EP0936904A1 - Dispositif de liberation avec effet retard d'une substance active, notamment veterinaire - Google Patents

Dispositif de liberation avec effet retard d'une substance active, notamment veterinaire

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Publication number
EP0936904A1
EP0936904A1 EP97911305A EP97911305A EP0936904A1 EP 0936904 A1 EP0936904 A1 EP 0936904A1 EP 97911305 A EP97911305 A EP 97911305A EP 97911305 A EP97911305 A EP 97911305A EP 0936904 A1 EP0936904 A1 EP 0936904A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
biodegradable
container
active substance
opening
rumen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97911305A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Thierry Vandamme
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Virbac SA
Original Assignee
Virbac SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virbac SA filed Critical Virbac SA
Publication of EP0936904A1 publication Critical patent/EP0936904A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D33/00—Details of, or accessories for, sacks or bags
    • B65D33/16—End- or aperture-closing arrangements or devices
    • B65D33/1658—Elements for flattening or folding the mouth portion
    • B65D33/1675—Hinged clips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D65/00—Wrappers or flexible covers; Packaging materials of special type or form
    • B65D65/38—Packaging materials of special type or form
    • B65D65/46—Applications of disintegrable, dissolvable or edible materials
    • B65D65/466—Bio- or photodegradable packaging materials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
    • Y02W90/00—Enabling technologies or technologies with a potential or indirect contribution to greenhouse gas [GHG] emissions mitigation
    • Y02W90/10—Bio-packaging, e.g. packing containers made from renewable resources or bio-plastics

Definitions

  • the invention relates to a device for releasing, with a delayed effect, an active substance, in particular a veterinary substance.
  • One of the main lines of research aims to develop anthelmintic compounds intended for the treatment of verminosis of ruminants (cattle, goats, etc.).
  • the most common formulations use granules or medicated premixes containing anthelmintic agents. More sophisticated formulations have also been designed for the oral route. These allow a release of the active ingredient for a longer period of time and thereby avoid having to regularly reprocess the animals and go looking for them in the pasture to care for them.
  • These devices for prolonged release of active principle also called intraruminal diffusers or boli
  • the early release of the active ingredient also has the disadvantage of avoiding contact between the host and the infestant at a stage where this contact would allow the ruminant to acquire immune protection against these parasites.
  • There is therefore a need for a device which would allow, on the one hand, a lag time after the ingestion of the device by the animal, before any release of active principle at the time of grazing, and on the other hand, would ensure the release of an active agent, in particular anthelmintic continuously or preferably by impulse, in an increasing amount as a function of time during the months of July and August.
  • the invention relates to a device for distributing an active substance, intended for use in a biological medium, in particular the rumen of an animal, comprising: - a sealed container intended to contain said substance, said container having at least one opening;
  • the container is a flexible waterproof bag or a waterproof bag having a certain rigidity and capable of being rolled up and unwound. Any waterproof and non-biodegradable material may be suitable. Mention may be made of a non-biodegradable polymer, in particular a polypropylene, polyester, polyvinyl, etc.
  • the closure means comprises a member formed of two elements which apply to one another.
  • biodegradable element can be held together at each of their ends by the biodegradable element. They can also be interconnected by a hinge portion and held together at one end by said biodegradable element.
  • these two elements comprise on their internal face of the complementary longitudinal ribs, so that when the two elements are applied one on the other the ribs interpenetrate and ensure the complete sealing of the closure means.
  • the closure means comprises a clamp normally open and maintained in the closed state by means of the biodegradable element, said clamp preferably having branches comprising ribs which interpenetrate.
  • the container is formed by a rigid cup of cylindrical shape, closed at one of its ends and open at the other of said ends and the means for temporarily closing said open end comprises a washer pierced d '' a central orifice, a plug of complementary shape to this central orifice and held on said central orifice by the biodegradable element supported by a ring, and by a ring, intended to be fixed on the cup to hold the washer and the ring applied against the open end of said cup.
  • the receptacle is formed by a cylinder comprising at one of its ends a ballast element and at the other of these ends a plug provided with perforations and this cylinder comprises several superimposed compartments and each containing a active substance, said compartments communicating with each other and being closed each by said temporary closure means.
  • Each compartment is formed by a sleeve provided at one of its ends with an external thread and at the other of its ends with an internal thread.
  • the means for temporarily closing each compartment comprises a washer pierced with a central orifice, a plug of a shape complementary to this central orifice and held on said central orifice by the biodegradable element supported by a ring applied to said washer by the socket of the adjacent compartment.
  • the receptacle is formed by an envelope of elongated shape made of impermeable and biologically non-degradable material, comprising at least at one of its ends an opening and containing a matrix formed of a resin in which are distributed. particles of a material of high density, particles of said active substance, said opening being maintained in the closed state by said biodegradable element.
  • the envelope has at each of its ends an opening and the matrix has a passage extending over the entire length of said matrix and disposed in the axis of said openings, these openings being each closed by a plug made of non-biodegradable material and said plugs being connected by said biodegradable element.
  • the receptacle is formed by a cylindrical container comprising two half-shells connected to each other at one of their ends by a portion forming a hinge and at the other of said ends by said biodegradable element to temporarily maintain the container in the closed state.
  • the half-shells are provided to contain a form with delayed release of an active principle of the type comprising a matrix in which an active principle is dispersed and a central recess being provided in said matrix to allow a gradual release of the active principle based on the differences in the migration path of the active principle from the matrix to the central recess.
  • the biodegradable element consists of a wire or a strip of a biologically degradable polymeric material.
  • Any biodegradable polymer material is suitable. Mention may be made of polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA) or a copolymer of polyglycolic acid and polylactic acid (PLGA), poly ( ⁇ -caprolactone) (PCL), poly (p- dioxanone), polyanhydrides, polyorthoesters, etc.
  • the biodegradable element consists of a surgical suture thread, in particular a monofilament or braided surgical suture thread.
  • Yarns of this type which may be suitable are in particular polyamides, such as those described in US Pat. No. 5,068,220, polymers of polyglycolic acid, for example that sold under the brand
  • the diameter of the wire or strip is variable and depends on the size of the device, the nature of the material used and the time after which its degradation is desired. A person skilled in the art is able, using routine calculations, to determine the size thereof. Preferred suture sizes correspond to the numbers: 0; 1/0 and 2/0.
  • the closure of the strip or of the suture is ensured by maintaining traction on the ends of the strip or of the thread, by any appropriate means, in particular using a knot or any external device enabling the free ends of the wire or strip, such as glue, wax, a non-degradable polymer, a crimping ring, etc.
  • a bioresorbable screw is also used in a material resorbable by hydrolysis, such as a high molecular weight polymer of polylactic acid or polycaprolactone type.
  • the biologically active substance advantageously consists of a medicament, in particular an anthelmintic, a growth-promoting agent, etc., the device then being intended to be introduced into the stomach of a ruminant.
  • the release of the active substance when the suture has lost its mechanical properties, can be facilitated by formulating the active principle in an effervescent dosage form or by adding to the sachet next to the diffuser.
  • an effervescent mixture without pharmacological properties.
  • the mixture can consist of citric acid and sodium bicarbonate or other mixtures whose hydration produces a gas.
  • the device according to the invention in particular in the form of the first mode of realization of the invention, can be inserted in a bag provided with perforations or allowing an easy diffusion of the active ingredient, or the sachet of the device will contain either a rolled up sheet which, after unwinding, will prevent regurgitation of the device, or will be made denser by adding an element of density increase.
  • the device then comprises a flexible or deformable sachet containing a support sheet in which an active ingredient is dispersed, said support sheet being designed so as to be able to be brought positively by deformation to a first wound form and to take a second rumen. form by which the device is retained in the rumen.
  • the invention therefore also relates to a device as described for the first embodiment of the invention, comprising a flexible or deformable sachet containing a support sheet of the aforementioned type, the sachet and the support sheet being in a wound form with the closure means disposed inside the winding, and the assembly being held in this wound form by means of positive deformation which can be eliminated quickly in the rumen.
  • the sheet perforated or provided with perforations can also be wrapped around the device and the assembly included in a bag as described above.
  • Regurgitation phenomena can also be avoided by providing the device of the invention, in particular in the second, third and fourth embodiments of the invention in an elongated cylindrical shape, provided with a ballasting element.
  • the invention also relates to a system for distributing a substance or several active substances, intended for use in a biological medium, in particular the rumen of an animal, comprising at least two devices arranged one inside the other, each container possibly containing said active substance in addition to at least one other similar container, or the ones contiguous to the others.
  • the system comprises a first external device as described above in relation to the first embodiment of the invention, preferably containing an active substance and containing in turn at least one other similar device containing a biologically active substance, preferably different from that contained by the external device or the device (s) - arranged in the external device.
  • a biologically active substance of different nature, in particular substances having an incompatibility in terms of chemical and / or physical stability or an incompatibility in pharmacological terms.
  • the devices are arranged in a nesting arrangement.
  • the system comprises a first external device, containing in addition to an active substance, a device of reduced dimensions, which, in addition to a second active substance containing a third device, of dimensions smaller than that of the second device, etc.
  • L either of the systems described above can be designed to provide a sequential release according to the pharmacological, chemical and physical properties of several different active ingredients.
  • the active substances can be of different nature, or of the same nature and different dosages. It is thus possible to provide a system of devices arranged one inside the other in a nesting fashion, in which the receptacles of the respective devices contain the same active substance, but in increasing doses, when moving from the outermost system to the most interior. In this way, a release over time of the biological substance will be obtained, so that, when the latter is an anthelmintic, the maximum dose will be released at a selected time, for example at the end of the grazing season
  • Nonlimiting examples of active principles with pharmacological activity which can be administered by means of a device and / or a system according to the invention are anthelmintics such as ivermectin, morantel tartrate, levamisole hydrochloride, oxfendazole, etc, douvicides, including rafoxanide, antibiotics and vaccines
  • FIG. 1 represents an exploded perspective view of a first embodiment of a device according to the invention representing a container as well as its closing means
  • FIG. 2 represents a perspective view of the container according to the first embodiment of the invention kept closed by means of pliers,
  • FIG. 3 shows a variant of the closure mode of the clamp of the device according to the first embodiment of the invention
  • FIG. 4 shows a system composed of several devices according to the first embodiment of the invention arranged into each other
  • FIG. 5 represents a system composed of several devices according to the first embodiment of the invention arranged in a pull-out arrangement
  • FIG. 6 represents a perspective view of a second embodiment of a device according to the invention in a form particularly suitable for administration to a ruminant
  • FIG. 7 represents an exploded perspective view of a device according to the invention representing a container as well as its method of closing
  • - Figure 8 shows a longitudinal view of a third embodiment of a device according to the invention
  • FIG. 9 shows an exploded perspective view of part of the device according to the third embodiment
  • FIG. 10 shows a biodegradable element in the form of a biodegradable screw
  • FIG. 11 shows a longitudinal sectional view of a fourth embodiment of a device according to the invention.
  • FIG. 12 shows an elevational view of a fifth embodiment of a device according to the invention, in the closed position
  • FIG. 13 shows an elevational view of the device according to the fifth embodiment, in the open position.
  • the device 1 shown in Figure 1 comprises a container 2 formed of a flexible waterproof bag, three sides are welded, the fourth 3 being kept open.
  • the device also includes a means for temporarily closing the open end 3 of the bag 2.
  • This closing means is constituted in this embodiment, by a clamp 4 comprising two branches 5 and 6 connected to one of their ends by a connecting portion 4a forming a hinge to hold the arms 5 and 6 of the clamp in the open position in the absence of an external force.
  • Each branch 5 and 6 has on its internal face longitudinal ribs 7.
  • a groove 8 extends over the external faces 9 of said branches.
  • the open end 3 of the flexible waterproof bag 2 in which the active principle has been placed here a tablet 12, is placed between the open branches 5,6 of the clamp 4. These branches are then tightened one against the other as shown in Figure 2, the ribs 7 'interpenetrating, and held in this configuration by means of a wire of biodegradable suture 13 placed in the groove 8, the two ends of which are connected by means of a knot 14.
  • the device is in this form, or after introduction into a perforated bag comprising a rolled up unwound sheet as described above, introduced into the rumen of a bovine in a known manner, using a pistol commonly used for the introduction of boli in the digestive tract of a ruminant.
  • the device can also be wound on itself as described below.
  • the biodegradable suture 13 In contact with the gastric fluid of the rumen, the biodegradable suture 13 will gradually degrade until it breaks, favored by the tension exerted on the branches 5,6 of the clamp 4, at the desired moment of release of the active principle .
  • FIG. 3 represents a variant of the method of fixing the wire of suture 13 on the branches 5,6 of the clamp 4.
  • the branches 5,6 each have a bore 15.
  • the biodegradable suture thread 13 is introduced into these bores and its ends connected by any means, in particular a knot.
  • the arms of the clamp may have a ring at their end, in which case they are held together by means of a wire passing through the two rings, the ends of the wire being connected to one another. by an appropriate means, for example a knot.
  • the durations at the end of which a device as described above releases the active principle which it contains will be given below.
  • the wires used are all No. 2/0 wires, with a diameter of between 0.30 and
  • FIG. 4 represents a distribution system according to the invention comprising a first device 21 as described above, but with a closure member 22 comprising two elements applying one to the other in a sealed manner, both elements being held against each other at each of their ends by a biodegradable thread 23 inserted in a groove 24, and the two ends of which are linked together by means of a biodegradable suture thread 23 as described above.
  • This first external device comprises a flexible bag 26 containing an anthelmintic active principle in the form of a tablet 27 as well as two other identical devices 31, 32 and of reduced dimensions compared to the first external device 21.
  • the flexible bag 33 of the device 31 comprises for example a tablet 34 of an anthelmintic active principle and the flexible sachet 35 of the device 32, a capsule 36 containing a vaccine in the form of a lyophilisate, these two compounds having an incompatibility on the pharmacological and possibly chemical level.
  • one of the devices may contain an acidic anthelmintic, for example levamisole hydrochloride, or strongly basic; another device then containing for example an antibiotic decomposable in an acidic or strongly basic medium.
  • an acidic anthelmintic for example levamisole hydrochloride, or strongly basic
  • another device then containing for example an antibiotic decomposable in an acidic or strongly basic medium.
  • one of the devices may contain an active ingredient in the form of an anion, and another device, an active ingredient in the form of a cation, so as to avoid the formation of a pair. ions.
  • FIG. 5 shows another distribution system according to the invention.
  • the flexible bag 43 of the device 41 contains a tablet 44 of an anthelmintic active principle to a first dose x 1 and another device 51 identical to the first but of reduced dimensions relative to the latter.
  • the flexible bag 52 of this second device 51 contains a tablet 53 of the same anthelmintic active ingredient at a dose x 2 as well as a device 61 identical to the first two and of dimensions even smaller compared to the second device 51 and of which the flexible bag 62 contains a tablet 63 of the same active ingredient at a dose x 3 .
  • the biodegradable threads 45, 55, 65 of the various "nesting" devices 41, 51, 61 are preferably designed so as to release their active ingredients respectively in June, preferably at the end of June, July and August.
  • the dose x 1 released in June is the lowest; the proliferation of parasites being at its minimum, while the doses x 2 and x 3 are released at the end of July and at the end of August and adapted to the increasing quantities of worms which one finds in the pastures at these times and also to the increase in weight of the animal.
  • FIG. 6 represents a device according to the invention in a form particularly suitable for administration to a ruminant, in particular a bovine.
  • This device 71 comprises a deformable sachet 72 enclosing a support sheet 73 of a polymer material insoluble in water in which a drug is dispersed.
  • the support sheet is designed so that it can be brought positively by deformation to a first wound form.
  • the dimensions of the support sheet 73 are slightly smaller than those of the deformable bag 72.
  • the device also comprises a clamp 74, the arms 75 and 76 of which enclose the open end 77 of the deformable bag 72 and are held one against the other using a suture thread 78 closed using 'a node 79.
  • the support sheet 73 in which the active ingredient is dispersed is introduced into the bag 72 and the open end of the latter closed by means of the clamp 74; the assembly is then brought by positive deformation, for example by heating the support sheet to a temperature sufficient to soften the polymer, but not to decompose the medicament, in the wound form shown in FIG. 6, so that the clamp 74 is located inside the rolled form.
  • the assembly can be kept in this position, by an appropriate means, for example one or two strips of gummed paper 81, 82 carrying a water-soluble adhesive or one or two strips of a water-soluble polymer, in particular gelatin.
  • an appropriate means for example one or two strips of gummed paper 81, 82 carrying a water-soluble adhesive or one or two strips of a water-soluble polymer, in particular gelatin.
  • the paper strips peel off or the gelatin dissolves and the device is unwound to leave its first form under the influence of the elasticity of the support sheet and take a second, substantially planar form, by which the device is retained in the bovine stomach.
  • the polymeric support sheet in which the medicament is dispersed is, for example, of the type described in patent EP-010 967.
  • FIG 7 a second embodiment is shown 'embodiment of a dispensing device according to the invention.
  • This device comprises a container designated as a whole by the reference 81 and formed by a rigid cup 82 of cylindrical shape, one end 82a of which is closed and the other end of which 82b is open.
  • the cup 82 comprises at its open end 82b and on its external face a thread 83.
  • the container 81 also includes a means for temporarily closing the open opening 82b of the cup 82.
  • This temporary closing means consists of a thin washer 84 having an external diameter substantially equal to that of the cup 82 and pierced with a central orifice 85, preferably of frustoconical shape.
  • the top of the truncated cone delimited by the central orifice 85 is directed towards the interior of the cup 82.
  • the temporary closure means further comprises a plug 86 of a shape complementary to the central orifice 85 of the washer.
  • the temporary closing means also comprises a ring 87 whose external diameter is substantially equal to the external diameter of the cup 82.
  • This ring 87 has a central bore 88 inside which is fixed the biodegradable element 89 which maintains the plug 86 in the central opening 85 when the container 81 is closed, as will be seen later.
  • the biodegradable element 89 is formed by a biodegradable wire, the ends of which are fixed to two diametrically opposite points of the bore 88 of said ring 87.
  • the temporary closure means comprises a ring 90 provided at one of its ends with an orifice 91 and comprising on its internal face a thread, not shown, intended to cooperate with the external thread 83 of the cup 82.
  • the assembly formed by the washer 84, the plug 86 and the ring 87 holding said plug 86 on the central orifice 85 is positioned on the open end 82b of the cup 82 and this assembly is held on said open end 82b by the ring 90 which is screwed onto the cup 82.
  • a tablet 92 containing an active ingredient is placed in the cup 82, on which the washer are successively placed
  • biodegradable wire 89 The choice of the nature and the dimensions of the biodegradable wire 89 are determined by the time after which it is desired to degrade said wire 89 and release the active ingredient from the tablet.
  • the plug 86 following the movements of the medium in which it is placed, for example, the movements of the animal, then release the orifice 85, into which the surrounding liquid medium penetrates by causing the release therein of active ingredient in container 81.
  • this container 81 Preferably, the various elements constituting this container 81 are made of a plastic or metallic material.
  • the container of the dispensing device is formed by a cylinder designated as a whole by the reference 100 comprising at one of its ends a ballast element 101 and at the other of its ends a plug 102 provided with perforations 103.
  • the free end of the ballast element 101 has a frustoconical shape.
  • the cylinder 100 has several compartments, respectively A, B, .... N which may each contain an active substance. These compartments A, B, ... N communicate with each other and are each closed by means of temporary closure. With particular reference to FIG. 9, a compartment of the cylinder 100 will be described, the other compartments being identical.
  • Each compartment is formed by a sleeve 104 provided at one of its ends with an external thread 104a and at the other of its ends with an internal thread 104b.
  • the sleeve 104 has internally, substantially in its middle part, an internal rim 104c intended to receive the means for temporarily closing the corresponding compartment.
  • This means of temporarily closing each compartment comprises a washer 105 pierced with a central orifice 106 of frustoconical shape and a plug 107 of form complementary to said central orifice 106.
  • the temporary closing means also comprises a ring 108 comprising a biodegradable wire 109 intended to hold the plug 107 in the orifice 106 of the corresponding washer 105.
  • the washer 105 and the ring 108 are kept applied to the rim 104c of the corresponding socket 104 by the lower edge of the threaded end 104a of the adjacent socket 104
  • a seal 1 10 and a ring 1 1 1 are interposed between the ring 108 and the lower edge of the threaded end 104a of the corresponding sleeve 104.
  • the threaded end 1 04a of the sleeve 104 of the lower compartment N is intended to be screwed into the ballast element 101 and the upper threaded end 104b of the sleeve
  • the various elements making up the cylinder 100 of the dispensing receptacle are preferably made of plastic or metallic material.
  • the perforations 103 of the cover 102 allow the passage of the biological liquid medium in which the release system is disposed and these perforations 103 are of sufficiently small dimensions not to allow fibers or other solid elements which are found in the surrounding medium to pass through and which could hinder the release of the active substance in each compartment.
  • the upper compartment A of the device does not contain tablets containing an active principle, so that, if necessary, the animal has time to acquire a certain protective immunity before the quantity of parasitic worms becomes too important.
  • the liquid biological medium enters the first compartment A via the perforations 103 and this biological medium will, at the end of the scheduled time, degrade the biodegradable wire 109 of said first compartment A so as to cause the release of the plug 107 closing the orifice 106 for communication with the second compartment B of the device.
  • the biological fluid from the surrounding medium can then penetrate inside the next compartment B and cause the disintegration of the tablet 1 12 disposed inside this compartment B and cause the release into the surrounding biological medium of the active ingredient contained in this tablet 1 12.
  • each compartment can take place at regular or irregular intervals depending on the nature and thickness of the biodegradable wire or wires 109.
  • Each compartment may contain the same active ingredient at identical or different doses, for example progressively higher or else contain active ingredients depending on the pharmacological activity or the pharmacological kinetics sought.
  • each compartment can be closed by a plug having the shape of a screw 1 13 as shown in FIG. 10
  • the container is formed by an envelope 120 of elongated shape made of impermeable material and biologically non-degradable and comprising at at least one of its ends an opening
  • the envelope 120 contains a matrix 121 of shape complementary to said envelope 120
  • This matrix 121 is formed of a resin in which are distributed particles of a material of high density and particles of the active substance.
  • the opening of the envelope 120 is maintained in the closed state by a biodegradable element
  • the envelope 120 has at each of its ends an opening 122 and the matrix 120 has a passage 123 extending over the entire length of said matrix 121 and is arranged in the axis of said openings 122.
  • each opening 122 is temporarily closed by a plug 124 comprising a first cylindrical portion 124a of diameter slightly greater than the diameter of the opening 122 and a second cylindrical portion 124b of diameter slightly less than the diameter of l opening 122
  • the second part 124b is designed to fit into the corresponding opening 122 and temporarily close it
  • the plugs 124 are held in place in the openings 122 by the tension exerted by the biodegradable element which is, in this case, constituted by a wire 125 having the shape of a loop.
  • This biodegradable wire 125 extends over the entire length of the recess 123 and passes through the plugs 124 at two different points by forming a rounded end 125a protruding from each plug 124 and accessible to degradation by the surrounding biological medium.
  • the biodegradable wire 125 is designed to break at one or its two rounded ends 125a, after a predetermined time under the action of the surrounding biological liquid medium. The tension exerted by the wire 125 is then released and the plugs 124 released from the openings 122.
  • the biological liquid can then enter the passage 123 formed in the matrix 121 and the particles of active principle be released at a speed which is a function of the distance at which they are located with respect to the central longitudinal axis of the passage 123.
  • the plugs 124 are made, for example, of rubber or silicone.
  • the biodegradable wire can form a loop along the external contour of the envelope 120.
  • the biodegradable wire 123 connects each plug 124 by passing through it transversely.
  • the casing 120 comprises at least one opening 122 temporarily closed by a biodegradable screw 1 13 as shown in Figure 10.
  • the corresponding orifice 122 comprises internal thread.
  • Figures 12 and 13 show a fifth embodiment of the dispensing device according to the invention.
  • the container is formed by a cylindrical casing 130 comprising two half-shells, respectively 131 and 132.
  • 131 and 132 extends along the longitudinal axis of the envelope 130.
  • the half-shells 131 and 132 are articulated at one of their ends by a portion 133 forming a hinge and each have at its end opposite to that comprising the portion 133, an eyelet 134.
  • the half-shells 131 and 132 are held in the closed position by a biodegradable wire 135 passing through the eyelets 134.
  • the envelope 130 contains a delay form, comprising a matrix in which an active ingredient is placed, the matrix being provided for a prolonged release of the active ingredient.
  • Such a delay form may consist of the delay form 121 described in relation to FIG. 11.
  • the devices and systems according to the invention can be used in the rumen of ruminants as described above, in particular cattle, sheep, goats.
  • the biological environment can be an aquatic environment such as a river, a pond, an aquarium, a water trough.
  • the devices and systems according to the invention also have sanitary applications, in particular for the delayed release over time of disinfectants, bacteria, etc.

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Abstract

Cette invention a pour objet un dispositif distributeur d'une substance active, destiné à être utilisé dans un milieu biologique, notamment le rumen d'un animal, comprenant: un récipient étanche (1, 21, 41, 71, 81, 100, 120, 130) destiné à contenir ladite substance, et comportant au moins une ouverture; un moyen de fermeture provisoire de l'ouverture dudit récipient, ledit moyen de fermeture étant maintenu à l'état fermé par au moins un élément biodégradable (13, 23, 45, 55, 65, 78, 89, 109, 113, 125, 135), de sorte qu'à la suite de la biodégradation dudit élément, le moyen de fermeture libère totalement ladite ouverture.

Description

" Dispositif de libération avec effet retard d'une substance active, notamrtent vétérinai re" . L'invention concerne un dispositif de libération, avec effet retard, d'une substance active, notamment vétérinaire.
Depuis une quinzaine d'années, de nombreuses recherches ont été entreprises en pharmacie vétérinaire pour optimiser la libération de médicaments chez les animaux domestiques d'élevage ou de compagnie.
Un des axes de recherche principaux vise à mettre au point des composés anthelmintiques destinés au traitement des verminoses des ruminants (bovins, caprins..).
En ce qui concerne la voie orale, les formulations les plus communes font appel à des granulés ou à des préméianges médicamenteux renfermant des agents anthelmintiques. Des formulations plus sophistiquées ont également été conçues pour la voie orale. Celles- ci permettent une libération du principe actif durant une durée de temps plus importante et par là évitent de devoir retraiter régulièrement les animaux et aller les rechercher en pâture pour les soigner. Ces dispositifs à libération prolongée de principe actif (encore appelés diffuseurs intraruminaux ou boli) permettent une libération du principe actif par diffusion à travers un excipient matriciel par érosion d'un des éléments constituant le dispositif, par action d'un système électronique permettant une libération programmée dans le temps, ou encore par pression osmotique.
Ces dispositifs sont maintenus dans le rumen des ruminants soit par la densité du dispositif ou sa géométrie particulière évitant la régurgitation du bolus pendant la rumination. Toutefois, en raison des contraintes imposées par la taille du dispositif devant être administré et la quantité journalière de produit devant être libérée pour l'obtention d'un effet pharmacologique, un des problèmes majeurs réside dans le fait que le principe actif est libéré sur une période insuffisante, 140-150 jours au plus, avec une quantité de principe actif libéré n'augmentant pas au cours de la saison de pâturage, voire décroissant au cours du temps. En outre, un autre inconvénient est que le principe actif est libéré essentiellement durant les premiers mois de pâturage, quand les prairies renferment un nombre relativement faible de vers et d'oeufs, alors que le tube digestif et les poumons des animaux renferment peu de vers et de larves au début de la saison de pâturage. De ce fait, les animaux ne présentent généralement pas d'infestation ou de signe clinique dû à des verminoses pendant cette période.
De plus, la libération immédiate du principe actif au moment de la mise en pâture à un stade précoce compromet la libération de ce principe actif à un stade où cela s'avérait nécessaire, c'est-à-dire en juillet et août.
La libération précoce du principe actif a également pour inconvénient d'éviter le contact entre l'hôte et l'agent infestant à un stade où ce contact permettrait au ruminant d'acquérir une protection immunitaire à l'égard de ces parasites. II existe donc un besoin de dispositif qui permettrait, d'une part, un temps de latence après l'ingestion du dispositif par l'animal, avant toute libération de principe actif au moment de la mise en pâture, et d'autre part, permettrait d'assurer une libération d'un agent actif, notamment anthelmintique de manière continue ou de préférence par impulsion, en une quantité croissante en fonction du temps durant les mois de juillet et d'août.
De façon à répondre à un tel besoin, l'invention a pour objet un dispositif distributeur d'une substance active, destiné à être utilisé dans un milieu biologique, notamment le rumen d'un animal, comprenant : - un récipient étanche destiné à contenir ladite substance, ledit récipient comportant au moins une ouverture ;
- un moyen de fermeture provisoire de l'ouverture dudit récipient, ledit moyen de fermeture étant maintenu à l'état fermé par au moins un élément biodégradable, de sorte qu'à la suite de la biodégradation dudit élément, le moyen de fermeture libère totalement ladite ouverture. Dans un premier mode de réalisation, le récipient est un sachet étanche souple ou un sachet étanche présentant une certaine rigidité et apte à être enroulé et déroulé. Tout matériau étanche et non biodégradable peut convenir. On peut citer un polymère non biodégradable, notamment un polypropylèπe, polyester, polyvinyle, etc..
De manière avantageuse, le moyen de fermeture comporte un organe formé de deux éléments s'appliquant l'un sur l'autre.
Ces deux éléments, peuvent être maintenus ensemble à chacun de leurs extrémités par l'élément biodégradable. Ils peuvent également être reliés entre eux par une portion formant charnière et maintenus ensemble à une seule extrémité par ledit élément biodégradable.
De préférence, ces deux éléments comprennent sur leur face interne des nervures longitudinales complémentaires, de sorte que lorsque les deux éléments sont appliqués l'un sur l'autre les nervures s'interpénétrent et assurent l'étanchéité totale du moyen de fermeture.
Avantageusement, le moyen de fermeture comprend une pince normalement ouverte et maintenue à l'état fermé au moyen de l'élément biodégradable, ladite pince ayant de préférence des branches comportant des nervures qui s'interpénétrent.
Dans un second mode de réalisation, le récipient est formé par une cupule rigide de forme cylindrique, fermée à l'une de ses extrémités et ouverte à l'autre desdites extrémités et le moyen de fermeture provisoire de ladite extrémité ouverte comprend une rondelle percée d'un orifice central, un bouchon de forme complémentaire à cet orifice central et maintenu sur ledit orifice central par l'élément biodégradable supporté par un anneau, et par une bague, destinée à être fixée sur la cupule pour maintenir la rondelle et l'anneau appliqués contre l'extrémité ouverte de ladite cupule. Dans un troisième mode de réalisation, le réceptacle est formé par un cylindre comportant à l'une de ses extrémités un élément de lest et à l'autre de ces extrémités un bouchon muni de perforations et ce cylindre comporte plusieurs compartiments superposés et contenant chacun une substance active, lesdits compartiments communiquant entre eux et étant obturés chacun par ledit moyen de fermeture provisoire.
Chaque compartiment est formé par une douille munie à l'une de ses extrémités d'un filetage externe et à l'autre de ses extrémités d'un filetage interne.
Dans ce mode de réalisation, le moyen de fermeture provisoire de chaque compartiment comprend une rondelle percée d'un orifice central, un bouchon de forme complémentaire à cet orifice central et maintenu sur ledit orifice central par l'élément biodégradable supporté par un anneau appliqué sur ladite rondelle par la douille du compartiment adjacent. Dans un quatrième mode de réalisation, le réceptacle est formé par une enveloppe de forme allongée en matériau étanche et non dégradable biologiquement, comportant au moins à l'une de ses extrémités une ouverture et contenant une matrice formée d'une résine dans laquelle sont réparties des particules d'une matière de densité élevée, des particules de ladite substance active, ladite ouverture étant maintenue à l'état fermé par ledit élément biodégradable.
L'enveloppe comporte à chacune de ses extrémités une ouverture et la matrice comporte un passage s'étendant sur toute la longueur de ladite matrice et disposée dans l'axe desdites ouvertures, ces ouvertures étant obturées chacune par un bouchon en matériau non biodégradable et lesdits bouchons étant reliés par ledit élément biodégradable.
Dans un cinquième mode de réalisation, le réceptacle est formé par un récipient cylindrique comportant deux demi-coquilles reliées entre elles à l'une de leurs extrémités par une portion formant charnière et à l'autre desdites extrémités par ledit élément biodégradable pour maintenir provisoirement le récipient à l'état fermé.
Avantageusement, les demi-coquilles sont prévues pour contenir une forme à libération retardée d'un principe actif du type comprenant une matrice dans laquelle est dispersé un principe actif et un évidement central étant prévu dans ladite matrice pour permettre une libération échelonnée du principe actif fondée sur les différences de trajet de migration du principe actif de la matrice vers l'évidement central.
Avantageusement, l'élément biodégradable consiste en un fil ou une bandelette en un matériau polymère biologiquemeπt dégradable. Tout matériau polymère biodégradable convient. On peut citer l'acide polyglycolique (PGA), l'acide polylactique (PLA) ou un copolymere d'acide polyglycolique et d'acide polylactique (PLGA), la poly(ε-caprolactone) (PCL), la poly(p-dioxanone), les polyanhydrides, les polyorthoesters, etc.. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'élément biodégradable consiste en un fil de suture chirurgical, notamment un fil de suture chirurgical monofilament ou tressé.
Des fils de ce type pouvant convenir sont notamment des polyamides, tels ceux décrits dans le brevet US 5 068 220, des polymères d'acide polyglycolique, par exemple celui commercialisé sous la marque
Vicryl® ; un copolymere d'acide glycolique et d'acide lactique, par exemple celui commercialisé sous la marque Dexon® ; un copolymere de triméthylcarbonate et d'acide glycolique, par exemple celui commercialisé sous la marque Maxon® ; un poly p-dioxanone, par exemple celui commercialisé sous la marque PDS II®, un copolymere block d'ε- caprolactone/acide glycolique, par exemple celui commercialisé sous la marque Monocryl®. Le diamètre du fil ou de la bandelette est variable et dépend de la taille du dispositif, de la nature du matériau employé et du temps au bout duquel sa dégradation est souhaitée. L'homme du métier est à même, à l'aide de calculs de routine, d'en déterminer la grosseur. Des tailles de fils de suture préférées correspondent aux numéros : 0 ; 1 /0 et 2/0.
La fermeture de la bandelette ou du fil de suture est assurée en maintenant une traction sur les extrémités de la bandelette ou du fil, par tout moyen approprié, notamment à l'aide d'un noeud ou de tout artifice extérieur permettant de maintenir serrées les extrémités libres du fil ou de la bandelette, tel que de la colle, cire, un polymère non dégradable, un anneau de sertissage, etc..
Avantageusement, on utilise également une vis biorésorbable en un matériau se résorbant par hydrolyse, tel qu'un polymère de haut poids moléculaire de type acide polylactique ou polycaprolactone.
Une vis de ce type est utilisée en chirurgie maxillofaciale et commercialisée sous la dénomination ©Phusiline. La substance biologiquement active consiste avantageusement en un médicament, notamment un anthelmintique, un agent favorisant la croissance, etc., le dispositif étant alors destiné à être introduit dans l'estomac d'un ruminant.
Lorsque le récipient est notamment un sachet souple, la libération de la substance active, lorsque le fil de suture a perdu ses propriétés mécaniques, peut être facilitée en formulant le principe actif sous une forme galénique effervescente ou en ajoutant dans le sachet à côté du diffuseur un mélange effervescent sans propriété pharmacologique. Dans ce cas, le mélange peut être constitué d'acide citrique et de bicarbonate de sodium ou d'autres mélanges dont l'hydratation produit un gaz.
Ce gaz par dilatation du sachet souple facilitera l'échappement de la substance active dans le milieu biologique environnant. Afin d'éviter les phénomènes de régurgitation, le dispositif selon l'invention, en particulier sous la forme du premier mode de réalisation de l'invention, peut être inséré dans un sac muni de perforations ou permettant une diffusion aisée du principe actif, ou le sachet du dispositif contiendra soit une feuille enroulée qui, après déroulement, permettra d'éviter la régurgitation du dispositif, soit sera rendu plus dense par l'ajout d'un élément d'augmentation de la densité. Avantageusement, le dispositif comprend alors un sachet souple ou déformable renfermant une feuille support dans laquelle est dispersé un principe actif, ladite feuille support étant conçue de façon à pouvoir être amenée positivement par déformation à une première forme enroulée et de prendre dans le rumen une seconde forme grâce à laquelle le dispositif est retenu dans le rumen.
L'invention a donc également pour objet un dispositif tel que décrit pour le premier mode de réalisation de l'invention, comportant un sachet souple ou déformable contenant une feuille support du type précité, le sachet et la feuille support étant sous une forme enroulée avec le moyen de fermeture disposé à l'intérieur de l'enroulement, et l'ensemble étant maintenu sous cette forme enroulée par un moyen de déformation positive pouvant être éliminé rapidement dans le rumen.
La feuille perforée ou munie de perforations peut également être enroulée autour du dispositif et l'ensemble inclus dans un sac tel que décrit précédemment.
Des systèmes de ce type se présentant sous la forme d'une matrice apte à s'enrouler et se dérouler, sont décrits dans EP 334 516, US 3 844 285 et EP 10 967 une fois dans le rumen d'un animal.
Les phénomènes de régurgitation peuvent également être évités en prévoyant le dispositif de l'invention, notamment dans les second, troisième et quatrième modes de réalisation de l'invention sous une forme cylindrique allongée, prévue avec un élément de lestage.
L'invention a également pour objet un système distributeur d'une substance ou de plusieurs substances actives, destiné à être utilisé dans un milieu biologique notamment le rumen d'un animal, comprenant au moins deux dispositifs disposés les uns dans les autres, chaque récipient contenant outre éventuellement ladite substance active au moins un autre récipient analogue, ou les uns contigus aux autres.
Dans un premier mode de réalisation du système à plusieurs récipients de l'invention, le système comprend un premier dispositif extérieur tel que décrit ci-dessus en relation avec le premier mode de réalisation de l'invention, contenant de préférence une substance active et renfermant à son tour au moins un autre dispositif analogue contenant une substance biologiquement active, de préférence différente de celle contenue par le dispositif extérieur ou le(s) dispositif(s)- disposés dans le dispositif extérieur. Ce système permet ainsi la libération de substances biologiquement actives de nature différente, notamment des substances présentant une incompatibilité sur le plan de la stabilité chimique et/ou physique ou une incompatibilité sur le plan pharmacologique.
Dans un second mode de réalisation du système à plusieurs récipients, les dispositifs sont agencés suivant une disposition gigogne. En d'autres termes, le système comprend un premier dispositif extérieur, renfermant outre une substance active un dispositif de dimensions réduites, lequel, outre une seconde substance active renfermant un troisième dispositif, de dimensions inférieures à celui du second dispositif, etc.. L'un ou l'autre des systèmes décrits ci-dessus peut être conçu de manière à fournir une libération séquentielle en fonction des propriétés pharmacologiques, chimiques et physiques de plusieurs principes actifs différents.
Les substances actives peuvent être de nature différente, ou de même nature et de dosages différents. On peut ainsi fournir un système de dispositifs agencés les uns dans les autres de façon gigogne, dans lequel les récipients des dispositifs respectifs contiennent la même substance active, mais à des doses croissantes, lorsqu'on passe du système le plus extérieur au système le plus intérieur. De cette manière, on obtiendra une libération dans le temps de la substance biologique, de sorte que, lorsque celle-ci est un anthelmintique, la dose maximale sera libérée à un moment choisi , par exemple à la fin de la saison de pâturage
, ou encore la libération de principes actifs sous une forme physique différente, par exemple un principe actif liquide et un autre solide
Des exemples non limitatifs de principes actifs à activité pharmacologique pouvant être administrés au moyen d'un dispositif et/ou un système selon l'invention sont des anthelmintiques tels l'ivermectine, le tartrate de morantel, le chlorhydrate de lévamisole, l'oxfendazole, etc , des douvicides, notamment le rafoxanide, des antibiotiques et des vaccins
L'invention sera décrite plus en détail dans la description qui suit pour laquelle on se référera aux figures annexées sur lesquelles
- la figure 1 représente une vue en perspective éclatée d'un premier mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention représentant un récipient ainsi que son moyen de fermeture ,
- la figure 2 représente une vue en perspective du récipient suivant le premier mode de réalisation de l'invention maintenu fermé au moyen d'une pince ,
- la figure 3 représente une variante du mode de fermeture de la pince du dispositif suivant le premier mode de réalisation de l'invention , - la figure 4 représente un système composé de plusieurs dispositifs selon le premier mode de réalisation de l'invention disposés les uns dans les autres ,
- la figure 5 représente un système composé de plusieurs dispositifs selon le premier mode de réalisation de l'invention agencés suivant une disposition gigogne ,
- la figure 6 représente une vue en perspective d'un second mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention sous une forme particulièrement appropriée à l'administration à un ruminant,
- la figure 7 représente une vue en perspective éclatée d'un dispositif selon l'invention représentant un récipient ainsi que son mode de fermeture , - la figure 8 représente une vue longitudinale d'un troisième mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention ;
- la figure 9 représente une vue en perspective éclatée d'une partie du dispositif selon le troisième mode de réalisation ;
- la figure 10 représente un élément biodégradable sous la forme d'une vis biodégradable ;
- la figure 11 représente une vue en coupe longitudinale d'un quatrième mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention ;
- la figure 12 représente une vue en élévation d'un cinquième mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention, en position fermée ;
- la figure 13 représente une vue en élévation du dispositif selon le cinquième mode de réalisation, en position ouverte.
Le dispositif 1 représenté à la figure 1 comprend un récipient 2 formé d'un sachet étanche souple dont trois côtés sont soudés, le quatrième 3 étant maintenu ouvert.
Le dispositif comprend également un moyen de fermeture provisoire de l'extrémité 3 ouverte du sachet 2. Ce moyen de fermeture est constitué dans ce mode de réalisation, par une pince 4 comportant deux branches 5 et 6 reliées à l'une de leurs extrémités par une portion de liaison 4a formant charnière pour maintenir les branches 5 et 6 de la pince en position ouverte en l'absence d'une force extérieure.
Chaque branche 5 et 6 comporte sur sa face interne des nervures longitudinales 7.
Une rainure 8 s'étend sur les faces externes 9 desdites branches.
L'extrémité 3 ouverte du sachet étanche souple 2 dans lequel a été placé le principe actif, ici un comprimé 12, est placée entre les branches 5,6 ouvertes de la pince 4. Ces branches sont alors serrées l'une contre l'autre comme représenté à la figure 2, les nervures 7 s' interpénétrant, et maintenues dans cette configuration au moyen d'un fil de suture biodégradable 13 disposé dans la rainure 8, dont les deux extrémités sont reliées au moyen d'un noeud 14.
Le dispositif est sous cette forme, ou après introduction dans un sac perforé comprenant une feuille enroulée déroulable comme décrit précédemment, introduit dans le rumen d'un bovin de manière connue, à l'aide d'un pistolet couramment utilisé pour l'introduction de boli dans le tube digestif d'un ruminant. Le dispositif peut également être enroulé sur lui-même comme décrit plus loin.
Au contact du fluide gastrique du rumen, le fil de suture 13 biodégradable va se dégrader progressivement jusqu'à sa rupture, favorisée par la tension s'exerçant sur les branches 5,6 de la pince 4, au moment souhaité de libération du principe actif.
Cette tension s'exerçant sur les branches de la pince peut également être augmentée par application d'un système ressort, non représenté, entre les branches 5,6 de la pince 4. La figure 3 représente une variante du mode de fixation du fil de suture 13 sur les branches 5,6 de la pince 4. Dans ce mode de réalisation, les branches 5,6 comportent chacune un perçage 15. Le fil de suture biodégradable 13 est introduit dans ces perçages et ses extrémités reliées par tout moyen, notamment un noeud. En variante également, les branches de la pince peuvent comporter à leur extrémité un anneau, auquel cas elles sont maintenues ensemble à l'aide d'un fil passant dans les deux anneaux, les extrémités du fil étant reliées l'une à l'autre par un moyen approprié, par exemple un noeud. On donnera ci-après les durées au bout desquelles un dispositif tel que décrit ci-dessus libère le principe actif qu'il contient. Les fils utilisés sont tous des fils N° 2/0, d'un diamètre compris entre 0,30 et
0,35 mm.
La figure 4 représente un système de distribution selon l'invention comportant un premier dispositif 21 tel que décrit ci-dessus, mais avec un organe de fermeture 22 comprenant deux éléments s'appliquant l'un sur l'autre de manière étanche, les deux éléments étant maintenus l'un contre l'autre à chacune de leurs extrémités par un fil biodégradable 23 inséré dans une rainure 24, et dont les deux extrémités sont liées ensemble au moyen d'un fil de suture biodégradable 23 comme décrit précédemment.
Ce premier dispositif externe comprend un sachet souple 26 contenant un principe actif anthelmintique sous la forme d'un comprimé 27 ainsi que deux autres dispositifs 31 ,32 identiques et de dimensions réduites par rapport au premier dispositif extérieur 21. Le sachet souple 33 du dispositif 31 comprend par exemple un comprimé 34 d'un principe actif anthelmintique et le sachet souple 35 du dispositif 32, une gélule 36 contenant un vaccin sous la forme d'un lyophilisât, ces deux composés présentant une incompatibilité sur le plan pharmacologique et éventuellement chimique.
Dans une autre application, l'un des dispositifs peut contenir un anthelmintique acide, par exemple le chlorhydrate de lévamisole, ou fortement basique ; un autre dispositif renfermant alors par exemple un antibiotique décomposable en milieu acide ou fortement basique.
Dans une autre application encore, l'un des dispositifs peut contenir un principe actif sous la forme d'un anion, et un autre dispositif, un principe actif sous la forme d'un cation, de manière à éviter la formation d'une paire d'ions.
Grâce à ce mode de réalisation, on pourra obtenir une libération simultanée ou différée suivant la nature et/ou l'épaisseur des fils biodégradables 37,38 des dispositifs 31 ,32 pendant les mois d'été où le besoin d'un traitement anthelmintique et douvicide se fera le plus sentir.
La figure 5 représente un autre système de distribution selon l'invention.
Il comprend un premier dispositif 41 extérieur, tel que décrit à la figure 1 ou 2 avec un organe de fermeture 42 identique à ceux des dispositifs de la figure 4. Le sachet souple 43 du dispositif 41 contient un comprimé 44 d'un principe actif anthelmintique à une première dose x1 et un autre dispositif 51 identique au premier mais de dimensions réduites par rapport à celui-ci. Le sachet souple 52 de ce second dispositif 51 contient un comprimé 53 du même principe actif anthelmintique à une dose x2 ainsi qu'un dispositif 61 identique aux deux premiers et de dimensions encore réduites par rapport au second dispositif 51 et dont le sachet souple 62 contient un comprimé 63 du même principe actif à une dose x3.
Les fils biodégradables 45,55,65 des différents dispositifs 41 , 51 , 61 "gigognes" sont conçus de préférence de manière à libérer leurs principes actifs respectivement en juin, de préférence fin juin, juillet et août. La dose x1 libérée en juin est la plus faible ; la prolifération des parasites étant à son minimum, alors que les doses x2 et x3 sont libérées fin juillet et fin août et adaptées aux quantités croissantes de vers que l'on trouve dans les pâturages à ces époques et aussi à l'augmentation pondérale de l'animal. Lorsque le médicament est un anthelmintique, les fils sont préférentiellement, conçus pour permettre une première libération de produit au bout d'un temps de un à deux mois suivant la mise en pâture des animaux (fin avril-début mai) et les libérations suivantes à des intervalles de 21 à 30 jours, correspondant au cycle larvaire. La figure 6 représente un dispositif selon l'invention sous une forme particulièrement adaptée à l'administration à un ruminant, notamment un bovin.
Ce dispositif 71 , comprend un sachet déformable 72 renfermant une feuille support 73 en une matière polymère insoluble dans l'eau dans laquelle est dispersé un médicament. La feuille support est conçue de façon à pouvoir être amenée positivement par déformation à une première forme enroulée.
Comme représentée sur la figure 6, les dimensions de la feuille support 73 sont légèrement inférieures à celles du sachet déformable 72.
Le dispositif comporte également une pince 74 dont les branches 75 et 76 enserrent l'extrémité ouverte 77 du sachet déformable 72 et sont maintenues l'une contre l'autre à l'aide d'un fil de suture 78 fermé à l'aide d'un noeud 79. Dans un premier temps, la feuille support 73 dans laquelle est dispersé le principe actif est introduite dans le sachet 72 et l'extrémité ouverte de celui-ci fermée au moyen de la pince 74 ; l'ensemble est alors amené par déformation positive, par exemple par chauffage de la feuille support à une température suffisante pour ramollir le polymère, mais non pas pour décomposer le médicament, dans la forme enroulée représentée à la figure 6, de manière à ce que la pince 74 se trouve à l'intérieur de la forme enroulée.
L'ensemble peut être maintenu dans cette position, par un moyen approprié, par exemple une ou deux bandes de papier gommé 81 ,82 portant un adhésif soluble dans l'eau ou une ou deux bandes d'un polymère hydrosoluble notamment la gélatine. Après administration par voie orale, les bandes de papier se décollent ou la gélatine se dissout et le dispositif se déroule pour quitter sa première forme sous l'influence de l'élasticité de la feuille support et prendre une seconde forme sensiblement plane grâce à laquelle le dispositif est retenu dans l'estomac du bovin. La feuille support polymère dans laquelle est dispersée le médicament est par exemple du type de celle décrite dans le brevet EP- 010 967.
Sur la figure 7, on a représenté un second mode ' de réalisation d'un dispositif distributeur selon l'invention. Ce dispositif comprend un récipient désigné dans son ensemble par la référence 81 et formé par une cupule rigide 82 de forme cylindrique dont une extrémité 82a est fermée et dont l'autre extrémité 82b est ouverte.
La cupule 82 comprend au niveau de son extrémité ouverte 82b et sur sa face externe un filetage 83.
D'autre part, le récipient 81 comprend également un moyen de fermeture provisoire de l'ouverture ouverte 82b de la cupule 82.
Ce moyen de fermeture provisoire est constitué d'une rondelle mince 84 possédant un diamètre externe sensiblement égal à celui de la cupule 82 et percée d'un orifice central 85, de préférence de forme tronconique.
Le sommet du tronc de cône délimité par l'orifice central 85 est dirigé vers l'intérieur de la cupule 82.
Le moyen de fermeture provisoire comprend en outre un bouchon 86 de forme complémentaire à l'orifice central 85 de la rondelle
84, c'est-à-dire de forme tronconique.
Le moyen de fermeture provisoire comprend également un anneau 87 dont le diamètre externe est sensiblement égal au diamètre externe de la cupule 82. Cet anneau 87 comporte un alésage central 88 à l'intérieur duquel est fixé l'élément biodégradable 89 qui maintient le bouchon 86 dans l'orifice central 85 lorsque le récipient 81 est fermé, comme on le verra ultérieurement.
De préférence, l'élément biodégradable 89 est formé par un fil biodégradable dont les extrémités sont fixées sur deux points diamétralement opposés de l'alésage 88 dudit anneau 87. Enfin, le moyen de fermeture provisoire comprend une bague 90 munie à l'une de ses extrémités d'un orifice 91 et comportant sur sa face interne un filetage, non représenté, destiné à coopérer avec le filetage externe 83 de la cupule 82.
L'ensemble formé par la rondelle 84, le bouchon 86 et l'anneau 87 maintenant ledit bouchon 86 sur l'orifice central 85 est positionné sur l'extrémité ouverte 82b de la cupule 82 et cet ensemble est maintenu sur ladite extrémité ouverte 82b par la bague 90 qui est vissée sur la cupule 82.
Un comprimé 92 contenant un principe actif est disposé dans la cupule 82, sur laquelle sont successivement placés la rondelle
84, le bouchon 86, l'anneau 87 et la bague 90 qui est vissée sur la cupule 82.
Le choix de la nature et des dimensions du fil biodégradable 89 sont déterminés par la durée au bout de laquelle on souhaite la dégradation dudit fil 89 et la libération du principe actif par le comprimé
92.
Le bouchon 86, à la suite des mouvements du milieu dans lequel il est placé, par exemple, les mouvements de l'animal, libèrent alors l'orifice 85, dans lequel pénètre le milieu liquide environnant en provoquant la libération dans celui-ci du principe actif contenu dans le récipient 81.
De préférence, les différents éléments constituant ce récipient 81 sont en un matériau plastique ou métallique.
En se reportant maintenant aux figures 8 et 9, on va décrire un troisième mode de réalisation du dispositif distributeur conforme à l'invention. Ainsi que représenté à la figure 8, le récipient du dispositif distributeur est formé par un cylindre désigné dans son ensemble par la référence 100 comportant à l'une de ses extrémités un élément de lest 101 et à l'autre de ses extrémités un bouchon 102 muni de perforations 103. De préférence, l'extrémité libre de l'élément de lest 101 a une forme tronconique.
Le cylindre 100 comporte plusieurs compartiments, respectivement A, B, .... N pouvant contenir chacun une substance active. Ces compartiments A, B, ...N communiquent entre eux et sont obturés chacun par un moyen de fermeture provisoire. En se reportant plus particulièrement à la figure 9, on va décrire un compartiment du cylindre 100, les autres compartiments étant identiques.
Chaque compartiment est formé par une douille 104 munie à l'une de ses extrémités d'un filetage externe 104a et à l'autre de ses extrémités d'un filetage interne 104b.
La douille 104 comporte intérieurement, sensiblement dans sa partie médiane, un rebord interne 104c destiné à recevoir le moyen de fermeture provisoire du compartiment correspondant.
Ce moyen de fermeture provisoire de chaque compartiment comprend une rondelle 105 percée d'un orifice central 106 de forme tronconique et un bouchon 107 de forme complémentaire audit orifice central 106.
Le moyen de fermeture provisoire comprend également un anneau 108 comportant un fil biodégradable 109 destiné à maintenir le bouchon 107 dans l'orifice 106 de la rondelle 105 correspondante.
La rondelle 105 et l'anneau 108 sont maintenus appliqués sur le rebord 104c de la douille 104 correspondante par le bord inférieur de l'extrémité filetée 104a de la douille adjacente 104
Un joint d'étanchéité 1 10 et une bague 1 1 1 sont interposés entre l'anneau 108 et le bord inférieur de l'extrémité filetée 104a de la douille 104 correspondante. Ainsi que représenté à la figure 8, l'extrémité filetée 1 04a de la douille 104 du compartiment inférieur N est destinée à être vissée dans l'élément de lest 101 et l'extrémité filetée supérieure 104b de la douille
1 04 du compartiment supérieur A est destinée à recevoir le bouchon 102.
Les différents éléments composant le cylindre 100 du réceptacle distributeur sont de préférence réalisés en matière plastique ou métallique.
Les perforations 103 du couvercle 102 permettent le passage du milieu liquide biologique dans lequel le système de libération est disposé et ces perforations 103 sont de dimensions suffisamment petites pour ne pas laisser passer des fibres ou autres éléments solides qui se trouveraient dans le milieu environnant et qui pourraient gêner la libération de la substance active contenue dans chaque compartiment.
Avantageusement, le compartiment supérieur A du dispositif ne contient pas de comprimés contenant un principe actif, de façon à ce que, le cas échéant, l'animal ait le temps d'acquérir une certaine immunité protectrice avant que la quantité de vers parasites ne devienne trop importante.
Le milieu biologique liquide pénètre dans le premier compartiment A par l'intermédiaire des perforations 103 et ce milieu biologique va, au bout du temps prévu, dégrader le fil biodégradable 109 dudit premier compartiment A de façon à entraîner la libération du bouchon 107 fermant l'orifice 106 de communication avec le second compartiment B du dispositif.
Le liquide biologique du milieu environnant pourra alors pénétrer à l'intérieur du compartiment B suivant et provoquer la désintégration du comprimé 1 12 disposé à l'intérieur de ce compartiment B et entraîner la libération dans le milieu biologique environnant du principe actif contenu dans ce comprimé 1 12.
L'ouverture successive de chaque compartiment peut avoir lieu à des intervalles réguliers ou irréguliers suivant la nature et l'épaisseur du fil ou des fils biodégradables 109. Chaque compartiment peut contenir le même principe actif a des doses identiques ou différentes, par exemple progressivement plus élevées ou encore contenir des principes actifs suivant l'activité pharmacologique ou la cinétique pharmacologique recherchée
A la place du fil biodégradable 109, chaque compartiment peut être obturé par un bouchon ayant la forme d'une vis 1 13 comme représenté à la figure 10
Sur la figure 1 1 , on a représenté un quatrième mode de réalisation du dispositif distributeur selon l'invention
Dans ce mode de réalisation, le récipient est formé par une enveloppe 120 de forme allongée en matériau étanche et non dégradable biologiquement et comportant à au moins une de ses extrémités une ouverture
L'enveloppe 120 contient une matrice 121 de forme complémentaire à ladite enveloppe 120 Cette matrice 121 est formée d'une résine dans laquelle sont réparties des particules d'une matière de densité élevée et des particules de la substance active.
L'ouverture de l'enveloppe 120 est maintenue à l'état fermé par un élément biodégradable De préférence, l'enveloppe 120 comporte à chacune de ses extrémités une ouverture 122 et la matrice 120 comporte un passage 123 s'étendant sur toute la longueur de ladite matrice 121 et est disposée dans l'axe desdites ouvertures 122.
Ainsi que représenté à la figure 1 1 , chaque ouverture 122 est provisoirement fermée par un bouchon 124 comprenant une première partie cylindrique 124a de diamètre légèrement supérieur au diamètre de l'ouverture 122 et une seconde partie cylindrique 124b de diamètre légèrement inférieur au diamètre de l'ouverture 122 La seconde partie 124b est prévue pour s'adapter dans l'ouverture 122 correspondante et l'obturer de manière temporaire Les bouchons 124 sont maintenus en place dans les ouvertures 122 par la tension exercée par l'élément biodégradable qui est, dans ce cas, constitué par un fil 125 ayant la forme d'une boucle.
Ce fil biodégradable 125 s'étend sur toute la longueur de l'évidement 123 et traverse les bouchons 124 en deux points différents en formant une extrémité arrondie 125a dépassant de chaque bouchon 124 et accessible à la dégradation par le milieu biologique environnant.
Le fil biodégradable 125 est prévu pour se rompre à l'une ou à ses deux extrémités arrondies 125a, au bout d'un temps prédéterminé sous l'action du milieu liquide biologique environnant. La tension exercée par le fil 125 est alors relâchée et les bouchons 124 libérés des ouvertures 122.
Le liquide biologique peut alors pénétrer dans le passage 123 ménagé dans la matrice 121 et les particules de principe actif être libérées à une vitesse qui est fonction de la distance à laquelle elles se trouvent par rapport à l'axe longitudinal central du passage 123.
Dans ce mode de réalisation, les bouchons 124 sont réalisés par exemple en caoutchouc ou en silicone.
Dans une variante non représentée de ce mode de réalisation, le fil biodégradable peut former une boucle suivant le contour externe de l'enveloppe 120. Pour cela, le fil biodégradable 123 relie chaque bouchon 124 en passant dans celui-ci transversalement.
Dans une seconde variante non représentée de ce mode de réalisation, l'enveloppe 120 comporte au moins une ouverture 122 obturée de manière provisoire par une vis 1 13 biodégradable tel que représenté à la figure 10. Dans ce cas, l'orifice 122 correspondant comporte un filetage interne.
Sur les figures 12 et 13, on a représenté un cinquième mode de réalisation du dispositif distributeur conforme à l'invention.
Dans ce mode de réalisation, le récipient est formé par une enveloppe 130 cylindrique comportant deux demi-coquilles, respectivement 131 et 132. Le plan de séparation délimité par les deux demi-coquilles
131 et 132 s'étend suivant l'axe longitudinal de l'enveloppe 130.
Les demi-coquilles 131 et 132 sont articulées à l'une de leurs extrémités par une portion 133 formant charnière et comportent chacune à son extrémité opposée à celle comportant la portion 133, un oeilleton 134.
Les demi-coquilles 131 et 132 sont maintenues en position fermée par un fil biodégradable 135 passant par les oeilletons 134.
L'enveloppe 130 contient une forme retard, comportant une matrice dans laquelle est disposée un principe actif, la matrice étant prévue pour un relargage prolongé du principe actif.
Une telle forme retard peut consister en la forme retard 121 décrite en relation avec la figure 1 1.
Les dispositifs et systèmes selon l'invention peuvent être utilisés dans le rumen des ruminants comme décrit précédemment, notamment les bovins, ovins, caprins.
Ils peuvent servir également à d'autres types d'utilisation où l'on souhaite une libération programmée ou différée dans le temps dans un milieu biologique d'une substance telle qu'un agent médicamenteux, un pesticide, une protéine, un peptide, une enzyme, un nutriment, du matériel génétique. Le milieu biologique peut être un environnement aquatique tel qu'une rivière, un étang, un aquarium, un abreuvoir.
Les dispositifs et systèmes selon l'invention ont également des applications sanitaires, notamment pour la libération différée dans le temps de désinfectants, bactéries, etc..

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif distributeur d'une substance active, destiné à être utilisé dans un milieu biologique, notamment le rumen d'un animal, comprenant :
- un récipient étanche (1 ,21 ,41 ,71 ,81 , 100, 120, 130) destiné à contenir ladite substance, et comportant au moins une ouverture ;
- un moyen de fermeture provisoire de l'ouverture dudit récipient, ledit moyen de fermeture étant maintenu à l'état fermé par au moins un élément biodégradable (13,23,45,55,65,78,89, 109, 1 13, 125, 135), de sorte qu'à la suite de la biodégradation dudit élément, le moyen de fermeture libère totalement ladite ouverture.
2. Dispositif selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le récipient est formé par au moins un sachet souple ou déformable (2,26,32,33,43,52,62).
3. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le récipient est formé par un sachet souple ou déformable (72) renfermant une feuille support (73) dans laquelle est dispersée ladite substance active, ladite feuille support (73) étant conçue de façon à pouvoir être amenée positivement par déformation à une première forme enroulée et de prendre dans le rumen une seconde forme grâce à laquelle le dispositif est retenu dans le rumen.
4. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que le sachet souple ou déformable (72) et la feuille support (73) sont maintenus sous la forme enroulée par un moyen (81 ,82) de déformation positive pouvant être éliminé rapidement par le rumen, le moyen (74) de fermeture dudit sachet se trouvant à l'intérieur de l'enroulement. comporte un organe formé de deux éléments (5,6,74,75) s'appliquant l'un sur l'autre.
6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que lesdits deux éléments sont maintenus ensemble à chacune de leurs extrémités par ledit élément biodégradable. 7. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que lesdits deux éléments comportent sur leur faces internes des nervures (7) qui s'interpénétrent.
8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le moyen de fermeture provisoire comprend une pince (4) normalement ouverte et maintenue à l'état fermé par ledit élément biodégradable.
9. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que les branches (5,6) de la pince comprennent sur leurs faces internes des nervures (7) qui s'interpénétrent. 10. Dispositif selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le récipient (81 ) est formé par une cupule (82) rigide de forme cylindrique fermée à l'une (82a) de ses extrémités et ouverte à l'autre (82b) desdites extrémités et le moyen de fermeture provisoire de ladite extrémité ouverte (82b) comprend une rondelle (84) percée d'un orifice central (85) , un bouchon (86) de forme complémentaire à cet orifice central (85) et maintenu sur ledit orifice central (85) par l'élément biodégradable (89) supporté par un anneau (87), et par une bague (90) destinée à être fixée sur la cupule (82) pour maintenir la rondelle (84) et l'anneau (87) appliquée contre l'extrémité ouverte (82b) de ladite cupule (82). 11. Dispositif selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le récipient est formé par un cylindre (100) comportant à l'une de ses extrémités un élément de lest (101 ) et à l'autre de ses extrémités un bouchon (102) muni de perforations (103) et en ce que ledit cylindre (100) comporte plusieurs compartiments (A, B,... N) superposés et contenant chacun une substance active, lesdits compartiments communiquant entre eux et étant obturés chacun par ledit moyen de fermeture provisoire.
12. Dispositif selon la revendication 11 , caractérisé en ce que chaque compartiment (A, B,... N) est formé par une douille (104) munie à l'une de ses extrémités d'un filetage externe (104a) et à l'autre de ses extrémités d'un filetage interne (104b).
13. Dispositif selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que le moyen de fermeture provisoire de chaque compartiment (A,
B...N) comprend une rondelle (105) percée d'un orifice central (106), un bouchon (107) de forme complémentaire à cet orifice central (106) et maintenu sur ledit orifice central (106) par l'élément biodégradable (109) supporté par un anneau (108) appliqué sur ladite rondelle (105) par la douille (104) du compartiment adjacent.
14. Dispositif selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le récipient est formé par une enveloppe (120) de forme allongée en matériau étanche et non dégradable biologiquement, comportant à au moins une de ses extrémités une ouverture (122) et contenant une matrice (121 ) formée d'une résine dans laquelle sont réparties des particules de matière de densité élevée et des particules de ladite substance active, ladite ouverture (122) étant maintenue à l'état fermé par ledit élément biodégradable.
15. Dispositif selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'enveloppe (120) comporte à chacune de ses extrémités une ouverture (122) et la matrice (121 ) comporte un passage (123) s'étendant sur toute la longueur de ladite matrice (121 ) et disposée dans l'axe desdites ouvertures (122).
16. Dispositif selon la revendication 15, caractérisé en ce que les ouvertures (122) sont obturées chacune par un bouchon (124) en matériau non biodégradable, lesdits bouchons (124) étant reliés entre eux par ledit élément biodégradable (125).
17. Dispositif selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le récipient est formé par une enveloppe (130) cylindrique, comportant deux demi-coquilles (131 , 132) reliées entre elles à une de leurs extrémités par une portion (133) formant charnière et à l'autre desdites extrémités par ledit élément biodégradable (135) pour maintenir provisoirement le récipient (130) à l'état fermé.
18. Dispositif selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'enveloppe (130) contient une matrice (121 ) percée d'un evidement central (123) et contenant un principe actif. 19. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'élément biodégradable est formé par un fil ou une vis biodégradable.
20. Dispositif selon la revendication 19, caractérisé en ce que le fil est un fil de suture chirurgical. 21. Dispositif selon la revendication 19 ou 20, caractérisé en ce que le fil est un fil de suture monofilament ou tressé.
22. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 ,
10 à 14 ou 17, caractérisé en ce que l'élément biodégradable est formé par une vis. 23. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réceptacle contient un médicament, notamment un anthelmintique.
24. Système de distribution d'une substance active, destiné à être utilisé dans un milieu biologique, notamment le rumen d'un animal, comprenant au moins deux dispositifs (21 ,31 ,32) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, disposés les uns dans les autres, chaque récipient contenant outre éventuellement ladite substance active au moins un autre récipient analogue.
25. Système selon la revendication 24, dans lequel les dispositifs sont agencés suivant une disposition gigogne.
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