EA044943B1 - BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR SALTS, COMPOSITIONS WITH ANTI-GERIATRIC EFFECT - Google Patents
BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR SALTS, COMPOSITIONS WITH ANTI-GERIATRIC EFFECT Download PDFInfo
- Publication number
- EA044943B1 EA044943B1 EA202290825 EA044943B1 EA 044943 B1 EA044943 B1 EA 044943B1 EA 202290825 EA202290825 EA 202290825 EA 044943 B1 EA044943 B1 EA 044943B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- снз
- glacial acetic
- acetic acid
- receptors
- imidazoline
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 5
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229940125384 geroprotector Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102220029346 rs34541442 Human genes 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 32
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- 108010049134 Imidazoline Receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000009032 Imidazoline Receptors Human genes 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 9
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical class NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 7
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 102220264750 rs1305455942 Human genes 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940083183 imidazoline receptor agonists Drugs 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 5
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 5
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 5
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 4
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002398 geroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- 108010070995 imidazoline I1 receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002782 sympathoadrenal effect Effects 0.000 description 3
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- CBFUDFNIKRRVDP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-1,2,2-trimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)(C)C(C)(C)C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 CBFUDFNIKRRVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- RVSTWRHIGKXTLG-UHFFFAOYSA-N Pangamic acid Natural products CC(C)N(C(C)C)C(N(C(C)C)C(C)C)C(=O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RVSTWRHIGKXTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229940055705 pangamic acid Drugs 0.000 description 2
- ZQTHOIGMSJMBLM-BUJSFMDZSA-N pangamic acid Chemical compound CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O ZQTHOIGMSJMBLM-BUJSFMDZSA-N 0.000 description 2
- 108700024047 pangamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005262 rostral ventrolateral medulla Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к органической фармацевтической химии, может быть использовано в фармации, медицине и косметологии для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных со старением организма.The invention relates to organic pharmaceutical chemistry and can be used in pharmacy, medicine and cosmetology for the prevention and/or treatment of diseases associated with aging of the body.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Появление селективных агонистов I1 имидазолиновых рецепторов привело ко второму рождению класса антигипертензивных препаратов центрального действия (или симпатолитиков) в лечении артериальной гипертонии (АГ). При этом официально зафиксирован факт возврата симпатолитиков в кардиологическую практику после долгого перерыва. Препараты этой группы были одними из первых антигипертензивных препаратов, которые начали применяться в клинической практике около 40 лет назад, поскольку в патогенезе АГ симпатической нервной системе придавалось важное значение еще со времен нейрогенной теории Г.Ф. Ланга. Однако, когда выяснилось, что симпатолитики старого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) часто вызывают такие серьезные побочные эффекты как сонливость, депрессию, сексуальные расстройства и феномен рикошета, они перестали широко использоваться в качестве лекарственных средств для долговременной антигипертензивной терапии. Их применяли либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости. Вместе с тем понимание значимости симпатической нервной системы в генезе АГ настолько укоренилось в сознании медицинской общественности, что попытки создания новых эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Актуальность создания таких препаратов еще более возросла, когда выяснилось, что активация симпатической нервной системы приводит к повышению артериального давления (АД) и играет роль в возникновении ряда других негативных эффектов, в том числе метаболических нарушений, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ. Среди этих эффектов достаточно назвать гипертрофию миокарда, дисфункцию эндотелия, активацию тромбоцитов, инсулинорезистентность и дислипидемию. Таким образом, одними из важнейших направлений фармакотерапии АГ являются одновременное снижение активности симпатоадреналовой системы, коррекция метаболических нарушений и органопротекция. С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием его селективных агонистов появление новых эффективных и безопасных симпатолитиков стало реальностью. Французскими учеными было установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД - головном мозге и почках. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Оказалось, что указанные структуры не реагируют на катехоламины, а реагируют на химические соединения, сходные с имидазолином. Именно поэтому эти рецепторы были названы имидазолиновыми. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках - уменьшение активности H+/Na+ насоса и замедление реабсорбции соли и воды.The emergence of selective I1 imidazoline receptor agonists led to the rebirth of a class of centrally acting antihypertensive drugs (or sympatholytics) in the treatment of arterial hypertension (AH). At the same time, the fact of the return of sympatholytics to cardiological practice after a long break has been officially recorded. Drugs of this group were among the first antihypertensive drugs that began to be used in clinical practice about 40 years ago, since the sympathetic nervous system has been given importance in the pathogenesis of hypertension since the time of the neurogenic theory of G.F. Langa. However, when it became clear that older generation sympatholytics (clonidine, methyldopa, reserpine) often cause serious side effects such as drowsiness, depression, sexual dysfunction and the rebound phenomenon, they ceased to be widely used as drugs for long-term antihypertensive therapy. They were used either for hypertensive crises or for economic reasons due to their relatively low cost. At the same time, the understanding of the importance of the sympathetic nervous system in the genesis of hypertension is so ingrained in the consciousness of the medical community that attempts to create new effective and safe sympatholytics have not stopped. The relevance of creating such drugs increased even more when it became clear that activation of the sympathetic nervous system leads to an increase in blood pressure (BP) and plays a role in the occurrence of a number of other negative effects, including metabolic disorders, which significantly increase the risk of complications in people with hypertension . These effects include myocardial hypertrophy, endothelial dysfunction, platelet activation, insulin resistance and dyslipidemia. Thus, one of the most important areas of pharmacotherapy for hypertension is the simultaneous reduction of the activity of the sympathoadrenal system, correction of metabolic disorders and organ protection. With the discovery of imidazoline receptors and the creation of its selective agonists, the emergence of new effective and safe sympatholytics has become a reality. French scientists have found that imidazoline receptors are located in two of the most important organs regulating blood pressure - the brain and kidneys. They are located in the lateral reticular nuclei of the rostral medulla oblongata and in the proximal tubules of the kidneys. It turned out that these structures do not react to catecholamines, but react to chemical compounds similar to imidazoline. That is why these receptors were called imidazoline. Activation of these receptors at the level of the brain causes modulation of sympathetic impulses and a decrease in blood pressure, and in the kidneys - a decrease in the activity of the H+/Na+ pump and a slowdown in the reabsorption of salt and water.
Агонисты имидазолиновых рецепторов.Imidazoline receptor agonists.
Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР), обладая схожей с имидазолином структурой, связываются с указанными рецепторами в головном мозге и почках. Воздействуя на имидазолиновые рецепторы головного мозга, они уменьшают симпатическую активность, в результате чего снижается периферическое сопротивление, активность ренин-ангиотензиновой системы и обратное всасывание соли и воды. С другой стороны, благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам, АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами - например, с α2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией α2адренорецепторов, через которые осуществляют свой антигипертензивный эффект как селективные (αметилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты а2-адренорецепторов. Данные ряда исследований свидетельствуют об антигипертензивной эффективности агонистов I1 имидазолиновых рецепторов, сопоставимой с эффективностью наиболее известных и широко используемых представителей основных классов антигипертензивных препаратов. У них отсутствует эффект ускользания или развития толерантности к лечению. С другой стороны, АИР хорошо переносятся в связи с тем, как уже было сказано выше, что в терапевтических дозах они не связываются с другими типами адренэргических рецепторов. Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Наиболее убедительные результаты получены в исследованиях Haenni A. et al. с применением метода эугликемического клэмптеста. Было установлено, что моксонидин снижает инсулинорезистентность. В российском исследовании, проведенном на базе ГНИЦ ПМ, в которое были включены пациенты с мягкой и умеренной АГ и компенсированным СД 2, также было установлено положительное влияние моксонидина на инсулинорезистентность. После 3-месячного лечения моксонидином произошло достоверное снижение уровней инсулина и глюкозы в крови, определенных через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста толерантности к глюкозе). Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого, чем до лечения, уровня глюкозы, после лечения моксонидином требуется меньшее количество инсулина. В сравнительном рандомизированном исследовании АЛМАЗ, в котором участвовало 202 пациента с инсулинорезистентностью, было изучено влияние мок- 1 044943 сонидина и метформина на метаболизм глюкозы у больных АГ, ассоциированной с ожирением. Исследование показало, что моксонидин снижал уровень глюкозы натощак, инсулинорезистентность, вес пациентов, а также повышал скорость утилизации глюкозы. Была также проведена оценка влияния данных препаратов на гликемический профиль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, инсулинорезстентностью и нарушением толерантности к глюкозе. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина, при этом снижение индекса массы тела было сопоставимо на фоне применения обоих препаратов. Интересные данные получены в исследовании одновременного влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на симпатическую активность и метаболические показатели. В исследование, в котором изучалась эффективность моксонидина, был включен 41 пациент с АГ 1-3 степени (III степень риска). С целью оценки активности всем больным до и после лечения симпатоадреналовой системы дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, HbA1c, липидный спектр крови) проводили двойной динамический тест (ДДТ) на катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин). Также у всех больных исследовали уровень лептина. После 8-недельного лечения моксонидином достижение целевого уровня АД сопровождалось достоверным снижением уровня гормонов стресса, индекса массы тела, инсулинорезистентности и концентрации лептина. Следует отметить, что на фоне лечения было зафиксировано смещение липидного спектра крови в сторону антиатерогенности достоверное снижение триглицеридов и увеличение холестерина липопротеинов высокой плотности(ЛПВП). Таким образом, препарат Моксогамма воспроизводит не только антигипертензивный, но и благоприятные метаболические эффекты оригинального препарата, что, безусловно, позиционирует его как современный качественный дженерический препарат.Imidazoline receptor agonists (AIRs), having a structure similar to imidazoline, bind to these receptors in the brain and kidneys. By acting on imidazoline receptors in the brain, they reduce sympathetic activity, resulting in a decrease in peripheral resistance, the activity of the renin-angiotensin system and the reabsorption of salt and water. On the other hand, due to their high affinity for imidazoline receptors, AIRs practically do not bind to other adrenergic receptors - for example, α2, as a result of which, in therapeutic doses, they are much less likely to cause side effects characteristic of other centrally acting drugs. As is known, the appearance of these side effects is associated with stimulation of α2-adrenergic receptors, through which both selective (αmethyldopa) and non-selective (clonidine) α2-adrenergic receptor agonists exert their antihypertensive effect. Data from a number of studies indicate the antihypertensive effectiveness of I1 imidazoline receptor agonists, comparable to the effectiveness of the most well-known and widely used representatives of the main classes of antihypertensive drugs. There is no escape effect or development of treatment tolerance. On the other hand, AIRs are well tolerated due to the fact that, as mentioned above, in therapeutic doses they do not bind to other types of adrenergic receptors. Of particular interest is the analysis of data on the metabolic effects of AIR. The most convincing results were obtained in studies by Haenni A. et al. using the euglycemic clamp test method. Moxonidine has been found to reduce insulin resistance. A Russian study conducted at the State Scientific Research Center for Medical Sciences, which included patients with mild and moderate hypertension and compensated type 2 diabetes, also found a positive effect of moxonidine on insulin resistance. After 3 months of treatment with moxonidine, there was a significant decrease in insulin and blood glucose levels measured 2 hours after a standard breakfast (equivalent to a glucose tolerance test). These results indicate an improvement in tissue sensitivity to insulin, since less insulin is required to maintain lower glucose levels than before treatment after treatment with moxonidine. In the comparative randomized study ALMAZ, which involved 202 patients with insulin resistance, the effect of moxonidine and metformin on glucose metabolism in patients with hypertension associated with obesity was studied. The study showed that moxonidine reduced fasting glucose levels, insulin resistance, and weight of patients, and also increased the rate of glucose utilization. The effect of these drugs on the glycemic profile in patients with excess weight, mild hypertension, insulin resistance and impaired glucose tolerance was also assessed. With the use of moxonidine, fasting glucose levels decreased less pronounced than with metformin, but insulin levels decreased significantly, while the decrease in body mass index was comparable with the use of both drugs. Interesting data were obtained from a study of the simultaneous effect of imidazoline receptor agonists on sympathetic activity and metabolic parameters. The study that studied the effectiveness of moxonidine included 41 patients with grade 1-3 hypertension (risk grade III). In order to assess the activity of all patients before and after treatment of the sympathoadrenal system, in addition to the standard study of biochemical blood parameters (glycemia level, HbA1c, blood lipid spectrum), a double dynamic test (DDT) for catecholamines (dopamine, norepinephrine, adrenaline) was performed. Leptin levels were also examined in all patients. After 8 weeks of treatment with moxonidine, achieving the target blood pressure level was accompanied by a significant decrease in the levels of stress hormones, body mass index, insulin resistance and leptin concentrations. It should be noted that during treatment, a shift in the blood lipid spectrum towards antiatherogenicity was recorded, a significant decrease in triglycerides and an increase in high-density lipoprotein cholesterol (HDL). Thus, the drug Moxogamma reproduces not only the antihypertensive, but also the beneficial metabolic effects of the original drug, which, of course, positions it as a modern, high-quality generic drug.
Влияние на функцию эндотелия.Effect on endothelial function.
Клиническое значение имеет и способность данной группы препаратов улучшать эндотелиальную функцию. Дисфункцию эндотелия в настоящее время рассматривают как универсальный механизм реализации атерогенного влияния различных факторов риска. Коррекция дисфункции эндотелия в дополнение к антигипертензивному действию может обеспечить эффективное снижение риска сердечнососудистых осложнений при долговременной терапии АГ. Одним из показателей, позволяющих оценить функцию эндотелия, является фибринолитическая активность плазмы крови. Как известно, нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом между уровнями тканевого активатора плазминогена (tPA) и его ингибитора (PAI-1), которые синтезируются в клетках эндотелия. Увеличение синтеза PAI-1 приводит к снижению фибринолитической активности, повышая риск прогрессирования сердечнососудистых заболеваний. Установлено достоверное снижение уровня PAI-1 на фоне терапии моксонидином у больных с АГ, одним из возможных механизмов которого является уменьшение инсулинорезистентности и активности симпатоадреналовой системы [11]. Также обнаружено снижение в плазме уровня тромбомодулина - гликопротеина клеточных мембран эндотелиальных клеток, который является рецептором для тромбина и появляется в плазме крови при повреждении эндотелия. Поэтому уменьшение тромбомодулина на фоне терапии моксонидином, вероятно, связано с подержанием целостности эндотелия сосудов. Таким образом, результаты последних исследований показали, что селективные агонисты I1 имидазолиновых рецепторов обеспечивают не только адекватный и долговременный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов: уменьшение инсулинорезистентности, увеличение уровня холестерина ЛПВП, улучшение функции эндотелия и фибринолитической активности плазмы крови. В европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР отнесены к лучшему классу препаратов по благоприятному влиянию на чувствительность тканей к инсулину [12]. В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ ниша АИР обозначена как лечение АГ в сочетании с метаболическим синдромом в комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II. При этом подчеркивается, что указанные комбинации не только хорошо снижают АД, но и благоприятно влияют на органы-мишени и снижают риск развития сахарного диабета [13]. Таким образом, положительные метаболические эффекты и органопротекция АИР получили официальное признание.The ability of this group of drugs to improve endothelial function is also of clinical importance. Endothelial dysfunction is currently considered as a universal mechanism for the implementation of the atherogenic influence of various risk factors. Correction of endothelial dysfunction in addition to antihypertensive effects may provide an effective reduction in the risk of cardiovascular complications during long-term hypertension therapy. One of the indicators that allows us to assess endothelial function is the fibrinolytic activity of blood plasma. As is known, normal fibrinolytic activity is ensured by a balance between the levels of tissue plasminogen activator (tPA) and its inhibitor (PAI-1), which are synthesized in endothelial cells. An increase in PAI-1 synthesis leads to a decrease in fibrinolytic activity, increasing the risk of progression of cardiovascular diseases. A significant decrease in PAI-1 levels was established during moxonidine therapy in patients with hypertension, one of the possible mechanisms of which is a decrease in insulin resistance and activity of the sympathoadrenal system [11]. A decrease in the plasma level of thrombomodulin, a glycoprotein of the cell membranes of endothelial cells, which is a receptor for thrombin and appears in the blood plasma when the endothelium is damaged, was also found. Therefore, the decrease in thrombomodulin during moxonidine therapy is likely associated with maintaining the integrity of the vascular endothelium. Thus, the results of recent studies have shown that selective agonists of I1 imidazoline receptors provide not only adequate and long-term blood pressure control, but also have a number of positive metabolic effects: reducing insulin resistance, increasing HDL cholesterol levels, improving endothelial function and fibrinolytic activity of blood plasma. In European recommendations for the diagnosis and treatment of hypertension, AIRs are classified as the best class of drugs for their beneficial effect on tissue sensitivity to insulin [12]. In Russian recommendations for the diagnosis and treatment of hypertension, the AIR niche is designated as the treatment of hypertension in combination with metabolic syndrome in combination with ACE inhibitors or angiotensin II receptor blockers. It is emphasized that these combinations not only reduce blood pressure well, but also have a beneficial effect on target organs and reduce the risk of developing diabetes [13]. Thus, the positive metabolic effects and organ protection of AIR have received official recognition.
Агматин как высокоафинный лиганд имидазолиновых рецепторов.Agmatine as a high-affinity ligand of imidazoline receptors.
Гипотеза о существовании имидазолиновых рецепторов была выдвинута группой исследователей, изучавших центральное гипотензивное действие агониста I2-адренорецепторов клонидина, имеющего в своей структуре имидазолиновую группу. Впоследствии в экспериментах на нейронах ростральной вентролатеральной зоны продолговатого мозга (RVLM) крыс были получены доказательства того, что не менее 36% специфических мест связывания в этой зоне отличаются от адренергических и распознают имидазолиновые производные. На основании экспериментов с радиолигандами различной селективности были выделены основные типы имидазолиновых рецепторов. П,-рецепторы маркируются [3Н]клонидином и узнают все имидазолиновые и имидазоловые соединения, а также оксазолиновые производные. I2,-рецепторы обладают высоким аффинитетом к имидазолиновым производным (клонидин, моксонидин), средним - к имидазоловым производным (идазоксан, фентоламин) и низким - к гуанидиновым производным (амилорид, гуанабенз). ^-рецепторы принимают участие в реализации центрального гипотензивного эффекта клонидина.The hypothesis about the existence of imidazoline receptors was put forward by a group of researchers who studied the central hypotensive effect of the I2-adrenergic receptor agonist clonidine, which has an imidazoline group in its structure. Subsequently, experiments on neurons of the rat rostral ventrolateral medulla oblongata (RVLM) provided evidence that at least 36% of the specific binding sites in this zone are non-adrenergic and recognize imidazoline derivatives. Based on experiments with radioligands of varying selectivity, the main types of imidazoline receptors were identified. P receptors are labeled with [3H]clonidine and recognize all imidazoline and imidazole compounds, as well as oxazoline derivatives. I2 receptors have high affinity for imidazoline derivatives (clonidine, moxonidine), medium affinity for imidazole derivatives (idazoxane, phentolamine) and low affinity for guanidine derivatives (amiloride, guanabenz). ^-receptors are involved in the implementation of the central hypotensive effect of clonidine.
I2-рецепторы маркируются [3Н]-идазокеаном, распознают некоторые имидазолины, бензодиазепиI2 receptors are marked with [3H]-idazoceane and recognize some imidazolines and benzodiazepines
- 2 044943 ны и гуанидиновые соединения. 12-рецепторы обладают высоким афинитетом к имидазоловым и гуанидиновым соединениям, средним - к имидазол и новым соединениям. I2-рецепторы разделяют на 2 подтипа: I2а - с высоким и I2b - с низким аффинитетом к амилориду. Недавно классификация имидазолиновых рецепторов была дополнена I3-рецепторами. Они были обнаружены в поджелудочной железе. Имидазолиновые рецепторы разных типов локализованы в центральной и периферической нервной системе, а также в сердце, почках, желудке, поджелудочной железе, печени, толстом кишечнике, плаценте, предстательной железе. Эти рецепторы вовлечены в реакции сердечно-сосудистой системы, регуляцию внутриглазного давления, контроль секреции хлористоводородной кислоты в желудке, высвобождение инсулина, модуляцию ноцицептивных ответов. Имидазолиновые рецепторы изучались также в связи с их возможным участием в развитии патологических процессов старения, таких как депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, опухоли глии. Существование имидазолиновых мест связывания, как отдельного типа рецепторов, предполагало наличие их эндогенного лиганда. В последние годы из тканей животных были выделены три основных кандидата на эту роль: классическая клонидинзамещающая субстанция (cCDS), иммунореактивная клонидинзамещающая субстанция (iCDS) и агматин. Из трех кандидатов структура определена только у агматина. Агматин выделен из мозга млекопитающих в 1994 г., представляет декарбоксилированный аргинин- 2 044943 ny and guanidine compounds. 12-receptors have a high affinity for imidazole and guanidine compounds, and a medium affinity for imidazole and new compounds. I2 receptors are divided into 2 subtypes: I2a - with high and I2b - with low affinity for amiloride. Recently, the classification of imidazoline receptors has been expanded to include I3 receptors. They were found in the pancreas. Imidazoline receptors of various types are localized in the central and peripheral nervous system, as well as in the heart, kidneys, stomach, pancreas, liver, large intestine, placenta, and prostate gland. These receptors are involved in the reactions of the cardiovascular system, regulation of intraocular pressure, control of hydrochloric acid secretion in the stomach, insulin release, and modulation of nociceptive responses. Imidazoline receptors have also been studied in connection with their possible participation in the development of pathological aging processes, such as depression, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and glial tumors. The existence of imidazoline binding sites as a separate type of receptor suggested the presence of their endogenous ligand. In recent years, three main candidates for this role have been isolated from animal tissues: classical clonidine replacement substance (cCDS), immunoreactive clonidine replacement substance (iCDS) and agmatine. Of the three candidates, the structure of only agmatine has been determined. Agmatine was isolated from mammalian brain in 1994 and is decarboxylated arginine.
Агматин связывается с имидазолиновыми рецепторами всех подтипов в диапазоне концентраций 0,5-5 мМ. Утверждать в настоящее время, что агматин является селективным эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов нельзя из-за его относительно невысокого аффинитета и недостаточности данных об эффектах агматина, связанных с воздействием на эти рецепторы.Agmatine binds to imidazoline receptors of all subtypes in the concentration range of 0.5-5 mM. At present, it is impossible to assert that agmatine is a selective endogenous ligand of imidazoline receptors due to its relatively low affinity and insufficient data on the effects of agmatine associated with its effects on these receptors.
Терминология.Terminology.
Антигериатрическое действие - фармакологические эффекты, направленные на продление жизни живого организма: к таким препаратам относят ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы фосфодиестеразы, стимуляторы имидазолиновых рецепторов I1 и I2 типов, активаторы экспрессии теломеразы, иммуномодуляторы и антивирусные средства, противораковые средства, статины, антигипергликемические препараты (метформин). Общим родовым признаком данного фармакологического действия является физическое продление жизни человека или животных.Antigeriatric action - pharmacological effects aimed at prolonging the life of a living organism: such drugs include histone deacetylase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, stimulators of imidazoline receptors types I1 and I2, activators of telomerase expression, immunomodulators and antiviral agents, anticancer drugs, statins, antihyperglycemic drugs (metformin) . A common generic feature of this pharmacological action is the physical prolongation of human or animal life.
Теломераза - фермент, добавляющий особые повторяющиеся последовательности ДНК (TTAGGG у позвоночных) к 3'-концу цепи ДНК на участках теломер, которые располагаются на концах хромосом в эукариотических клетках. Теломеры содержат уплотнённую ДНК и стабилизируют хромосомы. При каждом делении клетки теломерные участки укорачиваются. Существование механизма, компенсирующего укорочение теломер (теломеразы), было предсказано в 1973 году А. М. Оловниковым. Теломераза является обратной транскриптазой, причём с ней связана особая молекула РНК, которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции во время удлинения теломер. В результате деятельности теломеразы длина теломерных участков хромосом клетки увеличивается или сохраняется на постоянном уровне, компенсируя таким образом концевую недорепликацию и позволяя клетке делиться неограниченно долго. В ходе исследования этого фермента (состоящего, как описано ниже, из РНК-компонента и белкового компонента) выяснилось, что РНК-компонент экспрессируется на постоянном уровне практически во всех клетках, и для индуцирования теломеразной активности необходима экспрессия белкового компонента, названного поэтому каталитическим компонентом теломеразы. Искусственно индуцированная экспрессия гена каталитического компонента теломеразы (путём введения гена при помощи методов генной инженерии) делает клеточную культуру бессмертной, то есть способной делиться неограниченно долго, отменяя тем самым для культуры предел Хейфлика. Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других типах клеток организма, которым необходимо постоянно делиться для функционирования определённых тканей (например, клетки эпителия кишечника). Обычные соматические клетки организма лишены теломеразной активности. Клетки 85% раковых опухолей обладают теломеразной активностью, поэтому считается, что активация теломеразы является одним из событий на пути клетки к злокачественному перерождению.Telomerase is an enzyme that adds special repeating DNA sequences (TTAGGG in vertebrates) to the 3' end of the DNA strand at telomere regions, which are located at the ends of chromosomes in eukaryotic cells. Telomeres contain compacted DNA and stabilize chromosomes. With each cell division, telomeric regions are shortened. The existence of a mechanism that compensates for the shortening of telomeres (telomerase) was predicted in 1973 by A. M. Olovnikov. Telomerase is a reverse transcriptase and is associated with a special RNA molecule that is used as a template for reverse transcription during telomere elongation. As a result of the activity of telomerase, the length of the telomeric regions of the cell's chromosomes increases or remains at a constant level, thus compensating for terminal underreplication and allowing the cell to divide indefinitely. Studies of this enzyme (consisting, as described below, of an RNA component and a protein component) revealed that the RNA component is expressed at a constant level in virtually all cells, and expression of the protein component, therefore called the telomerase catalytic component, is required to induce telomerase activity . Artificially induced expression of the gene for the catalytic component of telomerase (by introducing the gene using genetic engineering methods) makes the cell culture immortal, that is, capable of dividing indefinitely, thereby eliminating the Hayflick limit for the culture. Telomerase is expressed in stem, germ and some other types of cells in the body, which need to constantly divide for the functioning of certain tissues (for example, intestinal epithelial cells). Ordinary somatic cells of the body lack telomerase activity. 85% of cancer cells have telomerase activity, so it is believed that telomerase activation is one of the events on the cell’s path to malignant transformation.
Известны соединения, обладающие активностью в отношении рецепторов имидазолина (Заявка WO2000002878A1), представляющие собой трехчленные циклы - карболины, имеющие в своем составе фрагмент бензимидазола. Синтезированные вещества предполагается использовать в качестве гипотензивных средств, нейропротекторов, нефро- и кардиопротекторов. Авторы показали более, чем 100кратную афинность к I2-рецепторам (по результатам моделирования) у бензодиоксана, чем к адренорецепторам. Показано накопление некоторых веществ в мозге кроликов. Недостатком данных соединений является отсутствие геропротекторного действия (продление сроков жизни), иная химическая природа соединений, чем предложенные нами, сложность их получения, отсутствие достоверных фармакологических данных о биологической активности.Compounds are known that are active against imidazoline receptors (Application WO2000002878A1), which are three-membered rings - carbolines containing a benzimidazole fragment. The synthesized substances are intended to be used as antihypertensives, neuroprotectors, nephro- and cardioprotectors. The authors showed a more than 100-fold affinity for I2 receptors (based on modeling results) for benzodioxane than for adrenergic receptors. The accumulation of certain substances in the brain of rabbits has been shown. The disadvantage of these compounds is the lack of geroprotective action (extension of life), a different chemical nature of the compounds than those proposed by us, the complexity of their preparation, and the lack of reliable pharmacological data on biological activity.
- 3 044943- 3 044943
Раскрытие изобретенияDisclosure of the Invention
Задачей изобретения является получение новых производных бензимидазола, их солей, композиций, проявляющих антигериатрическое действие.The objective of the invention is to obtain new benzimidazole derivatives, their salts, and compositions exhibiting antigeriatric effects.
Поставленная задача решается путем синтеза новых производных бензимидазола следующей структурыThe problem is solved by synthesizing new benzimidazole derivatives with the following structure
где Ri-4=H;where Ri-4=H;
R5=H, -СН3, -С2Н5.R5=H, -CH3, -C2H5.
Заместитель R6 может иметь одну из таких структурThe R6 substituent may have one of these structures
- 4 044943- 4 044943
Указанные выше структуры могут представлять собой соли: гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, соли натрия, калия, магния, кальция, железа, меди. Также они могут представлять собой соли с тиоктовой кислотой, метформином, холином, дипаглифлозином и комплекс с 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислотой. Данные комплексы и соли могут быть использованы в изготовлении лекарственных средств - селективных активаторов имидазолиновых рецепторов для лечения патологий, обусловленных старением организма. На основе данных структур могут быть получены фармацевтические композиции для лечения патологий, обусловленных старением организма, содержащие эффективное количество указанных выше производных от 0,5 до 1000 мг в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемым эксципиентом. Отдельно композиция может содержать в виде смеси тиоктовую кислоту, метформин, холин дипаглифлозин, 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2триметилциклопентанкарбоновую кислоту отдельно или в смеси друг с другом. Полученная фармацевтическая композиция может быть использована для получения таких лекарственных форм, как инъекционные растворы или суспензии, в т.ч. в мультидозных флаконах, в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пластинчатых капсул, гелевых капсул, пилюль, облаток, порошков, свеч или ректальных капсул, растворов или суспензий, мазей и гелей для местного применения. Разработанные и описанные выше фармацевтические композиции могут быть использованы для парентерального, перорального, ректального, пермукозного или чрезкожного введения. Данные лекарственные формы могут быть использованы для лечения патологий, обусловленных старением организма, а именно - в качестве противораковых средств, средств продления жизни, нефропротекторов, кардиопротекторов, церебропротекторов, гепатопротекторов, веществ, повышающих чувствительность тканей к инсулину, гипотензивных препаратов.The above structures can be salts: hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sodium, potassium, magnesium, calcium, iron, copper salts. They can also be salts with thioctic acid, metformin, choline, dipagliflozin and a complex with 3-(1H-benzimidazol-2-yl)1,2,2-trimethylcyclopentanecarboxylic acid. These complexes and salts can be used in the manufacture of drugs - selective activators of imidazoline receptors for the treatment of pathologies caused by aging of the body. Based on these structures, pharmaceutical compositions can be obtained for the treatment of pathologies caused by aging of the body, containing an effective amount of the above derivatives from 0.5 to 1000 mg in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. Separately, the composition may contain in the form of a mixture thioctic acid, metformin, choline dipagliflozin, 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1,2,2trimethylcyclopentanecarboxylic acid separately or in mixture with each other. The resulting pharmaceutical composition can be used to obtain dosage forms such as injection solutions or suspensions, incl. in multi-dose bottles, in the form of plain or film-coated tablets, sugar-coated tablets, lamellar capsules, gel capsules, pills, wafers, powders, suppositories or rectal capsules, solutions or suspensions, ointments and gels for topical use. The pharmaceutical compositions developed and described above can be used for parenteral, oral, rectal, permucosal or transdermal administration. These dosage forms can be used to treat pathologies caused by aging of the body, namely, as anticancer agents, life extension agents, nephroprotectors, cardioprotectors, cerebroprotectors, hepatoprotectors, substances that increase tissue sensitivity to insulin, and antihypertensive drugs.
- 5 044943- 5 044943
Пример 1. Синтез производного (III)Example 1. Synthesis of derivative (III)
(О (Π) (III)(O(Π)(III)
RM= Н, -СН3 -С2Н5 -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO, -СООН. r5= Н, -СН3; -с2н5. ’ ’R M = H, -CH 3 -C 2 H 5 -Br, - Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO, -COOH. r 5 = H, -CH 3; -s 2 n 5 . ''
Смесь 2,05 г (0,01 моль) тиоктовой кислоты (I), 1,08 г 0,01 моль) орто-фенилендиамина замещенного (II), 15 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл диметилформамида кипятят в течение 60 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок (III) отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из этанола. Выход 70-85%.A mixture of 2.05 g (0.01 mol) thioctic acid (I), 1.08 g (0.01 mol) substituted ortho-phenylenediamine (II), 15 ml of glacial acetic acid and 5 ml of dimethylformamide is boiled for 60 minutes. The solution is cooled, the precipitate (III) that forms is filtered off and dried. Crystallize from ethanol. Yield 70-85%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1-4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I. Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 1,5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты изопропиловым спиртом путем добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл изопропилового спирта и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. В табл. 1 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.Instead of unsubstituted (II), its substituted derivatives with R 1-4 =H, -CH3, -C 2 H 5 , -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO 2 can be used. -COOH. R5=H, -CH 3 , -C 2 H 5 , I. Instead of glacial acetic acid, a mixture of 1.5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used. Instead of recrystallization, precipitation from a solution of glacial acetic acid with isopropyl alcohol can be used by adding 5 ml of isopropyl alcohol to the cooled reaction mixture and allowing the solution to stand for 24 hours. The precipitate that forms is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with isopropanol as described above. In table Table 1 shows the analysis data for some of the synthesized compounds.
Таблица 1Table 1
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (III) и выход синтезаResults of 13C NMR analysis of some of the synthesized compounds (III) and synthesis yield
- 6 044943- 6 044943
Пример 2. Синтез производного (V) онExample 2. Synthesis of derivative (V) he
RM= Н, -СН3 -С2н5 -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2 -COOH.R M = H, -CH 3 -C 2 H 5 -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO 2 -COOH.
r5= н, -сн3> -с2н5. ’ ’r 5 = n, -sn 3> -s 2 n 5 . ''
Смесь 3,9 г (0,01 моль) урсодеоксихолевой кислоты (IV), 1,08 г (0,01 моль) орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл диметилформамида кипятят в течение 90 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок (V) отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из метанола. Выход 70-85%.A mixture of 3.9 g (0.01 mol) ursodeoxycholic acid (IV), 1.08 g (0.01 mol) ortho-phenylenediamine (II), 10 ml glacial acetic acid and 3 ml dimethylformamide is boiled for 90 minutes. The solution is cooled, the precipitate that forms (V) is filtered off and dried. Crystallize from methanol. Yield 70-85%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3, -C2H5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.Instead of unsubstituted (II), its substituted derivatives with R 1 can be used. 4 =H, -CH 3 , -C2H5, -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -CH 3 , -C2H5, I.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 9 мл толуола и 9 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты изопропиловым спиртом путем добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.Instead of glacial acetic acid, a mixture of 9 ml of toluene and 9 ml of dimethylformamide can be used. Instead of recrystallization, precipitation from a solution of glacial acetic acid with isopropyl alcohol can be used by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and allowing the solution to stand for 24 hours. The precipitate that forms is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
В табл. 2 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.In table Table 2 shows the analysis data for some of the synthesized compounds.
- 7 044943- 7 044943
Таблица 2table 2
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (V) и выход синтезаResults of 13C NMR analysis of some of the synthesized compounds (V) and synthesis yield
- 8 044943- 8 044943
- 9 044943- 9 044943
Пример 3. Синтез производного (VII)Example 3. Synthesis of derivative (VII)
RM= Н, -СН3> -С2Н5; -Вг, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2> -СООН. r5= н, -сн3; -с2н5. ’ ’R M = H, -CH 3> -C 2 H 5; -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO 2> -COOH. r 5 = n, -sn 3; -s 2 n 5 . ''
Смесь 2,7 г (0,01 моль) модафинила (VI), 1,08 г (0,01 моль) орто-фенилендиамина (II), 5 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл диметилформамида кипятят в течение 90 мин. Раствор охлаждают, выпавший осадок (VII) отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из метанола. Выход 60-65%.A mixture of 2.7 g (0.01 mol) modafinil (VI), 1.08 g (0.01 mol) ortho-phenylenediamine (II), 5 ml glacial acetic acid and 3 ml dimethylformamide is boiled for 90 minutes. The solution is cooled, the precipitate (VII) that forms is filtered off and dried. Crystallize from methanol. Yield 60-65%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1-4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.Instead of unsubstituted (II), its substituted derivatives with R 1-4 =H, -CH3, -C2H5, -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO2, -COOH can be used. R5=H, -CH3, -C2H5, I.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.Instead of glacial acetic acid, a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used. Instead of recrystallization, you can use precipitation from a solution of glacial acetic acid by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and allowing the solution to settle for 24 hours. The precipitate that forms is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
В табл. 3 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.In table Table 3 shows the analysis data of some of the synthesized compounds.
Таблица 3Table 3
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (VII) и выход синтезаResults of 13C NMR analysis of some of the synthesized compounds (VII) and synthesis yield
- 10 044943- 10 044943
Пример 4. Синтез производного (IX)Example 4. Synthesis of derivative (IX)
(νΐΠ) (Π) (IX)( νΐΠ ) (Π) (IX)
Rj_4= Н, -СН3 -C2H5> -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2> -COOH;Rj_ 4 = H, -CH 3 -C 2 H 5> -Br, - Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO 2> -COOH;
R5= Η, -СН3 -С2Н5; ’ ’R 5 = Η, -CH 3 -C 2 H 5 ; ''
R12=-CH3; ’R12=-CH 3 ; '
R13>14=H, -СН3 -С2Н5;R 13>14 =H, -CH 3 -C 2 H 5 ;
Смесь 0,01 моль аминокислоты (VIII), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 60 мин. Раствор охлаждают, добавляют 7 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (IX) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 70-85%.A mixture of 0.01 mol of amino acid (VIII), 0.01 mol of ortho-phenylenediamine (II), 10 ml of glacial acetic acid is boiled for 60 minutes. The solution is cooled, 7 ml of isopropyl alcohol is added, after 24 hours the precipitate that forms (IX) is filtered off and dried. Re-precipitate from glacial acetic acid with isopropanol as described above. Yield 70-85%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R3=H, -СН3, -С2Н5, I.Instead of unsubstituted (II), its substituted derivatives with R 1 can be used. 4 =H, -CH3, -C2H5, -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO2, -COOH. R 3 =H, -CH3, -C2H5, I.
В качестве аминокислоты (VIII) могут быть использованы незамещенные или замещенные производные глутаминовой, аспарагиновой кислот, аргинина, лизина, амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот, валина, триптофана, аланина.Unsubstituted or substituted derivatives of glutamic, aspartic acids, arginine, lysine, amides of glutamic and aspartic acids, valine, tryptophan, alanine can be used as amino acid (VIII).
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.Instead of glacial acetic acid, a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used. Instead of recrystallization, precipitation from a solution of glacial acetic acid can be used by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and allowing the solution to settle for 24 hours. The precipitate that forms is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
В табл. 4 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.In table Table 4 shows the analysis data of some of the synthesized compounds.
- 11 044943- 11 044943
Таблица 4Table 4
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (IX) и выход синтезаResults of 13C NMR analysis of some of the synthesized compounds (IX) and synthesis yield
Пример 5. Синтез производного (XI)Example 5. Synthesis of derivative (XI)
Смесь 0,01 моль пангамовой кислоты (X), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 30 мин. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта,A mixture of 0.01 mol of pangamic acid (X), 0.01 mol of ortho-phenylenediamine (II), 10 ml of glacial acetic acid is boiled for 30 minutes. Cool the solution, add 5 ml of isopropyl alcohol,
- 12 044943 через сутки выпавший осадок (XI) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 60-75%.- 12 044943 a day later, the precipitate that forms (XI) is filtered off and dried. Re-precipitate from glacial acetic acid with isopropanol as described above. Yield 60-75%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3,Instead of unsubstituted (II), its substituted derivatives with R 1 can be used. 4 =H, -CH3,
-С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.-C2H5, -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -CH3, -C2H5, I.
Вместо пангамовой кислоты (X) могут быть использованы биотин, пантотеновая кислота, фолевая кислота, цианокобаламин.Instead of pangamic acid (X), biotin, pantothenic acid, folic acid, cyanocobalamin can be used.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.Instead of glacial acetic acid, a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used. To purify the product, you can use precipitation from a solution of glacial acetic acid by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and allowing the solution to settle for 24 hours. The precipitate that forms is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
В табл. 5 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.In table Table 5 shows the analysis data for some of the synthesized compounds.
Таблица 5Table 5
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XI) и выход синтезаResults of 13C NMR analysis of some of the synthesized compounds (XI) and synthesis yield
- 13 044943- 13 044943
Пример 6. Синтез производного (XIII)Example 6. Synthesis of derivative (XIII)
Смесь 0,01 моль оротовой кислоты (XII), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 90 мин. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (XIII) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 65-75%.A mixture of 0.01 mol of orotic acid (XII), 0.01 mol of ortho-phenylenediamine (II), 10 ml of glacial acetic acid is boiled for 90 minutes. The solution is cooled, 5 ml of isopropyl alcohol is added, and after 24 hours the precipitate that forms (XIII) is filtered off and dried. Re-precipitate from glacial acetic acid with isopropanol as described above. Yield 65-75%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.Instead of unsubstituted (II), its substituted derivatives with R 1 can be used. 4 =H, -CH3, -C2H5, -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -CH3, -C2H5, I.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.Instead of glacial acetic acid, a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used. To purify the product, you can use precipitation from a solution of glacial acetic acid by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and allowing the solution to settle for 24 hours. The precipitate that forms is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
В табл. 6 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.In table Figure 6 shows analysis data for some of the synthesized compounds.
- 14 044943- 14 044943
Таблица 6Table 6
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XIII) и выход синтезаResults of 13C NMR analysis of some of the synthesized compounds (XIII) and synthesis yield
Пример 7. Синтез производного (XIV)Example 7. Synthesis of derivative (XIV)
Смесь 0,01 моль акридонуксусной кислоты (XIV), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 90 мин. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (XV) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 55-60%.A mixture of 0.01 mol acridoneacetic acid (XIV), 0.01 mol ortho-phenylenediamine (II), 10 ml of glacial acetic acid is boiled for 90 minutes. The solution is cooled, 5 ml of isopropyl alcohol is added, after 24 hours the precipitate that forms (XV) is filtered off and dried. Re-precipitate from glacial acetic acid with isopropanol as described above. Yield 55-60%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с R1.4=H, -СН3, -С2Н5, -Br, -Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -СН3, -С2Н5, I.Instead of unsubstituted (II), its substituted derivatives with R 1 can be used. 4 =H, -CH 3 , -C2H5, -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -NO2, -COOH. R5=H, -CH3, -C2H5, I.
- 15 044943- 15 044943
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.Instead of glacial acetic acid, a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used. To purify the product, you can use precipitation from a solution of glacial acetic acid by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and allowing the solution to settle for 24 hours. The precipitate that forms is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
В табл. 7 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.In table Table 7 shows analysis data for some of the synthesized compounds.
Таблица 7Table 7
Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XV) и выход синтезаResults of 13C NMR analysis of some of the synthesized compounds (XV) and synthesis yield
- 16 044943- 16 044943
Пример 8. Геропротекторное действие компонентов.Example 8. Geroprotective effect of the components.
Основным геропротекторным эффектом активаторов имидазолиновых рецепторов является увеличение продолжительности жизни животных. Наиболее изученной моделью является модель выживаемости дрозофилл ввиду их небольшой продолжительности жизни. Линии Drosophila melanogaster, отселектированные на различия по репродуктивной функции.The main geroprotective effect of imidazoline receptor activators is to increase the life expectancy of animals. The most studied model is the Drosophila survival model due to its short lifespan. Drosophila melanogaster lines selected for differences in reproductive function.
Начиная с 1966 года была проведена селекция родственных линий дрозофилы по репродуктивной функции (половой активности самцов). Отбор сопровождали тесным инбридингом - индивидуальными скрещиваниями в каждом поколении полных братьев и сестер. В процессе селекции неоднократно получали с помощью возвратного отбора серию линий, отличающихся по селектируемым признакам (ВА-, НА-, НА+). Такой отбор привел к приобретению низкоактивными линиями комплекса генетически контролируемых изменений, важнейшие из которых затронули нейроэндокринную систему мух, что стало предметом специальных исследований). В линиях, заложенных из природной популяции ЛР, вели отбор по эмбриональной смертности, сопровождаемый тесным инбридингом. В итоге были получены контрастные инбредные линии: с высокой (линия ВЭС) и низкой эмбриональной смертностью (линия НЭС). Параллельно поддерживали без отбора в массовых культурах выборку мух из природной популяции ЛР. Было установлено, что линии ВЭС и ЛР характеризуются трехкратными различиями в численности жизнеспособного потомства, не отличаясь при этом по плодовитости, определяемой по числу отложенных яиц за единицу времени. В линии ВЭС 81 % яиц останавливаются в развитии уже на ранних стадиях онтогенеза, то есть этой линии свойственна высокая частота ранних доминантных леталей (РДЛ), причем она возрастает от 65% в первые сутки яйцекладки до 95% на четвертые. По показателю поздних доминантных леталей различий между изученными линиями выявлено не было. Проведенный генетический анализ показал, что частота и динамика возникновения РДЛ в линии ВЭС полностью определяется генотипом самки. Кроме того, было обнаружено, что в линии ВЭС к 86-му поколению направленной селекции возникла система сбалансированных летальных мутаций, создающая перманентную гетерозиготность на небольшом участке второй хромосомы.Since 1966, selection of related lines of Drosophila has been carried out for reproductive function (sexual activity of males). The selection was accompanied by close inbreeding - individual crossings of full brothers and sisters in each generation. During the selection process, a series of lines differing in the selected traits (BA-, HA-, HA+) were repeatedly obtained using reciprocal selection. This selection led to the acquisition by low-active lines of a complex of genetically controlled changes, the most important of which affected the neuroendocrine system of flies, which became the subject of special research). In the lines established from the natural population of LR, selection was carried out for embryonic mortality, accompanied by close inbreeding. As a result, contrasting inbred lines were obtained: with high (VES line) and low embryonic mortality (NES line). In parallel, a sample of flies from the natural population of the Republic of Latvia was maintained without selection in mass cultures. It was found that the WES and LR lines are characterized by threefold differences in the number of viable offspring, without differing in fertility, determined by the number of eggs laid per unit of time. In the VES line, 81% of eggs stop developing already at the early stages of ontogenesis, that is, this line is characterized by a high frequency of early dominant lethalities (EDL), and it increases from 65% on the first day of oviposition to 95% on the fourth. There were no differences between the studied lines in terms of late dominant lethality. The genetic analysis showed that the frequency and dynamics of the occurrence of RDF in the VES line is completely determined by the genotype of the female. In addition, it was discovered that in the VES line, by the 86th generation of directed selection, a system of balanced lethal mutations had arisen, creating permanent heterozygosity in a small region of the second chromosome.
Исходное количество имаго в течение первых шести часов после вылета подвергали эфирной наркотизации и размещали по индивидуальным стеклянным стаканчикам (от 5 до 10 виргинных самок и самцов в каждом). Культурам присваивали индивидуальные номера. В дальнейшем регулярно производили визуальный подсчет умерших особей отдельно в каждом стаканчике, без эфирной наркотизации, после чего оставшихся в живых мух переносили на свежую среду, сохраняя при этом порядковый номер стаканчика. Объем каждой когорты составлял от 100 до 500 особей. Рассчитывали следующие параметры: медиану кривой выживания - как МТ50 в уравнении кривой (далее МПЖ - медианная продолжительность жизни)The initial number of adults were subjected to ether anesthesia during the first six hours after emergence and placed in individual glass cups (from 5 to 10 virgin females and males in each). Cultures were assigned individual numbers. Subsequently, a visual count of the dead individuals was regularly carried out separately in each cup, without ether anesthesia, after which the surviving flies were transferred to fresh medium, while maintaining the serial number of the cup. The size of each cohort ranged from 100 to 500 individuals. The following parameters were calculated: the median of the survival curve - as MT50 in the curve equation (hereinafter referred to as MLS - median life expectancy)
у. Ю0 ” 1 + где Y - процент живых особей когорты, X - возраст когорты, МТ50 и HS - параметры уравнения регрессии. Наклон кривой выживания - как HS - Hill Slope в том же уравнении (далее НКВЖ). Нетрудно заметить, что параметр МТ50 является близким аналогом средней продолжительности жизни. При этом его вычисляют методом наименьших квадратов -соответственно, он является стандартным коэффициентом регрессии, и такие коэффициенты можно сравнивать с помощью F-критерия Фишера.u. 00 ” 1 + where Y is the percentage of living individuals of the cohort, X is the age of the cohort, MT50 and HS are the parameters of the regression equation. The slope of the survival curve is like HS - Hill Slope in the same equation (hereinafter NKVZH). It is easy to see that the MT50 parameter is a close analogue of the average life expectancy. In this case, it is calculated using the least squares method - accordingly, it is a standard regression coefficient, and such coefficients can be compared using the Fisher F test.
Параметр HS - статистически оценивает наклон кривой, а значит, косвенно оценивает максимальную продолжительность жизни. Поскольку данная кривая при увеличении возраста когорты асимптотически стремится к нулю, мы также предлагаем оценивать точку на оси X, которой соответствует значение функции (доля живых особей), равное 0,1%. Этот возраст мы будем называть ожидаемой максимальной продолжительностью жизни (ОМПЖ). Коэффициенты детерминации регрессионной модели во всех случаях превышают 90%. В таблице ниже приведена МПЖ для исследованных соединений, которые вводили в корм насекомых путем распыления 1% раствора.The HS parameter statistically estimates the slope of the curve, which means it indirectly estimates the maximum life expectancy. Since this curve asymptotically tends to zero as the age of the cohort increases, we also propose to estimate the point on the X axis to which the function value (proportion of living individuals) corresponds to 0.1%. We will call this age the expected maximum life expectancy (MLE). The coefficients of determination of the regression model in all cases exceed 90%. The table below shows the MLM for the studied compounds, which were introduced into insect food by spraying a 1% solution.
- 17 044943- 17 044943
Таблица 8Table 8
Параметры кривых выживания в разных вариантах опыта для синтезированных бензимидазоловParameters of survival curves in different experimental variants for synthesized benzimidazoles
- 18 044943- 18 044943
Таким образом, практически все производные бензимидазолов значительно продлевали жизнь дрозофил, часто в 3-4 раза. Наиболее эффективными соединениями-геропротекторами следует выделить вещества: IIIh; IXa; IXb; XIa; XIIIh; XVa; XVg; XVh; XVi, которые продлевали жизнь дрозофил до 50 и более дней, тогда как в контроле этот показатель был 21-26 дней при ожидаемом значении 30 дней. Наиболее эффективным оказалось соединение XVg, которое продлевало продолжительность жизни дрозофил практически в 3 раза до 70 дней и представляло собой триметилпроизводное бензимидазолил акридонуксусной кислоты.Thus, almost all benzimidazole derivatives significantly extended the life of fruit flies, often by 3-4 times. The most effective geroprotector compounds include the following substances: IIIh; IXa; IXb; XIa; XIIIh; XVa; XVg; XVh; XVi, which extended the life of Drosophila to 50 days or more, while in the control this figure was 21-26 days with the expected value of 30 days. The most effective compound was XVg, which extended the lifespan of fruit flies by almost 3 times to 70 days and was a trimethyl derivative of benzimidazolyl acridoneacetic acid.
--
Claims (10)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044943B1 true EA044943B1 (en) | 2023-10-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11124485B2 (en) | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage | |
| US11738004B2 (en) | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer | |
| JP7179015B2 (en) | Modulators for the Sestrin-GATOR2 reciprocal locus and uses thereof | |
| JP4927255B2 (en) | Methimazole derivatives and tautomeric cyclic thiones to treat autoimmune diseases | |
| JP7009053B2 (en) | Composition of organic selenium compound and its usage | |
| BR112015028501B1 (en) | BIPYRAZOLE DERIVATIVE COMPOUNDS, THEIR SALTS, COMPOSITION COMPRISING THE COMPOUND OR THE SALT, METHOD FOR IN VITRO INHIBITION OF A JAK1 ACTIVITY, AND PROCESS FOR PREPARING PHOSPHORIC ACID SALT | |
| US10464890B2 (en) | PGAM1 inhibitors and methods related thereto | |
| PT1032424E (en) | COMBINATION OF AN ALDOSE-REDUTASE INHIBITOR WITH A GLYCOGENE-PHOSPHORYLASE INHIBITOR | |
| TW200918542A (en) | Sirtuin modulating compounds | |
| TW201501711A (en) | Pyrazole-amide compounds and medical use thereof | |
| JP2016504389A (en) | Methods and compositions for the treatment of demyelinating diseases | |
| TW202023563A (en) | Novel quinazoline egfr inhibitors | |
| AU2016204961A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for treating down syndrome | |
| WO2021145785A1 (en) | Benzimidazole derivatives and salts thereof exhibiting an anti-geriatric effect | |
| EA044943B1 (en) | BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR SALTS, COMPOSITIONS WITH ANTI-GERIATRIC EFFECT | |
| US8530453B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| US20190111016A1 (en) | Methods of treating muscle and liver disorders | |
| JP2022544803A (en) | Compounds suitable for treating and preventing muscle wasting and other conditions | |
| CN114450285A (en) | Compounds for treating ocular disorders | |
| JP2018002669A (en) | Glutathione s-transferase inhibitors | |
| JP4546727B2 (en) | Kinase inhibitors and uses thereof | |
| WO2024097285A1 (en) | MODULATORS OF mTORC1 ACTIVITY AND USES THEREOF | |
| TW201141851A (en) | Pyrimidinyl indole compounds | |
| JP2012214416A (en) | Anti-inflammatory drug for inflammatory bowel disease | |
| Fogel | Dear Colleague, Welcome to the XIVth Conference of the series ″Biogenic Amines and Related Biologically Active Compounds”. This year again, our meeting is a joint one, bringing together members of the Polish Histamine Research Society and one of the COST Actions, namely |