EP0413807A1 - Application comme regulateurs de croissance des vegetaux, de polyamines acylees - Google Patents

Application comme regulateurs de croissance des vegetaux, de polyamines acylees

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Publication number
EP0413807A1
EP0413807A1 EP19900904860 EP90904860A EP0413807A1 EP 0413807 A1 EP0413807 A1 EP 0413807A1 EP 19900904860 EP19900904860 EP 19900904860 EP 90904860 A EP90904860 A EP 90904860A EP 0413807 A1 EP0413807 A1 EP 0413807A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
stage
carbon atoms
preparation
acetyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP19900904860
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Louis Brayer
Gilles Mourioux
Laurent Taliani
Jean Tessier
Claude B.P. 1 Cédex 49B MARTIN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of EP0413807A1 publication Critical patent/EP0413807A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof containing the group, wherein Cn means a carbon skeleton not containing a ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N39/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing aryloxy- or arylthio-aliphatic or cycloaliphatic compounds, containing the group or, e.g. phenoxyethylamine, phenylthio-acetonitrile, phenoxyacetone
    • A01N39/02—Aryloxy-carboxylic acids; Derivatives thereof
    • A01N39/04—Aryloxy-acetic acids; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to the application, as plant growth regulators, of acylated polyamines.
  • the subject of the invention is, as plant growth regulators, the compounds of formula (I):
  • R. represents: - either an ArO radical - in which Ar represents an aryl radical containing up to 14 optionally substituted carbon atoms or an optionally substituted heteroaryl radical, or an optionally substituted heterocyclic radical,
  • W represents:
  • n represents an integer that can vary from 2 to 6
  • n 2 and n 3 identical or different represent an integer which can vary from 2 to 6 and Y represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms or an aryl radical containing up to 14 optionally substituted carbon atoms or an arylalkyl radical containing up to 18 carbon atoms optionally substituted, or a C0 2 alkyl radical in which the radical alkyl contains up to 12 carbon atoms, or a C0R 2 radical in which the radical R 2 represents an alkyl, alkenyl or alkyyl radical containing up to 12 carbon atoms or an aryl radical containing up to 14 carbon atoms carbon or an arylalkyl radical containing up to 18 optionally substituted carbon atoms or a heterocyclic radical optionally substituted and
  • LACING Z represents:
  • R * 2 represents an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms, or an arylalkyl radical containing up to 18 carbon atoms, - or a C0 2 -alkyl radical in which the alkyl radical contains up to 12 carbon atoms,
  • addition salts with acids may be mentioned those formed with mineral acids such as hydrochloric, hydrous, hydroiodic, nitric or phosphoric acids, or with organic acids such as formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, maleic, fu aric acid, succinic, tartaric, citric, oxalic, glycolic, aspartic, alkanesulfonic such as methane or ethane sulfonic acids, or arylsulfonic such as benzene or paratoluene sulfonic acids.
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrous, hydroiodic, nitric or phosphoric acids
  • organic acids such as formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, maleic, fu aric acid, succinic, tartaric, citric, oxalic, glycolic, aspartic, alkanesulfonic such as methane or
  • aryl preferably represents a phenyl radical
  • polyaryl preferably represents a naphthyl radical or a biphenyl radical
  • alkyl preferably represents a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl or tert-butyl radical
  • - alkenyl preferably represents a vinyl, allyl or 1,1-dimethylallyl radical.
  • - alkynyl preferably represents an ethynyl or propynyl radical.
  • heterocyclic radicals concerned are preferably the pyridyl, furanyl, thiophenyl, indolyl, coumarinyl, oxazolyl, thiazolyl or a radical 7- (3,7-dihydro 1,3-dimethyl 2,6-dioxo) 1H-purinyl .
  • arylalkyl radicals of the radicals W and Z when they are substituted, are preferably substituted by hydroxyl radicals, halogen atoms such as for example chlorine or bromine atoms, CF 3 radicals, alkyloxy radicals containing up to 4 carbon atoms, for example the methoxy radical.
  • the products of formula (I) can be prepared according to a preparation process characterized in that 1 * an acid of formula (II) is subjected:
  • This direct acylation of the innate NH 2 (W) NHZ by the acid R- ⁇ CI ⁇ COOH can be done directly by heating or by activation of the acid function using for example dicy-clohexyl ⁇ arbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole or diethylcyanophosphonate or also via the acid derivatives according to the reaction:
  • L Cl or OCOR 1
  • a more particular subject of the invention is, as plant growth regulators, the compounds of formula (I) in which the aryl, heteroaryl, arylalkyl and heterocyclic radicals are optionally substituted by one or more substituents chosen from the group consisting of hydroxyl radicals, halogen atoms, alkyl, alkenyl and alkynyl radicals containing up to 14 carbon atoms, CF 3 radicals, OR " 3 radicals in which R" 3 represents an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms or an arylalkyl radical containing up to 18 carbon atoms, the COalkyl, Si (alkyl) 3 , SO 2 alkyl radicals in which the alkyl radical contains up to 12
  • REPLACEMENT SHEET carbon atoms and the S0 2 aryl radicals in which the aryl radical contains up to 14 carbon atoms, the different radicals being able to form, with the atoms to which they are linked, rings 0-CH 2 ⁇ 0, thus as their addition salts with organic or mineral acids.
  • a subject of the invention is in particular, as plant growth regulators, the compounds of formula (I) in which W represents a radical (CH 2 ) 3 ; (CH 2 ) 4 or (CH 2 ) 5 , or a radical (CH 2 ) n 4 NH (CH 2 ) n-. in which n 4 and n 5, which are identical or different, represent the numbers 3, 4 or 5 as well as their addition salts with organic or mineral acids.
  • the subject of the invention is in particular as plant growth regulators, the compounds of formula (I) in which Z represents a hydrogen atom, or a C0 2 alkyl radical in which the alkyl radical contains up to 12 atoms of carbon or a radical
  • R * 2 keeping the same meaning as above as well as their addition salts with organic or mineral acids.
  • the subject of the invention is in particular, as plant growth regulators, the compounds of formula (I) in which R represents an ArO- radical in which Ar represents an optionally substituted aryl radical, for example those in which Ar represents the radical:
  • the subject of the invention is in particular, as plant growth regulators, the compounds of formula (I) in which ⁇ represents a radical:
  • the subject of the invention is particularly, as plant growth regulators, the compounds of formula (I) whose names follow:
  • the products of formula (I) promote cell multiplication and differentiation. They find their use in the in vitro regeneration of new varieties of cultivated plants, such as tobacco, vines, soybeans, rubber trees, palm trees, grasses such as wheat, corn, rice or dicots such as peas, broad beans, beans or lentils.
  • the subject of the invention is also, phytosanitary compositions containing as active principle at least one plant growth regulator defined above and very particularly phytosanitary compositions containing as plant growth regulator, the products of preparations 4, 5, 9 , 11, 24 and 27 as well as their addition salts with organic and mineral acids.
  • compositions according to the invention can be in the form of powder, granules, suspensions, emulsions.
  • REPLACEMENT SHEET solutions containing the active principle for example in admixture with a vehicle and / or an anionic, cationic or nonionic surfactant ensuring, inter alia, a uniform dispersion of the substances of the composition.
  • the vehicle used can be a liquid, such as water, or alcohols.
  • compositions based on agarose may, for example, be gelled compositions based on agarose.
  • Stage A N- (tert-butoxycarbonyl) N '- [(6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy) acetyl] 1,4-diamino butane.
  • preparation 1 N- (tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane
  • 40 cm of chloroform and 3 cm 3 of triethylamine a suspension of 6 is added to +10 ⁇ C, 2 g of (6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy) acetic acid chloride obtained in stage D of the preparation below and 50 cm 3 of chloroform.
  • the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure.
  • Stage B N - [(6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy) acetyl] 1,4- diamino butane, a) Obtaining the hydrochloride: The mixture is stirred at reflux for 1 hour 30 minutes 8.12 g of the product obtained in stage A, 80 cm 3 of ethanol and 20.1 cm 3 of hydrochloric ethanol - ⁇ '2N. It is concentrated under reduced pressure, the residue is washed with methylene chloride. 6.7 g of the expected hydrochloride are obtained. b) Obtaining the base:
  • REPLACEMENT SHEET The residue is chromatographed (6.05 g) on silica (eluent: methanol-ammonia (98-2)), 4.74 g of the desired product is obtained.
  • Step B 6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy ethyl acetate.
  • Step D Chloride of 6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy acetic acid.
  • step C with 40 cm of thionyl chloride. It is evaporated to dryness under reduced pressure, the oil obtained is washed with
  • PREPARATION 2 N- [1- (3-indolyl) acetyl] 1,4-diamino butane
  • Stage A N- ( tert-butoxycarbonyl) N '- [1- (3-indolyl) acetyl] 1,4-diamino butane.
  • Stage B N- (7-coumarinyloxyacetyl) 1,4-diamino butane hydrochloride.
  • REPLACEMENT SHEET Stage A N- (tert-butoxycarbonyl) N '- (3-trifluoromethyl phenoxy acetyl) 1,4-diamino butane.
  • Step B 3-trifluoromethyl phenoxy acetic acid.
  • Step C Chloride of 3-trifluoromethyl phenoxy acetic acid.
  • PREPARATION 6 Dichlorohydrate of 3.3 • - [N- (6-sec-butyl 2,4- dichloro phenoxy) acetyl] 3,3'-âiaminodipropylamine Stage A: N- [(6-sec-butyl 2,4- dichlorophenoxy) acetyl] thiazolidine-2-thione.
  • Stage B 3.3 '- [N - [(6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy) acetyl] N "- (tert-butoxycarbonyl)] 3,3'-diaminodipropylamine.
  • Stage C 3,3 '- [N- (6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy) acetyl] 3,3'-diaminodipropylamine dihydrochloride.
  • PREPARATION 7 N - [(6-sec-butyl 2,4-dichlorophenoxy) acetyl] 4-guanidine aminobutane trifluoroacetate
  • Stage A N- [(6-sec-butyl 2,4-dichlorophenoxy) acetyl] 4- (di-tert-butoxycarbonyl guanidine) aminobutane.
  • stage A of preparation 6 dissolved in 40 c of methylene chloride, stirred for 1 hour at ambient temperature then brought to dryness and the residue is chromatographed on silica (eluent: hexane-acetate ethyl (7-3) at 1% triethylamine). 3.63 g of expected product is obtained.
  • Stage B N - [(6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy) acetyl] 4-guanidine aminobutane trifluoroacetate.
  • Step A N-benzyloxy carbonyl 1,4-diamino butane.
  • Step B N, N'-bis- (tert-butoxycarbonyl) methyl thioisourée.
  • Stage C N 1 - (N ' 1 , N' 2 -bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) N 2 - carbobenzyloxy 1,4-diamino butane.
  • step A A mixture of 13.4 g of product obtained in step A, 14.5 g of N, N'-bis- (tert-buto-xycarbonyl) methyl thioisouree obtained in step B is stirred for 2 hours at reflux. and 100 cm 3 of tetrahydrofuran. It is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 cm of chloroform, washed with 30 cm of a saturated solution of sodium bicarbonate in water and concentrated to dryness under reduced pressure. Chromatography on silica (eluent: ethyl acetate). 12.7 g of expected product are obtained.
  • Step D N 1 - (N ' 1 , N' 2 -bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) 1,4-diamino butane.
  • PREPARATION 8 N - [(6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy) acetyl] NN 1 -spermidine dihydrochloride
  • Stage A N - [(6-sec-butyl 2,4-dichloro phenoxy) acetyl] NN 1 - (tert-butoxycarbonyl) spermidine.
  • Step A N-phthaloyl aminobutyraldehyde diethylacetal.
  • Step C N '- (phthaloyl) N "- (tert-butoxycarbonyl) spermidine.
  • Stage A N- (tert-butoxycarbonyl) N '- (2,4-dichloro phenoxy acetyl) 1,4-diamino butane.
  • U- (tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane 120 cm 3 of methylene chloride, and 7 cm 3 of triethylamine is added, without exceeding 25 ⁇ C, 11 g of 2,4-dichloro phenoxy acetic acid chloride dissolved in 40 cm of methylene chloride.
  • the mixture is stirred for 30 minutes and then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Stage B N- (2,4-dichloro phenoxy acetyl) 1,4-diamino butane hydrochloride.
  • Stage A 1-tert-butoxycarbonyl 10- (2,4-dichloro. Phenoxy acetyl) triaza 1,6,10-decane.
  • Stage B 1- (2,4-dichlorophenoxy acetyl) triaza 1,6,10-decane dihydrochloride.
  • Stage A 3-methyl 3-aza 1,6-dicyano hexane.
  • Stage B 6-methyl triaza 1,6,10-decane. 10 g of product obtained in Stage A, 20 cm 3 of ethanol and 2 g of raney nickel are added to a solution of 3 g of sodium hydroxide tablet in 55 cm 3 of ethanol 95. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere until complete absorption is complete.
  • REPLACEMENT SHEET filters the catalyst and concentrates the filtrate at low volume, adds 60 cm of water. It is released with sodium hydroxide solution, the oil thus separated is collected and the aqueous phase is extracted with chloroform. The extracts combined with the oil are concentrated to dryness. 11 g of expected product are obtained. NMR (CDC1 3 )
  • PREPARATION 12 N- (1-naphthyl acetyl) 1,4-diamino butane and its hydrochloride;
  • Stage A N- (tert-butoxycarbonyl) N '- (1-naphthyl acetyl) 1,4-diamino butane.
  • Stage B N- (1-naphthyl acetyl) 1,4-diamino butane (and its hydrochloride).
  • Stage A 1- (1- naphthyl acetyl) 10- (tert-butoxycarbonyl) triaza
  • Stage B 1- (1-naphthyl acetyl) triaza dihydrochloride 1,6,10-decane.
  • SHEET Stage A N '- (tert-butoxycarbonyl) N- (2-naphthyl acetyl) 1,4-diamino butane.
  • Stage B N- (naphthoxy acetyl) 1,4-diamino butane hydrochloride.
  • REPLACEMENT SHEET Stage B 1- (2-naphthoxy acetyl) triaza dihydrochloride 1,6,10-decane.
  • REPLACEMENT SHEET trifluoromethylphenol in 50 c of methyl ethyl ketone. It is heated for 1 hour at reflux, allowed to return to room temperature, added 26 cm of allyl bromide in 10 cm 3 of methyl ethyl ketone, stirred for 1 hour, heated for 1 hour and a half at reflux, allowed to return to room temperature and kept under agitation. Extracted with methylene chloride, dried and concentrated, 51.5 g of crude product is recovered which is taken up in water, made alkaline with sodium hydroxide, extracted with methylene chloride, dried and concentrated to dryness . 48.21 g of expected product are obtained.
  • Stage B 2-allyl 5-trifluoromethylphenol and corresponding 3-trifluoromethyl isomer.
  • Stage E 2-Allyl 3-trifluoromethylphenoxy acetic acid chloride.
  • REPLACEMENT SHEET stage D in 50 cm3 of thionyl chloride. It is concentrated, the residue is taken up in toluene, and the solvents are removed under reduced pressure. The crude product used is obtained as is, starting from preparation 16.
  • PREPARATION 17 N- (2-allyl 5-trifluoromethylphenoxyacetyl) diamino 1,4-butane and its hydrochloride.
  • Stage A N-tert-butoxycarbonyl N 1 - [2-allyl 5-trifluoromethylphenoxyacetyl] diamino 1,4-butane.
  • 1,4-butane and its hydrochloride The procedure is as in preparation 1 using 8.20 g of product obtained in stage A and 21.1 cm 3 of approximately 2N hydrochloric acid in ethanol and 3.56 g of hydrochloride are obtained which is made alkaline with 9 , 7 c of sodium hydroxide. After extraction with methylene chloride, concentration of the organic phase and chromatography of the residue on silica (eluent: methanol-ammonia 98-2), 2.17 g of expected product is obtained in the form of the base.
  • Stage B 2-allyl 5-trifluoromethylphenoxy acetic acid.
  • stage D of preparation 16 The operation is carried out as in stage D of preparation 16 starting from 6.25 g of product obtained in stage A, 10.9 cm of 2N sodium hydroxide in 40 cm 3 of ethanol and then adding 10.9 cm of 2N hydrochloric acid . 5.28 g of expected product are recovered.
  • Stage C 2-allyl 5-trifluoromethylphenox acid chloride
  • stage E of preparation 16 By operating as in stage E of preparation 16 from 5.2 g of product obtained above, 40 cm 3 of thionyl chloride, 5.55 g of expected product is obtained, used as it is in stage A of preparation 17.
  • PREPARATION 18 N- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl 5- (guanidine) aminopentane hydrochloride.
  • Stage A N- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl 5- [(diterbutoxycarbonyl) guanidine) aminopentane.
  • the procedure is carried out as in stage A of preparation 7 using at the start 6 g of 5- (diterbutoxycarbonyl guanidine) amino ⁇ pentane and 5.5 g of product obtained as in stage A of preparation 6. After chromatography on silica (eluent: methylene chloride), 6.52 g of expected product.
  • Stage B N- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl 5- (guanidine) aminopentane hydrochloride.
  • Stage A 3-benzyloxycarbonyl 1,3-thiazolidine 2-thione.
  • Stage C N-benzyloxycarbonyl 5 - [(diterbutoxycarbonyl) guani ⁇ dine) aminopentane. 10.5 g of product of stage B and 14.2 g of N, N'bis- (terbutoxycarbonyl) S-methylthioisourée in 75 cm of tetrahydrofuran and 5 cm of water are heated for 3 hours at reflux. The mixture is cooled, poured onto an aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Stage A N- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl 3 - [(di ⁇ terbutoxycarbonyl) guanidine aminopropane.
  • REPLACEMENT SHEET 10% sodium bicarbonate Extraction is carried out with methylene chloride, the organic phases are combined, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. After chromatography on silica (eluent: hexane-ethyl acetate 75-25), 2.4 g of expected product are recovered.
  • Stage B N- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl 3-guanidine aminopropane hydrochloride.
  • Stage A N '- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl N-terbutoxycarbonyl diamino 1,3-propane.
  • stage A of preparation 7 The procedure is carried out as in stage A of preparation 7, starting from 1.68 g of the amine obtained as indicated in preparation B and 3.4 g of product obtained as in stage A of preparation 6. We obtain 3.7 g of expected product.
  • Stage B N- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl diamino 1,3-propane hydrochloride.
  • the procedure is carried out as in Stage B of Preparation 18, starting from 3.69 g of the product prepared in Stage A and 2.9 cm of 3.3 N hydrochloric acid. 3.05 g of expected product is obtained.
  • PREPARATION 21 N- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl diamino 1,5-pentane hydrochloride.
  • Stage A N '- [6- (sec-butyl) 2,4-dichlorophenoxy] acetyl N-terbutoxycarbonyl diamino 1,5-pentane.
  • the procedure is carried out as in stage A of preparation 7 starting from 1.9 g of the amine obtained as indicated in preparation D and 3.32 g of product obtained as in stage A of preparation 6. We obtain 3 , 92 g of expected product.
  • stage B of preparation 18 The procedure is carried out as in stage B of preparation 18 starting from 4.49 g of product prepared in stage A of preparation 7 and
  • PREPARATION 23 (2-Secbutyl 5-trifluoromethylphenoxyacetyl) triaza 1,6,10-decane dihydrochloride.
  • Stage A N- (2-sec-butyl 5-trifluoromethylphenoxyacetyl) 10-terbutoxycarbonyl triaza 1,6,10-decane.
  • Stage C 5-trifluoromethyl 2- (1-methylpropyl) phenol. 4.59 g of product from stage B is hydrogenated in 200 cm of ethanol in the presence of 0.50 g of activated carbon containing 10% palladium. Filtered, the filtrate is concentrated and 4.05 g of expected product is obtained. Stage D: [5-trifluoromethyl 2- (1-methylpropyl) phenoxy] ethyl acetate.
  • PREPARATION 24 N- (3-methoxy 4-hydroxyphenoxyacetyl) diamino 1,4-butane and its hydrochloride.
  • Stage A N- (3-methoxy 4-benzyloxyphenoxyacetyl) N-terbutoxy ⁇ carbonyl diamino 1,4-butane.
  • stage A of preparation 23 The procedure is carried out as in stage A of preparation 23 using at the start 2.8 g of 4-benzyloxymethoxyphenoxy acetic acid, 115 mg of dimethylaminopyridine, 2 g of dicyclohexylcarbodimimide and 1.8 g of N-terbutoxycarbonyl diamino 1,4-butane.
  • 2.4 g of expected product are obtained after chromatography on silica (eluent: chloroform-acetone-cyclohexane 1-1-2).
  • Stage B N- (3-methoxy 4-hydroxyphenoxyacetyl) N • -terbutoxycarbonyl diamino 1,4-butane.
  • Stage A 2.4 g of product prepared in Stage A are hydrogenated in 100 cm3 of ethanol with 50 cm3 of cyclohexene in the presence of 2.4 g of activated carbon containing 10% palladium. The mixture is refluxed for 3 hours, cooled, filtered and the filtrate is concentrated to dryness. 1.96 g of expected product are obtained.
  • Stage C N- (3-methoxy 4-hydroxyphenoxyacetyl) diamino 1,4-butane and its hydrochloride.
  • stage B of preparation 1 The operation is carried out as in stage B of preparation 1 from 1.96 g of product obtained above. 1.56 g of hydrochloride are obtained, then 1.28 g of the expected base after chromatography on silica (eluent: methanol-ammonia 98-2). F »100 ⁇ C.
  • REPLACEMENT SHEET 2 4.2 g of 4-benzyloxy 3-methoxy benzaldehyde (Beilst. 8 II. 283) are dissolved in 100 cm of acetic acid, a mixture of 25 cm of peracetic acid and 50 cm 3 of acetic acid is added without exceeding 45 "C and stirred for 18 hours at +40 ⁇ C. The residue is concentrated to dryness, chromatography on silica
  • Stage B 4-benzyloxy 3-methoxyphenoxy ethyl acetate.
  • stage C of preparation 16 The procedure is carried out as in stage C of preparation 16 from 2.76 g of product prepared in stage A, 1.82 g of carbonate
  • stage D of preparation 16 The operation is carried out as in stage D of preparation 16, starting with 3.2 g of product obtained above, 5 cm of 2N soda then 5 cm of hydrochloric acid. and obtains 2.85 g of the expected product.
  • PREPARATION 25 N- (2,4-dichlorophenoxyacetyl) N '- [1- (3-indol-acetyl)] diamino 1,4-butane.
  • PREPARATION 26 N- (7-hydroxy coumarinyl 4-acetyl) diamino 1,4-butane hydrochloride.
  • Stage A N-terbutoxycarbonyl N '- (7-hydroxy coumarinyl 4-acetyl) diamino 1,4-butane. 8.9 g of 7-hydroxy coumarin 4-acetic acid in 135 cm of tetrahydrofuran are added to a suspension comprising 12.64 g of 2-chloro N-methyl pyridinium iodide in 135 cm 3 of tetrahydrofuran. Then added 7.52 g of N-terbutoxy-
  • Stage B N- (7-hydroxy coumarinyl 4-acetyl) diamino 1,4-butane hydrochloride.
  • PREPARATION 27 N - [(2-methyl 6-indolyloxy) acetyl] 1,4-diamino butane hydrochloride.
  • Stage A N- (tert-butoxycarbonyl) N '- [(2-methyl 6-indolyloxy) acetyl] 1,4-diamino butane.
  • stage A of preparation 26 The procedure is carried out as in stage A of preparation 26, starting from 6.01 g of 2-chloro N-methyl pyridiniu iodide, 4.77 g of 3- (2-trifluoromethyl indolyl) acetic acid, 5.51 g of N- (3-trifluoromethylphenoxyacetyl) 1,4-diamino butane obtained from the hydrochloride prepared in preparation 4 and 6.55 cm 3 of triethylamine. After chromatography on silica (eluent: ethyl acetate), 4.85 g of expected product are obtained.
  • Stage A 5,5,5-trifluoro 4-oxo 3-ethoxycarbonyl ethyl pentanoate.
  • stage B 5,5,5-trifluoro 4-ethyl oxo pentanoate. ⁇ heated to 180 C for 3 hours 45 g of product prepared in Stage A, 10.3 g of boric acid and 1 g of para-toluenesulphonic acid. Poured onto ice, extracted with ethyl acetate, decanted, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is distilled and 10.8 g of the expected product are obtained.
  • stage C 3- (2-trifluoromethylindolyl) ethyl acetate.
  • REPLACEMENT SHEET 120 cm 3 of tetrahydrofuran and 19.7 g of triphenyl phosphine, 25 g of carbon tetrabromide dissolved in 50 cm 3 of acetonitrile are added slowly, while maintaining the temperature between 20 and 25 ° C. The mixture is stirred for 15 hours, the insoluble material is filtered and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed (45 g) on silica (eluent: hexane-ethyl acetate (8-2)). 9.4 g of expected product are obtained. M 40 ° C. IR spectrum (CHC1 3 ):
  • the RMB7 Hybrid Tobacco cuttings are grown in a peat-gravel mixture and kept in an air-conditioned room (photoperiod: 16 hours, day temperature: 26 ° C, night temperature: 21 "C, relative humidity: 60%)
  • the medium (medium 1) is that of Murashige and Skoog ("MS") supplemented with indolacetic acid (2 mg / 1) and benzylaminopurine (0.2 mg / 1).
  • MS Murashige and Skoog
  • indolacetic acid 2 mg / 1
  • benzylaminopurine 0.2 mg / 1
  • the products are dissolved in a matrix then diluted in medium 1 (final matrix concentration: 0.27%).
  • the products are tested at concentrations of 10 - 5, 10 - 4 and 10 - 3 M.
  • Disks (diameter: 8 mm ) are
  • REPLACEMENT SHEET cut from young leaves previously sterilized with a solution of calcium hypochlorite (30 g / 1) and then deposited on the surface of the medium thus prepared (medium 1), after gelling thereof.
  • the tubes containing the explants are placed in a culture chamber, under the same climatic conditions as the cuttings. The evolution of the weight of the explants is followed for 5 weeks.
  • the activity is measured in% efficiency compared to a control 2 treated under the same conditions with a mixture containing 2 mg / 1 of naphthylacetic acid (ANA) and 0.2 mg / 1 of benzyladenopyrine (BAP).
  • ANA naphthylacetic acid
  • BAP benzyladenopyrine
  • Efficacy mass of the explant treated with product Q mass of the explant from control 2 under these conditions after 5 weeks the RMB7 tobacco gives a Cal of approximately 1200 mg ⁇ 200. b) Budding (caulogenesis).
  • the medium (medium 2) consists of "MS” to which are added indolacetic acid (2 mg / 1) and benzylaminopurine (5 mg / 1).
  • the explants do not form buds.
  • the activity of the products is evaluated by visual control of the formation of buds on the discs. Efficiency is measured according to the following criteria:
  • Product of preparation 4 87 100 100 Product of preparation 9 35 0 0 Product of preparation 11 62 0 25 Product of preparation 15 67 0 25 Product of example 24 24 75 25 Product of example 27 32 50 75 Preparation product 15 67 0 25

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Abstract

La présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle, R1 représente: soit un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, soit un radical aryle, polyaryle ou hétérocyclique. W représente: soit un radical (CH2)n1, soit un radical (CH2)n2NY(CH2)n3, Y représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, arylalkyle, CO2 alkyle, COR2 dans lequel le radical R2 représente un radical alkyle, alcynyle, ou un radical aryle ou arylalkyle ou hétérocyclique. Z représente: soit un atome d'hydrogène, soit un radical (a), soit un radical (b) dans lequel R'2 représente un radical alkyle, arylalkyle, soit un radical CO2 alkyle, soit un radical CO2 arylalkyle, soit un radical COR''2 dans lequel R''2 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R2, soit un radical -CH2R3 dans lequel R3 représente un radical aryle, hétéroaryle substitué, hétérocyclique, ou peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R1, soit un radical -COCH2R'3 dans lequel R'3 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R3. Les produits de formule (I) présentent des propriétés régulatrices de croissance des végétaux.

Description

Application comme récrulateurs de croissance des végétaux, de polyamines acylées.
La présente invention concerne l'application comme ré¬ gulateurs de croissance des végétaux, de polyamines acylées.
L'invention a pour objet, à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) :
dans laquelle, R. représente : - soit un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué,
- soit un radical aryle, ou polyaryle condensé ou non ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué.
W représente :
- soit un radical (CH2)n.. dans lequel n. représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6,
- soit un radical (CH2)n2 NY(CH2)n3 dans lequel n2 et n3 identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éven¬ tuellement substitué ou un radical arylalkyle renfermant jus- qu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un radical C02 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical C0R2 dans lequel le radical R2 représente un radical alkyle, alcényle ou alcy- nyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuelle¬ ment substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué et
LACEMENT Z représente :
- soit un atome d'hydrogène,
- soit un radical -ç=NH
- soit un radical dans lequel R*2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle renfer¬ mant jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical C02-alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone,
- soit un radical C02-arylalkyle dans lequel le radical aryl¬ alkyle renferme jusqu'à 18 atomes de carbone,
- soit un radical COR"2 dans lequel R"2 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R2,
- soit un radical -CH2R3 dans lequel R3 représente un radical aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué ou peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R-, - soit un radical -COCH2R*3 dans lequel R'3 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R3, à la condition que Z ne représente pas un atome d'hydrogène, si W représente un radical (CH2)3 et R, représente un radical 2,4-dichlorophénoxy ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux des composés de formule (I) . Les produits de formule (I) sont décrits et revendiqués pour leur application fongicide d'une façon générale dans la deman¬ de de brevet européen nβ 89.403614.4 déposée le 22 décembre 1989. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bro hydrique, iodhydrique, nitrique ou phospho- rique, ou avec les acides organiques comme 1'acide for ique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléïque, fu arique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, ou arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Dans la définition des différents substituants :
- aryle représente de préférence, un radical phényle,
- polyaryle représente de préférence, un radical naphtyle ou un radical biphényle, - alkyle représente de préférence, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle ou tert-butyle,
- alcényle représente de préférence, un radical vinyle, allyle ou 1,1-diméthylallyle. - alcynyle représente de préférence un radical éthynyle ou propynyle.
- Les radicaux hétérocycliques concernés sont de préférence les radicaux pyridyle, furanyle, thiophényle, indolyle, couma- rinyle, oxazolyle, thiazolyle ou un radical 7-(3,7-dihydro 1,3-diméthyl 2,6-dioxo) lH-purinyle.
Les radicaux arylalkyles des radicaux W et Z, lorsqu'ils sont substitués le sont de préférence par des radicaux hydro- xyle, des atomes d'halogène comme par exemple des atomes de chlore ou de brome, des radicaux CF3, des radicaux alkyloxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone par exemple le radical méthoxy.
Les produits de formule (I) peuvent être préparés selon un procédé de préparation caractérisé en ce que 1*on soumet un acide de formule (II) :
R1CH2COOH (II)
dans laquelle R-^ conserve sa signification précédente ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à 1'action d'une polyamine de formule (III) :
NH2-W-NH-Z (III)
dans laquelle W et Z conservent la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) corres¬ pondant, que l'on soumet si désiré dans le cas où Z est un atome d'hydrogène à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction a iné, puis soumet si désiré le composé de
FEUILLE DE REMPLACEMENT formule (I) obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel.
Cette acylation directe de 1'a iné NH2(W)NHZ par 1'acide R-^CI^COOH, peut se faire directement par chauffage ou par activation de la fonction acide à 1'aide par exemple de dicy- clohexylσarbodiimide, de N,N'-carbonyldiimidazole ou de dié- thylcyanophosphonate ou encore par l'intermédiaire des dérivés de l'acide selon la réaction :
O R-^OL+NI^-fWJ-NH-Z —> R1-CH2-C-NH( )NH-Z
L pouvant prendre 1'une des valeurs suivantes : L = Cl ou OCOR1 L =
Voir à ce sujet les travaux de :
J. March "Advanced. Organic Che istery" Sec. Ed p 384
Albertson Org. React. .12., 205-218 (1962) Klausner, Bodansky, Synthesis 453 (1972)
Paul, Anderson, J. Am. Che . Soc .82., 4596, (1960) , Tetrahedron Lett. 1595 (1973) , Tetrahedron 3_2, 2211 (1976)
FEUILLE DE REMPLACEMENT Beck it "Che istery of A ides" Ed. Zabicky 73-185 (1970) ou encore les articles suivants :
Che . Rev 52, 237-416 (1953) Che . Pharm. Bull (1982) 0, 4242 Bull. Chi . Soc. Fr (1982) II, 167 Tetrahedron Lett. (1980) 21, 841 Tetrahedron Lett. (1985) 2j6, 1977 Synthesis (1982) 933 Chem. Lett. (1985) 123 Heterocycles (1988) 22, 323 Chem. Lett. (1987) 879-882. Les composés de formule (III) sont connus de façon géné¬ rale et peuvent être préparés de façon classique selon les procédés décrits par Green Protective Groups in Organic Syn- thesis Wiley Ed, Hoppe Seyler's Physiol. Chem. 357, 1651
(1976), Bergeron et Ail Synthesis 1982, 689, Bergeron et Ail J. Org. Chem. (49) 2997, At ell et Coll Synthesis 1984 (1033). Certains produits de formule (III) dans lesquels W représente le radical -(CH2)n4NH(CH2)n5- dans lesquels n4 et n5 sont définis comme précédemment ainsi que ceux pour lesquels
Z= CH=N-COOR'2 et W=(CH2)n avec n variant de 2 à 6, sont des
NHCOOR'2 produits dont la préparation est donnée ci-après, dans la partie expérimentale. Les produits de formule (I) dans lesquels R- est un radi¬ cal ArO- peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) :
ArOH (VI)
à l'action d'un composé de formule :
Hal-CH2-CO-NH- -NHZ (VII)
dans laquelle W et Z conservent leur signification précédente et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir le composé de formule (Iβ) correspondant :
FEUILLE DE REMPLACEMENT Ar-0-CH2 -C-NH- -NHZ ( Iβ )
que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.
Les composés de formule (VII) utilisés comme produits de départ peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Leur préparation est donnée ci-après dans la partie expé- rimentale.
Deux produits particuliers entrant dans la formule géné¬ rale (I) , à savoir les produits des exemples 24 et 27 sont nouveaux. Il s'agit du N-[(4-hydroxy 3-méthoxy phénoxy) acé- tyl] 1,4-diamino butane et du N-[(2-méthyl 6-indolyloxy) acé- tyl] 1,4-diamino butane et de leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux aryle, hétéroaryle, arylalkyle et hétérocyclique sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux CF3, les radicaux 0R"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, les radicaux COalkyle, Si(alkyle)3, S02alkyle dans lesquels le radical alkyle renferme jusqu'à 12
FEUILLE DE REMPLACEMENT atomes de carbone, et les radicaux S02aryle dans lesquels le radical aryle renferme jusqu'à 14 atomes de carbone, les dif¬ férents radicaux pouvant former entre eux avec les atomes auxquels ils sont liés des cycles 0-CH2~0, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
L'invention a notamment pour objet à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels W représente un radical (CH2)3 ; (CH2)4 ou (CH2)5, ou un radical (CH2)n4NH(CH2)n-. dans lequel n4 et n5 identiques ou différents représentent les nombres 3, 4 ou 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
L'invention a notamment pour objet à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ou un radical C02alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical
R*2 gardant la même signification que précédemment ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a notamment pour objet, à titre de régu¬ lateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels R, représente un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué, par exemple ceux dans lesquels Ar représente le radical :
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
L'invention a notamment pour objet, à titre de régula¬ teurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels ^ représente un radical :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
L'invention a particulièrement pour objet, à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de for¬ mule (I) dont les noms suivent :
- N-[ (4-hydroxy 3-méthoxy phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane
- N-[(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl] 1,4-diamino butane
- N-[(3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane - N-[ (3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl] N'-[l-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane
- N-[(2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane
Les produits de formule (I) favorisent la multiplication et la différentiation cellulaire. Ils trouvent leur utilisa- tion dans la régénération in vitro de nouvelles variétés de plantes cultivées, comme le tabac, la vigne, le soja, l'hévéa, le palmier, les graminées comme le blé, le maïs, le riz ou les dicotylédones comme le pois, la fève, le haricot ou la len¬ tille. L'invention a également pour objet, les compositions phytosanitaires renfermant comme principe actif au moins un régulateur de croissance des végétaux défini précédemment et tout particulièrement les compositions phytosanitaires renfer¬ mant comme régulateur de croissance des végétaux, les produits des préparations 4, 5, 9, 11, 24 et 27 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme de poudre, granulés, suspensions, émulsions.
FEUILLE DE REMPLACEMENT solutions contenant le principe actif, par exemple en mélange avec un véhicule et/ou un agent tensio-actif anionique, catio- nique ou non ionique assurant, entre autres, une dispersion uniforme des substances de la composition. Le véhicule utilisé peut être un liquide, tel que l'eau, ou les alcools.
Il peut s'agir par exemple de compositions gélifiées à base d'agarose.
Les préparations suivantes concernent des produits décrits et revendiqués dans la demande de brevet européen nβ 89403614.4 déposée le 22 décembre 1989.
PREPARATION l : N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane
Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-[(6-sec-butyl 2,4- dichloro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane. A un mélange de 3,95 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4- diamino butane (préparation 1) , 40 cm de chloroforme et 3 cm3 de triéthylamine, on ajoute à +10βC une suspension de 6,2 g de chlorure d'acide (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétique obtenue au stade D de la préparation ci-après et 50 cm3 de chloroforme. On agite pendant 1 heure à température ambiante puis évapore à sec sous pression réduite.
On reprend le résidu avec du tétrahydrofuranne, filtre l'insoluble, amène le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (10,15 g) sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle (7-3)), on obtient 8,42 g de produit attendu. F - 50*C.
Stade B : N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,4- diamino butane, a) Obtention du chlorhydrate : On agite au reflux pendant 1 heure trente 8,12 g du pro¬ duit obtenu au stade A, 80 cm3 d'éthanol et 20,1 cm3 d'éthanol chlorhydrique -≈' 2N. On concentre sous pression réduite, on lave le résidu au chlorure de méthylène. On obtient 6,7 g de chlorhydrate attendu. b) Obtention de la base :
On agite 6,7 g de chlorhydrate avec 100 cm3 d'éthanol et 3,2 g de bicarbonate de sodium pendant 4 heures au reflux. On filtre à chaud et concentre le filtrat sous pression réduite.
FEUILLE DE REMPLACEMENT On chromatographie le résidu (6,05 g) sur silice (éluant : méthanol-ammoniaque (98-2)), on obtient 4,74 g du produit recherché.
Analyse pour C16H24C12N202 : Calculés : C% 55,34 C% 6,96 Cl% 20,42 N% 8,07 Trouvés : 55,2 7,1 19,5 7,8 Préparation du chlorure de l'acide (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétique utilisé au départ de la préparation 1. Etape A : 6-sec-butyl 2,4-dichloro phénol. On agite pendant 1 heure 30 au reflux, 62,76 g de 6-sec- butyl phénol et 75 cm3 de chlorure de sulfuryle. On ramène à température ambiante et verse sur 400 cm d'eau, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression rédui¬ te. L'huile obtenue (89,8 g) est distillée à deux reprises Eb 82'C sous 0,01 mm de mercure, on obtient 27,8 g de produit attendu. Etape B : 6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy acétate d'ethyle.
A un mélange de 5 g du produit obtenu à l'étape A et 20 cm de diméthyl suifoxyde, on ajoute à température ambiante 2,8 cm3 de bro oacétate d'ethyle. A la solution obtenue, on ajoute par portions, 4,45 g de carbonate de potassium puis chauffe ensuite pendant 3 heures à 70/80*C. On verse sur un mélange eau et glace, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu (7,13 g) sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle (97-3)). On obtient 6,58 g de produit attendu. Etape C : Acide 6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy acétique.
On agite pendant 1 heure à 20'C, 6,5 g du produit obtenu à l'étape B, 15 cm3 d'éthanol et 10,65 cm3 de soude 2N. On ajoute ensuite 10,65 cm d'acide chlorhydrique 2N et évapore à sec sous pression réduite, le résidu (10 g) est repris avec 200 cm d'eau. On essore, sèche et obtient 5,83 g de produit attendu. Etape D : Chlorure de l'acide 6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy acétique.
On agite au reflux, pendant deux heures, 5,8 g du produit
3 obtenu à l'étape C avec 40 cm de chlorure de thionyle. On évapore à sec sous pression réduite, lave l'huile obtenue avec
FEUILLE DE REMPLACEMENT du benzène et évapore à sec sous pression réduite.
On obtient 6,2 g de produit attendu utilisé tel quel pour 1'obtention du produit de la préparation 1. PREPARATION 2 : N-[1-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-[l-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane.
On opère comme au stade A de la préparation 1 à partir de 8,10 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane et 8,39 g de chlorure de 1,3-indol acétyle (obtenu suivant préparation décrite ci-après) , dans le chlorure de méthylène. L'extrait sec est repris par du tétrahydrofuranne, on filtre l'insolu¬ ble, évapore à sec et obtient 16,53 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme méthanol (98- 2) puis à nouveau en éluant acétate d»éthyle-hexane (7-3) et enfin à l'acétate d'ethyle). on obtient 11,47 g de produit attendu. Analyse pour cιgH 27 N 3°3 : Calculés : C% 66,06 H% 7,88 N% 12,16 Trouvés : 65,8 8,0 11,9 Stade B : N-[l-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane.
On opère comme au stade B de la préparation 1 en utili¬ sant 9,35 g du produit obtenu au stade A et 35 cm3 d'éthanol chlorhydrique 1,6 N. On obtient après une double chromatogra¬ phie 2,28 g de produit attendu. Analyse pour c i4H19N30 (à 1,7 % d'eau) : Calculés : C% 68,54 H% 7,81 N% 17,13 Trouvés : 68,2 7,9 16,6
Préparation de chlorure de 1,3-indolacétyle, utilisé au départ de la préparation 2. A une suspension agitée à 0eC de 27 g de pentachlorure de phosphore et 500 cm d'éther éthylique, on ajoute lentement 20 g d'acide indole acétique, on agite encore 15 minutes à 0βC. On concentre ensuite sous pression réduite jusqu'à un
3 . t volume total de 200 cm puis ajoute 2 litres d'hexane, agite 2 heures, essore et sèche sous pression réduite. On obtient 8,38 g de produit attendu. F = 66βC. PREPARATION 3 : Chlorhydrate de N-(7-coumarinyloxyacétyl) 1,4- diamino butane
FEUILLE DE REMPLACEMENT Stade A : N- (tert-butoxycarbonyl) N' - (7-coumarinyloxyacétyl)
1,4-diamino butane.
A une solution de 10 g de 7-hydroxy coumarine dans
100 cm de di éthyl formamide, on ajoute à température ambiante 2,96 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite pendant 45 minutes à température ambiante et on ajoute
17,98 g de chloracétyl N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane (préparation ci-après) en solution dans 60 cm3 de diméthyl formamide, on agite 5 heures à 90"C puis 60 heures à température ambiante. On évapore sous pression réduite. On reprend le résidu (37,6 g) dans 180 cm d'eau, essore, empâte éther isopropylique. On obtient 23,25 g de produit recherché.
F = 120βC.
Stade B : Chlorhydrate de N-(7-coumarinyloxyacétyl) 1,4- diamino butane.
On agite 1 heure au reflux 19,85 g de produit obtenu au stade A et 38,1 cm3 d'une solution d'éthanol chlorhydrique 2N dans 200 cm3 d'éthanol. On évapore à sec, on obtient 18,67 g de produit brut. F = 90"C. On recristallise dans 20 ml de mélange acétonitrile-eau
(95-5) au reflux, essore, empâte éther isopropylique. On obtient 8,44 g de produit attendu. F ≈ 160°C.
Analyse pour ci5HιgclN2°4 (à '8 * d'eau) : Calculés : C% 55,13 H% 5,86 Cl% 10,85 N% 8,57 Trouvés : 52,3 6,2 10,6 8,2
Préparation de chloracétyl N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane utilisé pour la préparation 3.
A un mélange agité à 0βC de 9,4 g de N-(tert-butoxycar-
3 bonyl) 1,4-diamino butane et 7,3 cm de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0βC une solution de 5,65 g de chlorure d'acide chloracétique dans 50 cm de tétra¬ hydrofuranne. On agite 2 heures à température ambiante. On évapore à sec et reprend le résidu avec 100 cm de chlorure de
3 méthylène et 50 cm d'eau, on décante et concentre la fraction organique à sec, sous pression réduite, on obtient 12 g de produit attendu. F = 98-100*C.
PREPARATION 4 : Chlorhydrate de N-(3-trifluorométhyl phénoxy acétyl) 1,4-diamino butane
FEUILLE DE REMPLACEMENT Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(3-trifluorométhyl phénoxy acétyl) 1,4-diamino butane.
A une solution, refroidie à +10°C, de 10,2 g de N-(tert- butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane dans 150 cm3 de chloroforme chloroforme, on ajoute 6,44 g de chlorure d'acide trifluoro- éthyl phénoxy acétique (préparation ci-après) en solution
3 dans 60 cm de chloroforme. On agite deux heures à température ambiante. On concentre sous pression réduite, reprend à l'eau, essore et on obtient 9,85 g de produit recherché. F = 86βC. Stade B : Chlorhydrate de N-(3-trifluorométhyl phénoxy acétyl) 1,4-diamino butane.
On agite pendant 1 heure au reflux, 9,8 g de N-(tert- butoxycarbonyl) N'-(3-trifluorométhyl phénoxy acétyl) 1,4- diamino butane obtenu au stade A, 90 cm3 d'éthanol et 28 cm3 d'éthanol chlorhydrique 2N. On concentre à sec sous pression réduite, on obtient 11,9 g de produit que l'on cristallise dans l'acétate d'ethyle, on recueille 7,55 g de produit attendu. F = 90*C. Analyse pour C13H18C1F3N202 (hydraté à 2,56 % d'eau) : Calculés : C% 47,79 H% 5,55 . F% 10,85 Cl% 17,44 N% 8,57 Trouvés : 47,0 5,7 10,5 17,0 8,1 Préparation du chlorure de l'acide 3-trifluorométhyl phénoxy acétique, utilisé au départ de la préparation 4. Etape A : 3-trifluorométhyl phénoxy acétate d'ethyle.
3 3 A un mélange de 15 cm de 3-tπfluorométacresol et 60 c de diméthylsulfoxyde, on ajoute 15 cm de bromoacétate d'ethyle puis par portions 24 g de carbonate de potassium. On chauffe cinq heures à 70-80βC, puis on coule sur 400 cm d'un mélange d'eau et glace. On extrait avec du chlorure de méthy- lène, on évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec de la soude diluée, extrait avec du chlorure de méthylène et concentre à sec sous pression réduite, on obtient 28,61 g de produit attendu utilisé tel quel pour l'étape suivante. Etape B : Acide 3-trifluorométhyl phénoxy acétique.
On agite pendant 1 heure une solution de 23,3 g de pro-
3 3 duit obtenu à l'étape A dans 50 cm d'éthanol et 47 cm de
3 soude 2N. On ajoute ensuite 47 cm d'acide chlorhydrique 2N.
FEUILLE DE REMPLACEMENT On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau et essore. On obtient 19,73 g de produit attendu. F = 96βC.
Etape C : Chlorure de l'acide 3-trifluorométhyl phénoxy acétique.
On agite 1 heure au reflux, une solution de 6 g de l'acide 3-trifluorométhyl phénoxy acétique (obtenu à l'étape
B) dans 36 cm de chlorure de thionyle, on évapore à sec sous pression réduite, on obtient 6,44 g de produit recherché, utilisé tel quel au départ de la préparation 4.
PREPARATION 5 : N-(3-trifluorométhyl phénoxy acétyl) N«-[l-(3- indol acétyl)] 1,4-diamino butane
A 6,44 g d'iodure de 2-chloro N-méthyl pyridinium et
3
100 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,72 g d'acide 3-ιndol acétique puis lentement une solution de 6 g de 3-trifluoro- méthyl phénoxy acétyl 1,4-diamino butane (obtenu au stade B de la préparation 4) dans 150 cm de tétrahydrofuranne, puis ajoute 7 c de triéthylamine et on agite pendant 6 heures au reflux et 16 heures à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu (16,7 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne (1-1)), on obtient 6,19 g de produit attendu. Analyse pour C23H24F3N303 : Calculés : C% 61,74 H% 5,41 F% 12,74 N% 9,39 Trouvés : 61,4 5,5 12,1 9,4
PREPARATION 6 : Dichlorhydrate de 3,3•-[N-(6-sec-butyl 2,4- dichloro phénoxy) acétyl] 3,3'-âiaminodipropylamine Stade A : N-[ (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] thiazolidine-2-thione. A une solution de 9,78 g d'acide (6-sec-butyle 2,4- dichloro phénoxy) acétique (préparé comme à l'étape C de la préparation utilisée à la préparation 1), 4,63 g de 2-mercap- tothiazolme dans 80 cm de chlorure de méthylène, on ajoute à -5/0βC, une solution de 8,09 g de dicyclohexylcarbodiimide, 340 mg de diméthylamino pyridine dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 10 minutes à 0βC et quatre heures à tempé¬ rature ambiante. On filtre l'insoluble, amène à sec et on chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle (7-3)), on obtient 10,3 g de produit attendu. F = 96βC.
Stade B : 3,3'-[N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] N"-(tert-butoxycarbonyl) ] 3,3'-diaminodipropylamine. A une solution de 1,59 g de produit obtenu selon la préparati .on ci.-après, dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0*C une solution de 2,6 g de produit obtenu au
3 stade A dans 25 cm de chlorure de méthylène. On agite
45 minutes à température ambiante, amène à sec et chromatogra- phie sur silice (éluant : méthanol) , on obtient 3,19 g de produit attendu.
Stade C : Dichlorhydrate de 3,3'-[N-(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 3,3'-diaminodipropylamine.
A une solution de 3,19 g de produit obtenu au stade B dans 30 cm d'éthanol, on ajoute 6,4 cm3 d'une solution 2,25 N d'éthanol chlorhydrique, on chauffe 1 heure au reflux, amène à sec sous pression réduite et empâte le résidu dans 1*éther isopropylique. On obtient 2,58 g de produit attendu. F = 196βC. Analyse pour C18H3-02N3C14, produit hydraté à 2 % : Calculés : C% 46,67 H% 6,74 Cl% 30,61 N% 9,07 Trouvés : 46,0 6,9 29,9 9,0 Préparation de N-(tert-butoxycarbonyl) (3-amino propyl) 1,3- propanediamine, utilisé au stade B de la préparation 6. A une solution de 39,3 g de 3,3*-diaminodipropylamine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 5'C : une solution de 33 g de dicarbonate de tert-butyle dans 200 cm de chlorure de méthylène. On agite 16 heures à 20*C, on ajoute de 1*eau puis décante, évapore à sec et chromatographie sur silice (éluant : méthanol-ammoniaque (98-2)), on obtient 15,5 g de produit attendu, utilisé tel quel au départ de la préparation 6.
PREPARATION 7 : Trifluoroacétate de N-[(6-sec-butyl 2,4-di- chlorophénoxy) acétyl] 4-guanidine aminobutane Stade A : N-[ (6-sec-butyl 2,4-dichlorophénoxy) acétyl] 4-(di- tert-butoxycarbonyl guanidine) aminobutane.
A une solution de 4,89 g de N-(di-tert-butoxycarbonyl guanidine) aminobutane (préparée comme ci-dessous) dans 50 cm3
FEUILLE DE REMPLACEMENT de chlorure de méthylène, on ajoute à O'C, 3,43 g de produit
„ 3 obtenu au stade A de la préparation 6, en solution dans 40 c de chlorure de méthylène, on agite pendant 1 heure à tempéra¬ ture ambiante puis amène à sec et on chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle (7-3) à 1 % de triéthylamine) . On obtient 3,63 g de produit attendu. Stade B : Trifluoroacétate de N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 4-guanidine aminobutane.
A une solution de 1,82 g de produit obtenu au stade A dans le chlorure de méthylène, on ajoute à température ambian¬ te, 2,4 cm d'acide trifluoro acétique. On agite pendant 48 heures et amène à sec sous pression réduite, on obtient 1,56 g de produit attendu. Analyse pour C17H31N402C12, 1,25 M CF3C02H solvaté par 1,25 mol d'acide trifluoroacétique.
Calculés : C% 45,34 H% 5,4 N% 11,13 Cl% 14,09 F% 11,32 Trouvés : 44,03 5,16 10,53 13,33 13,4 Préparation de N1-(N'1,N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formami- dino) 1,4-diamino butane, utilisé au départ de la préparation 7.
Etape A : N-benzyloxy carbonyle 1,4-diamino butane.
É 3
A un mélange de 23 g de 1,4-dιammo butane, 50 c d'eau, on ajoute, sans dépasser 30βC, une solution de 46 g d'acide
3 méthane sulfonique dans 50 cm d'eau. Le milieu réactionnel est dilué avec 140 cm d'éthanol. On ajoute alternativement à pH 3,5-5,0 une solution de 39 g de chloroformiate de benzyle
3 dans 50 cm de 1,2-dιméthoxy éthane et 100 cm d'une solution aqueuse à 50 % d'acétate de potassium. Les additions se font alternativement de manière à maintenir la valeur du pH entre 3,5 et 5,0. On agite pendant encore 1 heure 30 à 20-25βC et évapore sous pression réduite. On verse le résidu sur 500 cm d'eau, filtre l'insoluble, on lave le filtrat avec 3 fois
3 . 3
150 cm de benzène puis on ajoute 100 cm de soude à 30 % saturée avec du chlorure de sodium. On extrait avec du ben- zène, évapore à sec sous pression réduite, on obtient 19,10 g de produit attendu. Etape B : N,N'-bis-(tert-butoxycarbonyl) méthyl thioisourée.
On agite pendant 48 heures, à 20*C, 58,1 g de ditertbutyle
REMPLACEMENT dicarbonate, 25,3 g de sulfate de méthyl thioisouree, 50 g de
3 bicarbonate de sodium, 500 cm d'eau et 500 cm de chlorure de méthylène. On décante, extrait avec du chlorure de méthylène évapore à sec. On obtient 27 g de produit attendu. F = 118'C.
Stade C : N1-(N'1,N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) N2- carbobenzyloxy 1,4-diamino butane.
On agite pendant 2 heures au reflux un mélange de 13,4 g de produit obtenu à l'étape A, 14,5 g de N,N'-bis-(tert-buto- xycarbonyl) méthyl thioisouree obtenue à l'étape B et 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu avec 200 cm de chloroforme, lave avec 30 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium dans l'eau et concentre à sec sous pression réduite. On chromato- graphie sur silice (éluant : acétate d'ethyle). On obtient 12,7 g de produit attendu.
Etape D : N1-(N'1,N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) 1,4-diamino butane.
A une solution de 12,7 g de produit obtenu au stade C dans 100 cm3 d'éthanol, on ajoute 1 g de charbon actif à 10 % de palladium et agite sous pression d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur et amène à sec le fil¬ trat sous pression réduite. On obtient 6,6 g de produit attendu. RMN (CDC13)
2,74 (m) 2H 3,43 (m) 2H
1,5 (S) COOtBu
1,51 (s) 1,5 à 1,8 (m) CH2 centraux
' proton mobile 11,5
PREPARATION 8 : Dichlorhydrate de N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] NN1-spermidine Stade A : N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] NN1- (tert-butoxycarbonyl) spermidine.
On opère comme au stade B de la préparation 6 en utili¬ sant 1,62 g de NN•-tert-butoxycarbonyl spermidine (préparation
FEUILLE DE REMPLACEMENT ci-après) et 2,5 g de N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] thiazolidine-2-thione, préparé au stade A de la prépa¬ ration 6. On obtient 2,64 g de produit attendu. Stade B : Dichlorhydrate N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) 5 acétyl] NN'-spermidine.
On opère comme au stade C de 1'exemple 6. On obtient 2,23 g de produit attendu.
Analyse pour CιgH3302N3Cl4, produit hydraté à 2 % : Calculés : C% 47,8 H% 6,97 N% 8,8 Cl% 29,71 10 Trouvés : 46,7 7,2 8,7 28,7
Préparation de N-(tert-butoxycarbonyl) spermidine, utilisée au stade A de l'exemple 8.
Etape A : N-phtaloyl aminobutyraldéhyde diéthylacétal.
A une solution de 30,1 g de N-carbéthoxy phtali ide dans
3 ,
15 150 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20βC, une solution de 24,8 g de 4-aminobutyraldéhyde diéthylacétal dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures au reflux. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle (65-35)), on obtient 34,9 g
20 de produit recherché.
Analyse pour ci5H2i N04 :
Calculés : C% 65,97 H% 7,26 N% 4,80 Trouvés : 66,0 7,2 4,7 Etape B : 4-phtalimido butanal. 25 On agite pendant 3 heures 33,9 g de produit obtenu à
3 l'étape A dans 350 cm d'acide chlorhydrique 2N, on dilue avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore à sec et on obtient 24 g de produit attendu. F = 70"C. Analyse pour ci2HnN03 :
30 Calculés : C% 66,35 H% 5,1 N% 6,45 Trouvés : 66,2 4,9 6,3
Etape C : N'-(phtaloyl) N"-(tert-butoxycarbonyl) spermidine. A une solution de 8,68 g de produit obtenu à l'étape B, 7 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,3-diamino propane dans
35 120 cm d'éthanol, on ajoute 2,4 g de charbon palladié et agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur, évapore le filtrat à sec et chromatogra¬ phie sur silice (éluant : méthanol à 1 % d'ammoniaque). On
FEUILLE DE REMPLACEMENT obtient 8,5 g de produit attendu.
Analyse pour C20H29N3°4 : Calculés : C% 63,98 H% 7,78 N% 11,19 Trouvés : 63,1 8,2 10,4 Etape D : N-(tert-butoxycarbonyl) spermidine.
A une solution de 8,5 g de produit obtenu à l'étape C dans 250 cm d'éthanol, on ajoute 4,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 80 %. On chauffe 1 heure au reflux, filtre l'insoluble et évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et évapore à sec sous vide. On obtient 4,13 g de produit attendu. RMN (CDC13)
2,45 - 2,92 , N-CH 1,42 - 1,83 CH2 centraux
3,05 - 3,36 2 1,28 NH2 1,45 (S9H) OtBu 5,16 NH
PREPARATION 9 : Chlorhydrate de N-(2,4-dichloro phénoxy acé¬ tyl) 1,4-diamino butane
Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(2,4-dichloro phénoxy acétyl) 1,4-diamino butane. A un mélange de 8,6 g de U-(tert-butoxycarbonyl) 1,4- diamino butane, 120 cm3 de chlorure de méthylène, et 7 cm3 de triéthylamine, on ajoute, sans dépasser 25βC, 11 g de chlorure d'acide 2,4-dichloro phénoxy acétique en solution dans 40 cm de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes puis concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 200 cm de tétrahydrofuranne, filtre l'insoluble et amène à sec le filtrat sous pression réduite. On recueille 18,53 g de produit brut (F ≈ 101 'C) que l'on recristallise dans 740 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 17,43 g de produit attendu (F = 110βC) . 5,39 g sont chromatographiés sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle (6-4)), on recueille 4,48 g de produit recherché. F = 114βC.
Analyse pour cτ7H24C 2N2°4 :
Calculés : C% 52,18 H% 6,18 Cl% 18,12 N% 7,16 Trouvés : 52,1 6,2 18,3 7,0
Stade B : Chlorhydrate de N-(2,4-dichloro phénoxy acétyl) 1,4- diamino butane.
On agite au reflux pendant 2 heures, 10,15 g de produit
FEUILLE DE REMPLACEMENT 3 3 obtenu comme au stade A, 120 c d'éthanol et 35 cm d'une solution 1,5 N d'éthanol chlorhydrique. On concentre sous pression réduite, on recristallise le produit brut obtenu, 12,56 g (F = 90βC) , dans 15 volumes d'un mélange éthanol- acétate d'ethyle (1-1) , on obtient 5,88 g de produit attendu. F = 140βC.
Analyse pour C12H17C13N202 :
Calculés : C% 43,98 H% 5,22 Cl% 32,46 N% 8,55 Trouvés : 43,9 5,3 32,2 8,5 Préparation de chlorure de 2,4-dichlorophénoxyacétyle utilisé au stade A de la préparation 9.
A une solution de 130 g d'acide 2,4-dichlorophénoxy
. 3 acétique dans 150 cm de benzène, on ajoute, en 30 minutes, 46
3 cm de chlorure de thionyle, on chauffe ensuite au reflux pendant 1 heure puis élimine le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite et distille sous 0,1 mm de mercure. On obtient 91,4 g de produit recherché.
Eb = 120° sous 0,1 mm de mercure.
PREPARATION 10 : Dichlorhydrate de 1-(2, -dichloro phénoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane
Stade A : 1-tert-butoxycarbonyl 10-(2,4-dichloro. phénoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane.
A un mélange de 5,82 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 9 avec 2,76 g de carbonate de potassium et 30 cm de terbutanol porté au reflux, on ajoute une solution de 4,5 g de
3-[ (tert-butoxycarbonyl) amino] 1-bromopropane dans 18 cm3 de terbutanol. Après 5 heures de reflux, on refroidit, filtre l'insoluble et évapore à sec le filtrat. On chromatographie le résidu (11,6 g) sur silice (éluant : méthanol). On obtient 3,44 g de produit attendu.
Stade B : Dichlorhydrate de l-(2,4-dichlorophénoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane.
On agite au reflux pendant 4 heures un mélange de 3,44 g
3 de produit obtenu au stade A, 100 cm d'éthanol et 13 ml d'une solution environ 2N d'éthanol chlorhydrique. On refroidit et essore, on obtient 2,4 g de produit attendu. F = 220'C. Analyse pour C,5H23C12N302, Hcl :
FEUILLE DE REMPLACEMENT Calculés : C% 42,77 H% 5,98 N% 9,98 Cl% 33,67 Trouvés : 42,8 6,0 9,9 33,2 PREPARATION 11 : 1,10-bis-(2,4-dichlorophénoxy acétyl) 6- méthyl triaza 1,6,10-décane A un mélange de 1,6 g de 6-méthyl triaza 1,6,10-décane (préparation ci-après), 20 cm3 de chloroforme et 2,02 g de triéthylamine, on ajoute, sans dépasser 30'C, 4,8 g de chlorure de l'acide 2,4-dichlorophénoxy acétique (préparation 9) en solution dans 15 cm3 de chloroforme. Après 3 heures d'agitation à 20βC, on évapore à sec sous pression réduite et on reprend le résidu avec 180 cm de tétrahydrofuranne, filtre l'insoluble et évapore le filtrat, à sec sous pression réduite on chromatographie le résidu (6,8 g) sur silice (éluant : chloroforme-méthanol (9-1)) . On obtient 4 g de produit attendu.
Analyse pour C24H2QC14N304 :
Calculés : C% 50,98 H% 5,17 Cl% 25,09 N% 7,43
Trouvés : 50,5 5,0 24,9 7,4
Préparation de 6-méthyl triaza 1,6,10-décane utilisé au départ de la préparation 11.
Stade A : 3-méthyl 3-aza 1,6-dicyano hexane.
A un mélange agité à 20°C de 42 g de méthyl amino propio- nitrile, 325 cm d'alcool terbutylique et 70 g de carbonate de potassium, on ajoute 75 g de 4-bromo-butyronitrile, on agite pendant 2 heures au reflux puis 16 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, concentre le filtrat et chromatographie le résidu (96 g) sur silice (éluant : chloro- forme-acétone-cyclohexane (1-1-1) ) . On obtient 54 g de produit attendu. RMN (CDC13)
95 à 120,5 Hz CH2 centraux
137 HZ N~CH 3 137 à 182 Hz les autres CH2. Stade B : 6-méthyl triaza 1,6,10-décane. A une solution de 3 g de soude pastille dans 55 cm3 d'éthanol 95, on ajoute 10 g de produit obtenu au stade A, 20 cm3 d'éthanol et 2 g de nickel de raney. On agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption complète. On
FEUILLE DE REMPLACEMENT filtre le catalyseur et concentre le filtrat à faible volume, ajoute 60 cm d'eau. On relargue avec de la lessive de soude, recueille l'huile ainsi séparée et extrait la phase aqueuse avec du chloroforme. Les extraits réunis avec l'huile sont 5 concentrés à sec. On obtient 11 g de produit attendu. RMN (CDC13)
70 à 110 Hz les CH2 centraux 6H 132 Hz N-CH3 132 à 180 Hz les CH2~N 8H
10 73 Hz les NH2.
PREPARATION 12 : N-(l-naphtyl acétyl) 1,4-diamino butane et son chlorhydrate;
Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(1-naphtyl acétyl) 1,4- diamino butane.
15 A une solution refroidie à +10CC de 15 g de N-(tert-buto¬ xycarbonyl) 1,4-diamino butane, 100 cm de chloroforme et 14 cm3 de triéthylamine, on ajoute à +10"C une solution de 16,3 g de chlorure d'acide 1-naphtyl acétique dans 80 cm de chloroforme. Après 1 heure d'agitation à température ambiante,
20 on concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau, essore et sèche sous pression réduite à.50°C. On obtient 27,8 g de produit attendu.
Stade B : N-(l-naphtyl acétyl) 1,4-diamino butane (et son chlorhydrate) .
25 a) Préparation du chlorhydrate :
A un mélange de 27,76 g du produit obtenu au stade A et
3 . 3
200 cm d'éthanol, on ajoute 86 cm d*éthanol-chlorhydπque -2N et l'on agite pendant 1 heure au reflux. On concentre à sec sous pression réduite. On obtient 23,4 g de chlorhydrate 30 intermédiaire F - 130"C, isolé de l'acétate d'ethyle. b) Obtention de l'aminé :
On reprend les 23,4 g de chlorhydrate intermédiaire avec . 3
200 cm d'eau, on a oute 80 cm de soude N et on agite 10 minutes à température ambiante. On extrait avec du chlorure 35 de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 19,08 g de produit brut (F < 50βC) que l'on chromatographie sur silice (éluant : méthanol-ammoniaque (98-2)). Le produit obtenu est empâté dans l'acétate d'ethyle
FEUILLE DE REMPLACEMENT puis dans l'éther. On obtient 15,87 g de produit attendu.
F = 96*C.
Analyse pour C16H20N2O (hydraté à 0,8 %) :
Calculés : C% 74,97 H% 7,86 N% 10,93 Trouvés : 74,0 7,9 10,7
Préparation de chlorure de l'acide 1-naphtyl acétique utilisé au départ de la préparation 12.
On chauffe sous agitation, pendant 2 heures, au reflux,
15 g d'acide 1-naphtyl acétique et 90 cm3 de chlorure de thionyle. On concentre la solution sous pression réduite et on reprend le résidu par du toluène et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 16,3 g de produit attendu utilisé tel quel au départ de la préparation 12.
PREPARATION 13 : Dichlorhydrate l-(l-naphtyl acétyl) triaza 1,6,10-décane
Stade A : l-(l-naphtyl acétyl) 10-(tert-butoxycarbonyl) triaza
1,6,10-décane.
A une solution de 8,8 g de produit obtenu au stade B de
. 3 la préparation 12 dans 50 c de terbutanol et 4,7 g de carbo- nate de potassium, on ajoute, au reflux, 8,1 g de 3-[(tert- butoxycarbonyl) a ino] 1-bromopropane en solution dans 40 cm3 de terbutanol. On agite 3 heures 30 au reflux et 16 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu (17,21 g) sur silice (éluant : méthanol). On recueille 6,16 g de produit attendu.
Stade B : Dichlorhydrate l-(l-naphtyl acétyl) triaza 1,6,10- décane.
On agite 2 heures 30 au reflux, 5,9 g de produit obtenu
3 3 au stade A, 60 cm d'éthanol et 26 cm d'éthanol chlorhydrique 2N. On essore, empâte acétate d'ethyle puis éther isopropyli¬ que. On obtient 4,78 g de produit attendu. F = 218'C. Analyse pour CιgH2gCl2N30 : Calculés : C% 59,06 H% 7,57 Cl% 18,35 N% 10,88 Trouvés : 58,8 7,6 18,3 10,7 PREPARATION 14 : Chlorhydrate de N-(naphtoxy acétyl) 1,4- diamino butane
FEUILL Stade A : N'-(tert-butoxycarbonyl) N-(2-naphtyl acétyl) 1,4- diamino butane.
A une solution de 10,32 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-
3 diammo butane dans 110 cm de tétrahydrofuranne et 6,7 g de triéthylamine, on ajoute, entre 0° et +10βC, 11,16 g de chlo- rure d'acide naphtoxy acétique en solution dans 50 cm de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure 30 à température ambiante.
On filtre l'insoluble, évapore à sec et chromatographie le résidu (17,78 g) sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle (1-1)). On obtient 10 g de produit attendu. F = 102βC.
Stade B : Chlorhydrate de N-(naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane.
On agite au reflux pendant 1 heure 30, 7,66 g du produit obtenu au stade A, 80 cm d'éthanol et 14,7 cm3 d'éthanol chlorhydrique -2N. On refroidit lentement, essore et sèche. On obtient 4,56 g de produit attendu. F = 208"C.
Analyse pour ci6 H 20 N2°2' Hcl :
Calculés : C% 62,23 H% 6,85 N% 9,07 Cl% 11,48
Trouvés : 62,2 6,9 9,0 11,3 Préparation du chlorure d'acide naphtoxy acétique, utilisé au départ de la préparation 14.
On porte au reflux pendant 2 heures, 10 g d'acide napht¬ oxy acétique et 60 cm3 de chlorure de thionyle, on évapore à sec sous pression réduite et procède à plusieurs entraînements avec du benzène. On obtient 11,16 g de produit attendu, uti¬ lisé tel quel au départ de la préparation 14. PREPARATION 15 : Dichlorhydrate de l-(2-naphtoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane Stade A : l-(2-naphtoxy acétyl) 10-(tert-butoxycarbonyl) triaza 1,6,10-décane.
A un mélange agité au reflux de 5 g de N-(2-naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane (préparation ci-après) 20 cm3 de terbutanol et 2,54 g de carbonate de potassium, on ajoute 4,37 g de 3-[ (tert-butoxycarbonyl) amino] 1-bromopropane et 20 cm3 de terbutanol. On agite 3 heures 30 au reflux et 16 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, évapore sous vide, chromatographie sur silice (éluant : méthanol à 0,5 % d'ammoniaque), on obtient 2,9 g de produit attendu.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Stade B : Dichlorhydrate de l-(2-naphtoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane.
On agite 2 heures au reflux 2,823 g de produit obtenu au stade A, 14 cm d'éthanol et 8,5 cm d'éthanol chlorhydrique 2N. On essore sous argon et sèche sous pression réduite. On obtient 2 g de produit attendu. F > 260βC. Analyse pour CιgH27N3022, HC1 :
Calculés : C% 56,71 H% 7,26 N% 10,44 Cl% 17,62 Trouvés : 56,5 7,2 10,5 17,5 Préparation de N-(2-naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane uti¬ lisé au départ de la préparation 15.
On agite 4 heures au reflux un mélange de 10,32 g de produit obtenu à la préparation 14, 200 cm3 d'éthanol et 3,37 g de bicarbonate de sodium. On évapore à sec et cristal- lise dans 1*éther isopropylique, on obtient 10 g de produit attendu. F = 58°C.
PRÉPARATION 16 ; N-2-allyl 3-trifluorométhylphénoxyacétyl) 1,4-diamino butane et son chlorhydrate. Stade A : N-ftert-butoxvcarbonyl) N'-[(2-allyl 3-trifluoro- méthyl) phénoxyacétyl] diamino 1,4-butane.
On opère comme à la préparation 1 en utilisant 4,99 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diaminobutane et 7,40 g de chlo¬ rure d'acide (2-allyl 3-trifluorométhyl) phénoxy acétique, on obtient 8,83 g de produit attendu. Stade B : N-2-allyl 3-trifluorométhylphénoxyacétyl) 1,4-diami- no butane et son chlorhydrate.
En opérant comme à la préparation 1 à partir de 8,7 g de produit obtenu au stade A et 23 cm d'acide chlorhydrique environ 2N dans l'éthanol, on a obtenu 8,52 g de chlorhydrate que l'on alcalinise avec 23 cm de soude N. On obtient 1,37 g de produit attendu sous forme de base.
Analyse pour ci6H2iF3N2°2 solvaté à 2% H20 Calculés : C% 58,17 H% 6,41 F% 17,25 N% 8,48 Trouvés : 57,1 6,4 16,7 8,3 Préparation du chlorure d'acide 2-allyl 3-trifluorométhyl- phénoxy utilisé au départ de la préparation 16. Stade A ; 3-trifluorométhylphénoxyallyle.
On ajoute 35,2 g de carbonate de potassium à 30 cm de 3-
FEUILLE DE REMPLACEMENT trifluorométhylphénol dans 50 c de méthyléthylcétone. On chauffe 1 heure au reflux, laisse revenir à température ambiante, ajoute 26 cm de bromure d'allyle dans 10 cm3 de méthyéthylcétone, agite 1 heure, chauffe 1 heure et demie à reflux, laisse revenir à température ambiante et maintient 16 heures sous agitation. On extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre, on récupère 51,5 g de produit brut que l'on reprend dans l'eau, alcalinise à l'aide de soude N, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre à sec. On obtient 48,21 g de produit attendu.
Stade B : 2-allyl 5-trifluorométhylphénol et isomère 3-tri- fluorométhyle correspondant.
On chauffe 20 heures au reflux 29,7 g de produit obtenu au stade A, laisse revenir à température ambiante, chromato- graphie sur silice (éluant : n-hexane-acétate d'ethyle 9-1) et récupère 8,79 g de produit, rf 0,32 (isomère A 5CF3) et 12,36 g de produit, rf 0,25 (isomère B 3CF3) . Stade C ; 2- allyl 3-trifluorométhylphénoxy acétate d'ethyle. On ajoute 5,8 g de carbonate de potassium à 6 g de pro- duit 3-CF3 obtenu au stade B dans 30 c de méthyléthylcétone et chauffe 1 heure au reflux. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 3,7 cm de bromoacétate d'ethyle, chauffe 1 heure au reflux, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre sous pression réduite. On reprend le produit brut obtenu dans l'eau, alcalinise à l'aide de soude N , extrait au chlorure de méthylène, sèche et éva¬ pore le solvant. On recueille 8,17 g de produit attendu. Stade D ; Acide 2-allyl 3-trifluorométhylphénoxy acétique.
On agite l heure à température ambiante 8,1 g de produit obtenu au stade C dans 50 c d'éthanol en présence de 14 cm3 de soude 2N. On ajoute alors 14 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite 15 minutes et concentre. On obtient 10,19 g de produit brut que l'on reprend à l'eau. On extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant et obtient 7,26 g de produit attendu.
Stade E : Chlorure de l'acide 2-allyl 3-trifluorométhylphénoxy acétique.
On chauffe 2 heures au reflux 7 g de produit obtenu au
FEUILLE DE REMPLACEMENT stade D dans 50 cm3 de chlorure de thionyle. On concentre, reprend le résidu au toluène, et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient le produit brut utilisé tel quel au départ de la préparation 16. PREPARATION 17 : N-(2-allyl 5-trifluorométhylphénoxyacétyl) diamino 1,4-butane et son chlorhydrate.
Stade A : N-tert-butoxycarbonyl N1-[2-allyl 5-trifluoro- méthylphénoxyacétyl] diamino 1,4-butane.
On opère comme à la préparation 1 en utilisant 3,71 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diaminobutane et 5,5 g de chlorure d'acide (2-allyl 5-trifluorométhyl) phénoxy acétique. On obtient 8,36 g de produit attendu.
Stade B : N-(2-allyl 5-trifluorométhylphénoxyacétyl) diamino
1,4-butane et son chlorhydrate. On opère comme à la préparation 1 en utilisant 8,20 g de produit obtenu au stade A et 21,1 cm3 d'acide chlorhydrique environ 2N dans l'éthanol et obtient 3,56 g de chlorhydrate que l'on alcalinise avec 9,7 c de soude N. Après extraction au chlorure de méthylène, concentration de la phase organique et chromatographie du résidu sur silice (éluant : méthanol- ammoniaque 98-2), on obtient 2,17 g de produit attendu sous forme de base.
Analyse pour ci6H21F3N2°2 solvaté à 2% H2° Calculés : C% 58,17 H% 6,41 F% 17,25 N% 8,48 Trouvés : 56,8 6,4 16,6 8,1
Préparation du chlorure d'acide 2-allyl 5-trifluorométhyl- phénoxy acétique utilisé au départ de la préparation 17. Stade A : 2-allyl 5-trifluorométhylphénoxy acétate d'ethyle. On opère comme au stade C de la préparation 16 en utili- sant au départ 5 g de l'isomère A obtenu au stade B de la
3 préparation 16 et 3,1 cm de bromoacétate d'ethyle. On obtient
6,33 g de produit attendu.
Stade B : Acide 2-allyl 5-trifluorométhylphénoxy acétique.
On opère comme au stade D de la préparation 16 à partir de 6,25 g de produit obtenu au stade A, 10,9 cm de soude 2N dans 40 cm3 d'éthanol puis ajoute 10,9 cm d'acide chlorhydri que 2N. On récupère 5,28 g de produit attendu. Stade C : Chlorure de l'acide 2-allyl 5-trifluorométhylphénox
FE acétique.
En opérant comme au stade E de la préparation 16 à partir de 5,2 g de produit obtenu ci-dessus, 40 cm3 de chlorure de thionyle, on obtient 5,55 g de produit attendu utilisé tel quel au stade A de la préparation 17.
PREPARATION 18 : Chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlo- rophénoxy] acétyl 5-(guanidine) aminopentane. Stade A ; N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlorophénoxy] acétyl 5- [(diterbutoxycarbonyl) guanidine) aminopentane. On opère comme au stade A de la préparation 7 en utili¬ sant au départ 6 g de 5-(diterbutoxycarbonyl guanidine) amino¬ pentane et 5,5 g de produit obtenu comme au stade A de la préparation 6. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène), 6,52 g de produit attendu. Stade B : Chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlorophé- noxy] acétyl 5-(guanidine) aminopentane.
On ajoute 7 cm d'une solution éthanolique d'acide chlo¬ rhydrique (3,3N) à 6,52 g de produit obtenu au stade A en solution dans 65 cm d'éthanol et chauffe 24 heures au reflux. On refroidit à température ambiante, concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu dans l'eau et extrait à l'acétate d'ethyle. On obtient 3,55 g de produit attendu. Analyse pour C18H2gCl3N402 Calculés : C% 49,2 H% 6,6 Cl% 24,2 N% 12,7 Trouvés : 49,1 6,7 24,3 12,8
Préparation du 5-(diterbutoxycarbonyl guanidine) aminopentane utilisé au départ de la préparation 18.
Stade A : 3-benzyloxycarbonyl 1,3-thiazolidine 2-thione.
A 10 g de mercaptothiazoline en solution dans 200 cm3 de
. 3 chlorure de méthylène, on ajoute 12,9 cm de triéthylamine refroidie à 0/-5βC et ajoute goutte à goutte 12 cm3 de benzyl- chloroformiate en solution dans 60 cm de chlorure de méthyl¬ ène. On agite 3 heures à température ambiante, verse dans une solution glacée d'acide chlorhydrique N, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche la phase organique et la concentre à sec; on chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle 7-3) et obtient 17,9 g de produit attendu. F = 72'C.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Stade B : N-benzyloxycarbonyl 1,5-diaminopentane.
On ajoute 17,84 g de produit obtenu au stade A en solu-
3 tion dans 100 cm de chlorure de méthylène à 16,4 g de 1,5- diaminopentane en solution dans 85 cm3 de chlorure de méthyl- ène. On agite 3 heures, concentre à sec, chromatographie le résidu (éluant : éthanol-ammoniaque 99-1) et obtient 10,5 g de produit attendu.
Stade C ; N-benzyloxycarbonyl 5-[(diterbutoxycarbonyl) guani¬ dine) aminopentane. On chauffe 3 heures au reflux 10,5 g de produit du stade B et 14,2 g de N,N'bis-(terbutoxycarbonyl) S-méthylthioisourée dans 75 cm de tétrahydrofuranne et 5 cm d'eau. On refroidit le mélange, le verse sur une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, la sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle 7-3) et obtient 10 g de produit attendu. Stade D ; 5-[ (diterbutoxycarbonyl) guanidine) aminopentane. On hydrogène pendant 5 heures, 10 g de produit obtenu au stade C dans l'éthanol en présence de 1 g de charbon actif à 10% de palladium. On filtre le catalyseur, concentre à sec le filtrat et obtient 6,74 g de produit attendu. PREPARATION 19 : Chlorhydrate de N-[6-(secbutyl) 2,4-dichloro- phénoxy] acétyl 3-guanidine aminopropane.
Stade A : N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlorophénoxy] acétyl 3-[(di¬ terbutoxycarbonyl) guanidine aminopropane.
On ajoute 1,1 g de bicarbonate de sodium dans 3,93 g de chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl 2,4-dichlorophénoxy) acétyl] 1,3-diamino propane préparé à la préparation 20 en solution
3 dans 50 cm d'éthanol. On chauffe 4 heures et demie au reflux puis abandonne 12 heures à température ambiante. On concentre à sec, dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec la phase organique et obtient 3,47 g d'aminé que l'on ajoute à 3,63 g de N,N'bis-(terbutoxycarbonyl)
3
S-méthylthιoιsourée dans 20 cm de tétrahydrofuranne et 20 c d'eau. On chauffe 3 heures et demie au reflux, refroidit à température ambiante, verse sur une solution aqueuse de
FEUILLE DE REMPLACEMENT bicarbonate de sodium à 10%. On extrait au chlorure de méthyl¬ ène, réunit les phases organiques, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle 75-25) on récupère 2,4 g de produit attendu.
Stade B : Chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlorophé- noxy] acétyl 3-guanidine aminopropane.
On opère comme au stade B de la préparation 18 à partir de 2,4 g du produit obtenu ci-dessus et obtient 1,42 g du chlorhydrate attendu.
IR_iÇHÇl3l
NH : 3418 - 3335 - 3165 cm"1
C≈O : 1669 cm"1
C=C, C=N, CONH, amide II : 1620 - 1583 - 1565 - 1542 cm"1 PREPARATION 20 : Chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlo- rophénoxy] acétyl diamino 1,3-propane.
Stade A : N'-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlorophénoxy] acétyl N- terbutoxycarbonyl diamino 1,3-propane.
On opère comme au stade A de la préparation 7 au départ de 1,68 g de l'aminé obtenue comme indiqué à la préparation B et 3,4 g de produit obtenu comme au stade A de.la prépara¬ tion 6. On obtient 3,7 g de produit attendu.
Stade B : Chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichloro- phénoxy] acétyl diamino 1,3-propane. On opère comme au Stade B de la préparation 18 au départ de 3,69 g du produit préparé au stade A et 2,9 cm d'acide chlorhydrique 3,3 N. On obtient 3,05 g de produit attendu.
Analyse pour C15H23C13N202
Calculés : C% 48,7 N% 6,3 Cl% 28,8 N% 7,6 Trouvés : 48,2 6,4 28,8 7,3
PREPARATION 21 : Chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlo- rophénoxy] acétyl diamino 1,5-pentane.
Stade A : N'-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlorophénoxy] acétyl N- terbutoxycarbonyl diamino 1,5-pentane. On opère comme au stade A de la préparation 7 au départ de 1,9 g de l'aminé obtenue comme indiqué à la préparation D et 3,32 g de produit obtenu comme au stade A de la prépara¬ tion 6. On obtient 3,92 g de produit attendu.
DE REMPLACEMENT Stade B : Chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichloro- phénoxy] acétyl diamino 1,5-pentane.
On opère comme au Stade B de la préparation 18 au départ de 3,88 g du produit préparé au stade A et 3 cm d'acide chlo- rhydrique 3,3 N. On obtient 2,88 g de produit attendu.
IR fCHClj) :
NH : 3425 cm"1
C≈O : 1673 cm"1
C≈C, aromatique, CO amide II : 1610 - 1584 - 1565 - 1538 cm-1 PREPARATION 22 : chlorhydrate de N-[6-(sec-butyl) 2,4-dichlo- rophénoxy] acétyl 4-ςruanidine .aminobutane.
On opère comme au stade B de la préparation 18 au départ de 4,49 g de produit préparé au stade A de la préparation 7 et
5 cm d'acide chlorhydrique 3,3N. On obtient le chlorhydrate que l'on dilue dans le chlorure de méthylène, sèche et concentre à sec. Après recristallisation dans 1*éther isopro¬ pylique, on obtient 2,4 g de produit attendu.
PREPARATION 23 : Dichlorhydrate de (2-secbutyl 5-trifluoro- méthylphénoxyacétyl) triaza 1,6,10-décane. Stade A : N-(2-sec-butyl 5-trifluorométhylphénoxyacétyl) 10- terbutoxycarbonyl triaza 1,6,10-décane.
On refroidit à 0β/+5βC 3g d'acide [5-trifluorométhyl 2-
. 3
(2-butyl) phénoxy] acétique dans 30 cm de chlorure de méthylène en présence de 1,44 g de 2-mercapto thiazoline et 0,30 g de 4-diméthylaminopyridine. On ajoute progressivement 2,47 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, maintient l'agitation 1 heure à 0eC puis 16 heures à température ambiante. On filtre, concentre à sec le filtrat et obtient 5,46 g de résidu que l'on chromato- graphie sur silice (éluant : chlorure de méthylène) et obtient
2,70 g de produi •t que l'on di•ssout dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 1,8 g de produit préparé comme au stade D de la préparation du produit de départ de la préparation 8 en solution dans 20 cm de chlorure de méthylène. On maintient 16 heures sous agitation à température ambiante, concentre à sec, et chromatographie le résidu sur silice (éluant : méthanol) . On obtient 2,62 g de produit attendu. Stade B : Dichlorhydrate de (2-sec-butyl 5-trifluorométhyl-
FEUILLE DE REMPLACEMENT phénoxyacétyl) triaza 1,6,10-décane.
On chauffe 3 heures au reflux 1,48 g de produit obtenu au stade A dans 20 cm d'une solution méthanolique d'acide chlo¬ rhydrique 2N, concentre sous pression réduite et recueille 1,21 g de produit attendu après séchage sous pression réduite. Analyse pour C20H34Cl2F3N3O2
Calculés : C% 50,42 N% 7,19 Cl% 14,88 F% 11,96 N% 8,82 Trouvés : 50,4 7,6 14,8 10,8 8,0 Préparation de l'acide [5-trifluorométhyl 2-(l-méthylpropyl) phénoxy] acétique utilisé au départ de la préparation 23. Stade A : (2-butènyloxy) 3-trifluorométhyl benzène.
On aj •oute 18 g de carbonate de potassi.um à 15 c 3 de 3-
3 trifluorométhylphénol et 25 cm de 2-butanone, agite, puis aj .oute 15,1 cm3 de 1-bromo 2-butène dans 70 cm3 de 2-butanone et chauffe 1 heure et demie au reflux puis agite 72 heures à température ambiante. On aj .oute alors 300 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre à sec et recueil¬ le 21,73 g de produit attendu. Stade B : 5-trifluorométhyl 2-(l-méthyl 2-propényl) phénol. On chauffe 2 heures au reflux 123,3 g de produit préparé comme au stade A, chromatographie sur silice (éluant : n- hexane-éther diisopropylique 9-1 puis 8-2) et récupère 16,95 g de produit attendu. Stade C : 5-trifluorométhyl 2-(l-méthylpropyl) phénol. On hydrogène 4,59 g de produit du stade B dans 200 cm d'éthanol en présence de 0,50 g de charbon actif à 10% de palladium. On filtre, concentre le filtrat et obtient 4,05 g de produit attendu. Stade D : [5-trifluorométhyl 2-(l-méthylpropyl) phénoxy] acétate d'ethyle.
On ajoute 2,5 cm de bromoacétate d'ethyle à 4 g de
3 produit obtenu au stade C dans 15 cm de diméthylsuifoxyde. On ajoute 4 g de carbonate de potassium puis chauffe à 80βC pendant 2 heures et demie. On verse le milieu réactionnel dans l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre à sec. On obtient 5,10 g de produit attendu. Stade E : Acide [5-trifluorométhyl 2-(l-méthylpropyl) ] acétique.
FEUILLE DE REMPLACEMENT On agite 45 minutes à température ambiante 3 g de produit obtenu au stade D et 8 cm3 de soude 2N dans 10 cm3 d'éthanol. On concentre puis dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, acidifie à pH ≈ 1 puis extrait à l'acétate d'ethyle, lave à l'eau, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient après lavage à l'hexane 1,24 g de produit attendu. F = 96"C.
PREPARATION 24 : N-(3-méthoxy 4-hydroxyphénoxyacétyl) diamino 1,4-butane et son chlorhydrate. Stade A : N-(3-méthoxy 4-benzyloxyphénoxyacétyl) N-terbutoxy¬ carbonyl diamino 1,4-butane.
On opère comme au stade A de la préparation 23 en utili¬ sant au départ 2,8 g d'acide 4-benzyloxyméthoxyphénoxy acéti¬ que, 115 mg de diméthylaminopyridine, 2 g de dicyclohexylcar- bodiimide et 1,8 g de N-terbutoxycarbonyl diamino 1,4-butane. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : chloro- forme-acétone-cyclohexane 1-1-2) 2,4 g de produit attendu. Stade B : N-(3-méthoxy 4-hydroxyphénoxyacétyl) N•-terbutoxy- carbonyl diamino 1,4-butane. On hydrogène 2,4 g de produit préparé au stade A dans 100 cm3 d'éthanol avec 50 cm3 de cyclohexène en présence de 2,4 g de charbon actif à 10% de palladium. On chauffe au reflux 3 heures, refroidit, filtre et concentre à sec le filtrat. On obtient 1,96 g de produit attendu. Stade C : N-(3-méthoxy 4-hydroxyphénoxyacétyl) diamino 1,4- butane et son chlorhydrate.
On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 1,96 g de produit obtenu ci-dessus. On obtient 1,56 g de chlorhydrate puis 1,28 g de la base attendue après chromato- graphie sur silice (éluant : méthanol-ammoniaque 98-2) . F » 100βC.
IR_CÇHÇ!31 :
OH-NH : 3303 cm"1
C=0 : 1652 cm"1 NH2, aromatique, amide II : 1612 - 1574 - 1545 - 1491 cm"1 Préparation de l'acide 4-benzyloxy 3-méthoxyphénoxy acétique utilisé au départ de la préparation 24. Stade A ; 4-benzyloxy 3-méthoxyphénol.
FEUILLE DE REMPLACEMENT On dissout 24,2 g de 4-benzyloxy 3-méthoxy benzaldéhyde (Beilst. 8 II. 283) dans 100 cm d'acide acétique, ajoute un mélange de 25 cm d'acide peracétique et 50 cm3 d'acide acétique sans dépasser 45"C et agite 18 heures à +40βC. On concentre à sec, chromatographie le résidu sur silice
(éluant : hexane-acétate d'ethyle 8-2) et obtient 9,1 g de produit attendu. F = 84βC
Stade B : 4-benzyloxy 3-méthoxyphénoxy acétate d'ethyle.
On opère comme au stade C de la préparation 16 à partir de 2,76 g de produit préparé au stade A, 1,82 g de carbonate
3 de potassium, 15 cm de méthyléthylcétone et 1,6 cm de bromo- aσétate d'ethyle. L'extraction est effectuée à l'aide de méthyléthylcétone. La phase organique est concentrée à sec. On obtient 3,9 g de produit brut que 1'on chromatographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle 8-2) . On obtient 3,6 g de produit attendu. F = 58"C. Stade C : Acide 4-benzyloxy 3-méthoxyphénoxy acétique.
On opère comme au stade D de la préparation 16 au départ de 3,2 g de produit obtenu ci-dessus, 5 cm de soude 2N puis 5 cm d'acide chlorhydrique. et obtient 2,85 g de produit attendu.
PREPARATION 25 : N-(2,4-dichlorophénoxyacétyl) N'-[l-(3-indol- acétyl)] diamino 1,4-butane.
On opère comme à la préparation 23 stade A au départ de 2 g d'acide 3-indolyl acétique, 0,135 g de diméthylaminopyri- dine, 2,35 g de dicyclohexylcarbodiimide et 3,32 g de N-(2,4- dichlorophénoxyacétyl) diamino 1,4-butane obtenu à partir du produit préparé à la préparation 9. On obtient, après chroma¬ tographie sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle 6-4) puis méthanol, 3,4 g de produit attendu. F = 128βC.
PREPARATION 26 : Chlorhydrate de N-(7-hydroxy coumarinyl 4- acétyl) diamino 1,4-butane.
Stade A : N-terbutoxycarbonyl N'-(7-hydroxy coumarinyl 4- acétyl) diamino 1,4-butane. On ajoute 8,9 g d'acide 7-hydroxy coumarin 4-acétique dans 135 cm de tétrahydrofuranne à une suspension comprenant 12,64 g d'iodure de 2-chloro N-méthyl pyridinium dans 135 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 7,52 g de N-terbutoxy-
FEUILLE DE RE carbonyl diamino 1,4-butane obtenu comme à la préparation A dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne puis 13,5 cm3 de triéthyl- a ine et chauffe 6 heures au reflux puis maintient sous agitation pendant 16 heures à température ambiante. On filtre, concentre le filtrat, reprend le résidu dans l'eau, sèche les cristaux que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d•éthyle-n-hexane 8-2). On obtient 4,46 g de produit attendu. F = 171"C.
Stade B : Chlorhydrate de N-(7-hydroxy coumarinyl 4-acétyl) diamino 1,4-butane.
On opère comme à l'exemple 8 stade B à partir de 4,32 g de produit obtenu au stade A et 7,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2,2N. On obtient 2,67 g de produit attendu après recris¬ tallisation dans le méthanol. F = 220βC. Analyse pour ci5Hτqcl-N204
Calculés : C% 55,13 H% 5,86 Cl% 10,85 N% 8,57 Trouvés : 54,9 5,9 11,2 8,4 Préparation de l'acide 7-hydroxy coumarin 4-acétique utilisé au départ de la préparation 26. on agite 1 heure à température ambiante 84 g d'acide citri •que et 112 cnr3 d'acide sulfurique concentré, chauffe progressivement à 70βC, maintient 35 minutes, refroidit à 0'C et ajoute 34,56 g de 1,3-benzène diol et 44,8 cm d'acide sulfurique concentré. On maintient 16 heures à 0βC, verse sur de la glace, essore le produit cristallisé, sèche sous pres¬ sion réduite. On obtient après recristallisation dans l'eau 22,77 g de produit attendu. F = 210"C.
PREPARATION 27 : Chlorhydrate de N-[(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl] 1,4-diamino butane. Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-[(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl] 1,4-diamino butane.
On ajoute progressivement 1,07 g d'hydrure de sodium en suspension dans 50% d'huile dans une solution renfermant 3,28
. 3 g de 6-hydroxy 2-méthyl mdole dans 50 cm de diméthyl- formamide. On agite la suspension ainsi ontenue pendant 1 heure. On introduit lentement une solution renfermant 6,5 g de N1-(tert-butoxycarbonyl) N-(chloroacétyl) 1,4-diamino butane obtenu comme indiqué dans la préparation de la préparation 3
FEUILLE DE REMPLACEMENT 3 , et 60 cm de diméthylformamide. On agite le milieu réactionnel à 90°C pendant 5 heures, puis 16 heures à la température am¬ biante. On amène la suspension obtenue à sec. On obtient 13,08 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'ethyle (30-70) . On obtient 4,98 g du produit recherché fondant à 132"C. Stade B : Chlorhydrate de N-[(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl] 1,4-diamino butane.
. 3
On ajoute 9,9 cm d'une solution chlorhydrique 2N dans l'éthanol dans une suspension renfermant 4,96 g du composé obtenu au stade précédent dans 50 cm d'éthanol. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure au reflux. On amène la solution obtenue à sec. On obtient 5,70 g de produit brut que l'on reprend dans 20 c d'acétonitrile. On ajoute 3 cm d'oxyde de propylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel obtenu. On empâte le produit obtenu dans 1'éther isopropylique, l'essore, le sèche. On obtient alors 3,88 g du produit recherché fondant à 129βC. PREPARATION 28 : N-(3-trifluorométhylphénoxyacétyl) N-[l-(2- trifluorométhyl 3-indolacétyl)] diamino 1, -butane.
On opère comme au stade A de la préparation 26 au départ de 6,01 g d'iodure de 2-chloro N-méthyl pyridiniu , 4,77 g d'acide 3-(2-trifluorométhyl indolyl) acétique, 5,51 g de N- (3-trifluorométhylphénoxyacétyl) 1,4-diamino butane obtenu à partir du chlorhydrate préparé à la préparation 4 et 6,55 cm3 de triéthylamine. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'ethyle), on obtient 4,85 g de produit attendu.
Analyse pour C 24H 23 F 6 N 3°3 Calculés : C% 55,92 H% 4,49 F% 22,11 N% 8,15
Trouvés : 55,70 4,5 21,8 8,1
Préparation de l'acide 3-(2-trifluorométhylindolyl) acétique utilisé au départ de la préparation 28.
Stade A : 5,5,5-trifluoro 4-oxo 3-éthoxycarbonyl pentanoate d'ethyle.
On mélange 200 g de succinate de diéthyle et 82 g de trifluoroacétate d'ethyle et ajoute en 45 minutes 13,2 g de
3 sodium et 200 c d'éther. On chauffe 18 heures à 80"C, verse le milieu réactionnel sur 200 cm3 d'acide sulfurique ION glacé. On décante, sèche, concentre et obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade B : 5,5,5-trifluoro 4-oxo pentanoate d'ethyle. On chauffe à 180βC pendant 3 heures 45 g de produit préparé au stade A, 10,3 g d'acide borique et 1 g d'acide paratoluènesulfonique. On verse sur de la glace, extrait à l'acétate d'ethyle, décante, sèche et concentre sous pression réduite. On distille le résidu et obtient 10,8 g de produit attendu. stade C : 3-(2-trifluorométhylindolyl) acétate d'ethyle.
On ajoute une solution de 5,9 g de phénylhydrazine dans 10 cm d'éthanol à 10,8 g de produit préparé au stade B en
3 3 solution dans 15 cm d'éthanol, puis 2,74 cm d'acide chlo- rhydrique 2N en solution dans 1*éthanol. On agite 3 heures à 20°C, concentre sous pression réduite et obtient 17,6 g d'in¬ termédiaire que l'on reprend dans 50 cm d'éthanol, refroidit à +4βC et traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On chauffe 24 heures à ébullition, filtre, concentre le fil- trat, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclo- hexane-éther isopropylique 7-3) et obtient 6,9 g. de produit attendu. F = 86*C. Stade D : Acide 3-(2-trifluorométhylindolyl) acétique.
On ajoute en 3 fois 2,15 g de bicarbonate de soude dans une solution de 3,08 g de produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3
3 de méthanol et 10 cm d'eau et agite 24 heures. On concentre la solution, reprend le résidu par 20 cm3 d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'ethyle, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle-acide acétique 78-20-2) et obtient 2,6 g de produit attendu. F = 146βC. PREPARATION 29 : 1,10-(3-indolacétyl) 1,6,10-triaza décane.
En opérant comme indiqué précédemment à partir de 1'acide et de l'aminé appropriés, on a obtenu le produit attendu. Analyse pour C 27*:i 33 1J502
Calculés : C% 70,55 H% 7,23 N% 15,21
Trouvés : 70,3 7,4 15,0
Préparation A : N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane.
FE ILLE DE REMP A une solution de 320 g de 1,4-diamino butane, dans 2800 cm de chlorure de méthylène, refroidie à +5"C, on ajoute en 1 heure à 0°/+5βC, 400 g d'oxyde de di-tert-butoxycarbonyle
3 en solution dans 2000 cm de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à 20βC et filtre l'insoluble. On évapore le filtrat à sec sous pression réduite et on chromatographie sur silice l'huile obtenue (363,1 g) (éluant : flugène (113)- méthanol (9-1) puis méthanol, puis méthanol-ammoniaque
(96-4)). On obtient 203,6 g de produit attendu. Spectre de RMN (CDC13) : tBu — 87 Hz
ÇH2 NH2 — 162 HZ
CH2 NHCO — 186 Hz
C = O — 280 HZ CH2 (centraux) — 89 Hz
Préparation B : N-(tert-butoxycarbonyl) 1,3-diamino propane.
_ 3
A une solution de 36 cm de 1,3-diammo propane, dans 160 cm de chlorure de méthylène on ajoute à +5°C, sans dépas¬ ser +10'C, une solution de 46 g de dicarbonate de di-tert-
3 butyle dans 120 cm de chlorure de méthylène, on agite
16 heures à 20βC, filtre l'insoluble et évapore.le filtrat à sec sous vide. On obtient 63 g de résidu, chromatographie sur silice (éluant : méthanol à 2 % d'ammoniaque) . On obtient 23 g de produit attendu. F < 60"C. Préparation C : 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] l-bromo- propane. Stade A : 3-[ (tert-butoxycarbonyl) amino] 1-propanol.
A une solution de 7,5 g de 3-amino 2-propanol dans 75 cm
3 , d'eau et 75 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute à température ambiante, 21,8 g de di-tert-butyl dicarbonate en solution dans
3
50 cm de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à 20°C, on évapore à sec sous pression réduite, on reprend le rési .du hui.leux avec 150 cm3 d'acétate d'ethyle, lave la solu- tion avec deux foi .s 30 cm3 d'aci»de acétique 0,5 M, puis à l'eau, on évapore à sec sous vide. On obtient 15,4 g de pro¬ duit attendu. Stade B : 3-[ (tert-butoxycarbonyl) amino] 1-bromopropane.
A une solution de 9 g de produit obtenu au stade A dans
FEUILLE DE REMPLACEMENT 120 cm3 de tétrahydrofuranne et 19,7 g de triphényl phosphine, on ajoute lentement, en maintenant la température entre 20 et 25°C, 25 g de tétrabromure de carbone en solution dans 50 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 15 heures, on filtre l'insoluble et concentre le filtrat à sec, sous pression réduite. On chromatographie le résidu (45 g) sur silice (éluant : hexane-acétate d'ethyle (8-2)). On obtient 9,4 g de produit attendu. F = 40°C. Spectre IR (CHC13) :
=C-NH 3460 cm"1
CO (carbamate) 1708 cm"1 amide secondaire 1505 cm Me t.Bu 1368 cm"1 Préparation D : N-tert-butoxycarbonyl diamino 1,5-pentane. On refroidit à +5°C 54 cm3 de 1,5-diamino pentane dans 200 cm de chlorure de méthylène puis ajoute 50 g de diter- butyl dicarbonate en solution dans du chlorure de méthylène. On agite 15 minutes à 0βC, laisse revenir à température ambiante et maintient sous agitation pendant 16 heures. On filtre, concentre le filtrat à sec et obtient 38 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : méthanol- ammoniaque 98-2). On recueille 18,31 g de produit attendu.
Activité biologique
Essais sur tabac RMB7 a) Multiplication cellulaire (calogénèse) .
Les boutures de Tabac hybride RMB7 sont cultivées dans un mélange tourbe-gravier et maintenues dans une salle climatisée (photopériode : 16 heures, température de jour : 26°C, tempé¬ rature de nuit : 21"C, humidité relative : 60 %) . Le milieu (milieu 1) est celui de Murashige et Skoog ("MS") complété avec de l'acide indolacétique (2 mg/1) et de la benzylaminopu- rine (0,2 mg/1). Les produits sont dissous dans une matrice puis dilués dans le milieu 1 (concentration finale de matri¬ ce : 0,27 %) . Les produits sont testés aux concentrations de 10 —5, 10—4 et 10—3 M. Des disques (diamètre : 8 mm) sont
FEUILLE DE REMPLACEMENT découpés dans de jeunes feuilles préalablement stérilisées avec une solution d*hypochlorite de calcium (30 g/1) puis déposés à la surface du milieu ainsi préparé (milieu 1) , après gélification de celui-ci. Les tubes contenant les explants sont placés dans une chambre de culture, dans les mêmes condi¬ tions climatiques que les boutures. L'évolution du poids des explants est suivie pendant 5 semaines. Les témoins, placés sur le milieu 1 seul, survivent sans se développer.
L'activité est mesurée en % d'efficacité par rapport à un témoin 2 traité dans les mêmes conditions avec un mélange contenant 2 mg/1 d'acide naphtylacétique (ANA) et 0,2 mg/1 de benzyladénopyrine (BAP) .
Efficacité = masse de 1'explant traité avec produit Q masse de l'expiant du témoin 2 dans ces conditions au bout de 5 semaines le tabac RMB7 donne un Cal d'environ 1200 mg ± 200. b) Bourgeonnement (caulogénèse) .
Les essais se déroulent comme décrit précédemment sauf, •que le milieu (milieu 2) est constitué de "MS" auquel sont ajoutés de l'acide indolacétique (2 mg/1) et de la benzylami- nopurine (5 mg/1) . Dans le milieu 2 seul, les explants ne forment pas de bourgeons. L'activité des produits est évaluée par contrôle visuel de la formation de bourgeons sur les disques. L'efficacité est mesurée d'après les critères suivants :
0 - pas de bourgeons (pas de racines) 25 - Très petits bourgeons à 10 —3 M (pas de racines)
50 - Petits bourgeons a 10 -3 M ou très peti.ts bourgeons à 10-4 ou 10 —5 (pas de racines) 75 - Bourgeons à 10 —3 ou peti.ts bourgeons à 10—4 ou 10—5 M 100 - Bourgeons à 10 -3 et a. 10-4 ou 10-5 M
(idem pour les racines) . c) Rhizogénèse.
Les essais se déroulent comme décrit précédemment, sauf que le milieu (milieu 3) est constitué de "MS" auquel est ajouté de l'acide indolacétique (2 mg/1). Dans le milieu 3 seul, les explants ne forment pas de racines. L'activité des produits est évaluée par contrôle visuel de la formation de
E DE REMPLACE ENT racines sur les disques.
L'efficacité est mesurée d'après les critères suivants : 0 - pas de bourgeons (pas de racines) 25 - Très petits bourgeons à 10 —3 M (pas de racines) 50 - Petits bourgeons à 10 -3 M ou très petits bourgeons à 10-4 ou 10 —5 (pas de racines)
75 - Bourgeons à 10 -3 ou peti.ts bourgeons à 10-4 ou 10-5 M
100 - Bourgeons à 10~3 et à 10~4 ou lθ"5 M
(idem pour les racines) . Les résultats obtenus sont les suivants :
Cal Caulogénèse Rhizogénèse
Produit de la préparation 4 87 100 100 Produit de la préparation 9 35 0 0 Produit de la préparation 11 62 0 25 Produit de la préparation 15 67 0 25 Produit de l'exemple 24 24 75 25 Produit de l'exemple 27 32 50 75 Produit de la préparation 15 67 0 25
FEUILLE DE REMPLACEMENT

Claims

REVENDICATIONS
1) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) : O
Rl"CH2"^"NH"(W)"NHZ t1)
dans laquelle, R. représente : - soit un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué,
- soit un radical aryle ou polyaryle condensé ou non ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué.
W représente :
- soit un radical (CH2)n, dans lequel n, représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6,
- soit un radical (CH2)n2 NY(CH2)n3 dans lequel n2 et n3 iden- tiques ou différents représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éven¬ tuellement substitué ou un radical arylalkyle renfermant jus- qu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un radical C02 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical COR2 dans lequel le radical R2 représente un radical alkyle, alcényle ou alcy- nyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuelle¬ ment substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué et Z représente : - soit un atome d'hydrogène,
- soit un radical -C=NH
NH2
FEUILLE DE REMPLACEMENT - soit un radical dans lequel R'2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle renfer- mant jusqu'à 18 atomes de carbone,
- soit un radical C02 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone,
- soit un radical CO, arylalkyle dans lequel le radical aryl¬ alkyle renferme jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical COR"2 dans lequel R"2 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R2,
- soit un radical -CH2R3 dans lequel R3 représente un radical aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué ou peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R-^
- soit un radical -COCH2R'3 dans lequel R'3 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R3, à la condition que Z ne représente pas un atome d'hydrogène, si W représente un radical (CH2)3 et R1 représente un radical 2,4-dichlorophénoxy ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux des composés de formule (I) . 2) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels les radicaux aryle, hétéroaryle, arylalkyle et hétérocyclique sont éventuellement substitués par un ou plu¬ sieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux CF3, les radicaux OR"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, les radicaux COalkyle, Si(alkyle)3, S02alkyle dans lesquels le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de car¬ bone, et les radicaux S02aryle dans lesquels le radical aryle renferme jusqu'à 14 atomes de carbone, les différents radicaux pouvant former entre eux avec les atomes auxquels ils sont liés des cycles 0-CH2-0, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 3) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels W représente un radical (CH2)3, (CH2)4 ou (CH2)5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides orga- niques ou minéraux.
4) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels W représente un radical (CH2)n4NH(CH2)n5 dans lequel n4 et n5 identiques ou différents représentent les nombres 3, 4 ou 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
5) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ou un radical C02alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
6) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels Z représente un radical C≈NH, ou un radical -Ç=NC0 R'
1 2 2
NH2 NHC02R» 2
R'2 gardant la même signification que dans la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
7) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R. représente un radi¬ cal ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle éventuel- lement substitué ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
8) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7 dans lesquels Ar représente le radical :
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
9) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels Rχ représente un radi¬ cal :
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
10) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R, représente un radi¬ cal :
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
11) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R. représente un radi¬ cal :
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
12) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 6 dont les noms suivent :
- N-[(4-hydroxy 3-méthoxy phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane
- N-[ (2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl] 1,4-diamino butane
- N-[ (3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane
FEUILLE DE REMPLACEMENT - N-[(3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl] N'-[l-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane
- N-[(2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
13) Les compositions phytosanitaires renfermant comme principe actif au moins un régulateur de croissance défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11.
14) Les compositions phytosanitaires renfermant comme principe actif au moins un régulateur de croissance défini à la reven¬ dication 12.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
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