EA044547B1

EA044547B1 - Жидкие композиции

Info

Publication number: EA044547B1
Application number: EA202191894
Authority: EA
Inventors: Джерард П. МАКНАЛЛИ; Вайпул ДЭЙВ; Анураг Пандей
Original assignee: Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк.
Priority date: 2019-01-08
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2023-08-31

Description

Область применения изобретения

Изобретение относится к фармацевтической жидкой композиции, причем указанная жидкая композиция содержит по меньшей мере один создающий ощущение прохлады агент, содержащий фенильное кольцо, содержащее полярную боковую группу, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Изобретение также относится к способу ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа и боли в горле у субъекта, включающему введение композиции.

Предпосылки создания изобретения

Боль в горле характеризуется болью или раздражением горла или глотки, как правило, вызванными острым фарингитом. Боль в горле чаще всего вызвана вирусной инфекцией. Боль в горле может также быть вызвана стрептококковой инфекцией, опухолями, гастроэзофагеальным рефлюксным заболеванием, мононуклеозом и аллергиями.

Боль в горле может развиваться по многим причинам, включая вирусную или бактериальную инфекцию или общую или сезонную аллергию. Часто связанная с инфекцией обычная или сезонная аллергия включает некоторую степень заложенности носа или пазух. Эта заложенность, как правило, относится к стеканию слизи из носоглотки, при этом слизь, образующаяся на поверхности слизистой оболочки носа или слизистой оболочки пазух, стекает в верхнюю часть пищевода. Накопление носовой слизи в верхней части пищевода также стимулирует глотательный рефлекс, часто связанный с болью в горле. Изза глотательного рефлекса кислая слизь перемещается и относительно постоянно контактирует с областью горла. Из-за кислотного характера слизь слизистой оболочки пазух или слизистой оболочки полости носа разъедает эпителиальную ткань горла, и, таким образом, кислая слизь воздействует на нижележащую ткань. При контакте нервных окончаний в нижележащей ткани с кислой слизью возникают ощущения, идентифицируемые как дискомфорт или боль, связанная с болью в горле. Чем сильнее воспалена слизистая оболочка носа или слизистая оболочка носовых пазух, тем больше образуется кислой слизи, тем больше эрозия и тем сильнее боль и дискомфорт, связанные с болью в горле.

Боль в горле можно лечить различными дозированными формами или средствами. Обычные дозированные формы включают спреи для горла, пастилки и таблетки или жидкости, вводимые перорально, причем каждая из них может содержать активные ингредиенты. Спреи и пастилки, как правило, содержат местные анальгетики или ментол для облегчения боли в горле. Таблетки или жидкости, вводимые перорально, как правило, содержат системно действующие активные ингредиенты от боли, кашля и/или простуды; включая, например, ацетаминофен, НПВС, противозастойные средства и/или средства от кашля. В некоторых случаях данные продукты содержат вещества, создающие ощущение прохлады, которые также способствуют ослаблению боли или созданию ощущения ослабления боли.

Сохраняется потребность в жидких композициях и способах, которые безопасны и эффективны для лечения, ослабления или уменьшения тяжести боли в горле. Такая композиция должна создавать холодящий эффект, работать быстро и обеспечивать эффективное облегчение боли в горле в течение продолжительного периода времени.

Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим жидким композициям, которые можно использовать для ослабления боли в горле. Композиции, обеспечивающие тонкий слой покрытия на поверхностях полости рта, усиливают ощущения, например увеличивают холодящий эффект, по сравнению с известными композициями. В частности, композиция обеспечивает более продолжительное направленное ощущение прохлады в области горла.

В первом аспекте изобретение относится к фармацевтической жидкой композиции, причем указанная жидкая композиция содержит по меньшей мере один создающий ощущение прохлады агент, содержащий фенильное кольцо, содержащее полярную боковую группу, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Уникальная композиция с данными конкретными типами создающего ощущение прохлады агента, повышающего вязкость агента и поверхностно-активного вещества обеспечивает композицию улучшенным ощущением в полости рта по сравнению с использованием создающего ощущение прохлады агента, имеющего другие структуры, в комбинации с повышающим вязкость агентом и поверхностно-активным веществом. На задней поверхности горла возникает ощущение прохлады, при этом такое ощущение держится дольше по сравнению с другими композициями.

Дополнительно было обнаружено, что эффект направленного действия и более продолжительного ощущения отсутствовал в маловязких жидкостях даже при включении поверхностно-активного вещества в состав. В присутствии только модификатора вязкости без поверхностно-активного вещества тот же ароматизатор также давал направленный охлаждающий эффект, но степень его выраженности и продолжительность были меньше, что продемонстрировало, что улучшенное ощущение в полости рта и его большую продолжительность создавала именно смесь повышающего вязкость агента, поверхностноактивного вещества и конкретной группы создающих ощущение прохлады агентов.

Изобретение также относится к способу получения такой фармацевтической композиции, а также способу ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа и боли в горле у субъекта, включающему введение фармацевтической жидкой композиции.

- 1 044547

Изобретение также относится к способу получения такой фармацевтической жидкой композиции, а также способу ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа и боли в горле у субъекта, включающему введение композиции согласно приведенному в настоящем документе описанию.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлен дзета-потенциал частицы муцина в присутствии КМЦ и полоксамера-188.

На фиг. 2 представлены кривые развертки стационарного сдвига для полоксамера-188, КМЦ, муцина и их комбинаций при 25°C.

На фиг. 3 представлены кривые развертки стационарного сдвига для 2% полоксамера-188, 1% КМЦ, 2% муцина и их комбинаций при 25°C.

На фиг. 4 представлены кривые развертки стационарного сдвига для 2% полоксамера-188, 1% КМЦ, 2% муцина и их комбинаций при 37°C.

На фиг. 5 представлены кривые развертки стационарного сдвига для 2% полоксамера-188, 1% КМЦ, 2% муцина и их комбинаций при 37°C.

На фиг. 6 представлен спектр 1Н ЯМР для полоксамера-188.

На фиг. 7 представлен спектр 1Н ЯМР для охладителя № 2 (монометилглютарат).

На фиг. 8 представлен спектр 1Н ЯМР для охладителя № 2 (монометилглютарат) и полоксамера-188 в денатурированном DMSO.

На фиг. 9 представлены результаты измерения электропроводности для системы полоксамер-вода.

На фиг. 10 представлены результаты измерения электропроводности для системы водапропиленгликоль-охладитель № 2 с добавкой 0,4% полоксамера-188.

Подробное описание изобретения

Определения.

В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.

Термин активный ингредиент предназначен для охвата любого ингредиента, оказывающего терапевтический эффект. Например, активный ингредиент может быть и фармацевтическим препаратом, и травами.

Термин повышающий вязкость агент или загуститель предназначен для указания на любой агент, который способен увеличивать вязкость жидкости и не менять существенно другие ее свойства.

Термин реология означает изучение потока вещества, в основном в жидком состоянии, но также в виде мягких твердых частиц или твердых частиц в условиях, в которых они отвечают на приложенное усилие формированием в пластический поток, а не упругой деформацией. Реология, как правило, учитывает поведение неньютоновских жидкостей и характеризует минимальное количество функций, необходимых для соотнесения напряжений со скоростью изменения деформации или скоростями деформации.

Термин реология сдвига означает характеристику потока или деформации жидкости, возникающей из простого поля напряжения сдвига.

Термин степень сдвига в настоящем документе означает определение вязкости жидкости при различных степенях сдвига.

Термин терапевтический эффект означает любой эффект или действие активного ингредиента, предназначенное для диагностики, лечения, излечения, облегчения или предотвращения заболевания, либо воздействие на структуру или любую функцию тела.

Термин мас.% предназначен для обозначения процентного содержания ингредиента(ов) от общего массового процентного состава композиции (100%).

Фармацевтическая жидкая композиция.

Изобретение относится к фармацевтической жидкой композиции, причем указанная жидкая композиция содержит по меньшей мере один создающий ощущение прохлады агент, содержащий фенильное кольцо, содержащее полярную боковую группу, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. С помощью такой комбинации обеспечивают синергический эффект в отношении вязкости, и фармацевтическая жидкая композиция остается в горле в течение продолжительного времени и дает продолжительный эффект по сравнению с другими аналогичными фармацевтическими жидкими композициями. Кроме того, благодаря применению конкретной группы создающих ощущение прохлады агентов получают усиленное ощущение по сравнению с другими создающими ощущение прохлады агентами. Улучшение фармацевтической жидкой композиции связано с ее способностью помогать человеку, страдающему от кашля, заложенности носа и боли в горле, путем ослабления указанных симптомов. Продолжительный холодящий эффект также помогает в ощущении лечения больного горла в сочетании с терапевтическими активными ингредиентами.

Создающие ощущение прохлады агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из ментил глутарата, ментил лактата, N-этил-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида, N-[(этоксикарбонил)метил]-п-ментан-3-карбоксамида и (1R,2S,5R)-N-(4-метоксифенил)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанкарбоксамида, причем все создающие ощущение прохлады агенты содержат фенильное кольцо и полярную боковую группу, предпочтительно ментилглютарат. В определенных вариантах осуществления можно использовать комбинацию из более одного охладителя, содержащего фенильное кольцо и

- 2 044547 полярную боковую группу. В одном варианте осуществления можно использовать комбинацию охладителя, содержащего фенильное кольцо с полярной боковой группой, и охладителя без фенильного кольца с полярной боковой группой. В другом варианте осуществления охладитель, содержащий фенильное кольцо с полярной боковой группой, представляет собой охладитель с циклогексильным ядром, замещенным в положениях кольца 1,3 и 4, и имеющим сложноэфирную или амидную группу в одном из этих трех положений.

Повышающий вязкость агент/загуститель может быть выбран из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы), гидроксипропилцеллюлозы и их смесей, ксантановой камеди, каррагинана, камеди рожкового дерева или гуаровой камеди, предпочтительно из карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и их смесей, и наиболее предпочтительно представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. Другие приемлемые загустители включают коллоидную микрокристаллическую целлюлозу (коммерчески доступную под названием Avicel® RC 591, Avicel® CL 611 и Avicel® BV 2219 производства компании FMC Corporation), гомополимер карбомера тип А (коммерчески доступный под названием Carbopol® 971 производства компании Lubrizol Corporation), гомополимер карбомера тип В (коммерчески доступный как Carbopol® 974 производства компании Lubrizol Corporation).

Поверхностно-активное вещество может представлять собой по меньшей мере один полоксамер, такой как полоксамер 188, полоксамер 338, полоксамер 237 и полоксамер 407, предпочтительно полоксамер-188.

Фармацевтическая жидкая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один активный ингредиент согласно приведенному выше определению. Примерами активных ингредиентов являются противоотечные средства, антигистаминные средства, муколитики, анальгетики или антациды.

Другие приемлемые фармацевтические активные ингредиенты включают анальгетики, противовоспалительные агенты, противоартритные средства, анестетики, антигистаминные средства, противокашлевые препараты, антибиотики, антиинфекционные агенты, жаропонижающие средства, противовирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противорвотные средства, антифлатуленты, противогрибковые средства, спазмолитики, подавители аппетита, бронходилататоры, сердечно-сосудистые средства, агенты с действием на центральную нервную систему, стимуляторы центральной нервной системы, средства от кашля, противоотечные средства, отхаркивающие средства, оральные контрацептивы, диуретики, агенты с действием на желудочно-кишечный тракт, препараты от мигрени, средства против укачивания, муколитики, миорелаксанты, препараты от остеопороза, полидиметилсилоксаны, респираторные средства, снотворные, средства с действием на мочевыводящие пути, и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, их комбинации, и их смеси.

В соответствии с вариантом осуществления активный ингредиент выбран из ацетилсалициловой кислоты, производных уксусной кислоты, таких как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производных фенаминовой кислоты, таких как мефанаминовая кислота, меклофенаминовая кислота и флуфенаминовая кислота; производных бифенилкарбоновой кислоты, таких как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамов, таких как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; и их фармацевтически приемлемых солей, их производных, их комбинаций и их смесей.

Примеры используемых НПВС включают ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, напроксен натрий, фенбуфен, флюрбипрофен, фенопрофен, фенбупрофен, ибупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, целекоксиб и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, а также их комбинации и их смеси.

Примеры фармацевтического активного ингредиента против кашля и простуды включают антигистаминные средства, средства от кашля, противоотечные средства. Мягчительные средства, такие как пектин, и отхаркивающие средства, включая, без ограничений, бромфенирамин, карбиноксамин, ацетилцистеин, гвайфенезин, карбоцистеин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилефрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгескадрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, терфенадин, эбастин, оксатамид, ксиломезалин, лоратадин, дезлоратадин, носкапин, клофенадинол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды белладонны, собренол, гваякол и цетиризин; и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, их комбинации и их смеси.

В другом варианте осуществления по меньшей мере один активный ингредиент представляет собой НПВС и/или ацетаминофен и их фармацевтически приемлемые соли.

В варианте осуществления активный ингредиент представляет собой местный анальгетик, такой как бензокаин, бендамин, декспантенол, ментол флурбипрофен или диконен.

Примеры приемлемых желудочно-кишечных агентов включают антациды, такие как карбонат кальция, гидроксид магния, оксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия,

- 3 044547 дигидроксиалюмокарбонат натрия; стимулирующие слабительные средства, такие как бисакодил, крушина, дантрон, сенна, фенолфталеин, алоэ, касторовое масло, рицинолевая кислота и дегидрохолевая кислота и их смеси; антагонисты Н2-рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин, низатидин; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукрафлат и мизопростол; средства, оказывающие стимулирующее действие на моторику желудочно-кишечного тракта, такие как прукалоприд, антибиотики, активные в отношении Н.pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как дифеноксилат, лоперамид и рацекадотрил; гликопирролат; противорвотные средства, такие как ондансетрон, анальгетики, такие как мезаламин. В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представлена в виде содержащей антацид суспензии. В другом варианте осуществления композиция содержит терапевтический ингредиент, такой как природный ингредиент. Природные терапевтические ингредиенты могут, без ограничений, включать мед, плющ, мяту, бузину, шалфей, чабрец или мелиссу.

В некоторых вариантах осуществления можно использовать консервант. Такой консервант может быть выбран из любого фармацевтически приемлемого консерванта.

Примерами служат алкиловые сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (парабены, например бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен), которые можно использовать отдельно или в комбинации. По существу парабены используют в концентрации около 0,02 мас.%. Другие консерванты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, пропил-п-гидроксибензоаты, антиоксиданты или сорбиновую кислоту.

При необходимости композиции могут также содержать красители и/или подсластители. Подслащающими агентами могут быть, например, объемные подсластители, такие как сахара (например, сахароза или фруктоза) или полиолы (например, мальтит, ксилит, сорбит, сукралоза), и/или интенсивные подсластители, такие как сахарин, аспартам или ацесульфам К.

Соотношения технических элементов, включая создающий ощущение прохлады агент, поверхностно-активное вещество и/или повышающий вязкость агент представлены в табл. 1.

Таблица 1

Ингредиенты	Соотношение
Создающий ощущение прохлады агент : поверхностноактивное вещество	0,4-0,01 : 0,4-0,1
Поверхностно-активное вещество : повышающий вязкость агент	1,0-0,5 : 1,0-5,0
Создающий ощущение прохлады агент : поверхностноактивное вещество : повышающий вязкость агент	1:2:4

Фармацевтическая жидкая композиция содержит повышающий вязкость агент в количестве от около 0,1 мас.% до около 5 мас.%, поверхностно-активное вещество в количестве от около 0,1 мас.% до около 1,0 мас.% и создающий ощущение прохлады агент в количестве от около 0,005 мас.% до около 1,0мас.% относительно фармацевтической жидкой композиции.

В одном варианте осуществления фармацевтическая жидкая композиция содержит карбоксиметилцеллюлозу в количестве от 0,1 мас.% до 1,0 мас.%, полоксамер-188 в количестве от 0,1 мас.% до 0,5 мас.% и ментил глутарат в количестве от 0,01 мас.% до 1,0 мас.% относительно фармацевтической жидкой композиции.

Наконец, изобретение относится к способу ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа, аллергии и боли в горле у субъекта, включающему введение фармацевтической жидкой композиции согласно приведенному выше определению, такого как боль в горле.

Примеры

Материалы.

Avicel® (микрокристаллическая целлюлоза) приобрели у компании FMC.

Corporation.

КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) приобрели у компании Ashland Chemical Corporation.

ГПМЦ (гипромеллоза) приобрели у компании Ashland Chemical Corporation.

Муцин приобрели у компании Sigma Aldrich Corporation.

Полоксамер-188 приобрели у компании BASF Corporation.

Создающие ощущение прохлады агенты приобрели у компаний International Fragrances and Flavors Corporation (IFF), Takasago Corporation, Firmenich Corporation, Symrise Corporation и Givudan Corporation.

Пример 1. Смесь различных материалов для определения дзета-потенциала.

Для улучшения ощущения жидких составов против кашля и простуды в полости рта в качестве модификаторов реологии и текстуры использовали различные полимерные добавки. Такие добавки включали различные типы Avicel® (микрокристаллическая целлюлоза), КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и

- 4 044547

ГПМЦ (гипромеллоза). При дополнительном включении полоксамера в состав, содержащий вышеуказанный модификатор реологии и холодящий ароматизатор, наблюдался синергический эффект. На задней поверхности горла появлялось ощущение прохлады, при этом такое ощущение держалось дольше (приблизительно 5-10 мин или даже более в некоторых случаях). Для понимания этого эффекта были проведены дополнительные исследования и было обнаружено, что эффект направленного действия и более продолжительного ощущения отсутствовал в маловязких жидкостях даже при включении в состав полоксамера. В присутствии только модификатора вязкости, без полоксамера, тот же ароматизатор также давал направленный холодящий эффект, но степень его выраженности и продолжительность были меньше.

Чтобы лучше понять механизм, обеспечивающий направленный более продолжительный холодящий эффект в образцах, содержащих модификатор реологии (Avicel, КМЦ), полоксамер и охладитель № 2, проводили следующие исследования.

Измерение дзета-потенциала.

Дзета-потенциал (ζ-потенциал) представляет собой разность потенциалов на границе раздела фаз между твердыми телами и жидкостями. Он представляет собой меру электрического заряда частиц, взвешенных в жидкости. При добавлении раствора полимера в суспензию муцина изменение дзетапотенциала частицы муцина может характеризовать взаимодействие полимер-муцин (образование электростатического двойного слоя).

Для исследований мукоадгезии использовали муцин из желудка свиньи. Вкратце муцин суспендировали в деионизованной воде и перемешивали в течение ночи с помощью магнитной мешалки для полной гидратации и диспергирования муцина. КМЦ и полоксамер-188 по отдельности растворяли в деионизованной воде до уровня 0,5%. С помощью прибора Malvern Zetasizer Nano определяли дзетапотенциал 0,5 мас.% муцина в трех повторах. Первичные эксперименты проводили при разных уровнях муцина в суспензии (от 0,1 до 1,0 мас.%), и воспроизводимую величину дзета-потенциала для отдельно полученной суспензии муцина удалось получить при уровне 0,5 мас.%. Для измерения взаимодействия муцин-полимер в суспензию муцина добавляли разные количества раствора полимера (0,5 мас.% в воде) и инкубировали смесь при 37°C в течение 15 мин перед измерением дзета-потенциала. Измеренный дзета-потенциал суспензии 0,5 мас.% свиного муцина в воде составил -4,5 мВ. При добавлении раствора КМЦ или полоксамера-188 в суспензию муцина дзета-потенциал частицы муцина изменялся до более отрицательной величины, как показано в табл. 2.

Таблица 2

Дзета-потенциал частицы муцина в присутствии КМЦ и полоксамера-188

Образец	Соотношение муцин : полимер	Дзета-потенциал (мВ)
Только муцин	1 : 0	-4,563 ± 0,5096
Муцин-КМЦ	1 : 1	-16,6 ±0,4582
1 : 10	-39,47 ± 1,1590
1 : 20	-43,2 ± 2,2068
Му цин-полоксамер-188	1 : 1	-6,7 ±0,6885
1 : 10	-13,8 ±0,6083
1 : 20	-12,87 ± 1,9757
Муцин-КМЦ-полоксамер	1 : 10 : 20	-42,7 ± 1,6092

Разные количества раствора КМЦ и полоксамера-188 добавляли к известному объему суспензии муцина, при этом было замечено, что дзета-потенциал системы муцин-КМЦ и муцин-полоксамер сначала сдвигался до более высокого отрицательного значения при повышении концентрации полимера, выходя на плато при соотношении 1:10 муцин:КМЦ и муцин:полоксамер-188. Такое сдвижение дзетапотенциала в более высокие отрицательные значения указывает на взаимодействие между полимером и муцином. Чтобы увидеть, дает ли сочетание полоксамера и КМЦ синергический эффект, в суспензию муцина добавляли одновременно растворы полоксамера и КМЦ для получения соотношения 1:10:20 муцин:КМЦ:полоксамер (отношение КМЦ к полоксамеру в жидких композициях против кашля и простуды составляет - 1:2). При этом наблюдали небольшое увеличение дзета-потенциала с -39,47 мВ (при соотношении муцин:КМЦ 1:10) до 42,7 мВ (фиг. 1).

КМЦ представляет собой анионный полимер, и, как и для других анионных мукоадгезивных полимеров, таких как карбопол, ожидается, что произойдет сдвиг дзета-потенциала муцина до более высоких отрицательных значений. Однако полоксамер-188 является неионным полимером, и в этой системе не ожидается наличие электростатического взаимодействия. Полоксамеры представляют собой блоксополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена, соединенной с двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена. В литературе предполагается, что полоксамеры обладают мукоадгезивными свойствами благодаря их способности к образованию водородных связей. Исходя из

- 5 044547 структуры, полоксамер не должен выступать в роли донора водородной связи, поскольку он не имеет ОН группы (атом водорода, ковалентно связанный с одним из электроотрицательных атомов кислорода). Однако, благодаря наличию 2 неподеленных пар электронов на атоме кислорода в оксиэтиленовой части молекулы, молекулы полоксамера в водной среде могут получать δ-ve заряд и способны образовывать водородную связь с донором водородной связи. Благодаря такому δ-ve заряду на молекуле полоксамера в присутствии донора водородной связи полоксамер обладает способностью выступать в роли слабого анионного полимера и может вызывать сдвиг дзета-потенциала системы муцин-полоксамер в область более высокого значения -ve при их смешивании друг с другом.

Пример 2. Исследования реологии.

Проводили исследования реологии муцина, полимера и их смесей, чтобы изучить синергизм и мукоадгезию. Получали растворы 8% полоксамера-188 и 4% КМЦ путем раздельного растворения полоксамера-188 и КМЦ в очищенной воде. Получали суспензию 4% муцина путем смешивания муцина в очищенной воде в течение ночи с помощью верхнеприводной мешалки.

Измеряли реологические данные (кривые развертки стационарного сдвига) для раствора 8% полоксамера-188, раствора 4% КМЦ и суспензии 4% муцина. Для исследования взаимодействия растворяли известное количество полоксамера в суспензии 4% муцина для получения 8% полоксамера-188 в суспензии 4% муцина. Смесь КМЦ-муцин получали аналогичным образом путем растворения 4% КМЦ в суспензии 4% муцина. Кривые развертки стационарного сдвига для раствора полоксамера-188, раствора КМЦ, суспензии муцина и комбинаций муцин-полоксамер, муцин-КМЦ и муцин-полоксамер-КМЦ при 25°C представлены на фиг. 2. Эти кривые анализировали с помощью реометра ТА Instruments AR 2000, используемого в конфигурации с параллельными пластинами.

Для данного исследования использовали высокие уровни полимера (полоксамера-188 и КМЦ) для выявления эффекта взаимодействия между муцином и полимерами (полоксамером-188 и КМЦ). Согласно фиг. 2 полоксамер-188 имеет самую низкую вязкость (приблизительно 0,0027 Па-с при скорости сдвига 1,00 1/с), при той же скорости сдвига вязкость суспензии муцина составляет приблизительно 0,06113 Па-с. Однако можно наблюдать значительное падение вязкости для смеси муцина с полоксамером-188 при одинаковом уровне обоих компонентов. Такое снижение вязкости ранее не наблюдалось и не было описано.

Вязкость раствора 4% КМЦ при скорости сдвига 1,00 1/с составляет приблизительно 2,545 Па-с, а система с комбинацией муцин-КМЦ при той же скорости сдвига имеет вязкость 7,274 Па-с, муцин-КМЦполоксамер-188-23,1 Па-с. При смешивании 2 невзаимодействующих полимеров ожидается, что итоговая вязкость будет комбинацией вязкостей для растворенных полимеров, при этом вязкость будет в основном определяться компонентом с самой высокой вязкостью. Однако в присутствии синергических взаимодействий итоговая вязкость может быть значительно выше или ниже, как наблюдается в случае систем муцин-КМЦ, муцин-полоксамер и муцин-КМЦ-полоксамер.

Поскольку использовали значительно более высокие концентрации полоксамера-188 и КМЦ, исследование повторяли с меньшими концентрациями полоксамера-188 и КМЦ. Реологические измерения проводили как при 25°C, так и при 37°C. На фиг. 3 и 4 представлен реологический профиль для 2% полоксамера-188, 1% КМЦ, 2% муцина и их комбинаций.

Согласно фиг. 3 и 4 и при 25°C, и при 37°C можно наблюдать аналогичную тенденцию в профиле вязкости, выраженную в более высокой вязкости систем муцин-КМЦ и муцин-КМЦ-полоксамер по сравнению с аддитивными вязкостями из компонентов.

Как обсуждалось ранее, при смешивании с муцином невзаимодействующего полимера не ожидается синергизма и значительного изменения вязкости. Для оценки такого поведения также проводили исследования с использованием неионного полимера (ГПМЦ) вместо КМЦ. Результаты исследования реологии для комбинации 2% полоксамера-188, 1% ГПМЦ Е4М и 2% муцина при 37°C представлены на фиг. 5. На приведенном графике явно видно отсутствие взаимодействия между ГПМЦ, муцином и полоксамером, поскольку кривая для ГПМЦ практически перекрывается с кривой ГПМЦ+муцин+полоксамер и кривой ГПМЦ+муцин. Поскольку измерения проводили при 37°C, степень понижения вязкости системы муцин-полоксамер была пренебрежимо малой, как наблюдалось и ранее.

Пример 3. Химическое взаимодействие между холодящим агентом и полимером по данным FTIR и ¹Н ЯМР.

При наличии химического взаимодействия, такого как водородные связи, между холодящим ароматизатором (охладитель № 2) и мукоадгезивным полимером (полоксамер-188 и/или КМЦ) ощущение прохлады от охладителя будет более продолжительным, поскольку холодящий ароматизатор будет предпочтительно распределен в полимерной фазе, соединяться со слизистой оболочкой и создавать ощущение прохлады. Для выявления наличия водородных связей между охладителем № 2 и полоксамером-188 и/или КМЦ сравнивали FTIR спектры смеси охладителя № 2 с полоксамером-188 и КМЦ и спектры индивидуальных компонентов, при этом не наблюдалось никаких сдвигов пиков или изменений их формы, и это значит, что отсутствуют любые химические взаимодействия между ними.

Спектры протонного ЯМР полоксамера-188, охладителя № 2 и смеси охладителя № 2 с полоксамером-188 записывали путем их растворения в дейтерированном DMSO. На фиг. 6-8 представлены спектры

- 6 044547

1Н ЯМР для полоксамера-188, охладителя № 2 и смеси полоксамера-188 и охладителя № 2 в дейтерированном DMSO соответственно.

Пример 4. Результаты и подведение итогов примеров 1-3.

Исходя из имеющихся данных измерения реологии и дзета-потенциала понятно, что между муцином и КМЦ имеется некоторая степень взаимодействия. Это взаимодействие может быть отнесено к электростатическому взаимодействию и/или запутыванию цепей между муцином и КМЦ, аналогично другим анионным мукоадгезивным полимерам, таким как карбополы. В присутствии неионного полимера типа ГПМЦ никаких взаимодействий не наблюдалось.

По результатам измерения реологии и дзета-потенциала также видно наличие взаимодействия между муцином и полоксамером-188. Присутствие полоксамера приводило к снижению вязкости суспензии муцина. Результаты измерения дзета-потенциала также указывают на наличие взаимодействия, но в меньшей степени по сравнению с КМЦ. Реологические данные для комбинаций муцин-КМЦ-полоксамер при низких и высоких концентрациях и температурах показали существенное увеличение вязкости, значительно превышающее аддитивный эффект. На основании имеющихся данных можно предположить, что вязкость жидких композиций против кашля и простуды значительно увеличивается при контакте со слизистыми тканями в полости рта (при проглатывании). Благодаря такому увеличению вязкости время нахождения жидкости на ткани увеличивается, создавая эффект покрытия в области горла и обеспечивая более продолжительное ощущение прохлады в области горла благодаря наличию охладителя № 2.

Отсутствие сдвига пиков в спектрах FTIR можно отнести к отсутствию жидкой (водной) среды, которая могла бы содействовать образованию водородных связей. Следует отметить, что, если данные 2 компонента смешать в водной среде, пики от водородных связей будут полностью замаскированы/закрыты пиками воды, и поэтому спектроскопия FTIR в данном случае будет не лучшим инструментом для анализа. В данных 1Н ЯМР нет никаких указаний на существование химического взаимодействия типа водородных связей между полоксамером и охладителем № 2. Однако следует отметить, что измерения проводили в d-DMSO (охладитель № 2 нерастворим в воде, поэтому использовали DMSO), и в этих условиях водородные связи могут отсутствовать.

Пример 5. Оценка результатов вкусового тестирования.

В базовый состав жидких композиций против кашля и простуды для определения взаимодействий вводили различные полимерные добавки, которые среди прочего включали различные типы Avicel®, КМЦ и ГПМЦ. Базовый состав композиции представлен в табл. 6. При дополнительном включении полоксамера в состав, содержащий вышеуказанный модификатор реологии и холодящий ароматизатор, наблюдали синергический эффект. На задней поверхности горла воспринималось ощущение прохлады, при этом такое ощущение держалось дольше (приблизительно 5-10 мин или даже более в некоторых случаях). Дополнительные исследования показали, что эффект направленного действия и более продолжительного ощущения отсутствовал в маловязких жидкостях даже при включении в состав полоксамера. В присутствии только модификатора вязкости, без полоксамера, тот же ароматизатор также давал направленный холодящий эффект, но степень его выраженности и продолжительность были меньше.

Для понимания эффекта холодящего ароматизатора/агента в составах, содержащих одновременно полоксамер и модификаторы вязкости, были проведены дополнительные исследования.

У разных поставщиков ароматизаторов были запрошены образцы холодящего агента, которые были включены в состав в рекомендованном производителем количестве и оценивались разными людьми в отношении их эффективности/интенсивности холодящего эффекта, области в пределах полости рта, где ощущался холодящий эффект, времени наступления холодящего эффекта и продолжительности холодящего эффекта. Было интересно видеть, что все холодящие агенты создавали разные степени холодящего эффекта, а области в пределах полости рта, в которых ощущался холодящий эффект, оказались разными. Большинство охладителей создавали холодящий эффект во рту, на языке или небе, при минимальном или вовсе отсутствующем холодящем эффекта на задней части горла, за исключением охладителя № 2 Symcool® NAT, WS-3 и WS-5. Охладитель № 2 совсем не создавал холодящего эффекта во рту, и весь холодящий эффект был сосредоточен на задней части горла, однако остальные 3 агента создавали холодящий эффект во рту и на языке, наряду с некоторым холодящим эффектом на задней части горла. Ниже приведена сводка результатов вкусовой оценки различным систем холодящих агентов (также представлены в табл. 3).

Результаты вкусовой оценки.

1. Takasago Intensates® Morning Blast J75 (TAK-171454), уровень введения (0,01%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: умеренный холодящий эффект с ощущением пощипывания.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и немного в направлении задней части рта. c. Время наступления: менее 1 мин.

d. Продолжительность: 2-3 мин.

e. Общая оценка: незаметен.

2. Takasago Intensates® Fire & Ice C83 (TAK-171456), уровень введения (0,05%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: греющий эффект с ощущением пощипывания.

- 7 044547

b. Локализация холодящего эффекта: в основном на языке.

с. Время наступления: менее 1 мин (немедленный греющий эффект).

d. Продолжительность: 2-3 мин греющего эффекта.

e. Общая оценка: холодящий эффект незаметен, ощущение греющего эффекта.

3. Takasago Intensates® Triple Cool L92 (TAK-171458), уровень введения (0,05%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: ощущение пощипывания, очень низкий уровень холодящего эффекта, меньший греющий эффект по сравнению с TAK-171456.

c. Время наступления: с некоторой задержкой @ 1 мин.

d. Продолжительность: 2-3 мин.

e. Общая оценка: холодящий эффект незаметен, только ощущение пощипывания.

4. Firmenich Art Freeze Flavor (329816 02602TH), уровень введения (0,3%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: ощущение пощипывания, незначительный холодящий эффект, интенсивность холодящего эффекта растет со временем.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном на языке, в передней части рта и по всей полости рта, в горле холодящего эффекта нет.

c. Время наступления: с некоторой задержкой @ 1-2 мин.

d. Продолжительность: > 10 мин.

e. Общая оценка: холодящий эффект заметен по всей полости рта, на языке и губах, в горле холодящего эффекта нет.

5. Firmenich Novasense® Cool Flavor (534751 T), уровень введения (0,012%)

a. Интенсивность холодящего эффекта: холодящий эффект низкого уровня, интенсивность холодящего эффекта меньше, чем у Art Freeze, ощущаются нотки ментола.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном на языке; в передней части рта, в горле холодящего эффекта нет.

c. Время наступления: немедленно, ~ 10 с.

d. Продолжительность: > 4-5 мин.

6. Symrise Symcool®WS-5, уровень введения (0,01%)*.

a. Интенсивность холодящего эффекта: интенсивный холодящий эффект.

b. Локализация холодящего эффекта: в направлении задней части рта, верхней части горла и на языке.

c. Время наступления: немедленно, ~ 10 с.

d. Продолжительность: > 6-7 мин.

e. Общая оценка: интенсивный холодящий эффект заметен по всей полости рта, на языке и в верхней части горла.

* Эффективный, обеспечивал синергический эффект холодящего агента.

7. Symrise Symcool®WS-3, уровень введения (0,025%)*.

a. Интенсивность холодящего эффекта: интенсивный холодящий эффект, более интенсивный, чем у WS-5.

c. Время наступления: немедленно, ~ 10 с.

d. Продолжительность: > 4-5 мин.

e. Общая оценка: интенсивный холодящий эффект заметен по всей полости рта, на языке и в верхней части горла, более сладкие ощущения, похожие на ментол.

*Эффективный, обеспечивал синергический эффект холодящего агента.

8. Symrise Symcool®WS-23, уровень введения (0,03%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: умеренный холодящий эффект, меньше, чем у WS-3 и WS5.

b. Локализация холодящего эффекта: язык и передняя часть рта.

c. Время наступления: немедленно, -10 с.

d. Продолжительность: > 3-4 мин.

e. Общая оценка: умеренный холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта, пощипывание и охлаждение носа при выдохе.

9. Symrise Symcool®WS-500, уровень введения (0,04%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: интенсивный холодящий эффект, аналогично WS-3.

b. Локализация холодящего эффекта: язык и верхняя часть горла.

c. Время наступления: немедленно, -10 с.

d. Продолжительность: > 3-4 мин.

- 8 044547

e. Общая оценка: интенсивный холодящий эффект заметен в передней части рта и в горле, с горьким привкусом.

10. Symrise Symcool®WS-12, уровень введения (0,004%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: умеренный холодящий эффект.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и немного в верхней части горла.

c. Время наступления: медленное наступление за 1-2 мин.

d. Продолжительность: > 5-7 мин.

e. Общая оценка: умеренный холодящий эффект заметен на языке и немного на задней поверхности горла.

11. Symrise OPTACOOL®T (295695), уровень введения (0,03%).

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и передняя часть рта.

c. Время наступления: немедленное.

d. Продолжительность: > 5-7 мин.

e. Общая оценка: интенсивный холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта. Горечь.

12. Symrise OPTACOOL® А (291894), уровень введения (0,03%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: меньший холодящий эффект по сравнению с Optacool Т.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и передняя часть рта, в горле эффекта нет.

c. Время наступления: немедленное.

d. Продолжительность: > 5-7 мин.

e. Общая оценка: холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта. Больше горечи по сравнению с Optacool Т.

13. L-ментол, уровень введения (0,01%)

b. Локализация холодящего эффекта: в горле и немного в полости рта, на языке и в передней части рта.

c. Время наступления: немедленное.

d. Продолжительность: > 5-6 мин.

e. Общая оценка: холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта и в горле.

14. Комбинация Symcool®WS-5 (0,005%) Symcool®WS-3 (0,0125%) L-ментол (0,005%)*.

c. Время наступления: немедленное.

d. Продолжительность: > 5-7 мин.

e. Общая оценка: холодящий эффект заметен в направлении к задней поверхности горла, на языке и в передней части рта.

15. IFF охладитель № 2 уровень введения (0,1%)*.

a. Интенсивность холодящего эффекта: холодящий эффект от умеренного до среднего.

b. Локализация холодящего эффекта: горло.

c. Время наступления: с некоторой задержкой ~ 30 с.

d. Продолжительность: > 7-9 мин.

e. Общая оценка: холодящий эффект сконцентрирован в направлении к задней поверхности горла, интенсивность нарастает со временем, продолжительность больше, чем у других, ~ 7-9 мин.

16. Symrise Symcool® NAT, уровень введения (0,05%)*.

a. Интенсивность холодящего эффекта: средний холодящий эффект.

b. Локализация холодящего эффекта: язык и немного в горле.

c. Время наступления: немедленно.

d. Продолжительность: > 5-6 мин.

e. Общая оценка: солодочный вкус и холодящий эффект во рту и в направлении к задней поверхности горла, холодящий эффект в горле при вдохе, интенсивность растет со временем.

17. Givaudan Evercool® L-034206, уровень введения (0,05%).

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и верхний свод полости рта, сладковатый вкус.

c. Время наступления: немедленно.

d. Продолжительность: > 2-3 мин.

- 9 044547

e. Общая оценка: холодящий эффект на языке и верхнем своде полости рта, ощущался как покрытие на верхнем своде полости рта, при этом ощущения отсутствовали в передней части рта - на губах и т.п.

18. Givaudan Evercool® S-018144, уровень введения (0,05%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: от слабого до среднего.

c. Время наступления: с некоторой задержкой ~ 15-30 с.

d. Продолжительность: > 2-3 мин.

e. Общая оценка: холодящий эффект на языке и верхнем своде полости рта, мягче, чем для жидкости Evercool, холодящее ощущение исчезало быстрее, чем для жидкости Evercool.

Таблица 3

Сводка результатов вкусовой оценки

Производите ль	Холодящий агент или система	Целевая область	Время наступлени я эффекта	Продолжительно сть	Общее значение
						В основном
						язык,
	Intensates®	Умеренный				немного в области верхней
	Morning Blast	холодящий
	J75 TAK171454 (0,01%)	эффект с ощущением пощипывания	< 1 мин	2-3	мин
части горла, без
				значительног
						о холодящего
						эффекта
		Греющий эффект с
Takasago	Intensates® Fire & Ice C83	пощипыванием , в основном на	< 1 мин, немедленны	2-3		Холодящий
	TAK-171456	языке и	й греющий	мин	эффект
	(0,05%)	HCMHU1 U d	эффект			nCJdMC 1 сн
	направлении задней части

		рта Ощущение	—
	Intensates®	пощипывания,
	Triple Cool	с очень низким	С некоторой			Холодящий
	L92 TAK-	уровнем холодящего	задержкой, ~ 1 мин	2-3	мин	эффект
	171458 (0,05%)			незаметен
эффекта, в
	основном на
		языке

- 10 044547

	Art Freeze Flavor 329816 02602TH	Ощущение пощипывания, холодящий эффект низкого уровня, интенсивность	Задержка на 1-2 мин	> 10 мин	Исходно умеренный холодящий эффект, который со временем нарастает. Холодящий эффект чувствуется
Firmenich	(0,3%)	холодящего эффекта растет со временем. В основном на языке и небе			во рту, включая губы, на задней поверхности горла ощущения отсутствуют.
	Novasense Cool Flavor 534751 T (0,012%)	Низкий уровень холодящего эффекта, общая интенсивность меньше, чем для Art Freeze, в основном на языке, и в передней части рта, и на губах	Немедленны й ~ 10 сек	4-5 мин	Более умеренный холодящий эффект, по всей полости рта включая губы, холодящего эффекта в горле нет
Н/П	L-ментол (0,01%)	Интенсивный холодящий эффект в горле и немного в полости рта, на языке и в передней части рта	Немедленны й ~ 10 сек	5-6 мин	Холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта и в горле
Symrise	Symcool®W S5 (0,01%)	Интенсивный холодящий эффект на языке, в задней части рта и в горле (верхняя часть)	Немедленны й ~ 10 сек	6-7 мин	Интенсивный холодящий эффект заметен по всей полости рта, на языке и в верхней части горла

- 11 044547

Symcool®W S3 (0,025%)	Интенсивный холодящий эффект на языке, в задней части рта и в горле (верхняя часть). Более интенсивный, чем у WS-5	Немедленны й ~ 10 сек	4-5 мин	Интенсивный холодящий эффект заметен везде, на языке и в верхней части горла, более сладкое ощущение.
Symcool®W S23 (0,03%)	Умеренный холодящий эффект, меньше, чем для WS-3 и WS-5, в основном на языке и в передней части рта	Немедленны й ~ 10 сек	3-4 мин	Умеренный холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта, пощипывани е и холодящий эффект в носу при выдохе.
Symcool®WSE -500 (0,04%)	Интенсивный холодящий эффект, такой же как у WS-3, на языке и в верхней части горла	Немедленны й ~ 10 сек	3-4 мин	Интенсивный холодящий эффект заметен в передней части рта и в горле, имеет горький привкус
Symcool®W ΞΙ 2 (0,004%)	Умеренный холодящий эффект в основном на языке и немного в верхней части горла	Медленное наступление 1-2 мин	5-7 мин	Умеренный холодящий эффект заметен на языке и немного на задней поверхности горла
295695 OPTACOOL® T (0,03%)	Интенсивный холодящий эффект, в основном на языке и в передней части рта	Немедленны й ~ 10 сек	5-7 мин	интенсивный холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта. Г оречь

- 12 044547

	291894 OPTACOOL® A (0,03%)	Меньший холодящий эффект по сравнению с Optacool Т, в основном на языке и передней части рта, в горле эффекта нет	Немедленны й ~ 10 сек	5-7 мин	холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта. Больше горечи по сравнению с Optacool Т.
	Symcool NAT (0,05%)	Холодящий эффект средней интенсивности в основном на языке и некоторый холодящий эффект на задней поверхности горла	Немедленны й ~ 10 сек	5-6 мин	Солодочный вкус средней интенсивност и с холодящим эффектом на языке, а также на задней поверхности горла. Интенсивное ть холодящего эффекта со временем возрастает. Холодящий эффект ощущается на вдохе
Symrise (смесь)	Symcool ®WS5 (0,005%), Symcool ®W S3 (0,0125%) Lментол (0,005%)	Интенсивный холодящий эффект в горле и немного в полости рта, на языке и в передней части рта	Немедленны й ~ 10 сек	5-7 мин	Холодящий эффект заметен в направлении к задней поверхности горла, на языке и в передней части рта.

- 13 044547

Givaudan	Evercool L034206 (0,05%)	Холодящий эффект средней интенсивности на языке и верхнем своде полости рта, более сладкий вкус	Немедленны й ~ 10 сек	2-3 мин	Холодящий эффект на языке и верхнем своде полости рта, ощущался как покрытие на верхнем своде полости рта, при этом ощущения отсутствовал и в передней части рта - на губах и т. п.
Evercool S018144 (0,05%)	Холодящий эффект от умеренной до средней интенсивности на языке и верхнем своде полости рта	С некоторой задержкой	~ 2 мин	Холодящий эффект на языке и верхнем своде полости рта, мягче, чем для жидкости Evercool, холодящее ощущение исчезало быстрее, чем для жидкости Evercool L034206.

Таблица 4

Базовый состав плацебо жидкой композиции против кашля и простуды

Материалы	% масс.
Очищенная вода, Фармакопея США (USP)	30,000%
Пропиленгликоль (USP)	14,000%
Микрокристаллическая целлюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (Avicel® RC591³)	0,500%
Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ, Aquaion® 7M8SF РН)²	0,250%
Kollisolv® PEG 1450³	16,200%
Полоксамер-188, Национальный формуляр (NF) (Kolliphor® Р188³)	0,400%
Глицерин (USP)	7,400%
Лимонная кислота безводная, USP	0,050%
Бензоат натрия, NF	0,200%
Сукралоза, NF (порошок)	0,150%
Раствор сорбита, USP (70%)	18,500%
Холодящий ароматизатор (см. оценку результатов вкусового тестирования)	От 0,01 до 0,1%
Очищенная вода, USP (дост. кол-во)	12,35%
FD&C Blue №1 (краситель)	0,0015%

Всего	100,00%

- Произведено в компании FMC Corporation.

- Произведено в компании Ashland Corporation.

- Произведено в компании BASF Corporation.

Следующий холодящий ароматизатор обеспечивал наиболее выраженный холодящий эффект в направлении к задней поверхности горла.

- 14044547

Процедура смешивания.

Для смешивания указанных в табл. 3 материалов применяли следующую процедуру. Состав был получен путем добавления очищенной воды в приемлемый сосуд. Впоследствии при перемешивании с использованием мешалки с большой скоростью сдвига добавляли Avicel RC591 до растворения с последующим добавлением пропиленгликоля при перемешивании с использованием лопастной мешалки со скоростью около 500-1000 об/мин. Остальные ингредиенты добавляли и перемешивали со скоростью около 50-100 об/мин в течение по меньшей мере 30 мин. После полного растворения раствор нагревали на водяной бане до температуры от 140 до 170°C в течение 15 мин при непрерывном перемешивании. Раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли пропиленгликоль при перемешивании. Остальные ингредиенты добавляли и перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин.

Торговое название: Cooler № 2 (охладитель № 2).

Коммерческий производитель, источник: компания International Flavors and Fragrances (IFF).

Химическое название: мономентил глутарат.

Номер CAS: 220621-22-7.

Эмпирическая формула: С₁₅Н₂₆О₄.

Молекулярная масса: 269,4 г/моль.

Растворимость: этанол и пропиленгликоль, нерастворим в воде.

Химическая структура

охладитель №2® = (-)-ментил глутарат FEMA 4006 (2001)

Торговое название: Symcool NAT.

Коммерческий производитель, источник: Symrise.

Химическое название: ментил лактат.

CAS № 61597-98-6, 17162-29-7.

Эмпирическая формула: С₁₃Н₂₄О₃.

Молекулярная масса: 228,4.

Растворимость: пропиленгликоль, этанол.

Структура

Frescolat® ML = (-)-ментил лактат FEMA 3748 (1985)

Торговое название: WS-3.

Коммерческий производитель, источник: Symrise.

Химическое название: N-этил 2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамид.

CAS № 39711-79-0.

Эмпирическая формула: C₁₃H₂₅NO.

Молекулярная масса: 211,34 г/моль.

Растворимость: пропиленгликоль, этанол, нерастворим в воде.

Структура

WS-3

FEMA 3455 (19^-5)

Торговое название: WS-5.

Поставщик: Symrise.

Химическое название: N-[(этоксикарбонил)метил] -п-ментан-3 -карбоксамид.

CAS № 68489-14-5.

- 15 044547

Эмпирическая формула: C₁₃H₂₇NO3.

Молекулярная масса; 269,4 г/моль.

Структура

Пример 6. Измерение электропроводности.

Измерение электропроводности растворов.

Электропроводность растворов, содержащих полоксамер-188 и охладитель № 2 в очищенной воде в различных концентрациях, измеряли с использованием измерителя электропроводности MultiLab 4010-2 с датчиком электропроводности и температуры TDS 4320. Результаты измерения электропроводности представлены графически на фиг. 9.

Электропроводность растворов увеличивается с увеличением концентрации полоксамера-188 от 0,2 до 2,0%. Добавление 0,15% охладителя № 2 оказывает существенный эффект на электропроводность раствора при низких концентрациях полоксамера-188, однако при высоком содержании полоксамера-188 две кривые практически сходятся.

Поскольку охладитель № 2 нерастворим в воде, для получения растворов, содержащих разные количества охладителя № 2, использовали раствор вода-5% пропиленгликоля и поддерживали концентрацию полоксамера на уровне 0,4%. Электропроводность растворов значительно увеличивается с около 7,4_МКСм/см до около 35_МКСм/см при добавлении всего 0,05% охладителя № 2. Повышение уровня охладителя № 2 от 0,05 до 0,45% дает практически линейный рост электропроводности от около 35_МКСм/см до около 55,3_МКСм/см (фиг. 2). Важно отметить, что при добавлении охладителя № 2 растворы становились мутными, что указывает на образование эмульсии. При увеличении содержания охладителя № 2 мутность растворов практически не изменялась.

Увеличение электропроводности растворов может обозначать повышение ионного характера раствора, и может влиять на ионное притяжение и связывание с заряженной слизистой поверхностью. Результаты показаны на фиг. 10.

Электропроводность растворов, содержащих модификаторы вязкости (КМЦ и ГПМЦ).

Кроме того, измеряли электропроводность растворов вода-ПЭГ, содержащих 0,35% КМЦ и 0,35% ГПМЦ, в воде и в комбинации с охладителем № 2 и полоксамером. Результаты измерения электропроводности представлены ниже в табл. 5.

Таблица 5

1 Образен	Электропроводности^ _мкСм/см) 1
1 Очищенная вола	5,88 1
5 г ПЭГ в 100 мл воды	6,56 \|
0,35% КМЦ в 100 мл воды	559 I
Г 0,35% ГПМЦ Е4М в 100 мл воды	18,2
95 мл (раств. 0,4% полокс Р188, 0,35% КМЦ и вода + (0,15 охлад. №2 в 5 г ПЭГ)	446
95 мл (раств. 0,4% полокс Р188, 0,35% ГПМЦ Е4М и вода +(0,15 охлад. №2 в 5 г ПЭГ)	40,9

Так как КМЦ - ионный полимер - электропроводность 0,35% КМЦ раствора очень высока и в воде, и в присутствии полоксамера и охладителя № 2, однако добавление неионного полимерного модификатора вязкости ГПМЦ Е4М практически не изменяет электропроводности раствора. Электропроводность раствора, содержащего ГПМЦ, полоксамер 188 и охладитель № 2, практически совпадает с электропроводностью раствора с теми же уровнями полоксамера 188 и охладителя № 2, но без ГПМЦ. Снижение электропроводности раствора, содержащего ГПМЦ, обозначает меньший ионный характер и незначительное ионное притяжение и связывание с заряженной слизистой поверхностью. Аналогичные тенденции наблюдали и при измерениях реологии, причем при смешивании с суспензией муцина изменение вязкости раствора для ГПМЦ оказывалось меньше, чем при использовании КМЦ. Ожидаемое взаимодействие со слизистой поверхностью (горло) можно быть более сильным при использовании КМЦ из-за значительного увеличения электропроводности.

Оценивали создающие ощущение прохлады агенты, содержащие фенильное кольцо с боковой группой, на создание охлаждающего эффекта в горле в сравнении с создающими ощущение прохлады

- 16 044547 агентами, которые этими свойствами не обладают (например, Cooler WS3 и Ментол), используя вкусовые критерии, представленные в примере 6. Только охладители с фенильным кольцом и боковой группой показали положительный направленный холодящий эффект в горле.

Таблица 6

Дополнительная оценка холодящего эффекта

Холодящая Химическое Структура/молекулярная масса система/торгов название/номер CAS ое наименование	Направленный холодящий эффект в горле
Cooler №2 (охладитель №2)	Мономентил глутарат Номер CAS: 22062122-7	- Молекулярная масса: 228,4	Да
Symcool NAT	Ментил лактат Номер С AS: 61597-98- 6, 17162-29-7	о Молекулярная масса: 228,4	Да
WS-3	N-этил 2-изопропил-5метилциклогексанкарбоксамид Номер CAS: 39711-790	Молекулярная масса: 211,34	Да
WS-5	N- [(Этоксикарбонил)мет ил)-п-ментан-3карбоксамид Номер CAS: 68489-14- 5	L^L.N^coaEt 71 ° Молекулярная масса: 269,4	Да
WS-12	(lR,2S,5R)-N-(4метоксифенил)-5метил-2-(1метилэтил)циклогексанкарбоксамид Номер CAS: 68489-098	GGv^ X У IX Молекулярная масса: 289,4	Нет
WS-23	2-изопропил-Н,2,3триметилбутиламид Номер CAS: 51115-674	Молекулярная масса; 171,28	Нет
Ментол	(lR,2S,5R)-2изопропил-5мстилциклогексанол 11омер CAS: 89-78-1		Нет

-

Claims

Пример 7. Пример антацидного состава.

Следующий пример был получен с использованием антацидной жидкости в составе композиции настоящего изобретения. Процедура смешивания была такой же, как и для получения базового состава в табл. 3.

Таблица 7

Антацидный состав

Ингредиент Масса (г)

Раствор сорбита, USP (70%) 18,0

Микрокристаллическая целлюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (Avicel® RC 591) 0,5

Эмульсия симетикона, IJSP 30% 0,5

Гидроксид магния, USP (5200 тип SPI) 2,7

Карбонат кальцин. USP (CalEsscnce 160 РСС Speciality Minerals? 8,0

Сукралоза 0,1

Искусственный ароматизатор «вишня со сливками», №56643 2,0

Пропиленгликоль 1,5

Полоксамер-188 0,4

Cooler №2 (охладитель №2) 0,15

Очищенная вода Дост, кол-во до 100 г

1 - Доступно коммерчески от компании Specialty Minerals.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая жидкая композиция, причем указанная жидкая композиция содержит по меньшей мере один создающий ощущение прохлады агент, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, при этом повышающий вязкость агент присутствует в количестве от 0,1 до 5 мас.%, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,1 до 1,0 мас.%, а создающий ощущение прохлады агент присутствует в количестве от 0,005 до 1,0 мас.%, в которой создающий ощущение прохлады агент выбран из группы, состоящей из ментил глутарата, ментил лактата, N-этил-2-изоπроπил-5-метилциклогексанкарбоксамида, N-[(этоксикарбонил)метил]п-ментан-3-карбоксамида и (1R,2S,5R)-N-(4-метоксифенил)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанкарбоксамида, и повышающий вязкость агент представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.
2. Фармацевтическая жидкая композиция по п.1, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой по меньшей мере один полоксамер.
3. Фармацевтическая жидкая композиция по п.2, в которой полоксамер представляет собой полоксамер-188.
4. Фармацевтическая жидкая композиция по любому из пп.1-3, в которой карбоксиметилцеллюлоза присутствует в количестве от 0,1 до 1,0 мас.%, полоксамер-188 присутствует в количестве от 0,1 до 0,5 мас.%, а ментил глутарат присутствует в количестве от 0,01 до 1,0 мас.% относительно фармацевтической жидкой композиции.
5. Фармацевтическая жидкая композиция по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из противоотечных средств, антигистаминных средств, муколитиков, отхаркивающих средств, мягчительных средств, анальгетиков и антацидов.
6. Способ ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа и боли в горле у субъекта, включающий введение фармацевтической жидкой композиции по любому из пп.1-5.
7. Способ по п.6, в котором симптом представляет собой боль в горле.

-