EP0513058A1 - Verwendung von bekannte uracile zur herstellung von arzneimittel für die verhütungen und behandlung von krankheitszusännden, die auf proliferativen prozessen beruhen. - Google Patents

Verwendung von bekannte uracile zur herstellung von arzneimittel für die verhütungen und behandlung von krankheitszusännden, die auf proliferativen prozessen beruhen.

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EP0513058A1
EP0513058A1 EP91902708A EP91902708A EP0513058A1 EP 0513058 A1 EP0513058 A1 EP 0513058A1 EP 91902708 A EP91902708 A EP 91902708A EP 91902708 A EP91902708 A EP 91902708A EP 0513058 A1 EP0513058 A1 EP 0513058A1
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EP
European Patent Office
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treatment
compounds
formula
hydrogen
proliferative processes
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Withdrawn
Application number
EP91902708A
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English (en)
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Inventor
Karl Sanders
Wolf-Rüdiger Ulrich
Wolfgang PRÜSSE
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Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to the use of known uracil for the production of new drugs.
  • DE-OS 1942405 discloses piperazinylalkylaminouracils with blood pressure-sending properties.
  • the invention therefore relates to the use of compounds of the formula I.
  • Rl is hydrogen or 1-6C-alkyl
  • R2 is hydrogen or 1-6C-alkyl
  • R3 is hydrogen or 1-6C-alkyl
  • R4 is hydrogen, one or two 1-4C-alkyl radicals, one or two 1-4C-alkoxy radicals or one or two halogen atoms and A 2-4C-alkylene, and their pharmacologically acceptable salts for the preparation of medicaments for the prevention and Treatment of disease states that are based on proliferative processes, especially in vessels.
  • 1-6C-A1kyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms.
  • hexyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl or in particular the ethyl or methyl radical may be mentioned .
  • 1-4C-alkyl radicals are the butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl or in particular the ethyl or methyl radical.
  • 1-4C-alkoxy radicals contain one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals are preferred.
  • Halogen atoms are bromine and especially fluorine and chlorine.
  • C-alkylene which can be straight-chain or branched, is for example.
  • tetramethylene 1,2-dimethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethyl ethylene, isopropylidene, 1-methylethylene, ethylene and especially propylene.
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobride, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate , Malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, sonata, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate.
  • water-soluble and water-insoluble acid addition salts such as the hydrochloride, hydrobride, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosal
  • arteriosclerosis diseases which are based on proliferative processes in vessels are primarily all forms of arteriosclerosis, such as, for example, central arteriosclerosis, coronary arteriosclerosis, arteriosclerosis of the brain vessels, arteriosclerosis of the kidneys, arteriosclerosis of the mesentery or that Arteriosclerosis of the extremity vessels.
  • the compounds of the formula I can be used, for example, to prevent and treat the following diseases and pathological changes: Restenosis after percutaneous translucent angioplasty or coronary bypass surgery, angina pectoris, myocardial infarction, cerebral haemorrhage and softening, vascular shrinking kidney, angina abdominalis, intermittent claudication, etc.
  • the invention therefore furthermore relates to a method for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from a disease based on proliferative processes in vessels.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the invention relates to the use of compounds of formula I and their salts for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from ei ⁇ ner 'on prol Ferati en processes in vessels based disease.
  • the pharmacologically active compounds of the formula I and their salts are used either as such or, preferably, in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries in the form of tablets, coated tablets , Capsules, suppositories, plasters (for transdermal drug application), emulsions, suspensions, aerosols, sprays, ointments, creams, gels or solutions, the active ingredient content advantageously being between 0.1 and 95%.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers, dyes or in particular permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can be administered rectally, parenterally (perlingually, intravenously, percutaneously) or orally.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more other pharmacologically active constituents of other groups of medicaments.
  • a preferred embodiment of the invention is the use of compounds of the formula I in which R1 is methyl, R2 is methyl, R3 is hydrogen or methyl, R4 is hydrogen, methyl, methoxy or chlorine and A is propylene, and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of drugs for the prevention and treatment of the disease states mentioned.
  • a particularly preferred embodiment of the invention is the use of 6 - ⁇ [3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl] amino ⁇ -1,3-dimethyluraci1 and of 6 - ⁇ [3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl] amino ⁇ -1,3,5-trimethylura ⁇ ci1 and its pharmacologically acceptable salts for the production of medicaments for the prevention and treatment of the disease states mentioned.
  • the compounds of the formula I and their salts are outstandingly suitable for the prevention and treatment of disease states which are based on proliferative processes.
  • the blood pressure-sending action of compounds of the formula I and their salts is known. Since arteriosclerosis is often associated with hypertension, the use of compounds of the formula I and their salts is of particular importance in hypertensives with accompanying arteriosclerosis.
  • test substances were administered orally once a day starting with 2 days before the lesion up to 14 days afterwards (2.5 ml / kg).
  • the substances were suspended in 4% solution of Methocel E15.
  • the carotids were removed at the end of the tests.
  • the amount of DNA after sample preparation was determined fluorometrically from defined 5 mm long pieces of vessel from the central area of the lesion, and on the other hand the neointima or media areas of haematoxylin-eosin stained by measuring with an electronic stylus.
  • test results determined in the test model described are summarized in Table 1 below. The following numbers were assigned to the test substances:
  • compound 1 achieved an inhibition of 27 or 37% with regard to new DNA or intima, in the high dose 46% inhibition.
  • the latter effect corresponds to that which can be achieved in the same model by continuous infusion of heparin (A.W. Clowes and M.M. Clowes, Laboratory Investigation 52, 611-616, 1985).

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Description

Verwendung von Urapidil und Derivaten zur Behandlung arter iosklerotische Erkrankungen.
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft die Verwendung von bekannten Uracilen zur Herstellung von neuen Arzneimitteln.
Stand der Technik
Aus der DE-OS 1942405 sind Piperazinylalkylaminouracile mit blutdrucksenden¬ den Eigenschaften bekannt.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die aus der DE-OS 1942405 bekannte Verbindung 5- { [3- [4- (2-Methoxyphenyl ) -1-pi perazi nyl ] propyl] ami no} -1 ,3-dimethyl uraci 1 (INN : Urapidil) und strukturell nahe verwandte Verbindungen der nachfolgenden Formel I eine ausgeprägte antiproliferative Wirksamkeit besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
Rl Wasserstoff oder 1-6C-A1kyl ,
R2 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl,
R3 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl,
R4 Wasserstoff, einen oder zwei 1-4C-Alkylreste, einen oder zwei l-4C-Alkoxy reste oder ein oder zwei Halogenatome und A 2-4C-Alkylen bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimit¬ teln für die Verhütung und Behandlung von Krankheitszuständen, die auf prolife rativen Prozessen, insbesondere in Gefäßen, beruhen. 1-6C-A1kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Koh- lenstoffatomen. Beispielsweise seien der Hexyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Isopen- tyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere der Ethyl- oder Methylrest genannt.
1-4C-Alkylreste sind der Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere der Ethyl- oder Methylrest.
l-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend ge¬ nannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest.
Als Halogenatome kommen Brom und insbesondere Fluor und Chlor in Betracht.
2-4'C-Alkylen, das geradkettig oder verzweigt sein kann, steht beispielsweise . für Tetramethylen, 1,2-Dimethylethylen, 1,1-Dimethylethylen, 2,2-Dimethy ethy- len, Isopropyliden, 1-Methylethylen, Ethylen und insbesondere Propyleri.
Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üb¬ licherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsge¬ mäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an¬ fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasser¬ lösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydro- bro id, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benz- oat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fuma- rat, Succinat, Oxalat, Tartrat, A sonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hy- droxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat.
Als Krankheitszustände, die auf proliferativen Prozessen in Gefäßen beruhen, seien in erste Linie alle Formen der Arteriosklerosen genannt, wie beispiels¬ weise die zentrale Arteriosklerose, die Koronararteriosklerose, die Arteno- sklerose der Hirngefäße, die Arteriosklerose der Nieren, die Arteriosklerose des Mesenteriums oder die Arteriosklerose der Extremitätengefäße. Dementspre¬ chend können die Verbindungen der Formel I beispielsweise zur Verhütung und Be¬ handlung folgender Krankheiten und krankhafter Veränderungen angewandt werden: Restenosen nach perkutaner translu inaler Angioplastie oder koronaren Bypass- Operationen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Hirnblutung und -erweichung, vas- kuläre Schrumpfniere, Angina abdominalis, Claudicatio intermittens u.a.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an einer auf proliferativen Prozessen in Gefäßen beruhenden Krankheit erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an ei¬ ner' auf prol ferati en Prozessen in Gefäßen beruhenden Krankheit erkrankt sind.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstel¬ lung der vorstehend genannten Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (zur trans¬ dermalen Arzneiapplikation) , Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Sal¬ ben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteil¬ hafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirk- stoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulato¬ ren, Entschäumer, Gesch ackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermitt ler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können rektal, parenteral (perlingual, intravenös, percutan) oder oral appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei ei¬ ner parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intra¬ venösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikations- art der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträgli¬ chen Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so kön¬ nen die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmako¬ logisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten.
Eine bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin Rl Methyl, R2 Methyl, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 Was¬ serstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor und A Propylen bedeutet, und ihren pharma¬ kologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhü¬ tung und Behandlung der genannten Krankheitszustände.
Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von 6-{[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino}-1,3-dimethyluraci1 sowie von 6-{[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino}-1,3,5-trimethylura¬ ci1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arznei¬ mitteln für die Verhütung und Behandlung der genannten Krankheitszustände.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Aufgrund ihrer überraschenden Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre Salze auf hervorragende Weise zur Verhütung und Behandlung von Krankheitszuständen, die auf proliferativen Prozessen beruhen. Die blut¬ drucksendende Wirkung von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen ist be¬ kannt. Da die Arteriosklerose oft mit der Hypertonie einhergeht, kommt dem Ein¬ satz von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen bei Hypertonikern mit be¬ gleitender Arteriosklerose besondere Bedeutung zu.
Pharmakologie
Die antiproliterative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vivo in Anlehnung an das von Clowes und Clowes (Laboratory Investigation 52:611-616, 1985) beschriebene Modell an der normotonen Ratten geprüft.
Im Einzelnen wurde dazu männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit 300-400 g Körper¬ gewicht in Narkose ein Ballonkatheter (Fogarty 2F) in eine Karotisarterie ein¬ geführt. Anschließend wurde das Gefäß durch Aufblasen des Katheters überdehnt und durch Bewegen des Katheters das Gefäßendothel abgetragen. Infolge dieser Manipulation kam es zu einem starken proliferativen Reiz und zur Bildung einer Neointima.
Zur Prüfung einer antiproliferati en Wirkung wurden Testsubstanzen beginnend 2 Tage vor der Läsion bis zu 14 Tagen danach einmal täglich oral mit der SchTund- sonde verabreicht (2,5 ml/kg). Die Substanzen waren in 4 %-iger Lösung von Me- thocel E15 suspendiert. Zur Analyse der antiproliferativen Wirkung wurden bei Abschluß der Versuche die Karotiden entnommen. Aus definierten 5 mm langen Ge¬ fäßstücken aus dem Zentralbereich der Läsion wurden einerseits die Menge an DNS nach Probenaufbereitung fluorometrisch bestimmt, andererseits von Hä atoxylin- Eosin gefärbten Paraffinschnitten die Neointima- bzw. Mediaflächen durch Umfah¬ ren mit einem elektronischen Griffel ausgemessen.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die in dem beschriebenen Testmodell ermit¬ telten Versuchsergebnisse zusammengestellt. Den Testsubstanzen wurden die fol¬ genden Nummern zugeteilt:
[1] = 6-{[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]amino}-l,3-dimethylura¬ ci! (Urapidil) Tabel le 1
Anti pro! i terati ve Wi rkung an der Ratte nach oral er Gabe
Kontrol l e 10 3.88 ± 0.65 0.182 ± 0.035 0.135 ± 0.014
[1] (25 μmol /kg) 5 2.83 ± 1.24 0.114 ± 0.053* 0.133 ± 0.008
[1] (100 μmol /kg) 5 2.09 ± 0.37* 0.099 ± 0.042** 0.15 ± 0.024
t-Test ; * , ** = p < 0,05, 0.01
In. der niedrigen Dosis erreicht Verbindung 1 damit eine Hemmung von 27 bzw. 37 % bezüglich DNS- bzw. Intima-Neubildung, in der hohen Dosis jeweils 46 % Hemmung. Letzterer Effekt entspricht demjenigen, der im gleichen Modell durch Dauerinfusion von Heparin zu erzielen ist (A.W. Clowes und M.M. Clowes, Labo- ratory Investigation 52, 611-616, 1985).

Claims

Patentansprüche
Verwendung von Verbindungen der Formel I
w ori n
Rl Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl,
R2 " Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl,
R3 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl,
R4 Wasserstoff, einen oder zwei 1-4C-Alkylreste, einen oder zwei l-4C-Alkoxy- reste oder ein oder zwei Halogenatome und A 2-4C-Alkylen bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimit¬ teln für die Verhütung und Behandlung von Krankheitszuständen, die auf prolife¬ rativen Prozessen beruhen.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und ihren phar¬ makologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Ver¬ hütung und Behandlung von Krankheitszuständen, die auf proliferativen Prozessen in Gefäßen beruhen.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen der Formel I nach An¬ spruch 1, worin Rl Methyl, R2 Methyl, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasser¬ stoff, Methyl, Methoxy oder Chlor und A Propylen bedeutet, und ihren pharmako¬ logisch verträglichen Salzen.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 von 6-{[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-pipe- razinyl]propyl]amino}-l,3-dimethyluracil und seinen pharmakologisch verträgli¬ chen Salzen. 5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 von 6-{[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-pipe- razinyl]propyl]amino}-l,3,
5-trimethyluracil und seinen pharmakologisch verträg¬ lichen Salzen.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an einer auf proliferativen Prozessen beruhenden Krankheit erkrankt sind.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an einer auf proliferati en Prozessen in Gefäßen beruhenden Krankheit erkrankt sind.
EP91902708A 1990-02-01 1991-01-29 Verwendung von bekannte uracile zur herstellung von arzneimittel für die verhütungen und behandlung von krankheitszusännden, die auf proliferativen prozessen beruhen. Withdrawn EP0513058A1 (de)

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