EA044943B1 - Производные бензимидазола, их соли, композиции, проявляющие антигериатрическое действие - Google Patents
Производные бензимидазола, их соли, композиции, проявляющие антигериатрическое действие Download PDFInfo
- Publication number
- EA044943B1 EA044943B1 EA202290825 EA044943B1 EA 044943 B1 EA044943 B1 EA 044943B1 EA 202290825 EA202290825 EA 202290825 EA 044943 B1 EA044943 B1 EA 044943B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- снз
- glacial acetic
- acetic acid
- receptors
- imidazoline
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 5
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229940125384 geroprotector Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102220029346 rs34541442 Human genes 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 32
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- 108010049134 Imidazoline Receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000009032 Imidazoline Receptors Human genes 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 9
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical class NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 7
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 102220264750 rs1305455942 Human genes 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940083183 imidazoline receptor agonists Drugs 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 5
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 5
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 5
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 4
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002398 geroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- 108010070995 imidazoline I1 receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002782 sympathoadrenal effect Effects 0.000 description 3
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- CBFUDFNIKRRVDP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)(C)C(C)(C)C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 CBFUDFNIKRRVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- RVSTWRHIGKXTLG-UHFFFAOYSA-N Pangamic acid Natural products CC(C)N(C(C)C)C(N(C(C)C)C(C)C)C(=O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RVSTWRHIGKXTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229940055705 pangamic acid Drugs 0.000 description 2
- ZQTHOIGMSJMBLM-BUJSFMDZSA-N pangamic acid Chemical compound CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O ZQTHOIGMSJMBLM-BUJSFMDZSA-N 0.000 description 2
- 108700024047 pangamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005262 rostral ventrolateral medulla Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение относится к органической фармацевтической химии, может быть использовано в фармации, медицине и косметологии для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных со старением организма.
Предшествующий уровень техники
Появление селективных агонистов I1 имидазолиновых рецепторов привело ко второму рождению класса антигипертензивных препаратов центрального действия (или симпатолитиков) в лечении артериальной гипертонии (АГ). При этом официально зафиксирован факт возврата симпатолитиков в кардиологическую практику после долгого перерыва. Препараты этой группы были одними из первых антигипертензивных препаратов, которые начали применяться в клинической практике около 40 лет назад, поскольку в патогенезе АГ симпатической нервной системе придавалось важное значение еще со времен нейрогенной теории Г.Ф. Ланга. Однако, когда выяснилось, что симпатолитики старого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) часто вызывают такие серьезные побочные эффекты как сонливость, депрессию, сексуальные расстройства и феномен рикошета, они перестали широко использоваться в качестве лекарственных средств для долговременной антигипертензивной терапии. Их применяли либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости. Вместе с тем понимание значимости симпатической нервной системы в генезе АГ настолько укоренилось в сознании медицинской общественности, что попытки создания новых эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Актуальность создания таких препаратов еще более возросла, когда выяснилось, что активация симпатической нервной системы приводит к повышению артериального давления (АД) и играет роль в возникновении ряда других негативных эффектов, в том числе метаболических нарушений, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ. Среди этих эффектов достаточно назвать гипертрофию миокарда, дисфункцию эндотелия, активацию тромбоцитов, инсулинорезистентность и дислипидемию. Таким образом, одними из важнейших направлений фармакотерапии АГ являются одновременное снижение активности симпатоадреналовой системы, коррекция метаболических нарушений и органопротекция. С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием его селективных агонистов появление новых эффективных и безопасных симпатолитиков стало реальностью. Французскими учеными было установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД - головном мозге и почках. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Оказалось, что указанные структуры не реагируют на катехоламины, а реагируют на химические соединения, сходные с имидазолином. Именно поэтому эти рецепторы были названы имидазолиновыми. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках - уменьшение активности H+/Na+ насоса и замедление реабсорбции соли и воды.
Агонисты имидазолиновых рецепторов.
Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР), обладая схожей с имидазолином структурой, связываются с указанными рецепторами в головном мозге и почках. Воздействуя на имидазолиновые рецепторы головного мозга, они уменьшают симпатическую активность, в результате чего снижается периферическое сопротивление, активность ренин-ангиотензиновой системы и обратное всасывание соли и воды. С другой стороны, благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам, АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами - например, с α2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией α2адренорецепторов, через которые осуществляют свой антигипертензивный эффект как селективные (αметилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты а2-адренорецепторов. Данные ряда исследований свидетельствуют об антигипертензивной эффективности агонистов I1 имидазолиновых рецепторов, сопоставимой с эффективностью наиболее известных и широко используемых представителей основных классов антигипертензивных препаратов. У них отсутствует эффект ускользания или развития толерантности к лечению. С другой стороны, АИР хорошо переносятся в связи с тем, как уже было сказано выше, что в терапевтических дозах они не связываются с другими типами адренэргических рецепторов. Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Наиболее убедительные результаты получены в исследованиях Haenni A. et al. с применением метода эугликемического клэмптеста. Было установлено, что моксонидин снижает инсулинорезистентность. В российском исследовании, проведенном на базе ГНИЦ ПМ, в которое были включены пациенты с мягкой и умеренной АГ и компенсированным СД 2, также было установлено положительное влияние моксонидина на инсулинорезистентность. После 3-месячного лечения моксонидином произошло достоверное снижение уровней инсулина и глюкозы в крови, определенных через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста толерантности к глюкозе). Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого, чем до лечения, уровня глюкозы, после лечения моксонидином требуется меньшее количество инсулина. В сравнительном рандомизированном исследовании АЛМАЗ, в котором участвовало 202 пациента с инсулинорезистентностью, было изучено влияние мок- 1 044943 сонидина и метформина на метаболизм глюкозы у больных АГ, ассоциированной с ожирением. Исследование показало, что моксонидин снижал уровень глюкозы натощак, инсулинорезистентность, вес пациентов, а также повышал скорость утилизации глюкозы. Была также проведена оценка влияния данных препаратов на гликемический профиль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, инсулинорезстентностью и нарушением толерантности к глюкозе. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина, при этом снижение индекса массы тела было сопоставимо на фоне применения обоих препаратов. Интересные данные получены в исследовании одновременного влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на симпатическую активность и метаболические показатели. В исследование, в котором изучалась эффективность моксонидина, был включен 41 пациент с АГ 1-3 степени (III степень риска). С целью оценки активности всем больным до и после лечения симпатоадреналовой системы дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, HbA1c, липидный спектр крови) проводили двойной динамический тест (ДДТ) на катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин). Также у всех больных исследовали уровень лептина. После 8-недельного лечения моксонидином достижение целевого уровня АД сопровождалось достоверным снижением уровня гормонов стресса, индекса массы тела, инсулинорезистентности и концентрации лептина. Следует отметить, что на фоне лечения было зафиксировано смещение липидного спектра крови в сторону антиатерогенности достоверное снижение триглицеридов и увеличение холестерина липопротеинов высокой плотности(ЛПВП). Таким образом, препарат Моксогамма воспроизводит не только антигипертензивный, но и благоприятные метаболические эффекты оригинального препарата, что, безусловно, позиционирует его как современный качественный дженерический препарат.
Влияние на функцию эндотелия.
Клиническое значение имеет и способность данной группы препаратов улучшать эндотелиальную функцию. Дисфункцию эндотелия в настоящее время рассматривают как универсальный механизм реализации атерогенного влияния различных факторов риска. Коррекция дисфункции эндотелия в дополнение к антигипертензивному действию может обеспечить эффективное снижение риска сердечнососудистых осложнений при долговременной терапии АГ. Одним из показателей, позволяющих оценить функцию эндотелия, является фибринолитическая активность плазмы крови. Как известно, нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом между уровнями тканевого активатора плазминогена (tPA) и его ингибитора (PAI-1), которые синтезируются в клетках эндотелия. Увеличение синтеза PAI-1 приводит к снижению фибринолитической активности, повышая риск прогрессирования сердечнососудистых заболеваний. Установлено достоверное снижение уровня PAI-1 на фоне терапии моксонидином у больных с АГ, одним из возможных механизмов которого является уменьшение инсулинорезистентности и активности симпатоадреналовой системы [11]. Также обнаружено снижение в плазме уровня тромбомодулина - гликопротеина клеточных мембран эндотелиальных клеток, который является рецептором для тромбина и появляется в плазме крови при повреждении эндотелия. Поэтому уменьшение тромбомодулина на фоне терапии моксонидином, вероятно, связано с подержанием целостности эндотелия сосудов. Таким образом, результаты последних исследований показали, что селективные агонисты I1 имидазолиновых рецепторов обеспечивают не только адекватный и долговременный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов: уменьшение инсулинорезистентности, увеличение уровня холестерина ЛПВП, улучшение функции эндотелия и фибринолитической активности плазмы крови. В европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР отнесены к лучшему классу препаратов по благоприятному влиянию на чувствительность тканей к инсулину [12]. В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ ниша АИР обозначена как лечение АГ в сочетании с метаболическим синдромом в комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II. При этом подчеркивается, что указанные комбинации не только хорошо снижают АД, но и благоприятно влияют на органы-мишени и снижают риск развития сахарного диабета [13]. Таким образом, положительные метаболические эффекты и органопротекция АИР получили официальное признание.
Агматин как высокоафинный лиганд имидазолиновых рецепторов.
Гипотеза о существовании имидазолиновых рецепторов была выдвинута группой исследователей, изучавших центральное гипотензивное действие агониста I2-адренорецепторов клонидина, имеющего в своей структуре имидазолиновую группу. Впоследствии в экспериментах на нейронах ростральной вентролатеральной зоны продолговатого мозга (RVLM) крыс были получены доказательства того, что не менее 36% специфических мест связывания в этой зоне отличаются от адренергических и распознают имидазолиновые производные. На основании экспериментов с радиолигандами различной селективности были выделены основные типы имидазолиновых рецепторов. П,-рецепторы маркируются [3Н]клонидином и узнают все имидазолиновые и имидазоловые соединения, а также оксазолиновые производные. I2,-рецепторы обладают высоким аффинитетом к имидазолиновым производным (клонидин, моксонидин), средним - к имидазоловым производным (идазоксан, фентоламин) и низким - к гуанидиновым производным (амилорид, гуанабенз). ^-рецепторы принимают участие в реализации центрального гипотензивного эффекта клонидина.
I2-рецепторы маркируются [3Н]-идазокеаном, распознают некоторые имидазолины, бензодиазепи
- 2 044943 ны и гуанидиновые соединения. 12-рецепторы обладают высоким афинитетом к имидазоловым и гуанидиновым соединениям, средним - к имидазол и новым соединениям. I2-рецепторы разделяют на 2 подтипа: I2а - с высоким и I2b - с низким аффинитетом к амилориду. Недавно классификация имидазолиновых рецепторов была дополнена I3-рецепторами. Они были обнаружены в поджелудочной железе. Имидазолиновые рецепторы разных типов локализованы в центральной и периферической нервной системе, а также в сердце, почках, желудке, поджелудочной железе, печени, толстом кишечнике, плаценте, предстательной железе. Эти рецепторы вовлечены в реакции сердечно-сосудистой системы, регуляцию внутриглазного давления, контроль секреции хлористоводородной кислоты в желудке, высвобождение инсулина, модуляцию ноцицептивных ответов. Имидазолиновые рецепторы изучались также в связи с их возможным участием в развитии патологических процессов старения, таких как депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, опухоли глии. Существование имидазолиновых мест связывания, как отдельного типа рецепторов, предполагало наличие их эндогенного лиганда. В последние годы из тканей животных были выделены три основных кандидата на эту роль: классическая клонидинзамещающая субстанция (cCDS), иммунореактивная клонидинзамещающая субстанция (iCDS) и агматин. Из трех кандидатов структура определена только у агматина. Агматин выделен из мозга млекопитающих в 1994 г., представляет декарбоксилированный аргинин
Агматин связывается с имидазолиновыми рецепторами всех подтипов в диапазоне концентраций 0,5-5 мМ. Утверждать в настоящее время, что агматин является селективным эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов нельзя из-за его относительно невысокого аффинитета и недостаточности данных об эффектах агматина, связанных с воздействием на эти рецепторы.
Терминология.
Антигериатрическое действие - фармакологические эффекты, направленные на продление жизни живого организма: к таким препаратам относят ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы фосфодиестеразы, стимуляторы имидазолиновых рецепторов I1 и I2 типов, активаторы экспрессии теломеразы, иммуномодуляторы и антивирусные средства, противораковые средства, статины, антигипергликемические препараты (метформин). Общим родовым признаком данного фармакологического действия является физическое продление жизни человека или животных.
Теломераза - фермент, добавляющий особые повторяющиеся последовательности ДНК (TTAGGG у позвоночных) к 3'-концу цепи ДНК на участках теломер, которые располагаются на концах хромосом в эукариотических клетках. Теломеры содержат уплотнённую ДНК и стабилизируют хромосомы. При каждом делении клетки теломерные участки укорачиваются. Существование механизма, компенсирующего укорочение теломер (теломеразы), было предсказано в 1973 году А. М. Оловниковым. Теломераза является обратной транскриптазой, причём с ней связана особая молекула РНК, которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции во время удлинения теломер. В результате деятельности теломеразы длина теломерных участков хромосом клетки увеличивается или сохраняется на постоянном уровне, компенсируя таким образом концевую недорепликацию и позволяя клетке делиться неограниченно долго. В ходе исследования этого фермента (состоящего, как описано ниже, из РНК-компонента и белкового компонента) выяснилось, что РНК-компонент экспрессируется на постоянном уровне практически во всех клетках, и для индуцирования теломеразной активности необходима экспрессия белкового компонента, названного поэтому каталитическим компонентом теломеразы. Искусственно индуцированная экспрессия гена каталитического компонента теломеразы (путём введения гена при помощи методов генной инженерии) делает клеточную культуру бессмертной, то есть способной делиться неограниченно долго, отменяя тем самым для культуры предел Хейфлика. Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других типах клеток организма, которым необходимо постоянно делиться для функционирования определённых тканей (например, клетки эпителия кишечника). Обычные соматические клетки организма лишены теломеразной активности. Клетки 85% раковых опухолей обладают теломеразной активностью, поэтому считается, что активация теломеразы является одним из событий на пути клетки к злокачественному перерождению.
Известны соединения, обладающие активностью в отношении рецепторов имидазолина (Заявка WO2000002878A1), представляющие собой трехчленные циклы - карболины, имеющие в своем составе фрагмент бензимидазола. Синтезированные вещества предполагается использовать в качестве гипотензивных средств, нейропротекторов, нефро- и кардиопротекторов. Авторы показали более, чем 100кратную афинность к I2-рецепторам (по результатам моделирования) у бензодиоксана, чем к адренорецепторам. Показано накопление некоторых веществ в мозге кроликов. Недостатком данных соединений является отсутствие геропротекторного действия (продление сроков жизни), иная химическая природа соединений, чем предложенные нами, сложность их получения, отсутствие достоверных фармакологических данных о биологической активности.
- 3 044943
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является получение новых производных бензимидазола, их солей, композиций, проявляющих антигериатрическое действие.
Поставленная задача решается путем синтеза новых производных бензимидазола следующей структуры
где Ri-4=H;
R5=H, -СН3, -С2Н5.
Заместитель R6 может иметь одну из таких структур
- 4 044943
Указанные выше структуры могут представлять собой соли: гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, соли натрия, калия, магния, кальция, железа, меди. Также они могут представлять собой соли с тиоктовой кислотой, метформином, холином, дипаглифлозином и комплекс с 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислотой. Данные комплексы и соли могут быть использованы в изготовлении лекарственных средств - селективных активаторов имидазолиновых рецепторов для лечения патологий, обусловленных старением организма. На основе данных структур могут быть получены фармацевтические композиции для лечения патологий, обусловленных старением организма, содержащие эффективное количество указанных выше производных от 0,5 до 1000 мг в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемым эксципиентом. Отдельно композиция может содержать в виде смеси тиоктовую кислоту, метформин, холин дипаглифлозин, 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2триметилциклопентанкарбоновую кислоту отдельно или в смеси друг с другом. Полученная фармацевтическая композиция может быть использована для получения таких лекарственных форм, как инъекционные растворы или суспензии, в т.ч. в мультидозных флаконах, в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пластинчатых капсул, гелевых капсул, пилюль, облаток, порошков, свеч или ректальных капсул, растворов или суспензий, мазей и гелей для местного применения. Разработанные и описанные выше фармацевтические композиции могут быть использованы для парентерального, перорального, ректального, пермукозного или чрезкожного введения. Данные лекарственные формы могут быть использованы для лечения патологий, обусловленных старением организма, а именно - в качестве противораковых средств, средств продления жизни, нефропротекторов, кардиопротекторов, церебропротекторов, гепатопротекторов, веществ, повышающих чувствительность тканей к инсулину, гипотензивных препаратов.
- 5 044943
Пример 1. Синтез производного (III)
(О (Π) (III)
RM= Н, -СН3 -С2Н5 -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO, -СООН. r5= Н, -СН3; -с2н5. ’ ’
Смесь 2,05 г (0,01 моль) тиоктовой кислоты (I), 1,08 г 0,01 моль) орто-фенилендиамина замещенного (II), 15 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл диметилформамида кипятят в течение 60 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок (III) отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из этанола. Выход 70-85%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1-4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I. Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 1,5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты изопропиловым спиртом путем добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл изопропилового спирта и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. В табл. 1 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
Таблица 1
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (III) и выход синтеза
| Шифр вещества | Заместители | ЯМР 13C, PPM | Выход, % |
| Ша | Ri-5= н | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 138,9(C); 151,4(C); 40,2(CH2); 115,2 (CH) ; 123,0(CH) ;34,9(CH2); 29,2(CH2); 25,2(CH2); 22,1 (CH2) | 85±10 |
| ШЬ | Ri.3,5=H, R4=-COOH | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 138,9(C); 151,4(C); 129,5(C); 138,8(C); 40,2(CH2); 125,6 (CH) 120,4 (CH) ; 122,9(CH) 166,4(C);;34,9(CH2); 29,2(CH2); 25,2(CH2); 22,1 (CH2) | 77±10 |
| Шс | Ri,3-5 =Н, R2=-NO2 | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 151,4(C); 142,5(C); 138,7(C); 40,2(CH2); 144,3 (C); 112,9 (CH) ; 116,1 (CH); 118,6(CH); 34,9(CH2); 29,2(CH2); 25,2(CH2); 22,1 (CH2) | 80±10 |
| Hid | Rl.3,5 =Н, R2;4=-CH3 | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 151,4(C); 138,7(C); 135,4(C); 40,2(CH2); 126,1(C); 112,3 (CH); 132,6(C); 124,3(CH); 29,2(CH2); 16,5(CH3); 21,6(CH3); 25,2 (CH2); 22,1 (CH2) | 79±10 |
| Ше | R1,3,5,=H, R24=-Br | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 148,2(C); 128,8(C); 119,4(CH); 40,2(CH2); 122,3(C); 127,9 (CH); | 80±10 |
- 6 044943
| 34,9(CH2); 28,8(CH2); 136,9(CH); 116,1(CH2); 25,2 (CH2); 22,1 (CH2) | |||
| Ше | R1.3.5 =Н, R2,4=-C1 | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 151,4(C); 141,7(C); 136,4(CH); 40,2(CH2); 122,1(C); 130,6 (C); 113,9(CH); 123,7(CH); 34,9(CH2); 29,2(CH2); 25,2 (CH2); 22,1 (CH2) | 85±10 |
| Illf | Ri,3=H, R2,4,5=-CH3 | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 151,4(C); 153,0(C); 138,7(C); 135,6(C); 40,2(CH2); 126,1(C); 112,3(CH); 132,6(C); 124,3(CH); 32,3(CH3); 34,9 (CH2); 26,7 (CH2); 16,8(CH3); 21,6(CH3); 25,2 (CH2); 22,4 (CH2) | 75±10 |
| Illg | R1,2,4=H, R3=-F, r5=-c2h5 | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 154,7(C); 137,8(C); 135,8(C); 40,2(CH2); 156,5(C); 102,4(CH); 116,8(CH); 109,9(CH); 40,4(CH2); 34,9 (CH2); 27,0 (CH2); 25,2(CH2); 22,4(CH2); 15,1 (CH3) | 80±10 |
| Illh | Ri,4=H, r3=-i, r2=- OH; R5=-I | 56,3 (CH); 38,5(CH2); 141,5(C); 132,1(C); 139,2(C); 40,2(CH2); 78,9(C); 160,6(C); 125,7(CH); 104,0(CH); 34,9(CH2); 27,7 (CH2); 25,2 (CH2); 21,2(CH2) | 85±10 |
Пример 2. Синтез производного (V) он
RM= Н, -СН3 -С2н5 -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2 -COOH.
r5= н, -сн3> -с2н5. ’ ’
Смесь 3,9 г (0,01 моль) урсодеоксихолевой кислоты (IV), 1,08 г (0,01 моль) орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл диметилформамида кипятят в течение 90 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок (V) отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из метанола. Выход 70-85%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3, -C2H5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 9 мл толуола и 9 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты изопропиловым спиртом путем добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В табл. 2 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
- 7 044943
Таблица 2
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (V) и выход синтеза
| Шифр вещества | Заместители | ЯМР 13C, PPM | Выход, % |
| Va | Ri-5= η | 151,4 (C); 139,9 (C);138,9 (C); 43,0 (C); 50,4 (CH); 56,3 (CH); 24,5 (CH2); 28,3 (CH2); 68,4 (CH); 71,4 (CH); 115,2 (CH); 40,0 (CH); 40,2 (CH2); 123,0 (CH); 35,8(C); 41,9 (CH); 41,1 (CH); 37,4 (CH); 30,9 (CH2); 21,0 (CH2); 35,6 (CH2); 35,4 (CH); 27,0 (CH2); 13,6 (СНз); 38,9 (CH2); 19,3 (CH3) | 60±10 |
| Vb | Ri-3,5=H, R4=-COOH | 151,4 (C); 138,8 (C);129,5 (C); 43,0 (C); 50,4 (CH); 56,3 (CH); 24,5 (CH2); 28,3 (CH2); 68,4 (CH); 71,4 (CH); 117,5 (CH); 120,4 (CH); 40,0 (CH); 40,2 (CH2); 125,6 (CH); 122,9 (CH); 35,8(C); 41,9 (CH); 41,1 (CH); 37,4 (CH); 30,9 (CH2); 21,0 (CH2); 35,6 (CH2); 166,4 (C); 35,40 (CH); 27,0 (CH2); 13,6 (СНз); 38,9 (CH2); 19,4 (СНз) | 52±10 |
| Vc | Ri,3-5 =H, R2=-NO2 | 151,4 (C); 139,8 (C);135,4 (C); 43,0 (C); 50,4 (CH); 56,3 (CH); 24,5 (CH2); 28,3 (CH2); 68,4 (CH); 71,4 (CH); 126,1 (C); 112,3 (CH); 40,0 (CH); 40,2 (CH2); 118,6 (CH); 123,9 (CH); 35,8(C); 41,9 (CH); 41,1 (CH); 37,4 (CH); 30,9 (CH2); 21,0 (CH2); 35,6 (CH2); 35,40 (CH); 27,0 (CH2); 13,6 (СНз); 38,9 (CH2); 19,4 (СНз) | 55±10 |
| Vd | Rl,3,5 =H, R2,4=-CH3 | 151,4 (C); 138,7 (C);133,7 (C); 43,0 (C); 50,4 (CH); 56,3 (CH); 24,5 (CH2); 28,3 (CH2); 68,4 (CH); 71,4 (CH); 137,0 (C); 121,3 (CH); 40,0 (CH); 40,2 (CH2); 132,6 (C); 124,3 (CH); 35,8(C); 41,9 (CH); 41,1 (CH); 37,4 (CH); | 50±10 |
- 8 044943
| 30,9 (CH2); 21,0 (CH2); 35,6 (CH2); 35,40 (CH); 27,0 (CH2); 13,6 (СНз); 16,5 (СНз); 21,6 (CH3); 13,5 (СНз) ; 38,9 (CH2); 19,4 (СНз) | |||
| Ve | Ri.3,5 =H, R2,4=-C1 | 151,4 (C); 141,7 (C);136,4 (C); 43,0 (C); 50,4 (CH); 56,3 (CH); 24,5 (CH2); 28,3 (CH2); 122,1 (C); 130,6 (C); 68,4 (CH); 71,4 (CH); 113,9 (CH); 40,0 (CH); 40,2 (CH2); 123,7 (CH); 35,8(C); 41,9 (CH); 41,1 (CH); 37,4 (CH); 30,9 (CH2); 21,0 (CH2); 35,6 (CH2); 35,40 (CH); 27,0 (CH2); 13,6 (СНз); 13,5 (CH3); 38,9 (CH2); 19,4 (СНз) | 45±10 |
| Ve | Rl,3,5 =H, R2j4=-Br | 151,4 (C); 143,3 (C);140,2 (C); 43,0 (C); 50,4 (CH); 56,3 (CH); 24,5 (CH2); 28,3 (CH2); 112,2 (C); 119,7 (C); 68,4 (CH); 71,4 (CH); 117,7 (CH); 40,0 (CH); 40,2 (CH2); 129,5 (CH); 35,8(C); 41,9 (CH); 41,1 (CH); 37,4 (CH2); 30,9 (CH2); 21,0 (CH2); 35,6 (CH2); 35,40 (CH); 27,0 (CH2); 13,6 (СНз); 38,9 (CH2); 19,4 (СНз) | 60±10 |
| Vf | Ri,3 =H, R2,4,5=-CH3 | 153,0 (C); 138,7 (C); 135,6 (C); 43,0 (C); 50,4 (CH); 56,3 (CH); 24,5 (CH2); 28,3 (CH2); 68,4 (CH); 71,4 (CH); 126,1 (C); 112,3 (CH); 40,0 (CH); 40,2 (CH2); 132,6 (C); 124,3(CH); 35,8 (C); 41,9 (CH); 41,1(CH); 37,4 (CH2); 30,9 (CH2); 21,0 (CH2); 35,6 (CH2); 32,3 (CH3); 35,4 (CH); 24,5 (CH2); 13,6 (СНз); 16,8 (СНз); 21,6 (СНз); 13,5 (СНз); 39,2 (СН2); 19,4 (СНз); | 65±10 |
| Vg | Ri,2,4=H, R3=-F, r5=-c2h5 | 154,7 (С); 137,8 (С); 135,8 (С); 43,0 (С); 50,4 (СН); 56,3 (СН); 24,5 (СН2); 28,3 (СН2); 156,5 (С); 68,4 (СН); 71,4 (СН); 102,3 (СН); 116,8 (СН); 40,0 (СН); 40,2 (СН2); 109,9 | 50±10 |
| (СН); 35,8 (С); 41,9 (СН); 41,1(СН); 37,4 (СН2); 30,9 (СН2); 21,0 (СН2); 35,6 (СН2); 40,4 (СН2); 35,4 (СН); 24,8 (СН2); 13,6 (СНз); 39,2 (СН2); 15,1 (СНз); 19,4 (СНз) | |||
| Vh | Ri,4=H, r3=-i, r2=- OH; R5=-I | 141,5 (С); 132,0 (С); 139,2 (С); 43,0 (С); 50,4 (СН); 56,3 (СН); 24,5 (СН2); 28,3 (СН2); 78,9 (С); 160,6 (С); 68,4 (СН); 71,4 (СН); 125,7 (СН); 104,0 (СН); 40,0 (СН); 40,2 (СН2); 35,8 (С); 41,9 (СН); 41,9(СН); 41,1 (СН); 37,4 (СН2); 30,9 (СН2); 21,0 (СН2); 35,6 (СН2); 35,4 (СН); 25,5 (СН2); 13,5 (СНз); 38,0 (СН2); 19,4 (СНз) | 55±10 |
- 9 044943
Пример 3. Синтез производного (VII)
RM= Н, -СН3> -С2Н5; -Вг, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2> -СООН. r5= н, -сн3; -с2н5. ’ ’
Смесь 2,7 г (0,01 моль) модафинила (VI), 1,08 г (0,01 моль) орто-фенилендиамина (II), 5 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл диметилформамида кипятят в течение 90 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок (VII) отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из метанола. Выход 60-65%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1-4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В табл. 3 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
Таблица 3
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (VII) и выход синтеза
| Шифр вещества | Заместители | ЯМР 13C, PPM | Выход, % |
| Vila | Ri-5= η | 141,5 (C); 138,9 (C); 115,2 (CH); 135,2 (CH); 123,1 (CH); 130,0 (CH); 129,2 (CH); 126,2 (CH); 49,8 (CH2); 67,2 (CH) | 63±10 |
| Vllb | Ri-3,5=H, R4=-COOH | 141,5 (C); 138,8 (C); 129,5 (C); 117,5 (C); 120,4 (CH); 135,2 (C); 125,6 (CH); 122,9 (CH); 130,1 (CH); 129,2 (CH); 126,2 (CH); 49,8 (CH2) | 67±10 |
| Vile | Rip-5 =H, R2=-NO2 | 141,5 (C); 145,0 (C); 144,3 (C); 112,9 (CH); 116,1 (CH); 135,2 (C); 118,6 (CH); 130,1 (CH); 129,2 (CH); 126,2 (CH); 49,8 (CH2) | 55±10 |
| Vlld | Ri.3,5 =H, R2,4=-CH3 | 141,5 (C); 138,7 (C); 135,4 (C); 126,1 (C); 112,3 (CH); 132,6 (C); 135,2 (C); 124,3 (CH); 130,1 (CH); 129,2 (CH); 126,2 (CH); 49,8 (CH2) | 50±10 |
- 10 044943
| Vile | Rl.3,5 =H, R2,4=-C1 | 141,5 (C); 141,7 (C); 136,4 (C); 122,1 (C); 130,6 (C); 113,9 (CH); 135,2 (C); 123,7 (CH); 130,1 (CH); 129,2 (CH); 126,2 (CH); 49,8 (CH2); 67,2 (CH); | 66±10 |
| Vllf | Rl,3,5 =H, R2,4=-Br | 141,5 (C); 143,3 (C); 140,2 (C); 112,1 (C); 119,7 (C); 117,7 (CH); 135,2 (C); 129,5 (CH); 130,1 (CH); 129,2 (CH); 126,2 (CH); 49,8 (CH2); 67,2 (CH); | 60±10 |
| Vllg | R13 =H, R2,4,5=-CH3 | 141,5 (C); 138,7 (C); 135,6 (C); 126,1 (C); 112,3 (CH); 132,6 (C); 135,2 (C); 124,3 (CH); 130,1 (CH); 129,2 (CH); 126,2 (CH); 47,3 (CH2); 67,2 (CH); 32,5 (CH3); 16,8 (CH3); 21,6 (CH3); | 72±10 |
| Vllh | Ri,2,4=H, R3=-F, r5=-c2h5 | 141,5 (С); 137,8 (С); 135,8 (С); 156,5 (С); 102,4 (CH); 116,8 (CH); 135,2 (С); 109,9 (CH); 130,1(СН); 129,2 (CH); 126,2 (СН); 47,6 (СН2); 67,2 (СН); 40,6 (СН2); 15,1 (СН3) | 58±10 |
| Vlli | Ri.4=H, r3=-i, r2=- OH; R5=-I | 141,5 (С); 132,1 (С); 139,2 (С); 78,9 (С); 160,6 (С); 125,7 (СН); 104,0 (СН); 135,2 (С); 109,9 (СН); 130,1(СН); 129,2 (СН); 126,2 (СН); 48,3 (СН2); 67,2 (СН) | 55±1О |
Пример 4. Синтез производного (IX)
(νΐΠ) (Π) (IX)
Rj_4= Н, -СН3 -C2H5> -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2> -COOH;
R5= Η, -СН3 -С2Н5; ’ ’
R12=-CH3; ’
R13>14=H, -СН3 -С2Н5;
Смесь 0,01 моль аминокислоты (VIII), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 60 мин. Раствор охлаждают, добавляют 7 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (IX) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 70-85%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R3=H, -СН3, -С2Н5, I.
В качестве аминокислоты (VIII) могут быть использованы незамещенные или замещенные производные глутаминовой, аспарагиновой кислот, аргинина, лизина, амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот, валина, триптофана, аланина.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В табл. 4 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
- 11 044943
Таблица 4
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (IX) и выход синтеза
| Шифр вещества | Заместители | ЯМР 13C, PPM | Выход, % |
| 1Ха | Ri-5,в,14= H; R12= NH H II \^--N--C--NH2 | 141,5 (C); 138,9 (C); 115,2 (CH); 123,0 (CH); 158,0 (CH); 55,1 (CH); 41,9 (CH); 36,5 (CH); 24,8 (CH2) | 65±10 |
| IXb | Ri-5,13,14= H; R12= ----nh2 | 141,5 (C); 138,9 (C); 115,2 (CH); 123,0 (CH); 158,0 (CH); 55,1 (CH); 42,0 (CH); 36,5 (CH); 27,2 (CH2) | 60±10 |
| IXc | Ri-5,13,14= H; „ Хч ^NH R12= | 141,5 (C); 138,9 (C); 136,5 (CH); 123,0 (CH); 127,4 (C); 110,8 (C); 115,2 (CH); 111,2 (CH); 118,8 (CH); 123,0 (CH); 121,7 (CH); 119,8 (CH); 58,6 (CH); 37,8 (CH2) | 75±10 |
| IXd | Ri-5,i3,i4= H; 0 / c—он ; R12= | 141,5 (C); 138,9 (C); 115,2 (CH); 123,0 (CH); 178,4 (C); 54,8 (CH); 30,6 (CH); 33,0 (CH2) | 79±10 |
| IXe | Ri-5,i3,i4= H; X. COOH R12= | 141,5 (C); 138,9 (C); 115,2 (CH); 123,0 (CH); 172,1 (C); 50,2 (CH); 44,8 (CH2) | 66±10 |
| IXf | Ri-5,13,14= H; .conh2 R12= | 141,5 (C); 138,9 (C); 115,2 (CH); 123,0 (CH); 174,3 (C); 50,8 (CH); 46,4 (CH2) | 80±10 |
| IXg | Ri-5,13,14= H; R|2_^~^^CONH2 | 141,5 (C); 138,9 (C); 115,2 (CH); 123,0 (CH); 74,3 (CH2); 55,4 (CH); 21,6 (CH2); 35,4 (CH2) | 75±10 |
Пример 5. Синтез производного (XI)
Смесь 0,01 моль пангамовой кислоты (X), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 30 мин. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта,
- 12 044943 через сутки выпавший осадок (XI) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 60-75%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3,
-С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.
Вместо пангамовой кислоты (X) могут быть использованы биотин, пантотеновая кислота, фолевая кислота, цианокобаламин.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В табл. 5 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
Таблица 5
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XI) и выход синтеза
| Шифр вещества | Заместители | ЯМР 13C, PPM | Выход, % |
| Х1а | Ri-5= η | 141,5 (C); 138,9 (C); 115,2 (CH); 123,1 (CH); 171,2 (C); 66,9 (CH); 70,3 (CH); 69,1 (CH); 69,3 (CH); 65,0 (CH2); 47,2 (CH2); 53,9 (СНз) | 63±10 |
| Xlb | Ri-3,5=H, R4=-COOH | 141,5 (C); 138,8 (C); 117,5 (C); 120,4 (CH); 125,6 (CH); 122,9 (CH); 166,4 (C); 171,2 (C); 66,9 (CH); 70,3 (CH); 69,1 (CH); 69,3 (CH); 65,0 (CH2); 47,2 (CH2); 53,9 (СНз) | 60±10 |
| XIc | Ri,3-5 =H, R2=-NO2 | 141,5 (C); 139,8 (C); 133,7 (C); 137,0 (C); 121,3 (CH); 118,6(CH); 123,9 (CH); 171,2 (C); 66,9 (CH); 70,3 (CH); 69,1 (CH); 69,3 (CH); 65,0 (CH2); 47,2 (CH2); 53,9 (СНз) | 75±10 |
| Xld | Rl,3,5 =H, R2,4=-CH3 | 141,5 (C); 138,7 (C); 135,4 (C); 126,1 (C); 112,3 (CH); 132,6(C); 124,3 (CH); 171,2 (C); 66,9 (CH); 70,3 (CH); 69,1 (CH); 69,3 (CH); 65,0 (CH2); 47,2 (CH2); 53,9 (СНз) ; 16,5 (СНз); 21,6 (СНз) | 50±10 |
| Xie | Rl,3,5 =H, R2,4=-C1 | 141,5 (С); 141,7 (С); 136,4 (С); 122,1 (С); 130,6 (С); 113,9 (СН); 135,2 (С); 123,7 (СН); 130,1(СН); 129,2 (СН); 126,2 (СН); 49,8 (СН2); 67,2 (СН); | 66±10 |
| Xlf | Rl,3,5 =H, R2,4=-Br | 141,5 (С); 143,3 (С); 140,2 (С); 112,1 (С); 119,7 (С); 117,7 (СН); 135,2 (С); 129,5 (СН); 130,1(СН); 129,2 (СН); 126,2 (СН); 49,8 (СН2); 67,2 (СН); | 60±10 |
| XIg | Ri,3 =H, R2,4,5=-CH3 | 141,5 (С); 138,7 (С); 135,6 (С); 126,1 (С); 112,3 (СН); 132,6 (С); 135,2 (С); 124,3 (СН); 130,1(СН); 129,2 (СН); 126,2 (СН); | 72±10 |
- 13 044943
| 47,3 (CH2); 67,2 (CH); 32,5 (СНз); 16,8 (СНз); 21,6 (CH3); | |||
| Xlh | R1,2,4=H, R3=-F, r5=-c2h5 | 141,5 (С); 137,8 (С); 135,8 (С); 156,5 (С); 102,4 (CH); 116,8 (CH); 135,2 (С); 109,9 (CH); 130,1(СН); 129,2 (CH); 126,2 (СН); 47,6 (СН2); 67,2 (СН); 40,6 (СН2); 15,1 (СНз) | 58±10 |
| Xli | Ri.4=H, r3=-i, r2=- OH; R5=-I | 141,5 (С); 132,1 (С); 139,2 (С); 78,9 (С); 160,6 (С); 125,7 (СН); 104,0 (СН); 135,2 (С); 109,9 (СН); 130,1(СН); 129,2 (СН); 126,2 (СН); 48,3 (СН2); 67,2 (СН) | 55±10 |
Пример 6. Синтез производного (XIII)
Смесь 0,01 моль оротовой кислоты (XII), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 90 мин. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (XIII) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 65-75%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В табл. 6 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
- 14 044943
Таблица 6
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XIII) и выход синтеза
| Шифр вещества | Заместители | ЯМР 13C, PPM | Выход, % |
| ХШа | Ri-5= η | 141,5 (C); 138,9 (C); 150,7 (CH); 163,5 (CH); 154,7 (CH); 115,2 (CH); 95,3 (CH); 123,0 (CH) | 65±10 |
| ХШЬ | Ri-3,5=H, R4=-COOH | 141,5 (C); 138,8 (C); 129,5 (C); 150,7 (C); 163,5 (C); 154,7 (C); 117,5 (C); 120,4 (CH); 95,3 (CH); 125,6 (CH); 122,9 (CH); 166,4 (C) | 75±10 |
| XIIIc | R13-5 =H, R2=-NO2 | 141,5 (C); 139,8 (C); 133,7 (C); 150,7 (C); 163,5 (C); 154,7 (C); 137,0 (C); 121,3 (CH); 95,3 (CH); 118,6 (CH); 123,9 (CH) | 75±10 |
| Xllld | Rl,3,5 =H, R2,4=-CH3 | 141,5 (C); 138,7 (C); 135,4 (C); 150,7 (C); 163,5 (C); 154,7 (C); 126,1 (C); 112,3 (CH); 132,6 (C); 95,3 (CH); 124,3 (CH); 16,5 (CH3); 21,6 (CH3) | 80±10 |
| Xllle | Ri,3,5 =H, R2,4=-C1 | 141,5 (C); 141,7 (C); 136,4 (C); 122,1 (C); 130,6 (C); 150,7 (C); 163,5 (C); 154,7 (CH); 113,9 (CH); 123,7 (CH); 95,3 (CH) | 78±10 |
| Xlllf | R1,3,5,=H, R2j4=-Br | 141,5 (C); 143,3 (C); 140,2 (C); 112,1 (C); 119,7 (C); 150,7 (CH); 163,5 (C); 154,7 (CH); 117,7(CH); 129,2 (CH); 95,3 (CH) | 60±10 |
| Xlllg | R1,3 =H, R2,4,5=-CH3 | 141,5 (C); 138,7 (C); 135,6 (C); 150,7 (C); 163,5 (C); 154,7 (C); 126,1 (C); 112,3 (CH); 132,6(CH); 95,3 (CH); 124,3 (CH); 34,4 (CH3); 16,8 (CH3); 21,6 (CH3); | 80±10 |
| Xlllh | Ri,2,4=H, R3=-F, r5=-c2h5 | 141,5 (C); 134,5 (C); 135,8 (C); 156,5 (C); 150,7 (CH); 163,5 (CH); 154,7 (C); 102,4 (CH); 116,8(CH); 95,3 (CH); 109,9 (CH); 40,5 (CH2); 15,2 (CH3) | 58±10 |
| Xllli | Ri,4=H, r3=-i, r2=- OH; R5=-I | 141,5 (C); 132,1 (C); 139,2 (C); 78,9 (C); 150,7 (C); 163,5 (CH); 160,6 (CH); 154,7 (C); 125,7 (CH); 104,0(CH); 95,3 (CH) | 55±10 |
Пример 7. Синтез производного (XIV)
Смесь 0,01 моль акридонуксусной кислоты (XIV), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 90 мин. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (XV) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 55-60%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.
- 15 044943
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В табл. 7 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
Таблица 7
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XV) и выход синтеза
| Шифр вещества | Заместители | ЯМР 13C, PPM | Выход, % |
| XVa | Ri-5= η | 141,5 (C); 138,9 (C); 175,7 (C); 144,4 (C); 115,2 (CH); 121,7 (C); 116,2 (CH); 123,0 (CH); 126,5 (CH); 133,3 (CH); 121,5 (CH); 61,4 (CH2) | 57±3 |
| XVb | Ri-3,5=H, R4=-COOH | 141,5 (C); 138,9 (C); 129,5 (C); 175,7 (C); 144Д (C); 117,5 (CH); 120,4 (CH); 121,7 (C); 116,2 (CH); 125,6 (CH); 122,9 (CH); 126,5 (CH); 133,3 (CH); 121,5 (CH); 166,4 (C); 61,4 (CH2) | 52±10 |
| XVc | Ri,3.5 =H, R2=-NO2 | 141,5 (C); 142,5 (C); 145, 0 (C); 144,4 (C); 112,9 (CH); 121,7 (C); 116,1 (CH); 121,7 (C); 116,2 (CH); 118,6 (CH); 126,5 (CH); 133,3 (CH); 121,5 (CH); 61,4 (CH2) | 55±5 |
| XVd | Rl,3,5 =H, R2j4=-CH3 | 141,5 (C); 141,7 (C); 136,4 (C); 122, 1 (C); 130,6 (C); 175,7 (C); 144,4 (C); 113,9 (CH); 121,7 (C); 123,7 (CH); 116,2 (CH); 126,5 (CH); 133,3 (CH); 121,5 (CH); 61,4 (CH2) | 60±10 |
| XVe | Ri,3,5 =h, R2j4=-C1 | 141,5 (C); 141,7 (C); 136,4 (C); 122,1 (C); 130,6 (C); 150,7 (C); 163,5 (C); 154,7 (CH); 113,9 (CH); 123,7 (CH); 95,3 (CH) | 70±10 |
| XVf | Ri,3,5 =H, R2;4=-Br | 141,5 (C); 143,3 (C); 140,2 (C); 112, 2 (C); 119,7 (C); 175,7 (C); 144,4 (C); 117,7 (CH); 121,7 (C); 129,5 (CH); 116,2 (CH); 126,5 (CH); 133,3 (CH); 121,5 (CH); 61,4 (CH2) | 55±10 |
| XVg | Ri,3 =H, R2A5=-CH3 | 148,1 (C); 138,7 (C); 135,6 (C); 175, 7 (C); 144,4 (C); 126,1 (C);112,3 (CH3); 121,7 (C); 132,6 (CH); 116,2 (CH); 124,3 (CH); 126,5 | 65±10 |
| (CH); 133,3 (CH); 121,5 (CH); 32,0 (CH3); 16,8 (CH3); 21,6 (CH3); 58,9 (CH2) | |||
| XVh | Ri;2,4=H, r3=-f, r5=-c2h5 | 148,1 (C); 137,8 (C); 135,8 (C); 156, 54 (C); 175,7 (C); 144,4 (C); 102,4 (CH); 116,8 (CH); 121,7 (C); 116,2 (CH); 109,9 (CH); 126,5 (CH); 116,3 (CH); 126,5 (CH); 133,3 (CH); 121,5 (CH); 40,0 (CH2); 59,2 (CH2); 15,1 (CH3) | 55±10 |
| XVi | Ri,4=H, r3=-i, r2=- OH; R5=-I | 141,5 (C); 132,1 (C); 139,2 (C); 78, 9 (C); 175,7 (C); 160,6 (C); 144,4 (C); 125,7 (CH); 104,0 (CH); 121,7 (C); 116,2 (CH); 126,5 (CH); 116,2 (CH); 126,5 (CH); 133,3 (CH); 121,5 (CH); 59,9 (CH2) | 50±10 |
- 16 044943
Пример 8. Геропротекторное действие компонентов.
Основным геропротекторным эффектом активаторов имидазолиновых рецепторов является увеличение продолжительности жизни животных. Наиболее изученной моделью является модель выживаемости дрозофилл ввиду их небольшой продолжительности жизни. Линии Drosophila melanogaster, отселектированные на различия по репродуктивной функции.
Начиная с 1966 года была проведена селекция родственных линий дрозофилы по репродуктивной функции (половой активности самцов). Отбор сопровождали тесным инбридингом - индивидуальными скрещиваниями в каждом поколении полных братьев и сестер. В процессе селекции неоднократно получали с помощью возвратного отбора серию линий, отличающихся по селектируемым признакам (ВА-, НА-, НА+). Такой отбор привел к приобретению низкоактивными линиями комплекса генетически контролируемых изменений, важнейшие из которых затронули нейроэндокринную систему мух, что стало предметом специальных исследований). В линиях, заложенных из природной популяции ЛР, вели отбор по эмбриональной смертности, сопровождаемый тесным инбридингом. В итоге были получены контрастные инбредные линии: с высокой (линия ВЭС) и низкой эмбриональной смертностью (линия НЭС). Параллельно поддерживали без отбора в массовых культурах выборку мух из природной популяции ЛР. Было установлено, что линии ВЭС и ЛР характеризуются трехкратными различиями в численности жизнеспособного потомства, не отличаясь при этом по плодовитости, определяемой по числу отложенных яиц за единицу времени. В линии ВЭС 81 % яиц останавливаются в развитии уже на ранних стадиях онтогенеза, то есть этой линии свойственна высокая частота ранних доминантных леталей (РДЛ), причем она возрастает от 65% в первые сутки яйцекладки до 95% на четвертые. По показателю поздних доминантных леталей различий между изученными линиями выявлено не было. Проведенный генетический анализ показал, что частота и динамика возникновения РДЛ в линии ВЭС полностью определяется генотипом самки. Кроме того, было обнаружено, что в линии ВЭС к 86-му поколению направленной селекции возникла система сбалансированных летальных мутаций, создающая перманентную гетерозиготность на небольшом участке второй хромосомы.
Исходное количество имаго в течение первых шести часов после вылета подвергали эфирной наркотизации и размещали по индивидуальным стеклянным стаканчикам (от 5 до 10 виргинных самок и самцов в каждом). Культурам присваивали индивидуальные номера. В дальнейшем регулярно производили визуальный подсчет умерших особей отдельно в каждом стаканчике, без эфирной наркотизации, после чего оставшихся в живых мух переносили на свежую среду, сохраняя при этом порядковый номер стаканчика. Объем каждой когорты составлял от 100 до 500 особей. Рассчитывали следующие параметры: медиану кривой выживания - как МТ50 в уравнении кривой (далее МПЖ - медианная продолжительность жизни)
у. Ю0 ” 1 + где Y - процент живых особей когорты, X - возраст когорты, МТ50 и HS - параметры уравнения регрессии. Наклон кривой выживания - как HS - Hill Slope в том же уравнении (далее НКВЖ). Нетрудно заметить, что параметр МТ50 является близким аналогом средней продолжительности жизни. При этом его вычисляют методом наименьших квадратов -соответственно, он является стандартным коэффициентом регрессии, и такие коэффициенты можно сравнивать с помощью F-критерия Фишера.
Параметр HS - статистически оценивает наклон кривой, а значит, косвенно оценивает максимальную продолжительность жизни. Поскольку данная кривая при увеличении возраста когорты асимптотически стремится к нулю, мы также предлагаем оценивать точку на оси X, которой соответствует значение функции (доля живых особей), равное 0,1%. Этот возраст мы будем называть ожидаемой максимальной продолжительностью жизни (ОМПЖ). Коэффициенты детерминации регрессионной модели во всех случаях превышают 90%. В таблице ниже приведена МПЖ для исследованных соединений, которые вводили в корм насекомых путем распыления 1% раствора.
- 17 044943
Таблица 8
Параметры кривых выживания в разных вариантах опыта для синтезированных бензимидазолов
| Вещество | Самки | Самцы | ||
| МПЖ (сутки) | ОМПЖ (сутки) | МПЖ (сутки) | ОМПЖ (сутки) | |
| Контроль | 26±2 | 30,0 | 21±1 | 23,0 |
| Ша | 35±5 | 33±5 | ||
| ШЬ | 44±5 | 42±6 | ||
| Шс | 32±6 | 30±5 | ||
| Illd | 37±5 | 39±6 | ||
| Ше | 38±5 | 36±5 | ||
| Illf | 32±5 | 30±5 | ||
| Illg | 30±5 | 30±5 | ||
| Illh | 52±5 | 57±5 | ||
| Illi | 42±6 | 42±6 | ||
| Va | 40±5 | 44±6 | ||
| Vb | 33±5 | 37±5 | ||
| Vc | 37±5 | 35±5 | ||
| Vd | 43±6 | 42±6 | ||
| Ve | 40±5 | 38±5 | ||
| Vf | 43±5 | 42±6 | ||
| Vg | 44±6 | 40±6 | ||
| Vh | 43±5 | 44±6 | ||
| Vi | 32±5 | 31±5 | ||
| Vila | 37±5 | 34±5 | ||
| Vllb | 38±5 | 33±5 |
- 18 044943
| Vile | 35±5 | 38±5 | ||
| Vlld | 33±5 | 37±5 | ||
| Vile | 30±5 | 33±5 | ||
| Vllf | 36±5 | 37±5 | ||
| Vllg | 33±5 | 39±5 | ||
| Vllh | 39±5 | 43±6 | ||
| Vlli | 42±6 | 48±7 | ||
| IXa | 54±8 | 59±8 | ||
| IXb | 55±6 | 57±8 | ||
| IXc | 34±5 | 42±5 | ||
| IXd | 37±5 | 36±5 | ||
| IXe | 35±5 | 38±5 | ||
| IXf | 22±5 | 26±5 | ||
| IXg | 43±6 | 44±6 | ||
| XIa | 50±7 | 57±7 | ||
| Xlb | 43±6 | 44±6 | ||
| XIc | 40±6 | 42±6 | ||
| Xld | 33±5 | 35±5 | ||
| Xie | 36±5 | 38±5 | ||
| Xlf | 37±5 | 36±5 | ||
| xig | 35±5 | 39±5 | ||
| Xlh | 40±6 | 44±6 | ||
| Xli | 47±6 | 48±7 | ||
| ХШа | 40±6 | 38±5 | ||
| Xlllb | 35±5 | 35±5 | ||
| XIIIc | 55±7 | 59±7 | ||
| Xllld | 44±6 | 45±6 | ||
| ХШе | 40±5 | 39±5 | ||
| Xlllf | 45±6 | 45±6 | ||
| Xlllg | 32±5 | 33±5 | ||
| XIIIh | 54±8 | 59±8 | ||
| Xllli | 43±6 | 45±6 | ||
| XVa | 49±7 | 55±9 | ||
| XVb | 47±6 | 48±7 | ||
| XVc | 45±6 | 43±6 | ||
| XVd | 49±8 | 48±7 | ||
| XVe | 44±6 | 46±5 | ||
| XVf | 40±5 | 42±6 | ||
| XVg | 67±9 | 66±9 | ||
| XVh | 55±8 | 54±8 | ||
| XVi | 50±8 | 55±7 |
Таким образом, практически все производные бензимидазолов значительно продлевали жизнь дрозофил, часто в 3-4 раза. Наиболее эффективными соединениями-геропротекторами следует выделить вещества: IIIh; IXa; IXb; XIa; XIIIh; XVa; XVg; XVh; XVi, которые продлевали жизнь дрозофил до 50 и более дней, тогда как в контроле этот показатель был 21-26 дней при ожидаемом значении 30 дней. Наиболее эффективным оказалось соединение XVg, которое продлевало продолжительность жизни дрозофил практически в 3 раза до 70 дней и представляло собой триметилпроизводное бензимидазолил акридонуксусной кислоты.
-
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производное бензимидазола формулы Iгде Ri-4=H,R5=H, -СН3, -С2Н5, R6 выбран из заместителей:- 20 044943
- 2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что- 21 044943
- 3. Производные по п.1, отличающиеся тем, что
- 4. Производные по п.1, отличающиеся тем, что
- 5. Производные по п.4, отличающиеся тем, что
- 6. Производные по п.4, отличающиеся тем, что
- 7. Производные по п.4, отличающиеся тем, что- 22 044943conh2R12=
- 8. Производные по п.4, отличающиеся тем, что.соон
- 9. Производные по п.4, отличающиеся тем, чтоR12=
- 10. Применение производных по пп.1-9 в изготовлении лекарственных средств - геропротекторов.4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044943B1 true EA044943B1 (ru) | 2023-10-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7179015B2 (ja) | Ｓｅｓｔｒｉｎ－ＧＡＴＯＲ２相互座用のモジュレーターおよびその使用 | |
| US11124485B2 (en) | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage | |
| US11738004B2 (en) | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer | |
| JP7009053B2 (ja) | 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 | |
| JP4927255B2 (ja) | 自己免疫疾患を治療するメチマゾール誘導体および互変異性環状チオン | |
| BR112015028501B1 (pt) | Compostos derivados de bipirazol, seus sais, composição compreendendo o composto ou o sal, método de inibição in vitro de uma atividade de jak1, e processo de preparação de sal de ácido fosfórico | |
| US10464890B2 (en) | PGAM1 inhibitors and methods related thereto | |
| PT1032424E (pt) | Combinacao de um inibidor da aldose-redutase com um inibidor da glicogenio-fosforilase | |
| TW200918542A (en) | Sirtuin modulating compounds | |
| JP2018172427A (ja) | 脱髄疾患の治療のための方法および組成物 | |
| TW201501711A (zh) | 吡唑－醯胺化合物及其醫藥用途 | |
| TW202023563A (zh) | 新穎喹唑啉egfr抑制劑 | |
| US8765953B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| AU2016204961A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for treating down syndrome | |
| WO2021145785A1 (ru) | Производные бензимидазолов, их соли, проявляющие анигериатрическое действие | |
| EA044943B1 (ru) | Производные бензимидазола, их соли, композиции, проявляющие антигериатрическое действие | |
| US20190111016A1 (en) | Methods of treating muscle and liver disorders | |
| JP2008525356A (ja) | 抗腫瘍活性を有するインドール誘導体 | |
| JP2022544803A (ja) | 筋肉消耗及び他の状態の治療及び予防に好適な化合物 | |
| JP6787564B2 (ja) | グルタチオンｓ−トランスフェラーゼ阻害剤 | |
| US8324267B2 (en) | Kinase inhibitors and the use thereof | |
| WO2010021129A1 (ja) | アポトーシス抑制剤 | |
| WO2024224089A1 (en) | Desmuramylpeptide monoesters as nod2 agonists and use thereof | |
| TW201141851A (en) | Pyrimidinyl indole compounds | |
| Fogel | Dear Colleague, Welcome to the XIVth Conference of the series ″Biogenic Amines and Related Biologically Active Compounds”. This year again, our meeting is a joint one, bringing together members of the Polish Histamine Research Society and one of the COST Actions, namely |