EP0437406B1 - Composition pharmaceutique sous forme de suspension aqueuse stable à base de sucralfate et d'une substance anti-acide ainsi que son procédé de préparation - Google Patents

Composition pharmaceutique sous forme de suspension aqueuse stable à base de sucralfate et d'une substance anti-acide ainsi que son procédé de préparation Download PDF

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EP0437406B1
EP0437406B1 EP19910400054 EP91400054A EP0437406B1 EP 0437406 B1 EP0437406 B1 EP 0437406B1 EP 19910400054 EP19910400054 EP 19910400054 EP 91400054 A EP91400054 A EP 91400054A EP 0437406 B1 EP0437406 B1 EP 0437406B1
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation intended for oral administration, presented in the form of a stable suspension, in the absence of viscosifying agent associating sucralfate with anti-acid substances, capable of neutralizing gastric acidity, as well as their preparation process.
  • Sucralfate is basic aluminum sulfate sucrose. It is used in human medicine in the treatment of gastric and duodenal ulcers. Absorbed at a dose of 0.5g to 2g per day, sucralfate acts on the digestive tract by covering the lining of the stomach and duodenum with a protective gel.
  • sucralfate inhibits the proteolytic activity of pepsin. Thus, it allows and promotes the natural healing of the ulcer.
  • Sucralfate is generally presented in dry form such as tablets, granules or powders. It has also been proposed, according to patent EP-A-0 136 100 for example, aqueous suspensions of sucralfate presented as suitable for treating ulcers of the mouth, the esophagus and the stomach as well as the duodenum.
  • aqueous compositions containing a suspension agent associated with a suspension adjuvant do not exhibit improved activity compared to the precipitated dry forms of sucralfate.
  • the process which is the subject of the present invention relates to the formulations of oral suspensions of sucralfate obtained directly without washing operation and therefore without loss of costly active principle, associating an agent neutralizing gastric acidity.
  • the main characteristic of the present invention resides in the fact that the antacid substance is generated in situ during a reprecipitation of sucralfate.
  • the acidic aqueous solution used for the dissolving step of sucralfate is an aqueous solution of phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid and / or gluconic acid.
  • the salt possibly used during the reprecipitation stage is a carbonate or a hydrogen carbonate.
  • Said antacid substance is formed during the preparation of the sucralfate suspension. It intervenes in the phase of solubilization then of reprecipitation.
  • sucralfate corresponding to 20 g of anhydrous substance
  • phosphoric acid solution with a concentration of between 10% and 85% by weight.
  • This solution is then treated with an aqueous suspension of magnesium oxide with a concentration of between 0.5% and 20% by weight.
  • the addition of this suspension is advantageously carried out at room temperature, with very vigorous stirring in order to disperse and finely grind the products of the reaction. It is continued until a pH of between 4.3 and 4.9 is obtained. It can be carried out entirely or partially by adding the aqueous suspension of magnesium oxide. If necessary, the pH is adjusted by adding an aqueous solution of sodium hydroxide with a concentration of between 10% and 40% by weight.
  • the suspension thus obtained consists of reprecipitated sucralfate, in very fine form.
  • the particle size is of the order of a few microns.
  • compositions obtained according to the galenical chemistry process described above have, in addition to the technical and economic advantages already mentioned, the advantage of their therapeutic activity.
  • compositions evaluated in the context of clinical tests have shown the same increase in activity.
  • composition obtained with the phosphoric acid-magnesium oxide pair gave the most favorable result.

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Description

  • La présente invention concerne une préparation pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale, présentée sous forme de suspension stable, en l'absence d'agent viscosant associant le sucralfate à des substances anti-acides, capables de neutraliser l'acidité gastrique, ainsi que leur procédé de préparation.
  • Le sucralfate est du saccharose sulfate d'aluminium basique. Il est utilisé en médecine humaine dans le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Absorbé à la dose de 0,5g à 2g par jour, le sucralfate agit sur le tractus digestif en recouvrant la muqueuse de l'estomac et du duodenum, d'un gel protecteur.
  • La formation de ce gel est consécutive à la réaction qui se produit entre le sucralfate et l'acide chlorhydrique du milieu gastrique. Le gel ainsi produit est très adhésif. Il tapisse les parois gastrique et duodénale et en raison du tropisme électromagnétique qu'il présente pour les molécules protéiniques chargées positivement, il forme avec elles un complexe qui isole et protège l'ulcère du contenu gastrique. Par ailleurs, le sucralfate inhibe l'activité protéolytique de la pepsine. Ainsi, il permet et favorise la cicatrisation naturelle de l'ulcère.
  • Le sucralfate est généralement présenté sous forme sèche telle que comprimés, granulés ou poudres. Il a été également proposé, selon le brevet EP-A-0 136 100 par exemple, des suspensions aqueuses de sucralfate présentées comme aptes à traiter des ulcères aussi bien de la bouche, de l'oesophage et de l'estomac que du duodenum.
  • Cependant, ces compositions aqueuses renfermant un agent de suspension associé à un adjuvant de suspension, par exemple un dérivé cellulosique associé à du sorbitol, ne présentent pas d'activité améliorée par rapport aux formes sèches précipitées de sucralfate.
  • Une amélioration des performances a été proposée selon le brevet EP-A-0 286 978, qui consiste à reprécipiter le sucralfate préalablement dissous dans une solution d'acide chlorhydrique; la masse gélatineuse et collante est récupérée par centrifugation, lavée par dispersion et agitation dans l'eau, cette opération étant répétée plusieurs fois afin d'éliminer le chlorure de sodium précédemment formé.
  • Ce procédé présente plusieurs inconvénients: une manipulation longue, des pertes importantes de sucralfate en raison de la précipitation -qui est partielle- et des lavages successifs. Il se solde par un coût rédhibitoire.
  • Le procédé qui fait l'objet de la présente invention concerne les formulations de suspensions buvables de sucralfate obtenues directement sans opération de lavage et donc sans perte de principe actif coûteux, associant un agent neutralisant de l'acidité gastrique.
  • La principale caractéristique de la présente invention réside dans le fait que la substance anti-acide est générée in situ au cours d'une reprécipitation du sucralfate.
  • Conformément à la présente invention, le procédé de préparation d'une composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'une suspension aqueuse stable à base de sucralfate et d'une substance anti-acide, est caractérisé par le fait que l'on effectue les étapes successives suivantes:
    • * étape de dissolution du sucralfate dans une solution aqueuse acide, puis
    • * étape de reprécipitation du sucralfate et simultanément de génération in situ de la substance anti-acide, par réaction, sous forte agitation, de la solution de sucralfate obtenue à l'étape précédente, avec une suspension aqueuse d'oxyde, d'hydroxyde et/ou de sel de magnésium, de calcium et/ou d'aluminium, la réaction étant menée jusqu'à obtention d'un pH du milieu réactionnel compris entre 4,3 et 4,9.
  • La solution aqueuse acide utilisée pour l'étape de dissolution du sucralfate est une solution aqueuse d'acide phosphorique, d'acide citrique, d'acide tartrique, d'acide lactique et/ou d'acide gluconique.
  • Le sel éventuellement utilisé au cours de l'étape de reprécipitation est un carbonate ou un hydrogénocarbonate.
  • Ladite substance anti-acide est formée au cours de la préparation de la suspension de sucralfate. Elle intervient dans la phase de solubilisation puis de reprécipitation.
  • On indiquera, ci-après, à titre d'illustration, un exemple particulier de mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
  • 25 g de sucralfate (correspondant à 20g de substance anhydre) sont dissous sous agitation à température ambiante dans 60 ml de solution d'acide phosphorique de concentration comprise entre 10% et 85% en poids. Cette solution est ensuite traitée par une suspension aqueuse d'oxyde de magnésium de concentration comprise entre 0,5% et 20% en poids. L'addition de cette suspension est avantageusement réalisée à température ambiante, sous une très vive agitation afin de disperser et de broyer finement les produits de la réaction. Elle est poursuivie jusqu'à obtention d'un pH compris entre 4,3 et 4,9. Elle peut être menée entièrement ou partiellement par addition de la suspension aqueuse d'oxyde de magnésium. Le cas échéant, le pH est ajusté par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration comprise entre 10% et 40% en poids.
  • La suspension ainsi obtenue se compose de sucralfate reprécipité, sous forme très fine. La taille des particules est de l'ordre de quelques microns.
  • Dans ce cas particulier, on retrouve, associés au sucralfate, le phosphate de magnésium en suspension, et éventuellement une proportion de phosphate de sodium en solution dans le cas où l'ajustement du pH est terminé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium.
  • Les compositions pharmaceutiques obtenues selon ce procédé présentent diverses caractéristiques nouvelles :
    • la présence de sucralfate sous forme de précipité très fin, obtenu directement, sans aucune perte et au terme d'une seule manipulation. La granulométrie particulière du sucralfate renforce ses propriétés physiologiques qui sont liées à la surface élevée du principe actif et à son pouvoir couvrant ;
    • la présence de sels doués de propriétés complémentaires de celles du sucralfate, notamment dans le domaine de la thérapeutique anti-ulcéreuse. Ainsi, le phosphate de magnésium est utilisé pour ses propriétés anti-acides, de même que le phosphate de sodium qui agit comme substance tampon ; la présence de ce sel de magnésium doué de propriétés douces, permet de compenser l'action constipante du sucralfate. De plus, le phosphate de magnésium agit comme agent de suspension et améliore les propriétés rhéologiques de la suspension : stabilité, thixotropie et viscosité.
  • Bien entendu, de façon classique, la suspension ainsi obtenue peut être additionnée de divers autres adjuvants galéniques tel que :
    • Edulcorants : tels que sucre, sorbitol glycérine ou saccharose sodique ;
    • Arômes : note caramel, lait, vanille ;
    • Conservateurs : tels que parahydroxybenzoates, acide sorbique, acide benzoïque.
  • On observera en outre que les compositions pharmaceutiques obtenues selon le procédé de chimie galénique décrit ci-dessus, présentent outre les avantages techniques et économiques déjà évoqués, l'intérêt de leur activité thérapeutique.
  • Chez l'animal, les tests d'ulcère de contrainte montrent une augmentation de l'efficacité de ces compositions ; par comparaison avec les formes sèches de sucralfate, le même niveau d'activité anti-ulcéreuse est obtenu avec des doses plus faibles de principe actif (environ 1/2 à 1/3 de la dose).
  • Chez l'homme, les compositions évaluées dans le cadre de tests cliniques ont montré le même accroissement d'activité. En outre, la composition obtenue avec le couple Acide phosphorique-Oxyde de magnésium a donné le résultat le plus favorable.
  • Il est interprété de la manière suivante :
    • granulométrie fine du sucralfate ;
    • effet neutralisant anti-acide de la formule ;
    • action de durée prolongée
      qui permettent de réduire la posologie à 2-3 prises de 0,5g de principe actif par jour (au lieu de 3 prises de 1g).
    • réduction des phénomènes de constipation, grâce à l'action cholecystokinétique du magnésium ;
    • très bonne observance en raison de l'agrément de la commodité d'absorption de la suspension de goût agréable et de caractères organoleptiques appréciés.

Claims (13)

  1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'une suspension aqueuse stable à base de sucralfate et d'une substance anti-acide, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes successives suivantes :
    * étape de dissolution du sucralfate dans une solution aqueuse acide, puis
    * étape de reprécipitation du sucralfate et simultanément de génération in situ de la substance anti-acide, par réaction, sous forte agitation, de la solution de sucralfate obtenue à l'étape précédente, avec une suspension aqueuse d'oxyde, d'hydroxyde et/ou de sel de magnésium, de calcium et/ou d'aluminium, la réaction étant menée jusqu'à obtention d'un pH du milieu réactionnel compris entre 4,3 et 4,9.
  2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape de dissolution du sucralfate est réalisée à l'aide d'une solution aqueuse d'acide phosphorique, d'acide citrique, d'acide tartrique, d'acide lactique et/ou d'acide gluconique.
  3. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le sel utilisé au cours de l'étape de reprécipitation est un carbonate ou un hydrogénocarbonate.
  4. Procédé de préparation selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la solution aqueuse acide est une solution d'acide phosphorique présentant une concentration de 10 à 85% en poids.
  5. Procédé de préparation selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'étape de reprécipitation est effectuée par réaction avec une suspension aqueuse d'oxyde de magnésium présentant une concentration de 0,5 à 20% en poids.
  6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que le pH du milieu réactionnel est ajusté explicitement par addition de la suspension d'oxyde de magnésium.
  7. Procédé de préparation selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le pH du milieu réactionnel est ajusté par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration comprise entre 10 et 40% en poids.
  8. Procédé de préparation selon les revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'étape de reprécipitation est effectuée à température ambiante.
  9. Procédé de préparation selon les revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on utilise une solution aqueuse d'acide phosphorique, une suspension aqueuse d'oxyde de magnésium et éventuellement une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
  10. Composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'une substance aqueuse stable à base de sucralfate et d'une substance anti-acide, caractérisée en ce que ladite substance anti-acide est générée in situ au cours d'une étape de reprécipitation du sucralfate.
  11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent anti-acide est du phosphate de magnésium éventuellement associé à du sulfate de sodium.
  12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée en ce que le sucralfate reprécipité se présente sous la forme de fines particules ayant une taille moyenne de l'ordre de quelques microns.
  13. Composition pharmaceutique selon les revendications 10 à 12, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 9.
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