verwendet werden.
Falls Verbindungen der allgemeinen Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind auch die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, vorzugsweise indem man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der Rl, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und T eine Abgangsgruppe wie Hai oder OSO2R8, darstellt wobei Hai Chlor, Brom oder Jod und R8 einen Aryl oder den Methylrest bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R6
HN s
R7
(lll)
in der R6 und R7 die oben angegebene Bedeutungen haben, wobei fünktionelle
Gruppen durch übliche Schutzgruppen geschützt sein können, umsetzt und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt,
oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, R9 für Alkoxy steht und R4 die oben beschriebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
in der Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt,
oder
c) für den Fall, daß R4 über einen Carboxamido-, Carbamoyl-,Thiocarbamoyl, Ureido-, Sulfonamidorest oder Aminorest an den zentralen Pyrimidinring gebunden ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der Rl, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII bzw. VIII
R1 1 — D - Hal (VII) R1 1 N =zA (Vi||)
in der Rl 1 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, D = C(O), O-C(O), SO2 oder einen Valenzstrich, Halogen = Chlor, Brom oder Jod und A Sauerstoff oder Schwefel darstellen,
umsetzt und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt. So lassen sich z.B. in 5-Stellung bromierte 2,4,6-Pyrimidintrione durch Umsetzung der entsprechenden Brommalonsäuredialkylester mit Harnstoff herstellen (z.B. Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 107 (2), 139 (1981)). Durch Umsetzung von in 5-Stellung durch R3 substituierte 2,4,6-Pyrimidin-trionen mit Brom (analog J. pr. Chemie 136, 329 (1933) bzw. J. Chem. Soc. 1931. 1870) oder Sulfürylchlorid (J. Chem. Soc. 1938, 1622) erhält man die entsprechenden bromierten bzw. chlorierten Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Amine der allgemeinen Formel III sind käuflich zu erwerben oder in der Regel literaturbekannt.
Verbindung der allgemeinen Formel IV werden nach an sich bekannten Methoden mit Harnstoffen (Formel V) (s. z. B. J. Med. Chem. K), 1078 (1967) oder Helvetica Chim. Acta 34, 459 (1959) oder Pharmacie 38 (1), 65 (1983)) zur Reaktion gebracht.
Die Reaktionen werden in der Regel in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Butanol in Gegenwart des entsprechenden Natriumalkoholates bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C,durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Sie lassen sich z. B. durch schwach saure Hydrolyse der entsprechenden Bislactimether herstellen (s. J. Chem. Soc. Chem. Comm. i, 400 (1990)). Andere Möglichkeiten der Darstellung sind z. B. in Farmaco Ed. Sei. 31 (7), 478 (1976) oder Aust. J. Chem., 23 (6), 1229 (1970) beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich leicht durch Reaktion eines entsprechend substituierten Acetamidomalonesters nach Verfahren b) und anschließender hydrolytischer Abspaltung der Acetylgruppe herstellen (s. Can. J. Chem. 42 (3), 605 (1964)).
Carbonsäurechloride der allgemeinen Formel VII sind bekannt oder lassen sich nach allgemein bekannten Methoden aus den entsprechenden Carbonsauren herstellen. Die Umsetzung geschieht in der Regel mit Thionylchlorid, oder Phosphortri- oder - pentabromid bzw. -chlorid in inerten Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofüran bei Temperaturen von 0°C bis 50°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C.
Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VII sind literaturbekannt oder lassen sich nach allgemein bekannten Methoden aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung mit Phosgen oder Diphosgen erhalten. Die Reaktion läuft in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Diethylether, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofüran oder Toluol bei Temperaturen zwischen -20°C und 20°C ab. Im Falle von Phosgen wird die Reaktion in Gegenwart von Basen, in der Regel tertiären Aminen wie z. B. Triethylamin oder Pyridin durchgeführt.
Sulfonsaurechloride der allgemeinen Formel VII sind bekannt oder können analog der beschriebenen Methoden aus den entsprechenden Sulfonsauren durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid hergestellt werden. Die Reaktion wird in der Regel in inerten Losungsmittel wie z B Dimethylformamid oder auch ohne Losungsmittel bei Temperaturen von 20°C bis 180°C, vorzugsweise bei 50°C bis 100°C durchgeführt
Isocyanate der allgemeinen Formel VTII sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden darstellen So kann man z. B entsprechende Alkylhalogenide der allgemeinen Formel Rl 1-Hal mit Kaliumcyanat analog Synthesis 1978, 760 umsetzen Weitere Methoden stellen die Reaktionen eines Saureamids der allgemeinen Formel Rl 1-CONH2 mit Oxalylchlorid, die thermische Zersetzung eines Saureazids der allgemeinen Formel Rl 1-CON3 oder die Reaktionen eines Amins der allgemeinen Formel Rl 1-NH2 mit Phosgen (analog Ann Chem 562, 110) dar
Die Umsetzung von Carbonsaurehalogeniden, Sulfonsaurehalogeniden oder Chlorameisensaureestern der allgemeinen Formel VII mit Aminen der allgemeinen Formel VI führt man in der Regel in einem Losungsmittel wie Dichlormethan,
Dimethylformamid oder Pyridin unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder 4- Dimethylaminopyridin bei einer Temperatur zwischen -10°C und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durch
Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können dann in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen Die Racemate können nach an sich bekannten Methoden in die Enantiomere getrennt werden Vorzugsweise werden aus den racemischen Gemischen durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Saure wie z B. D- oder L-Weinsaure, Mandelsaure, Apfelsaure, Milchsaure oder Camphersulfonsaure bzw einem optisch aktiven Amin wie z B D- oder L— Phenylethylamin, Ephedrin, Chinidin oder Cinchonidin diastereomere Salze gebildet, die durch Kristallisation getrennt werden können
Als pharmakologische vertragliche Salze werden vor allem Alkalisalze, Ammoniumsalze, Acetate oder Hydrochloride verwendet, die man in üblicher Weise z B durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder anorganischen Säuren wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, wäßrigem Ammoniak, Aminen wie z. B. Triethylamin oder Salzsäure herstellt. Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/ Aceton gereinigt.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspension etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat -Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z. b. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelantine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die tägliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 10-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Barbitursaurederivate, die nach den oben angegeben Verfahren hergestellt werden können
1 N-(5-Benzyl-2,4,6-trioxo-hexahydro-pyrimidin-5-yl)-malonsaure 2 N-(5-Benzyl-2,4,6-trioxo-hexahydro-pyrimidin-5-yl)-malonsaure-methylester
3 N-(5-Benzyl-2,4,6-trioxo-hexahydro-pyrimidin-5-yl)-N'-methyl-malonamid
4 3-(2,4,6-Trioxo-hexahydro-pyrimidin-5-ylamino)-propionsaure
5 3-(lH-Indol-3-yl)-2-(2,4,6-trioxo-hexahydro-pyrimidin-5-ylamino)-propionsaure
6 3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-{[l-(2,4,6-trioxo-hexahydro-pyrimidin-5-ylamino)- cylobutancarbonyl]-amino}-propionsaure
7 l-(2,4,6-Trioxo-hexahydro-pyπmιdin-5-yl)-pyrrolidine-2-carbonsaure
Beispiel 1 N-f2.4,6-Trioxo-5-phenyl-hexahydro-pyrimidin-5-ylVmalonamidsaure-methyl ester
2 g 5-Amino-5-phenyl-2,4,6-trioxopyrimidin werden in 20 ml Acetonitril gelost und mit 1 5 ml N-Methylmorpholin versetzt Unter Ruhren und Eiskuhlung werden 1 03 ml Malonsauremonomethylesterchlorid zugetropft und die Suspension bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt der Niederschlag wird abgesaugt mit Acetonitril, Wasser und wieder mit Acetonitril gewaschen und getrocknet Man erhalt 1 97 g (68%) der Titelverbindung
DC Rf= 0 1 (Kieselgel, Isohexan, Aceton, Eisessig 7 3 0 1) MS 319 m/e
Beispiel 2
N-Methyl-N'-(2.4,6-trioxo-5-phenyl-hexahvdro-pyrimidin-5-yl -malonamid
160 mg der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 7 ml gesättigter methanolischer Methylaminlösung versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt die
Kristallisation. Nach 2 Stunden wird die Suspension eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 149 mg (93 %) der
Titelverbindung.
DC Rf = 0.3 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1)
MS 318 m/e
Beispiel 3
3.3-Dimethyl-2-(2.4.6-trioxo-5-phenyl-hexahvdro-pyrimidin-5-ylcarbamov0- buttersäure-ethylester
Ersetzt man in Beispiel 1 das Malonsauremonomethylesterchlorid durch t-Butylmalonsäure-monoethylesterchlorid, so erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 94 %.
DC Rf = 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9: 1) MS 389 m/e
Beispiel 4
3.3-Dimethyl-2-(2.4.6-trioxo-5-phenyl-hexahvdro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl - butttersäure
1 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produktes werden in Ethanol gelöst und mit 0.5 g Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser versetzt. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand mit Eiswasser und Essigester versetzt und mit 2 N HC1 auf pH 3 angesäuert. Die Essigesterphase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 0.7 g (75 %) der Titelverbindung.
DC Rf = 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Wasser 9:1: 1) MS 361 m/e Beispiel 5
ACE-Fluoreszenz-Assay zur ICSo-Wert Bestimmung
Lit.: Arnos Carmel and Arieh Yaron, Eur. J. Biochem. 787, 265-273 (1978). An Intramolecularly Quenched Fluorescent Tripeptide as a Fluorogenic Substrate of Angiotensin-I-Converting Enzyme and of Bacterial Dipeptidyl Carboxypeptidase.
Enzym: Angiotensin-converting-enzyme from rabbit lung (EC. 3.4.15.1),
Fluka (3.3 U/μg) Substrat: Abz-Gly-Phe(NO2)-Pro, M- 1 100 Bachern JÄNSO?, MG = 483.4 Assay-Puffer: 0,05 M Tris-HCI O. I M NaCl pH 8.0 Anregung: 360 nm (excitation slit: 8 nm)
Emission: 410 nm (emission slit: 10 nm)
Temperatur: 36°C
Substratstammlösung: 0.4 nM in Assay-Puffer Enzymstammlösung: 50μl / ml Assay-Puffer Inhibitorstammlösung: lmM in DMSO verd. mit Assay-Puffer
Messküverte: 50 μl Substrat (ergibt 20 μM) 100 μl Enzym
0 bis 100 μl Inhibitor-Stammlösung (0 bis 100 μM) Rest auf 1 ml auffüllen.
In einer temperierten Meßküvette wird Substrat, Inhibitor und Puffer zusammengegeben, die Enzymreaktion wird durch Zugabe von Enzym gestartet. Man verfolgt in einem time.scan die Zunahme der Fluoreszenz über die Zeit (200 s). Aus der Steigung ermittelt man die jeweilige Anfangsgeschwindigkeit. Der ICso-Wert läßt sich wie folgt ermitteln:
v = v0 /(l + [I] / ICso)
v = Anfangsgeschwindigkeit
Vo = Anfangsgeschwindigkeit ohne Inhibitor [I] = Inhibitorkonzentration
Tabelle 1 Pharmakologische Daten:

Claims

Ansprüche
1 Verbindungen der Formel I
O
in der
Rl und R2 unabhängig voneinander H, Alkenyl oder Alkyl sein können,
R3 eine Gruppe W-V darstellt, in der W für eine Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkyl oder Alkenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Alkoxy,Oxo, Carboxy, Acyl-, Alkyl- Aralkyl-, Aryl oder
Heteroarylgruppen substituiert sein kann und V für H, einen monocyclischen oder bicyclischen, gesattigten oder ungesättigten Ring steht, der gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann und durch gegebenenfalls durch Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Alkoxy, Oxo, Carboxy, Acyl, Acylamido, Alkyl- Aralkyl-, Aryl oder Heteroarylgruppen substituiert sein kann,
R4 ein Rest -N(R13)-C(O)-R5, -N(R13)-C(O)-OR5, -N(R13)-SO2-R5, -N(R13)- C(S)-R5, -N(R13)-C(S)-OR5, -N(R13)-C(O)-CR14R15(-CR16R17)„-C(O)-R5, oder -N(R13)-CR14R15(-CR16R17)n-C(O)-R18 sein kann, der jeweils über das Stickstoffatom an den zentralen Pyrimidinring gebunden ist, n gleich 0 oder 1 ist R13 die oben angegebene Bedeutung für R3 hat oder gegebenfalls mit R14 oder R16 einen 4 bis 7 gliedrigen Heterocyclus bildet und
R5 für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei diese Reste durch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogen substituiert sein können
R14, R15, R16 und R17 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, den Cα- Rest einer proteinogenen Aminosäure, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, oder Heteroaralkyl, R14 und R15 oder alternativ R16 und R17 können zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus bilden Rl 8 OH oder N(R6R7)bedeutet, wobei
R6 gleich H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann und R7 für eine Gruppe steht, die zusammen mit dem N-Atom eine proteinogene oder nicht proteinogene α- oder ß- Aminosäure oder Aminosaureamid darstellt und außerdem R6 und R7 zusammen einen 4 bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenfalls Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalt, und gegebenfalls substituiert durch Alkyl , Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl sein kann
deren pharmakologisch vertraglichen Salze und Ester sowie deren Tautomeren
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wöbe R3 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl bedeutet
Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R4 bevorzugt ist der Rest einer proteinogenen oder nicht proteinogenen α oder ß-Aminosaure, die über das Stickstoffatom mit dem zentralen Pyrimidinring verknüpft ist und deren Carboxylgruppe entweder frei vorliegt oder mit Rx verbunden ist oder eine Gruppe -NH-CO-CHR13-CO-Rx, wobei Rx für Hydroxy, Alkoxy oder die oben beschriebene Gruppe -N(R6,R7) steht.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1-4 zusammen mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Metalloproteasen der Familien M2, M3, Astacin-Unterfamilie von Ml 2 und Ml 3.
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