EA044547B1

EA044547B1 - LIQUID COMPOSITIONS

Info

Publication number: EA044547B1
Application number: EA202191894
Authority: EA
Inventors: Джерард П. МАКНАЛЛИ; Вайпул ДЭЙВ; Анураг Пандей
Original assignee: Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк.
Priority date: 2019-01-08
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2023-08-31

Description

Область применения изобретенияScope of the invention

Изобретение относится к фармацевтической жидкой композиции, причем указанная жидкая композиция содержит по меньшей мере один создающий ощущение прохлады агент, содержащий фенильное кольцо, содержащее полярную боковую группу, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Изобретение также относится к способу ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа и боли в горле у субъекта, включающему введение композиции.The invention relates to a pharmaceutical liquid composition, wherein said liquid composition contains at least one cooling agent containing a phenyl ring containing a polar side group, at least one viscosity-increasing agent and at least one surfactant. The invention also relates to a method of alleviating a symptom selected from the group consisting of cough, nasal congestion and sore throat in a subject, comprising administering a composition.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention

Боль в горле характеризуется болью или раздражением горла или глотки, как правило, вызванными острым фарингитом. Боль в горле чаще всего вызвана вирусной инфекцией. Боль в горле может также быть вызвана стрептококковой инфекцией, опухолями, гастроэзофагеальным рефлюксным заболеванием, мононуклеозом и аллергиями.A sore throat is characterized by pain or irritation in the throat or pharynx, usually caused by strep throat. A sore throat is most often caused by a viral infection. A sore throat can also be caused by streptococcal infections, tumors, gastroesophageal reflux disease, mononucleosis and allergies.

Боль в горле может развиваться по многим причинам, включая вирусную или бактериальную инфекцию или общую или сезонную аллергию. Часто связанная с инфекцией обычная или сезонная аллергия включает некоторую степень заложенности носа или пазух. Эта заложенность, как правило, относится к стеканию слизи из носоглотки, при этом слизь, образующаяся на поверхности слизистой оболочки носа или слизистой оболочки пазух, стекает в верхнюю часть пищевода. Накопление носовой слизи в верхней части пищевода также стимулирует глотательный рефлекс, часто связанный с болью в горле. Изза глотательного рефлекса кислая слизь перемещается и относительно постоянно контактирует с областью горла. Из-за кислотного характера слизь слизистой оболочки пазух или слизистой оболочки полости носа разъедает эпителиальную ткань горла, и, таким образом, кислая слизь воздействует на нижележащую ткань. При контакте нервных окончаний в нижележащей ткани с кислой слизью возникают ощущения, идентифицируемые как дискомфорт или боль, связанная с болью в горле. Чем сильнее воспалена слизистая оболочка носа или слизистая оболочка носовых пазух, тем больше образуется кислой слизи, тем больше эрозия и тем сильнее боль и дискомфорт, связанные с болью в горле.A sore throat can develop for many reasons, including a viral or bacterial infection or a general or seasonal allergy. Often associated with infection, common or seasonal allergies include some degree of nasal or sinus congestion. This congestion typically refers to the drainage of mucus from the nasopharynx, with mucus formed on the surface of the nasal mucosa or sinus lining draining into the upper part of the esophagus. The accumulation of nasal mucus in the upper esophagus also stimulates the swallowing reflex, often associated with a sore throat. Due to the swallowing reflex, acidic mucus moves and is in relatively constant contact with the throat area. Due to its acidic nature, the mucus in the sinus lining or nasal cavity erodes the epithelial tissue of the throat and thus the acidic mucus attacks the underlying tissue. When the nerve endings in the underlying tissue come into contact with the acidic mucus, a sensation identified as discomfort or pain associated with a sore throat occurs. The more inflamed the nasal mucosa or sinus lining is, the more acidic mucus is produced, the greater the erosion, and the greater the pain and discomfort associated with a sore throat.

Боль в горле можно лечить различными дозированными формами или средствами. Обычные дозированные формы включают спреи для горла, пастилки и таблетки или жидкости, вводимые перорально, причем каждая из них может содержать активные ингредиенты. Спреи и пастилки, как правило, содержат местные анальгетики или ментол для облегчения боли в горле. Таблетки или жидкости, вводимые перорально, как правило, содержат системно действующие активные ингредиенты от боли, кашля и/или простуды; включая, например, ацетаминофен, НПВС, противозастойные средства и/или средства от кашля. В некоторых случаях данные продукты содержат вещества, создающие ощущение прохлады, которые также способствуют ослаблению боли или созданию ощущения ослабления боли.A sore throat can be treated with a variety of dosage forms or agents. Common dosage forms include throat sprays, lozenges, and orally administered tablets or liquids, each of which may contain active ingredients. Sprays and lozenges usually contain topical analgesics or menthol to relieve sore throats. Tablets or liquids administered orally typically contain systemically active ingredients for pain, cough and/or colds; including, for example, acetaminophen, NSAIDs, decongestants, and/or cough suppressants. In some cases, these products contain cooling agents that also help relieve pain or create a sensation of less pain.

Сохраняется потребность в жидких композициях и способах, которые безопасны и эффективны для лечения, ослабления или уменьшения тяжести боли в горле. Такая композиция должна создавать холодящий эффект, работать быстро и обеспечивать эффективное облегчение боли в горле в течение продолжительного периода времени.There remains a need for liquid compositions and methods that are safe and effective for treating, relieving, or reducing the severity of sore throat. Such a composition should produce a cooling effect, work quickly, and provide effective sore throat relief over an extended period of time.

Изложение сущности изобретенияSummary of the invention

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим жидким композициям, которые можно использовать для ослабления боли в горле. Композиции, обеспечивающие тонкий слой покрытия на поверхностях полости рта, усиливают ощущения, например увеличивают холодящий эффект, по сравнению с известными композициями. В частности, композиция обеспечивает более продолжительное направленное ощущение прохлады в области горла.The present invention relates to pharmaceutical liquid compositions that can be used to relieve sore throat. Compositions that provide a thin layer of coating on oral surfaces enhance sensation, such as cooling effect, compared to prior art compositions. In particular, the composition provides a longer-lasting, targeted cooling sensation in the throat area.

В первом аспекте изобретение относится к фармацевтической жидкой композиции, причем указанная жидкая композиция содержит по меньшей мере один создающий ощущение прохлады агент, содержащий фенильное кольцо, содержащее полярную боковую группу, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Уникальная композиция с данными конкретными типами создающего ощущение прохлады агента, повышающего вязкость агента и поверхностно-активного вещества обеспечивает композицию улучшенным ощущением в полости рта по сравнению с использованием создающего ощущение прохлады агента, имеющего другие структуры, в комбинации с повышающим вязкость агентом и поверхностно-активным веществом. На задней поверхности горла возникает ощущение прохлады, при этом такое ощущение держится дольше по сравнению с другими композициями.In a first aspect, the invention relates to a pharmaceutical liquid composition, wherein the liquid composition contains at least one cooling agent containing a phenyl ring containing a polar side group, at least one viscosity increasing agent and at least one surfactant. The unique composition with these particular types of cooling agent, viscosity-increasing agent, and surfactant provides the composition with improved oral feel compared to using a cooling agent having other structures in combination with a viscosity-increasing agent and surfactant. . There is a feeling of coolness on the back of the throat, and this feeling lasts longer compared to other compositions.

Дополнительно было обнаружено, что эффект направленного действия и более продолжительного ощущения отсутствовал в маловязких жидкостях даже при включении поверхностно-активного вещества в состав. В присутствии только модификатора вязкости без поверхностно-активного вещества тот же ароматизатор также давал направленный охлаждающий эффект, но степень его выраженности и продолжительность были меньше, что продемонстрировало, что улучшенное ощущение в полости рта и его большую продолжительность создавала именно смесь повышающего вязкость агента, поверхностноактивного вещества и конкретной группы создающих ощущение прохлады агентов.Additionally, it was found that the targeting and longer-lasting effects were absent in low-viscosity fluids even when a surfactant was included in the formulation. In the presence of only the viscosity modifier without the surfactant, the same flavor also produced a targeted cooling effect, but the magnitude and duration were less, demonstrating that it was the viscosity-increasing agent-surfactant mixture that produced the improved mouthfeel and its longer duration. and a specific group of cooling agents.

Изобретение также относится к способу получения такой фармацевтической композиции, а также способу ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа и боли в горле у субъекта, включающему введение фармацевтической жидкой композиции.The invention also relates to a method for preparing such a pharmaceutical composition, as well as a method for alleviating a symptom selected from the group consisting of cough, nasal congestion and sore throat in a subject, comprising administering a pharmaceutical liquid composition.

- 1 044547- 1 044547

Изобретение также относится к способу получения такой фармацевтической жидкой композиции, а также способу ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа и боли в горле у субъекта, включающему введение композиции согласно приведенному в настоящем документе описанию.The invention also relates to a method for preparing such a pharmaceutical liquid composition, as well as a method for alleviating a symptom selected from the group consisting of cough, nasal congestion and sore throat in a subject, comprising administering the composition as described herein.

Краткое описание чертежейBrief description of drawings

На фиг. 1 представлен дзета-потенциал частицы муцина в присутствии КМЦ и полоксамера-188.In fig. Figure 1 shows the zeta potential of a mucin particle in the presence of CMC and poloxamer-188.

На фиг. 2 представлены кривые развертки стационарного сдвига для полоксамера-188, КМЦ, муцина и их комбинаций при 25°C.In fig. Figure 2 shows steady-state shear sweep curves for poloxamer-188, CMC, mucin, and their combinations at 25°C.

На фиг. 3 представлены кривые развертки стационарного сдвига для 2% полоксамера-188, 1% КМЦ, 2% муцина и их комбинаций при 25°C.In fig. Figure 3 shows steady-state shear sweep curves for 2% poloxamer-188, 1% CMC, 2% mucin, and their combinations at 25°C.

На фиг. 4 представлены кривые развертки стационарного сдвига для 2% полоксамера-188, 1% КМЦ, 2% муцина и их комбинаций при 37°C.In fig. Figure 4 shows steady-state shear sweep curves for 2% poloxamer-188, 1% CMC, 2% mucin, and their combinations at 37°C.

На фиг. 5 представлены кривые развертки стационарного сдвига для 2% полоксамера-188, 1% КМЦ, 2% муцина и их комбинаций при 37°C.In fig. Figure 5 shows steady-state shear sweep curves for 2% poloxamer-188, 1% CMC, 2% mucin, and their combinations at 37°C.

На фиг. 6 представлен спектр 1Н ЯМР для полоксамера-188.In fig. Figure 6 shows the 1H NMR spectrum for poloxamer-188.

На фиг. 7 представлен спектр 1Н ЯМР для охладителя № 2 (монометилглютарат).In fig. Figure 7 shows the 1H NMR spectrum for coolant No. 2 (monomethyl glutarate).

На фиг. 8 представлен спектр 1Н ЯМР для охладителя № 2 (монометилглютарат) и полоксамера-188 в денатурированном DMSO.In fig. Figure 8 shows the 1H NMR spectrum for coolant No. 2 (monomethyl glutarate) and poloxamer-188 in denatured DMSO.

На фиг. 9 представлены результаты измерения электропроводности для системы полоксамер-вода.In fig. Figure 9 shows the results of electrical conductivity measurements for the poloxamer-water system.

На фиг. 10 представлены результаты измерения электропроводности для системы водапропиленгликоль-охладитель № 2 с добавкой 0,4% полоксамера-188.In fig. Figure 10 shows the results of measuring electrical conductivity for the water-propylene glycol-cooler No. 2 system with the addition of 0.4% poloxamer-188.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Определения.Definitions.

В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.For the purposes of this application and the invention, the following definitions apply.

Термин активный ингредиент предназначен для охвата любого ингредиента, оказывающего терапевтический эффект. Например, активный ингредиент может быть и фармацевтическим препаратом, и травами.The term active ingredient is intended to cover any ingredient that produces a therapeutic effect. For example, the active ingredient can be both a pharmaceutical drug and an herbal.

Термин повышающий вязкость агент или загуститель предназначен для указания на любой агент, который способен увеличивать вязкость жидкости и не менять существенно другие ее свойства.The term viscosity-increasing agent or thickener is intended to refer to any agent that is capable of increasing the viscosity of a liquid without significantly changing its other properties.

Термин реология означает изучение потока вещества, в основном в жидком состоянии, но также в виде мягких твердых частиц или твердых частиц в условиях, в которых они отвечают на приложенное усилие формированием в пластический поток, а не упругой деформацией. Реология, как правило, учитывает поведение неньютоновских жидкостей и характеризует минимальное количество функций, необходимых для соотнесения напряжений со скоростью изменения деформации или скоростями деформации.The term rheology means the study of the flow of matter, mainly in the liquid state, but also in the form of soft solid particles or solid particles under conditions in which they respond to an applied force by forming into plastic flow rather than by elastic deformation. Rheology generally accounts for the behavior of non-Newtonian fluids and characterizes the minimum number of functions necessary to relate stresses to rates of change of strain or strain rates.

Термин реология сдвига означает характеристику потока или деформации жидкости, возникающей из простого поля напряжения сдвига.The term shear rheology refers to the characteristic of fluid flow or deformation arising from a simple shear stress field.

Термин степень сдвига в настоящем документе означает определение вязкости жидкости при различных степенях сдвига.The term shear rate as used herein means the determination of the viscosity of a fluid at various degrees of shear.

Термин терапевтический эффект означает любой эффект или действие активного ингредиента, предназначенное для диагностики, лечения, излечения, облегчения или предотвращения заболевания, либо воздействие на структуру или любую функцию тела.The term therapeutic effect means any effect or action of an active ingredient intended to diagnose, treat, cure, alleviate or prevent a disease, or affect the structure or any function of the body.

Термин мас.% предназначен для обозначения процентного содержания ингредиента(ов) от общего массового процентного состава композиции (100%).The term wt% is intended to indicate the percentage of ingredient(s) based on the total weight percentage of the composition (100%).

Фармацевтическая жидкая композиция.Pharmaceutical liquid composition.

Изобретение относится к фармацевтической жидкой композиции, причем указанная жидкая композиция содержит по меньшей мере один создающий ощущение прохлады агент, содержащий фенильное кольцо, содержащее полярную боковую группу, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. С помощью такой комбинации обеспечивают синергический эффект в отношении вязкости, и фармацевтическая жидкая композиция остается в горле в течение продолжительного времени и дает продолжительный эффект по сравнению с другими аналогичными фармацевтическими жидкими композициями. Кроме того, благодаря применению конкретной группы создающих ощущение прохлады агентов получают усиленное ощущение по сравнению с другими создающими ощущение прохлады агентами. Улучшение фармацевтической жидкой композиции связано с ее способностью помогать человеку, страдающему от кашля, заложенности носа и боли в горле, путем ослабления указанных симптомов. Продолжительный холодящий эффект также помогает в ощущении лечения больного горла в сочетании с терапевтическими активными ингредиентами.The invention relates to a pharmaceutical liquid composition, wherein said liquid composition contains at least one cooling agent containing a phenyl ring containing a polar side group, at least one viscosity-increasing agent and at least one surfactant. With such a combination, a synergistic effect is achieved in terms of viscosity, and the pharmaceutical liquid composition remains in the throat for a long time and gives a long-lasting effect as compared to other similar pharmaceutical liquid compositions. In addition, by using a particular group of cool-sensing agents, an enhanced sensation is obtained as compared to other cool-sensing agents. The improvement of the pharmaceutical liquid composition relates to its ability to help a person suffering from cough, nasal congestion and sore throat by reducing said symptoms. The long-lasting cooling effect also helps in the sore throat feeling when combined with therapeutic active ingredients.

Создающие ощущение прохлады агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из ментил глутарата, ментил лактата, N-этил-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида, N-[(этоксикарбонил)метил]-п-ментан-3-карбоксамида и (1R,2S,5R)-N-(4-метоксифенил)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанкарбоксамида, причем все создающие ощущение прохлады агенты содержат фенильное кольцо и полярную боковую группу, предпочтительно ментилглютарат. В определенных вариантах осуществления можно использовать комбинацию из более одного охладителя, содержащего фенильное кольцо иCooling agents may be selected from the group consisting of menthyl glutarate, menthyl lactate, N-ethyl-2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarboxamide, N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-p-menthane-3-carboxamide and (1R, 2S,5R)-N-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexanecarboxamide, all cooling agents containing a phenyl ring and a polar side group, preferably menthyl glutarate. In certain embodiments, a combination of more than one coolant containing a phenyl ring and

- 2 044547 полярную боковую группу. В одном варианте осуществления можно использовать комбинацию охладителя, содержащего фенильное кольцо с полярной боковой группой, и охладителя без фенильного кольца с полярной боковой группой. В другом варианте осуществления охладитель, содержащий фенильное кольцо с полярной боковой группой, представляет собой охладитель с циклогексильным ядром, замещенным в положениях кольца 1,3 и 4, и имеющим сложноэфирную или амидную группу в одном из этих трех положений.- 2 044547 polar side group. In one embodiment, a combination of a coolant containing a phenyl ring with a polar side group and a coolant without a phenyl ring with a polar side group can be used. In another embodiment, the coolant containing a phenyl ring with a polar side group is a coolant with a cyclohexyl core substituted at the 1,3 and 4 ring positions and having an ester or amide group at one of these three positions.

Повышающий вязкость агент/загуститель может быть выбран из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы), гидроксипропилцеллюлозы и их смесей, ксантановой камеди, каррагинана, камеди рожкового дерева или гуаровой камеди, предпочтительно из карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и их смесей, и наиболее предпочтительно представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. Другие приемлемые загустители включают коллоидную микрокристаллическую целлюлозу (коммерчески доступную под названием Avicel® RC 591, Avicel® CL 611 и Avicel® BV 2219 производства компании FMC Corporation), гомополимер карбомера тип А (коммерчески доступный под названием Carbopol® 971 производства компании Lubrizol Corporation), гомополимер карбомера тип В (коммерчески доступный как Carbopol® 974 производства компании Lubrizol Corporation).The viscosity increasing agent/thickener may be selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose), hydroxypropylcellulose and mixtures thereof, xanthan gum, carrageenan, locust bean gum or guar gum, preferably carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose and mixtures thereof, and most preferably is carboxymethylcellulose. Other suitable thickeners include colloidal microcrystalline cellulose (commercially available as Avicel® RC 591, Avicel® CL 611 and Avicel® BV 2219 from FMC Corporation), carbomer homopolymer type A (commercially available as Carbopol® 971 from Lubrizol Corporation), carbomer homopolymer type B (commercially available as Carbopol® 974 from Lubrizol Corporation).

Поверхностно-активное вещество может представлять собой по меньшей мере один полоксамер, такой как полоксамер 188, полоксамер 338, полоксамер 237 и полоксамер 407, предпочтительно полоксамер-188.The surfactant may be at least one poloxamer, such as poloxamer 188, poloxamer 338, poloxamer 237 and poloxamer 407, preferably poloxamer-188.

Фармацевтическая жидкая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один активный ингредиент согласно приведенному выше определению. Примерами активных ингредиентов являются противоотечные средства, антигистаминные средства, муколитики, анальгетики или антациды.The pharmaceutical liquid composition may further contain at least one active ingredient as defined above. Examples of active ingredients are decongestants, antihistamines, mucolytics, analgesics or antacids.

Другие приемлемые фармацевтические активные ингредиенты включают анальгетики, противовоспалительные агенты, противоартритные средства, анестетики, антигистаминные средства, противокашлевые препараты, антибиотики, антиинфекционные агенты, жаропонижающие средства, противовирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противорвотные средства, антифлатуленты, противогрибковые средства, спазмолитики, подавители аппетита, бронходилататоры, сердечно-сосудистые средства, агенты с действием на центральную нервную систему, стимуляторы центральной нервной системы, средства от кашля, противоотечные средства, отхаркивающие средства, оральные контрацептивы, диуретики, агенты с действием на желудочно-кишечный тракт, препараты от мигрени, средства против укачивания, муколитики, миорелаксанты, препараты от остеопороза, полидиметилсилоксаны, респираторные средства, снотворные, средства с действием на мочевыводящие пути, и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, их комбинации, и их смеси.Other acceptable pharmaceutical active ingredients include analgesics, anti-inflammatory agents, anti-arthritic agents, anesthetics, antihistamines, antitussives, antibiotics, anti-infective agents, antipyretics, antivirals, anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antiemetics, antiflatulents, antifungals, antispasmodics, appetite suppressants, bronchodilators, cardiovascular agents, central nervous system agents, central nervous system stimulants, cough suppressants, decongestants, expectorants, oral contraceptives, diuretics, gastrointestinal agents, migraine drugs , anti-motion sickness agents, mucolytics, muscle relaxants, osteoporosis drugs, polydimethylsiloxanes, respiratory agents, hypnotics, urinary tract agents, and pharmaceutically acceptable salts thereof, derivatives thereof, combinations thereof, and mixtures thereof.

В соответствии с вариантом осуществления активный ингредиент выбран из ацетилсалициловой кислоты, производных уксусной кислоты, таких как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производных фенаминовой кислоты, таких как мефанаминовая кислота, меклофенаминовая кислота и флуфенаминовая кислота; производных бифенилкарбоновой кислоты, таких как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамов, таких как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; и их фармацевтически приемлемых солей, их производных, их комбинаций и их смесей.According to an embodiment, the active ingredient is selected from acetylsalicylic acid, acetic acid derivatives such as indomethacin, diclofenac, sulindac and tolmetin; fenamic acid derivatives such as mefanamic acid, meclofenamic acid and flufenamic acid; biphenylcarboxylic acid derivatives such as diflunisal and flufenisal; and oxicams such as piroxicam, sudoxicam, isoxicam and meloxicam; and pharmaceutically acceptable salts thereof, derivatives thereof, combinations thereof and mixtures thereof.

Примеры используемых НПВС включают ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, напроксен натрий, фенбуфен, флюрбипрофен, фенопрофен, фенбупрофен, ибупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, целекоксиб и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, а также их комбинации и их смеси.Examples of NSAIDs used include ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, naproxen sodium, fenbufen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbuprofen, ibuprofen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carpofen, oxaprofen, pranoprofen, microprofen, thioxaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofenic acid, fl uprofen, bucloxic acid , celecoxib and their pharmaceutically acceptable salts, derivatives thereof, as well as combinations and mixtures thereof.

Примеры фармацевтического активного ингредиента против кашля и простуды включают антигистаминные средства, средства от кашля, противоотечные средства. Мягчительные средства, такие как пектин, и отхаркивающие средства, включая, без ограничений, бромфенирамин, карбиноксамин, ацетилцистеин, гвайфенезин, карбоцистеин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилефрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгескадрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, терфенадин, эбастин, оксатамид, ксиломезалин, лоратадин, дезлоратадин, носкапин, клофенадинол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды белладонны, собренол, гваякол и цетиризин; и их фармацевтически приемлемые соли, их производные, их комбинации и их смеси.Examples of the cough and cold pharmaceutical active ingredient include antihistamines, cough suppressants, decongestants. Emollients such as pectin and expectorants including, but not limited to, brompheniramine, carbinoxamine, acetylcysteine, guaifenesin, carbocysteine, chlorcyclizine, dexbrompheniramine, bromhexane, phenindamine, pheniramine, pyrilamine, tonsylamine, pripolidine, ephedrine, phenylephrine, pseudoephedrine, phenylpro panolamine, chlorpheniramine, dextromethorphan, diphenhydramine, doxylamine, astemizole, terfenadine, fexofenadine, naphazoline, oxymetazoline, montelukast, propylgescadrine, triprolidine, clemastine, acrivastine, promethazine, oxomemazine, mequitazine, buclizine, bromhexine, ketotifen, terfenadine, ebastine , oxatamide, xylomezaline, loratadine, desloratadine, noscapine, clofenadinol, menthol, benzonate, ethylmorphone, codeine, acetylcysteine, carbocisteine, ambroxol, belladonna alkaloids, sobrenol, guaiacol and cetirizine; and pharmaceutically acceptable salts thereof, derivatives thereof, combinations thereof and mixtures thereof.

В другом варианте осуществления по меньшей мере один активный ингредиент представляет собой НПВС и/или ацетаминофен и их фармацевтически приемлемые соли.In another embodiment, the at least one active ingredient is an NSAID and/or acetaminophen and pharmaceutically acceptable salts thereof.

В варианте осуществления активный ингредиент представляет собой местный анальгетик, такой как бензокаин, бендамин, декспантенол, ментол флурбипрофен или диконен.In an embodiment, the active ingredient is a local analgesic such as benzocaine, bendamine, dexpanthenol, menthol flurbiprofen or diconene.

Примеры приемлемых желудочно-кишечных агентов включают антациды, такие как карбонат кальция, гидроксид магния, оксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия,Examples of suitable gastrointestinal agents include antacids such as calcium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium oxide, magnesium carbonate, aluminum hydroxide, sodium bicarbonate,

- 3 044547 дигидроксиалюмокарбонат натрия; стимулирующие слабительные средства, такие как бисакодил, крушина, дантрон, сенна, фенолфталеин, алоэ, касторовое масло, рицинолевая кислота и дегидрохолевая кислота и их смеси; антагонисты Н2-рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин, низатидин; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукрафлат и мизопростол; средства, оказывающие стимулирующее действие на моторику желудочно-кишечного тракта, такие как прукалоприд, антибиотики, активные в отношении Н.pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как дифеноксилат, лоперамид и рацекадотрил; гликопирролат; противорвотные средства, такие как ондансетрон, анальгетики, такие как мезаламин. В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представлена в виде содержащей антацид суспензии. В другом варианте осуществления композиция содержит терапевтический ингредиент, такой как природный ингредиент. Природные терапевтические ингредиенты могут, без ограничений, включать мед, плющ, мяту, бузину, шалфей, чабрец или мелиссу.- 3 044547 sodium dihydroxyaluminocarbonate; stimulant laxatives such as bisacodyl, buckthorn, danthrone, senna, phenolphthalein, aloe, castor oil, ricinoleic acid and dehydrocholic acid and mixtures thereof; H2 receptor antagonists such as famotidine, ranitidine, cimetidine, nizatidine; proton pump inhibitors such as omeprazole or lansoprazole; gastrointestinal cytoprotectors such as sucraflate and misoprostol; agents that have a stimulating effect on gastrointestinal motility, such as prucalopride, antibiotics active against H. pylori, such as clarithromycin, amoxicillin, tetracycline and metronidazole; antidiarrheals such as diphenoxylate, loperamide and racecadotril; glycopyrrolate; antiemetics such as ondansetron, analgesics such as mesalamine. In one embodiment, the composition of the present invention is presented in the form of an antacid-containing suspension. In another embodiment, the composition contains a therapeutic ingredient, such as a natural ingredient. Natural therapeutic ingredients may include, but are not limited to, honey, ivy, mint, elderberry, sage, thyme or lemon balm.

В некоторых вариантах осуществления можно использовать консервант. Такой консервант может быть выбран из любого фармацевтически приемлемого консерванта.In some embodiments, a preservative may be used. Such a preservative may be selected from any pharmaceutically acceptable preservative.

Примерами служат алкиловые сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (парабены, например бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен), которые можно использовать отдельно или в комбинации. По существу парабены используют в концентрации около 0,02 мас.%. Другие консерванты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, пропил-п-гидроксибензоаты, антиоксиданты или сорбиновую кислоту.Examples are alkyl esters of para-hydroxybenzoic acid (parabens, eg butylparaben, methylparaben and propylparaben), which can be used alone or in combination. Essentially parabens are used at a concentration of about 0.02 wt.%. Other preservatives include ethylenediaminetetraacetic acid, propyl p-hydroxybenzoates, antioxidants or sorbic acid.

При необходимости композиции могут также содержать красители и/или подсластители. Подслащающими агентами могут быть, например, объемные подсластители, такие как сахара (например, сахароза или фруктоза) или полиолы (например, мальтит, ксилит, сорбит, сукралоза), и/или интенсивные подсластители, такие как сахарин, аспартам или ацесульфам К.If desired, the compositions may also contain coloring agents and/or sweeteners. Sweetening agents may be, for example, bulk sweeteners such as sugars (for example, sucrose or fructose) or polyols (for example, maltitol, xylitol, sorbitol, sucralose), and/or intense sweeteners such as saccharin, aspartame or acesulfame K.

Соотношения технических элементов, включая создающий ощущение прохлады агент, поверхностно-активное вещество и/или повышающий вязкость агент представлены в табл. 1.The ratios of technical elements including cooling agent, surfactant and/or viscosity increasing agent are presented in Table 1. 1.

Таблица 1Table 1

Ингредиенты Ingredients Соотношение Ratio Создающий ощущение прохлады агент : поверхностноактивное вещество Cooling agent: surfactant 0,4-0,01 : 0,4-0,1 0.4-0.01 : 0.4-0.1 Поверхностно-активное вещество : повышающий вязкость агент Surfactant: viscosity-increasing agent 1,0-0,5 : 1,0-5,0 1.0-0.5 : 1.0-5.0 Создающий ощущение прохлады агент : поверхностноактивное вещество : повышающий вязкость агент Cooling agent: surfactant: viscosity-increasing agent 1:2:4 1:2:4

Фармацевтическая жидкая композиция содержит повышающий вязкость агент в количестве от около 0,1 мас.% до около 5 мас.%, поверхностно-активное вещество в количестве от около 0,1 мас.% до около 1,0 мас.% и создающий ощущение прохлады агент в количестве от около 0,005 мас.% до около 1,0мас.% относительно фармацевтической жидкой композиции.The pharmaceutical liquid composition contains a viscosity-increasing agent in an amount of from about 0.1 wt% to about 5 wt%, a surfactant in an amount from about 0.1 wt% to about 1.0 wt%, and a cooling sensation. agent in an amount of from about 0.005 wt.% to about 1.0 wt.% relative to the pharmaceutical liquid composition.

В одном варианте осуществления фармацевтическая жидкая композиция содержит карбоксиметилцеллюлозу в количестве от 0,1 мас.% до 1,0 мас.%, полоксамер-188 в количестве от 0,1 мас.% до 0,5 мас.% и ментил глутарат в количестве от 0,01 мас.% до 1,0 мас.% относительно фармацевтической жидкой композиции.In one embodiment, the pharmaceutical liquid composition contains carboxymethylcellulose in an amount of from 0.1 wt.% to 1.0 wt.%, poloxamer-188 in an amount from 0.1 wt.% to 0.5 wt.% and menthyl glutarate in an amount of from 0.01 wt.% to 1.0 wt.% relative to the pharmaceutical liquid composition.

Наконец, изобретение относится к способу ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из кашля, заложенности носа, аллергии и боли в горле у субъекта, включающему введение фармацевтической жидкой композиции согласно приведенному выше определению, такого как боль в горле.Finally, the invention relates to a method of alleviating a symptom selected from the group consisting of cough, nasal congestion, allergies and sore throat in a subject, comprising administering a pharmaceutical liquid composition as defined above, such as sore throat.

ПримерыExamples

Материалы.Materials.

Avicel® (микрокристаллическая целлюлоза) приобрели у компании FMC.Avicel® (microcrystalline cellulose) was purchased from FMC.

Corporation.Corporation.

КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) приобрели у компании Ashland Chemical Corporation.CMC (carboxymethylcellulose) was purchased from Ashland Chemical Corporation.

ГПМЦ (гипромеллоза) приобрели у компании Ashland Chemical Corporation.HPMC (hypromellose) was purchased from Ashland Chemical Corporation.

Муцин приобрели у компании Sigma Aldrich Corporation.Mucin was purchased from Sigma Aldrich Corporation.

Полоксамер-188 приобрели у компании BASF Corporation.Poloxamer-188 was purchased from BASF Corporation.

Создающие ощущение прохлады агенты приобрели у компаний International Fragrances and Flavors Corporation (IFF), Takasago Corporation, Firmenich Corporation, Symrise Corporation и Givudan Corporation.Cooling agents were purchased from International Fragrances and Flavors Corporation (IFF), Takasago Corporation, Firmenich Corporation, Symrise Corporation, and Givudan Corporation.

Пример 1. Смесь различных материалов для определения дзета-потенциала.Example 1: Mixture of different materials for determination of zeta potential.

Для улучшения ощущения жидких составов против кашля и простуды в полости рта в качестве модификаторов реологии и текстуры использовали различные полимерные добавки. Такие добавки включали различные типы Avicel® (микрокристаллическая целлюлоза), КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) иTo improve the feel of liquid cough and cold formulations in the oral cavity, various polymer additives have been used as rheology and texture modifiers. Such additives included various types of Avicel® (microcrystalline cellulose), CMC (carboxymethylcellulose) and

- 4 044547- 4 044547

ГПМЦ (гипромеллоза). При дополнительном включении полоксамера в состав, содержащий вышеуказанный модификатор реологии и холодящий ароматизатор, наблюдался синергический эффект. На задней поверхности горла появлялось ощущение прохлады, при этом такое ощущение держалось дольше (приблизительно 5-10 мин или даже более в некоторых случаях). Для понимания этого эффекта были проведены дополнительные исследования и было обнаружено, что эффект направленного действия и более продолжительного ощущения отсутствовал в маловязких жидкостях даже при включении в состав полоксамера. В присутствии только модификатора вязкости, без полоксамера, тот же ароматизатор также давал направленный холодящий эффект, но степень его выраженности и продолжительность были меньше.HPMC (hypromellose). With the additional inclusion of poloxamer in a composition containing the above rheology modifier and cooling flavor, a synergistic effect was observed. A feeling of coolness appeared on the back of the throat, and this sensation lasted longer (approximately 5-10 minutes or even more in some cases). To understand this effect, additional studies were conducted and it was found that the effect of targeted action and longer lasting sensation was absent in low-viscosity liquids, even when poloxamer was included in the composition. In the presence of only the viscosity modifier, without the poloxamer, the same flavor also gave a targeted cooling effect, but its severity and duration were less.

Чтобы лучше понять механизм, обеспечивающий направленный более продолжительный холодящий эффект в образцах, содержащих модификатор реологии (Avicel, КМЦ), полоксамер и охладитель № 2, проводили следующие исследования.To better understand the mechanism providing a targeted, longer-lasting cooling effect in samples containing a rheology modifier (Avicel, CMC), poloxamer and coolant No. 2, the following studies were carried out.

Измерение дзета-потенциала.Zeta potential measurement.

Дзета-потенциал (ζ-потенциал) представляет собой разность потенциалов на границе раздела фаз между твердыми телами и жидкостями. Он представляет собой меру электрического заряда частиц, взвешенных в жидкости. При добавлении раствора полимера в суспензию муцина изменение дзетапотенциала частицы муцина может характеризовать взаимодействие полимер-муцин (образование электростатического двойного слоя).Zeta potential (ζ potential) is the potential difference at the interface between solids and liquids. It is a measure of the electrical charge of particles suspended in a liquid. When a polymer solution is added to a mucin suspension, the change in the zeta potential of the mucin particle can characterize the polymer-mucin interaction (formation of an electrostatic double layer).

Для исследований мукоадгезии использовали муцин из желудка свиньи. Вкратце муцин суспендировали в деионизованной воде и перемешивали в течение ночи с помощью магнитной мешалки для полной гидратации и диспергирования муцина. КМЦ и полоксамер-188 по отдельности растворяли в деионизованной воде до уровня 0,5%. С помощью прибора Malvern Zetasizer Nano определяли дзетапотенциал 0,5 мас.% муцина в трех повторах. Первичные эксперименты проводили при разных уровнях муцина в суспензии (от 0,1 до 1,0 мас.%), и воспроизводимую величину дзета-потенциала для отдельно полученной суспензии муцина удалось получить при уровне 0,5 мас.%. Для измерения взаимодействия муцин-полимер в суспензию муцина добавляли разные количества раствора полимера (0,5 мас.% в воде) и инкубировали смесь при 37°C в течение 15 мин перед измерением дзета-потенциала. Измеренный дзета-потенциал суспензии 0,5 мас.% свиного муцина в воде составил -4,5 мВ. При добавлении раствора КМЦ или полоксамера-188 в суспензию муцина дзета-потенциал частицы муцина изменялся до более отрицательной величины, как показано в табл. 2.For mucoadhesion studies, mucin from the pig stomach was used. Briefly, the mucin was suspended in deionized water and stirred overnight using a magnetic stirrer to completely hydrate and disperse the mucin. CMC and poloxamer-188 were individually dissolved in deionized water to a level of 0.5%. Using a Malvern Zetasizer Nano, the zeta potential of 0.5 wt.% mucin was determined in triplicate. Initial experiments were carried out at different levels of mucin in the suspension (from 0.1 to 1.0 wt%), and a reproducible zeta potential value for a separately prepared mucin suspension was obtained at a level of 0.5 wt%. To measure the mucin-polymer interaction, different amounts of polymer solution (0.5 wt% in water) were added to the mucin suspension and the mixture was incubated at 37°C for 15 min before measuring the zeta potential. The measured zeta potential of a suspension of 0.5 wt.% porcine mucin in water was -4.5 mV. When a solution of CMC or poloxamer-188 was added to the mucin suspension, the zeta potential of the mucin particle changed to a more negative value, as shown in Table 1. 2.

Таблица 2table 2

Дзета-потенциал частицы муцина в присутствии КМЦ и полоксамера-188Zeta potential of a mucin particle in the presence of CMC and poloxamer-188

Образец Sample Соотношение муцин : полимер Mucin:polymer ratio Дзета-потенциал (мВ) Zeta potential (mV) Только муцин Mucin only 1 : 0 10 -4,563 ± 0,5096 -4.563 ± 0.5096 Муцин-КМЦ Mucin-CMC 1 : 1 eleven -16,6 ±0,4582 -16.6 ±0.4582 1 : 10 1:10 -39,47 ± 1,1590 -39.47 ± 1.1590 1 : 20 1:20 -43,2 ± 2,2068 -43.2 ± 2.2068 Му цин-полоксамер-188 Mu cin-poloxamer-188 1 : 1 eleven -6,7 ±0,6885 -6.7 ±0.6885 1 : 10 1:10 -13,8 ±0,6083 -13.8 ±0.6083 1 : 20 1:20 -12,87 ± 1,9757 -12.87 ± 1.9757 Муцин-КМЦ-полоксамер Mucin-CMC-poloxamer 1 : 10 : 20 1:10:20 -42,7 ± 1,6092 -42.7 ± 1.6092

Разные количества раствора КМЦ и полоксамера-188 добавляли к известному объему суспензии муцина, при этом было замечено, что дзета-потенциал системы муцин-КМЦ и муцин-полоксамер сначала сдвигался до более высокого отрицательного значения при повышении концентрации полимера, выходя на плато при соотношении 1:10 муцин:КМЦ и муцин:полоксамер-188. Такое сдвижение дзетапотенциала в более высокие отрицательные значения указывает на взаимодействие между полимером и муцином. Чтобы увидеть, дает ли сочетание полоксамера и КМЦ синергический эффект, в суспензию муцина добавляли одновременно растворы полоксамера и КМЦ для получения соотношения 1:10:20 муцин:КМЦ:полоксамер (отношение КМЦ к полоксамеру в жидких композициях против кашля и простуды составляет - 1:2). При этом наблюдали небольшое увеличение дзета-потенциала с -39,47 мВ (при соотношении муцин:КМЦ 1:10) до 42,7 мВ (фиг. 1).Varying amounts of CMC and poloxamer-188 solution were added to a known volume of mucin suspension, and it was observed that the zeta potential of the mucin-CMC and mucin-poloxamer system initially shifted to a higher negative value with increasing polymer concentration, reaching a plateau at a ratio of 1 :10 mucin:CMC and mucin:poloxamer-188. This shift of zeta potential to higher negative values indicates an interaction between the polymer and mucin. To see whether the combination of poloxamer and CMC produces a synergistic effect, solutions of poloxamer and CMC were simultaneously added to the mucin suspension to obtain a ratio of 1:10:20 mucin:CMC:poloxamer (the ratio of CMC to poloxamer in liquid cough and cold compositions is 1: 2). At the same time, a slight increase in zeta potential was observed from -39.47 mV (at a mucin:CMC ratio of 1:10) to 42.7 mV (Fig. 1).

КМЦ представляет собой анионный полимер, и, как и для других анионных мукоадгезивных полимеров, таких как карбопол, ожидается, что произойдет сдвиг дзета-потенциала муцина до более высоких отрицательных значений. Однако полоксамер-188 является неионным полимером, и в этой системе не ожидается наличие электростатического взаимодействия. Полоксамеры представляют собой блоксополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена, соединенной с двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена. В литературе предполагается, что полоксамеры обладают мукоадгезивными свойствами благодаря их способности к образованию водородных связей. Исходя изCMC is an anionic polymer and, as with other anionic mucoadhesive polymers such as carbopol, a shift in the mucin zeta potential to higher negative values is expected. However, poloxamer-188 is a non-ionic polymer and electrostatic interactions are not expected to occur in this system. Poloxamers are block copolymers consisting of a central hydrophobic polyoxypropylene chain connected to two hydrophilic polyoxyethylene chains. The literature suggests that poloxamers have mucoadhesive properties due to their ability to form hydrogen bonds. Based

- 5 044547 структуры, полоксамер не должен выступать в роли донора водородной связи, поскольку он не имеет ОН группы (атом водорода, ковалентно связанный с одним из электроотрицательных атомов кислорода). Однако, благодаря наличию 2 неподеленных пар электронов на атоме кислорода в оксиэтиленовой части молекулы, молекулы полоксамера в водной среде могут получать δ-ve заряд и способны образовывать водородную связь с донором водородной связи. Благодаря такому δ-ve заряду на молекуле полоксамера в присутствии донора водородной связи полоксамер обладает способностью выступать в роли слабого анионного полимера и может вызывать сдвиг дзета-потенциала системы муцин-полоксамер в область более высокого значения -ve при их смешивании друг с другом.- 5 044547 structure, the poloxamer should not act as a hydrogen bond donor, since it does not have an OH group (a hydrogen atom covalently bonded to one of the electronegative oxygen atoms). However, due to the presence of 2 lone pairs of electrons on the oxygen atom in the oxyethylene part of the molecule, poloxamer molecules in an aqueous environment can receive a δ-ve charge and are able to form a hydrogen bond with a hydrogen bond donor. Due to this δ-ve charge on the poloxamer molecule in the presence of a hydrogen bond donor, the poloxamer has the ability to act as a weak anionic polymer and can cause a shift in the zeta potential of the mucin-poloxamer system to a higher -ve value when they are mixed with each other.

Пример 2. Исследования реологии.Example 2. Rheology studies.

Проводили исследования реологии муцина, полимера и их смесей, чтобы изучить синергизм и мукоадгезию. Получали растворы 8% полоксамера-188 и 4% КМЦ путем раздельного растворения полоксамера-188 и КМЦ в очищенной воде. Получали суспензию 4% муцина путем смешивания муцина в очищенной воде в течение ночи с помощью верхнеприводной мешалки.Rheology studies of mucin, polymer, and their mixtures were conducted to study synergism and mucoadhesion. Solutions of 8% poloxamer-188 and 4% CMC were prepared by separately dissolving poloxamer-188 and CMC in purified water. A 4% mucin suspension was prepared by mixing the mucin in purified water overnight using an overhead mixer.

Измеряли реологические данные (кривые развертки стационарного сдвига) для раствора 8% полоксамера-188, раствора 4% КМЦ и суспензии 4% муцина. Для исследования взаимодействия растворяли известное количество полоксамера в суспензии 4% муцина для получения 8% полоксамера-188 в суспензии 4% муцина. Смесь КМЦ-муцин получали аналогичным образом путем растворения 4% КМЦ в суспензии 4% муцина. Кривые развертки стационарного сдвига для раствора полоксамера-188, раствора КМЦ, суспензии муцина и комбинаций муцин-полоксамер, муцин-КМЦ и муцин-полоксамер-КМЦ при 25°C представлены на фиг. 2. Эти кривые анализировали с помощью реометра ТА Instruments AR 2000, используемого в конфигурации с параллельными пластинами.Rheological data (stationary shear sweep curves) were measured for an 8% poloxamer-188 solution, a 4% CMC solution, and a 4% mucin suspension. To study the interaction, a known amount of poloxamer was dissolved in a suspension of 4% mucin to obtain 8% poloxamer-188 in a suspension of 4% mucin. The CMC-mucin mixture was prepared in a similar manner by dissolving 4% CMC in a suspension of 4% mucin. Steady-state shear sweep curves for poloxamer-188 solution, CMC solution, mucin suspension, and mucin-poloxamer, mucin-CMC, and mucin-poloxamer-CMC combinations at 25°C are shown in FIG. 2. These curves were analyzed using a TA Instruments AR 2000 rheometer used in a parallel plate configuration.

Для данного исследования использовали высокие уровни полимера (полоксамера-188 и КМЦ) для выявления эффекта взаимодействия между муцином и полимерами (полоксамером-188 и КМЦ). Согласно фиг. 2 полоксамер-188 имеет самую низкую вязкость (приблизительно 0,0027 Па-с при скорости сдвига 1,00 1/с), при той же скорости сдвига вязкость суспензии муцина составляет приблизительно 0,06113 Па-с. Однако можно наблюдать значительное падение вязкости для смеси муцина с полоксамером-188 при одинаковом уровне обоих компонентов. Такое снижение вязкости ранее не наблюдалось и не было описано.For this study, high levels of polymer (poloxamer-188 and CMC) were used to detect the interaction effect between mucin and the polymers (poloxamer-188 and CMC). According to FIG. 2 poloxamer-188 has the lowest viscosity (approximately 0.0027 Pa-s at a shear rate of 1.00 1/s), at the same shear rate the viscosity of the mucin suspension is approximately 0.06113 Pa-s. However, a significant drop in viscosity can be observed for a mixture of mucin and poloxamer-188 at the same level of both components. This reduction in viscosity has not previously been observed or described.

Вязкость раствора 4% КМЦ при скорости сдвига 1,00 1/с составляет приблизительно 2,545 Па-с, а система с комбинацией муцин-КМЦ при той же скорости сдвига имеет вязкость 7,274 Па-с, муцин-КМЦполоксамер-188-23,1 Па-с. При смешивании 2 невзаимодействующих полимеров ожидается, что итоговая вязкость будет комбинацией вязкостей для растворенных полимеров, при этом вязкость будет в основном определяться компонентом с самой высокой вязкостью. Однако в присутствии синергических взаимодействий итоговая вязкость может быть значительно выше или ниже, как наблюдается в случае систем муцин-КМЦ, муцин-полоксамер и муцин-КМЦ-полоксамер.The viscosity of a 4% CMC solution at a shear rate of 1.00 1/s is approximately 2.545 Pa-s, and the mucin-CMC combination system at the same shear rate has a viscosity of 7.274 Pa-s, mucin-CMC poloxamer-188-23.1 Pa -With. When mixing 2 non-reacting polymers, the resulting viscosity is expected to be a combination of the viscosities for the dissolved polymers, with the viscosity being primarily determined by the component with the highest viscosity. However, in the presence of synergistic interactions, the resulting viscosity can be significantly higher or lower, as observed with the mucin-CMC, mucin-poloxamer, and mucin-CMC-poloxamer systems.

Поскольку использовали значительно более высокие концентрации полоксамера-188 и КМЦ, исследование повторяли с меньшими концентрациями полоксамера-188 и КМЦ. Реологические измерения проводили как при 25°C, так и при 37°C. На фиг. 3 и 4 представлен реологический профиль для 2% полоксамера-188, 1% КМЦ, 2% муцина и их комбинаций.Because significantly higher concentrations of poloxamer-188 and CMC were used, the study was repeated with lower concentrations of poloxamer-188 and CMC. Rheological measurements were carried out at both 25°C and 37°C. In fig. 3 and 4 show the rheological profile for 2% poloxamer-188, 1% CMC, 2% mucin and their combinations.

Согласно фиг. 3 и 4 и при 25°C, и при 37°C можно наблюдать аналогичную тенденцию в профиле вязкости, выраженную в более высокой вязкости систем муцин-КМЦ и муцин-КМЦ-полоксамер по сравнению с аддитивными вязкостями из компонентов.According to FIG. 3 and 4 at both 25°C and 37°C, a similar trend in the viscosity profile can be observed, reflected in the higher viscosity of the mucin-CMC and mucin-CMC-poloxamer systems compared to the additive viscosities of the components.

Как обсуждалось ранее, при смешивании с муцином невзаимодействующего полимера не ожидается синергизма и значительного изменения вязкости. Для оценки такого поведения также проводили исследования с использованием неионного полимера (ГПМЦ) вместо КМЦ. Результаты исследования реологии для комбинации 2% полоксамера-188, 1% ГПМЦ Е4М и 2% муцина при 37°C представлены на фиг. 5. На приведенном графике явно видно отсутствие взаимодействия между ГПМЦ, муцином и полоксамером, поскольку кривая для ГПМЦ практически перекрывается с кривой ГПМЦ+муцин+полоксамер и кривой ГПМЦ+муцин. Поскольку измерения проводили при 37°C, степень понижения вязкости системы муцин-полоксамер была пренебрежимо малой, как наблюдалось и ранее.As discussed previously, synergism and no significant change in viscosity are expected when a non-interacting polymer is mixed with mucin. To evaluate this behavior, studies were also carried out using a nonionic polymer (HPMC) instead of CMC. The results of the rheology study for the combination of 2% poloxamer-188, 1% HPMC E4M and 2% mucin at 37°C are presented in FIG. 5. The graph below clearly shows the lack of interaction between HPMC, mucin and poloxamer, since the curve for HPMC practically overlaps with the HPMC + mucin + poloxamer curve and the HPMC + mucin curve. Since the measurements were carried out at 37°C, the degree of decrease in the viscosity of the mucin-poloxamer system was negligible, as previously observed.

Пример 3. Химическое взаимодействие между холодящим агентом и полимером по данным FTIR и ¹Н ЯМР.Example 3. Chemical interaction between refrigerant and polymer as determined by FTIR and ¹ H NMR.

При наличии химического взаимодействия, такого как водородные связи, между холодящим ароматизатором (охладитель № 2) и мукоадгезивным полимером (полоксамер-188 и/или КМЦ) ощущение прохлады от охладителя будет более продолжительным, поскольку холодящий ароматизатор будет предпочтительно распределен в полимерной фазе, соединяться со слизистой оболочкой и создавать ощущение прохлады. Для выявления наличия водородных связей между охладителем № 2 и полоксамером-188 и/или КМЦ сравнивали FTIR спектры смеси охладителя № 2 с полоксамером-188 и КМЦ и спектры индивидуальных компонентов, при этом не наблюдалось никаких сдвигов пиков или изменений их формы, и это значит, что отсутствуют любые химические взаимодействия между ними.If there is a chemical interaction, such as hydrogen bonding, between the cooling flavor (cooler #2) and the mucoadhesive polymer (poloxamer-188 and/or CMC), the cooling sensation from the coolant will be longer lasting because the cooling flavor will be preferentially distributed in the polymer phase, combining with mucous membrane and create a feeling of coolness. To identify the presence of hydrogen bonds between coolant No. 2 and poloxamer-188 and/or CMC, the FTIR spectra of a mixture of coolant No. 2 with poloxamer-188 and CMC and the spectra of individual components were compared, and no peak shifts or changes in their shape were observed, which means that there are no chemical interactions between them.

Спектры протонного ЯМР полоксамера-188, охладителя № 2 и смеси охладителя № 2 с полоксамером-188 записывали путем их растворения в дейтерированном DMSO. На фиг. 6-8 представлены спектрыProton NMR spectra of poloxamer-188, coolant no. 2, and a mixture of coolant no. 2 with poloxamer-188 were recorded by dissolving them in deuterated DMSO. In fig. 6-8 show the spectra

- 6 044547- 6 044547

1Н ЯМР для полоксамера-188, охладителя № 2 и смеси полоксамера-188 и охладителя № 2 в дейтерированном DMSO соответственно.1H NMR for poloxamer-188, coolant #2, and a mixture of poloxamer-188 and coolant #2 in deuterated DMSO, respectively.

Пример 4. Результаты и подведение итогов примеров 1-3.Example 4. Results and summary of examples 1-3.

Исходя из имеющихся данных измерения реологии и дзета-потенциала понятно, что между муцином и КМЦ имеется некоторая степень взаимодействия. Это взаимодействие может быть отнесено к электростатическому взаимодействию и/или запутыванию цепей между муцином и КМЦ, аналогично другим анионным мукоадгезивным полимерам, таким как карбополы. В присутствии неионного полимера типа ГПМЦ никаких взаимодействий не наблюдалось.Based on the available rheology and zeta potential measurements, it is clear that there is some degree of interaction between mucin and CMC. This interaction may be attributed to electrostatic interaction and/or chain entanglement between mucin and CMC, similar to other anionic mucoadhesive polymers such as carbopols. In the presence of a nonionic polymer such as HPMC, no interactions were observed.

По результатам измерения реологии и дзета-потенциала также видно наличие взаимодействия между муцином и полоксамером-188. Присутствие полоксамера приводило к снижению вязкости суспензии муцина. Результаты измерения дзета-потенциала также указывают на наличие взаимодействия, но в меньшей степени по сравнению с КМЦ. Реологические данные для комбинаций муцин-КМЦ-полоксамер при низких и высоких концентрациях и температурах показали существенное увеличение вязкости, значительно превышающее аддитивный эффект. На основании имеющихся данных можно предположить, что вязкость жидких композиций против кашля и простуды значительно увеличивается при контакте со слизистыми тканями в полости рта (при проглатывании). Благодаря такому увеличению вязкости время нахождения жидкости на ткани увеличивается, создавая эффект покрытия в области горла и обеспечивая более продолжительное ощущение прохлады в области горла благодаря наличию охладителя № 2.The results of rheology and zeta potential measurements also show the presence of an interaction between mucin and poloxamer-188. The presence of poloxamer led to a decrease in the viscosity of the mucin suspension. Zeta potential measurements also indicate the presence of interaction, but to a lesser extent compared to CMC. Rheological data for mucin-CMC-poloxamer combinations at low and high concentrations and temperatures showed a significant increase in viscosity, significantly exceeding the additive effect. Based on available data, it can be assumed that the viscosity of liquid cough and cold compositions increases significantly upon contact with mucous tissues in the oral cavity (if swallowed). This increase in viscosity increases the residence time of the liquid on the fabric, creating a coating effect in the throat area and providing a longer-lasting cool sensation in the throat area due to the presence of the No. 2 cooler.

Отсутствие сдвига пиков в спектрах FTIR можно отнести к отсутствию жидкой (водной) среды, которая могла бы содействовать образованию водородных связей. Следует отметить, что, если данные 2 компонента смешать в водной среде, пики от водородных связей будут полностью замаскированы/закрыты пиками воды, и поэтому спектроскопия FTIR в данном случае будет не лучшим инструментом для анализа. В данных 1Н ЯМР нет никаких указаний на существование химического взаимодействия типа водородных связей между полоксамером и охладителем № 2. Однако следует отметить, что измерения проводили в d-DMSO (охладитель № 2 нерастворим в воде, поэтому использовали DMSO), и в этих условиях водородные связи могут отсутствовать.The lack of peak shift in the FTIR spectra can be attributed to the absence of a liquid (aqueous) medium that could facilitate the formation of hydrogen bonds. It should be noted that if these 2 components are mixed in an aqueous medium, the peaks from hydrogen bonds will be completely masked/covered by the peaks of water, and therefore FTIR spectroscopy in this case will not be the best tool for analysis. In the 1H NMR data there is no indication of the existence of a chemical interaction such as hydrogen bonds between the poloxamer and coolant no. 2. However, it should be noted that the measurements were carried out in d-DMSO (coolant no. 2 is insoluble in water, so DMSO was used), and under these conditions hydrogen connections may be missing.

Пример 5. Оценка результатов вкусового тестирования.Example 5. Evaluation of taste testing results.

В базовый состав жидких композиций против кашля и простуды для определения взаимодействий вводили различные полимерные добавки, которые среди прочего включали различные типы Avicel®, КМЦ и ГПМЦ. Базовый состав композиции представлен в табл. 6. При дополнительном включении полоксамера в состав, содержащий вышеуказанный модификатор реологии и холодящий ароматизатор, наблюдали синергический эффект. На задней поверхности горла воспринималось ощущение прохлады, при этом такое ощущение держалось дольше (приблизительно 5-10 мин или даже более в некоторых случаях). Дополнительные исследования показали, что эффект направленного действия и более продолжительного ощущения отсутствовал в маловязких жидкостях даже при включении в состав полоксамера. В присутствии только модификатора вязкости, без полоксамера, тот же ароматизатор также давал направленный холодящий эффект, но степень его выраженности и продолжительность были меньше.Various polymer additives were added to the base formulation of liquid cough and cold formulations to determine interactions, which included, among other things, various types of Avicel®, CMC and HPMC. The basic composition of the composition is presented in table. 6. With the additional inclusion of poloxamer in a composition containing the above rheology modifier and cooling flavor, a synergistic effect was observed. A sensation of coolness was perceived at the back of the throat, and this sensation lasted longer (approximately 5-10 minutes or even more in some cases). Additional studies showed that the targeted effect and longer-lasting sensation were absent in low-viscosity liquids, even when poloxamer was included in the composition. In the presence of only the viscosity modifier, without the poloxamer, the same flavor also gave a targeted cooling effect, but its severity and duration were less.

Для понимания эффекта холодящего ароматизатора/агента в составах, содержащих одновременно полоксамер и модификаторы вязкости, были проведены дополнительные исследования.Additional studies have been conducted to understand the cooling flavor/cooling agent effect in formulations containing both poloxamer and viscosity modifiers.

У разных поставщиков ароматизаторов были запрошены образцы холодящего агента, которые были включены в состав в рекомендованном производителем количестве и оценивались разными людьми в отношении их эффективности/интенсивности холодящего эффекта, области в пределах полости рта, где ощущался холодящий эффект, времени наступления холодящего эффекта и продолжительности холодящего эффекта. Было интересно видеть, что все холодящие агенты создавали разные степени холодящего эффекта, а области в пределах полости рта, в которых ощущался холодящий эффект, оказались разными. Большинство охладителей создавали холодящий эффект во рту, на языке или небе, при минимальном или вовсе отсутствующем холодящем эффекта на задней части горла, за исключением охладителя № 2 Symcool® NAT, WS-3 и WS-5. Охладитель № 2 совсем не создавал холодящего эффекта во рту, и весь холодящий эффект был сосредоточен на задней части горла, однако остальные 3 агента создавали холодящий эффект во рту и на языке, наряду с некоторым холодящим эффектом на задней части горла. Ниже приведена сводка результатов вкусовой оценки различным систем холодящих агентов (также представлены в табл. 3).Samples of the cooling agent were requested from various flavor suppliers and included in the manufacturer's recommended amount and rated by different individuals regarding their effectiveness/intensity of the cooling effect, the area within the mouth where the cooling effect was felt, the time of onset of the cooling effect, and the duration of the cooling effect. effect. It was interesting to see that all the cooling agents produced different degrees of cooling effect, and the areas within the mouth where the cooling effect was felt were different. Most coolers produced a cooling effect in the mouth, tongue, or roof of the mouth, with little or no cooling effect on the back of the throat, with the exception of Symcool® NAT Cooler No. 2, WS-3, and WS-5. Coolant #2 did not produce a cooling effect in the mouth at all, and all the cooling effect was concentrated on the back of the throat, however, the other 3 agents produced a cooling effect in the mouth and on the tongue, along with some cooling effect on the back of the throat. Below is a summary of the results of the taste evaluation of various refrigerant systems (also presented in Table 3).

Результаты вкусовой оценки.Taste evaluation results.

1. Takasago Intensates® Morning Blast J75 (TAK-171454), уровень введения (0,01%).1. Takasago Intensates® Morning Blast J75 (TAK-171454), administration level (0.01%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: умеренный холодящий эффект с ощущением пощипывания.a. Cooling effect intensity: moderate cooling effect with a tingling sensation.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и немного в направлении задней части рта. c. Время наступления: менее 1 мин.b. Localization of the cooling effect: mainly on the tongue and slightly towards the back of the mouth. c. Onset time: less than 1 min.

d. Продолжительность: 2-3 мин.d. Duration: 2-3 min.

e. Общая оценка: незаметен.e. Overall rating: not noticeable.

2. Takasago Intensates® Fire & Ice C83 (TAK-171456), уровень введения (0,05%).2. Takasago Intensates® Fire & Ice C83 (TAK-171456), injection level (0.05%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: греющий эффект с ощущением пощипывания.a. Cooling effect intensity: warming effect with a tingling sensation.

- 7 044547- 7 044547

b. Локализация холодящего эффекта: в основном на языке.b. Localization of the cooling effect: mainly on the tongue.

с. Время наступления: менее 1 мин (немедленный греющий эффект).With. Onset time: less than 1 minute (immediate heating effect).

d. Продолжительность: 2-3 мин греющего эффекта.d. Duration: 2-3 minutes of heating effect.

e. Общая оценка: холодящий эффект незаметен, ощущение греющего эффекта.e. General assessment: the cooling effect is invisible, the feeling of a warming effect.

3. Takasago Intensates® Triple Cool L92 (TAK-171458), уровень введения (0,05%).3. Takasago Intensates® Triple Cool L92 (TAK-171458), administration level (0.05%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: ощущение пощипывания, очень низкий уровень холодящего эффекта, меньший греющий эффект по сравнению с TAK-171456.a. Intensity of cooling effect: tingling sensation, very low level of cooling effect, less heating effect compared to TAK-171456.

c. Время наступления: с некоторой задержкой @ 1 мин.c. Onset time: with some delay @ 1 min.

d. Продолжительность: 2-3 мин.d. Duration: 2-3 min.

e. Общая оценка: холодящий эффект незаметен, только ощущение пощипывания.e. Overall rating: The cooling effect is not noticeable, just a tingling sensation.

4. Firmenich Art Freeze Flavor (329816 02602TH), уровень введения (0,3%).4. Firmenich Art Freeze Flavor (329816 02602TH), injection level (0.3%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: ощущение пощипывания, незначительный холодящий эффект, интенсивность холодящего эффекта растет со временем.a. Intensity of the cooling effect: tingling sensation, slight cooling effect, the intensity of the cooling effect increases over time.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном на языке, в передней части рта и по всей полости рта, в горле холодящего эффекта нет.b. Localization of the cooling effect: mainly on the tongue, in the front of the mouth and throughout the oral cavity, there is no cooling effect in the throat.

c. Время наступления: с некоторой задержкой @ 1-2 мин.c. Onset time: with some delay @ 1-2 min.

d. Продолжительность: > 10 мин.d. Duration: > 10 min.

e. Общая оценка: холодящий эффект заметен по всей полости рта, на языке и губах, в горле холодящего эффекта нет.e. General assessment: the cooling effect is noticeable throughout the oral cavity, on the tongue and lips, there is no cooling effect in the throat.

5. Firmenich Novasense® Cool Flavor (534751 T), уровень введения (0,012%)5. Firmenich Novasense® Cool Flavor (534751 T), injection rate (0.012%)

a. Интенсивность холодящего эффекта: холодящий эффект низкого уровня, интенсивность холодящего эффекта меньше, чем у Art Freeze, ощущаются нотки ментола.a. Cooling effect intensity: low level cooling effect, the cooling effect intensity is less than Art Freeze, menthol notes are felt.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном на языке; в передней части рта, в горле холодящего эффекта нет.b. Localization of the cooling effect: mainly on the tongue; in the front of the mouth, in the throat there is no cooling effect.

c. Время наступления: немедленно, ~ 10 с.c. Onset time: immediately, ~ 10 s.

d. Продолжительность: > 4-5 мин.d. Duration: > 4-5 min.

6. Symrise Symcool®WS-5, уровень введения (0,01%)*.6. Symrise Symcool®WS-5, administration level (0.01%)*.

a. Интенсивность холодящего эффекта: интенсивный холодящий эффект.a. Cooling effect intensity: intense cooling effect.

b. Локализация холодящего эффекта: в направлении задней части рта, верхней части горла и на языке.b. Localization of the cooling effect: towards the back of the mouth, the top of the throat and on the tongue.

d. Продолжительность: > 6-7 мин.d. Duration: > 6-7 min.

e. Общая оценка: интенсивный холодящий эффект заметен по всей полости рта, на языке и в верхней части горла.e. Overall Rating: An intense cooling effect is noticeable throughout the mouth, tongue and upper throat.

* Эффективный, обеспечивал синергический эффект холодящего агента.*Efficient, provided a synergistic effect of the refrigerant.

7. Symrise Symcool®WS-3, уровень введения (0,025%)*.7. Symrise Symcool®WS-3, administration level (0.025%)*.

a. Интенсивность холодящего эффекта: интенсивный холодящий эффект, более интенсивный, чем у WS-5.a. Cooling effect intensity: intense cooling effect, more intense than WS-5.

d. Продолжительность: > 4-5 мин.d. Duration: > 4-5 min.

e. Общая оценка: интенсивный холодящий эффект заметен по всей полости рта, на языке и в верхней части горла, более сладкие ощущения, похожие на ментол.e. Overall Rating: Intense cooling effect noticeable throughout the mouth, tongue and upper throat, sweeter sensation similar to menthol.

*Эффективный, обеспечивал синергический эффект холодящего агента.*Effective, provided a synergistic effect of the refrigerant.

8. Symrise Symcool®WS-23, уровень введения (0,03%).8. Symrise Symcool®WS-23, injection rate (0.03%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: умеренный холодящий эффект, меньше, чем у WS-3 и WS5.a. Cooling effect intensity: moderate cooling effect, less than WS-3 and WS5.

b. Локализация холодящего эффекта: язык и передняя часть рта.b. Localization of the cooling effect: tongue and front of the mouth.

c. Время наступления: немедленно, -10 с.c. Onset time: immediately, -10 s.

d. Продолжительность: > 3-4 мин.d. Duration: > 3-4 min.

e. Общая оценка: умеренный холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта, пощипывание и охлаждение носа при выдохе.e. Overall Rating: Moderate cooling effect noticeable on the tongue and front of the mouth, tingling and cooling of the nose when exhaling.

9. Symrise Symcool®WS-500, уровень введения (0,04%).9. Symrise Symcool®WS-500, administration level (0.04%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: интенсивный холодящий эффект, аналогично WS-3.a. Cooling effect intensity: intense cooling effect, similar to WS-3.

b. Локализация холодящего эффекта: язык и верхняя часть горла.b. Localization of the cooling effect: tongue and upper throat.

d. Продолжительность: > 3-4 мин.d. Duration: > 3-4 min.

- 8 044547- 8 044547

e. Общая оценка: интенсивный холодящий эффект заметен в передней части рта и в горле, с горьким привкусом.e. Overall Rating: An intense cooling effect is noticeable in the front of the mouth and throat, with a bitter aftertaste.

10. Symrise Symcool®WS-12, уровень введения (0,004%).10. Symrise Symcool®WS-12, administration level (0.004%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: умеренный холодящий эффект.a. Cooling effect intensity: moderate cooling effect.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и немного в верхней части горла.b. Localization of the cooling effect: mainly on the tongue and a little in the upper part of the throat.

c. Время наступления: медленное наступление за 1-2 мин.c. Onset time: slow onset in 1-2 minutes.

d. Продолжительность: > 5-7 мин.d. Duration: > 5-7 min.

e. Общая оценка: умеренный холодящий эффект заметен на языке и немного на задней поверхности горла.e. Overall Rating: A moderate cooling effect is noticeable on the tongue and slightly on the back of the throat.

11. Symrise OPTACOOL®T (295695), уровень введения (0,03%).11. Symrise OPTACOOL®T (295695), administration level (0.03%).

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и передняя часть рта.b. Localization of the cooling effect: mainly the tongue and the front of the mouth.

c. Время наступления: немедленное.c. Time of onset: immediate.

d. Продолжительность: > 5-7 мин.d. Duration: > 5-7 min.

e. Общая оценка: интенсивный холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта. Горечь.e. Overall Rating: An intense cooling effect is noticeable on the tongue and in the front of the mouth. Bitterness.

12. Symrise OPTACOOL® А (291894), уровень введения (0,03%).12. Symrise OPTACOOL® A (291894), injection level (0.03%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: меньший холодящий эффект по сравнению с Optacool Т.a. Cooling effect intensity: less cooling effect compared to Optacool T.

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и передняя часть рта, в горле эффекта нет.b. Localization of the cooling effect: mainly the tongue and the front of the mouth, no effect in the throat.

d. Продолжительность: > 5-7 мин.d. Duration: > 5-7 min.

e. Общая оценка: холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта. Больше горечи по сравнению с Optacool Т.e. Overall Rating: The cooling effect is noticeable on the tongue and in the front of the mouth. More bitterness compared to Optacool T.

13. L-ментол, уровень введения (0,01%)13. L-menthol, administration level (0.01%)

b. Локализация холодящего эффекта: в горле и немного в полости рта, на языке и в передней части рта.b. Localization of the cooling effect: in the throat and a little in the oral cavity, on the tongue and in the front of the mouth.

d. Продолжительность: > 5-6 мин.d. Duration: > 5-6 min.

e. Общая оценка: холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта и в горле.e. Overall Rating: The cooling effect is noticeable on the tongue and in the front of the mouth and throat.

14. Комбинация Symcool®WS-5 (0,005%) Symcool®WS-3 (0,0125%) L-ментол (0,005%)*.14. Combination Symcool®WS-5 (0.005%) Symcool®WS-3 (0.0125%) L-menthol (0.005%)*.

d. Продолжительность: > 5-7 мин.d. Duration: > 5-7 min.

e. Общая оценка: холодящий эффект заметен в направлении к задней поверхности горла, на языке и в передней части рта.e. General Assessment: The cooling effect is noticeable towards the back of the throat, on the tongue and in the front of the mouth.

15. IFF охладитель № 2 уровень введения (0,1%)*.15. IFF cooler No. 2 injection level (0.1%)*.

a. Интенсивность холодящего эффекта: холодящий эффект от умеренного до среднего.a. Cooling effect intensity: moderate to medium cooling effect.

b. Локализация холодящего эффекта: горло.b. Localization of the cooling effect: throat.

c. Время наступления: с некоторой задержкой ~ 30 с.c. Onset time: with some delay ~ 30 s.

d. Продолжительность: > 7-9 мин.d. Duration: > 7-9 min.

e. Общая оценка: холодящий эффект сконцентрирован в направлении к задней поверхности горла, интенсивность нарастает со временем, продолжительность больше, чем у других, ~ 7-9 мин.e. General assessment: the cooling effect is concentrated towards the back of the throat, the intensity increases over time, the duration is longer than others, ~ 7-9 minutes.

16. Symrise Symcool® NAT, уровень введения (0,05%)*.16. Symrise Symcool® NAT, administration level (0.05%)*.

a. Интенсивность холодящего эффекта: средний холодящий эффект.a. Cooling effect intensity: medium cooling effect.

b. Локализация холодящего эффекта: язык и немного в горле.b. Localization of the cooling effect: tongue and a little in the throat.

c. Время наступления: немедленно.c. Time of onset: immediately.

d. Продолжительность: > 5-6 мин.d. Duration: > 5-6 min.

e. Общая оценка: солодочный вкус и холодящий эффект во рту и в направлении к задней поверхности горла, холодящий эффект в горле при вдохе, интенсивность растет со временем.e. Overall Rating: Licorice taste and cooling effect in the mouth and towards the back of the throat, cooling effect in the throat when inhaling, increasing in intensity over time.

17. Givaudan Evercool® L-034206, уровень введения (0,05%).17. Givaudan Evercool® L-034206, injection level (0.05%).

b. Локализация холодящего эффекта: в основном язык и верхний свод полости рта, сладковатый вкус.b. Localization of the cooling effect: mainly the tongue and upper vault of the mouth, sweetish taste.

d. Продолжительность: > 2-3 мин.d. Duration: > 2-3 min.

- 9 044547- 9 044547

e. Общая оценка: холодящий эффект на языке и верхнем своде полости рта, ощущался как покрытие на верхнем своде полости рта, при этом ощущения отсутствовали в передней части рта - на губах и т.п.e. General assessment: cooling effect on the tongue and upper vault of the mouth, felt like a coating on the upper vault of the mouth, but no sensation in the front of the mouth - on the lips, etc.

18. Givaudan Evercool® S-018144, уровень введения (0,05%).18. Givaudan Evercool® S-018144, injection level (0.05%).

a. Интенсивность холодящего эффекта: от слабого до среднего.a. Cooling effect intensity: weak to medium.

c. Время наступления: с некоторой задержкой ~ 15-30 с.c. Onset time: with some delay ~ 15-30 s.

d. Продолжительность: > 2-3 мин.d. Duration: > 2-3 min.

e. Общая оценка: холодящий эффект на языке и верхнем своде полости рта, мягче, чем для жидкости Evercool, холодящее ощущение исчезало быстрее, чем для жидкости Evercool.e. Overall assessment: cooling effect on the tongue and upper vault of the mouth, softer than Evercool liquid, the cooling sensation disappeared faster than Evercool liquid.

Таблица 3Table 3

Сводка результатов вкусовой оценкиSummary of Taste Evaluation Results

Производите ль Manufacturer Холодящий агент или система Refrigerant or system Целевая область Target area Время наступлени я эффекта Time of onset of effect Продолжительно сть Duration Общее значение General value В основном Mostly язык, language, Intensates® Intensates® Умеренный Moderate немного в области верхней a little in region top Morning Blast Morning Blast холодящий cooling J75 TAK171454 (0,01%) J75 TAK171454 (0.01%) эффект с ощущением пощипывания effect with tingling sensation < 1 мин < 1 min 2-3 2-3 мин min части горла, без parts of the throat, without значительног significant о холодящего about cooling эффекта effect Греющий эффект с Warming effect with Takasago Takasago Intensates® Fire & Ice C83 Intensates® Fire & Ice C83 пощипыванием , в основном на tingling, mainly on < 1 мин, немедленны < 1 min, immediate 2-3 2-3 Холодящий Cooling TAK-171456 TAK-171456 языке и language and й греющий th heating мин min эффект Effect (0,05%) (0.05%) HCMHU1 U d HCMHU1 U d эффект Effect nCJdMC 1 сн nCJdMC 1 dc направлении задней части towards the rear рта Ощущение mouth Feeling — — Intensates® Intensates® пощипывания, tingling, Triple Cool Triple Cool с очень низким with very low С некоторой With some Холодящий Cooling L92 TAK- L92 SO- уровнем холодящего coolant level задержкой, ~ 1 мин delay, ~ 1 min 2-3 2-3 мин min эффект Effect 171458 (0,05%) 171458 (0.05%) незаметен invisible эффекта, в effect, in основном на mainly on языке language

- 10 044547- 10 044547

Art Freeze Flavor 329816 02602TH Art Freeze Flavor 329816 02602TH Ощущение пощипывания, холодящий эффект низкого уровня, интенсивность Pinching sensation, low level cooling effect, intensity Задержка на 1-2 мин Delay 1-2 min > 10 мин > 10 min Исходно умеренный холодящий эффект, который со временем нарастает. Холодящий эффект чувствуется Initially moderate cooling effect, which increases over time. The cooling effect is felt Firmenich Firmenich (0,3%) (0.3%) холодящего эффекта растет со временем. В основном на языке и небе the cooling effect increases over time. Mainly on the tongue and palate во рту, включая губы, на задней поверхности горла ощущения отсутствуют. in the mouth, including lips There is no sensation in the back of the throat. Novasense Cool Flavor 534751 T (0,012%) Novasense Cool Flavor 534751 T (0.012%) Низкий уровень холодящего эффекта, общая интенсивность меньше, чем для Art Freeze, в основном на языке, и в передней части рта, и на губах Low level of cooling effect, overall intensity less than Art Freeze, mainly on the tongue, front of the mouth and lips Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 4-5 мин 4-5 min Более умеренный холодящий эффект, по всей полости рта включая губы, холодящего эффекта в горле нет More moderate cooling effect, throughout the entire oral cavity including the lips, no cooling effect in the throat Н/П N/A L-ментол (0,01%) L-menthol (0.01%) Интенсивный холодящий эффект в горле и немного в полости рта, на языке и в передней части рта Intense cooling effect in the throat and a little in the mouth, on the tongue and in the front of the mouth Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 5-6 мин 5-6 min Холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта и в горле The cooling effect is noticeable on the tongue and in the front of the mouth and throat Symrise Symrise Symcool®W S5 (0,01%) Symcool®W S5 (0.01%) Интенсивный холодящий эффект на языке, в задней части рта и в горле (верхняя часть) Intense cooling effect on tongue, back of mouth and throat (upper part) Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 6-7 мин 6-7 min Интенсивный холодящий эффект заметен по всей полости рта, на языке и в верхней части горла Intense cooling effect is noticeable throughout the mouth, tongue and upper throat

- 11 044547- 11 044547

Symcool®W S3 (0,025%) Symcool®W S3 (0.025%) Интенсивный холодящий эффект на языке, в задней части рта и в горле (верхняя часть). Более интенсивный, чем у WS-5 Intense cooling effect on tongue, back of the mouth and throat (upper part). More intense than WS-5 Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 4-5 мин 4-5 min Интенсивный холодящий эффект заметен везде, на языке и в верхней части горла, более сладкое ощущение. The intense cooling effect is noticeable everywhere, on tongue and upper throat, sweeter sensation. Symcool®W S23 (0,03%) Symcool®W S23 (0.03%) Умеренный холодящий эффект, меньше, чем для WS-3 и WS-5, в основном на языке и в передней части рта Moderate cooling effect, less than WS-3 and WS-5, in mainly on tongue and front of mouth Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 3-4 мин 3-4 min Умеренный холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта, пощипывани е и холодящий эффект в носу при выдохе. A moderate cooling effect is noticeable on the tongue and in the front of the mouth, tingling and cooling effect in nose at exhale. Symcool®WSE -500 (0,04%) Symcool®WSE -500 (0.04%) Интенсивный холодящий эффект, такой же как у WS-3, на языке и в верхней части горла Intense cooling effect, same as WS-3, on the tongue and at the top of the throat Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 3-4 мин 3-4 min Интенсивный холодящий эффект заметен в передней части рта и в горле, имеет горький привкус The intense cooling effect is noticeable in front of mouth and throat, has a bitter taste Symcool®W ΞΙ 2 (0,004%) Symcool®W ΞΙ 2 (0.004%) Умеренный холодящий эффект в основном на языке и немного в верхней части горла Moderate cooling effect in mainly on language and a little in upper throat Медленное наступление 1-2 мин Slow onset 1-2 min 5-7 мин 5-7 min Умеренный холодящий эффект заметен на языке и немного на задней поверхности горла A moderate cooling effect is noticeable on language and a little on the back of the throat 295695 OPTACOOL® T (0,03%) 295695 OPTACOOL® T (0.03%) Интенсивный холодящий эффект, в основном на языке и в передней части рта Intense cooling effect mainly on the tongue and in the front of the mouth Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 5-7 мин 5-7 min интенсивный холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта. Г оречь intense cooling effect is noticeable on tongue and in the front of the mouth. Bitterness

- 12 044547- 12 044547

291894 OPTACOOL® A (0,03%) 291894 OPTACOOL® A (0.03%) Меньший холодящий эффект по сравнению с Optacool Т, в основном на языке и передней части рта, в горле эффекта нет Less cooling effect compared to Optacool T, mainly in the language and front of the mouth, no effect in the throat Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 5-7 мин 5-7 min холодящий эффект заметен на языке и в передней части рта. Больше горечи по сравнению с Optacool Т. the cooling effect is noticeable on tongue and in the front of the mouth. More bitterness compared to Optacool T. Symcool NAT (0,05%) Symcool NAT (0.05%) Холодящий эффект средней интенсивности в основном на языке и некоторый холодящий эффект на задней поверхности горла Medium intensity cooling effect mainly in language and some cooling effect on back of throat Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 5-6 мин 5-6 min Солодочный вкус средней интенсивност и с холодящим эффектом на языке, а также на задней поверхности горла. Интенсивное ть холодящего эффекта со временем возрастает. Холодящий эффект ощущается на вдохе Medium intensity licorice taste with cooling effect on the tongue, and also on back of the throat. The intensity of the cooling effect increases over time. The cooling effect is felt when inhaling Symrise (смесь) Symrise (blend) Symcool ®WS5 (0,005%), Symcool ®W S3 (0,0125%) Lментол (0,005%) Symcool ®WS5 (0.005%), Symcool ®W S3 (0.0125%) Lmenthol (0.005%) Интенсивный холодящий эффект в горле и немного в полости рта, на языке и в передней части рта Intense cooling effect in the throat and a little in the mouth, on the tongue and in the front of the mouth Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 5-7 мин 5-7 min Холодящий эффект заметен в направлении к задней поверхности горла, на языке и в передней части рта. The cooling effect is noticeable in towards the rear surface of the throat, on tongue and in the front of the mouth.

- 13 044547- 13 044547

Givaudan Givaudan Evercool L034206 (0,05%) Evercool L034206 (0.05%) Холодящий эффект средней интенсивности на языке и верхнем своде полости рта, более сладкий вкус Cooling effect of medium intensity on the tongue and upper vault of the mouth, sweeter taste Немедленны й ~ 10 сек Immediate ~ 10 sec 2-3 мин 2-3 min Холодящий эффект на языке и верхнем своде полости рта, ощущался как покрытие на верхнем своде полости рта, при этом ощущения отсутствовал и в передней части рта - на губах и т. п. Cooling effect on language and upper vault of the oral cavity, felt like a covering on the upper vault of the oral cavity, while There was also no sensation in the front part of the mouth - on the lips, etc. Evercool S018144 (0,05%) Evercool S018144 (0.05%) Холодящий эффект от умеренной до средней интенсивности на языке и верхнем своде полости рта Cooling effect from moderate to moderate intensity on the tongue and upper vault of the mouth С некоторой задержкой With some delay ~ 2 мин ~ 2 min Холодящий эффект на языке и верхнем своде полости рта, мягче, чем для жидкости Evercool, холодящее ощущение исчезало быстрее, чем для жидкости Evercool L034206. Cooling effect on language and upper vault of the mouth, softer than for Evercool liquid, the cooling sensation disappeared faster than for Evercool L034206 liquid.

Таблица 4Table 4

Базовый состав плацебо жидкой композиции против кашля и простудыBase composition of placebo liquid cough and cold composition

Материалы Materials % масс. % wt. Очищенная вода, Фармакопея США (USP) Purified water, United States Pharmacopeia (USP) 30,000% 30,000% Пропиленгликоль (USP) Propylene glycol (USP) 14,000% 14,000% Микрокристаллическая целлюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (Avicel® RC591³)Microcrystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose (Avicel® RC591 ³ ) 0,500% 0.500% Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ, Aquaion® 7M8SF РН)² Carboxymethylcellulose (CMC, Aquaion® 7M8SF PH) ² 0,250% 0.250% Kollisolv® PEG 1450³ Kollisolv® PEG 1450 ³ 16,200% 16,200% Полоксамер-188, Национальный формуляр (NF) (Kolliphor® Р188³)Poloxamer-188, National Formulary (NF) (Kolliphor® P188 ³ ) 0,400% 0.400% Глицерин (USP) Glycerin (USP) 7,400% 7,400% Лимонная кислота безводная, USP Citric Acid Anhydrous, USP 0,050% 0.050% Бензоат натрия, NF Sodium benzoate, NF 0,200% 0.200% Сукралоза, NF (порошок) Sucralose, NF (powder) 0,150% 0.150% Раствор сорбита, USP (70%) Sorbitol Solution, USP (70%) 18,500% 18,500% Холодящий ароматизатор (см. оценку результатов вкусового тестирования) Cooling Flavor (See Taste Test Rating) От 0,01 до 0,1% From 0.01 to 0.1% Очищенная вода, USP (дост. кол-во) Purified Water, USP (Quantity Available) 12,35% 12.35% FD&C Blue №1 (краситель) FD&C Blue No. 1 (dye) 0,0015% 0.0015% Всего Total 100,00% 100.00%

- Произведено в компании FMC Corporation.- Manufactured by FMC Corporation.

- Произведено в компании Ashland Corporation.- Manufactured by Ashland Corporation.

- Произведено в компании BASF Corporation.- Manufactured by BASF Corporation.

Следующий холодящий ароматизатор обеспечивал наиболее выраженный холодящий эффект в направлении к задней поверхности горла.The next cooling flavor provided the most pronounced cooling effect towards the back of the throat.

- 14044547- 14044547

Процедура смешивания.Mixing procedure.

Для смешивания указанных в табл. 3 материалов применяли следующую процедуру. Состав был получен путем добавления очищенной воды в приемлемый сосуд. Впоследствии при перемешивании с использованием мешалки с большой скоростью сдвига добавляли Avicel RC591 до растворения с последующим добавлением пропиленгликоля при перемешивании с использованием лопастной мешалки со скоростью около 500-1000 об/мин. Остальные ингредиенты добавляли и перемешивали со скоростью около 50-100 об/мин в течение по меньшей мере 30 мин. После полного растворения раствор нагревали на водяной бане до температуры от 140 до 170°C в течение 15 мин при непрерывном перемешивании. Раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли пропиленгликоль при перемешивании. Остальные ингредиенты добавляли и перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин.To mix those indicated in the table. 3 materials used the following procedure. The composition was prepared by adding purified water to a suitable container. Subsequently, Avicel RC591 was added while mixing using a high shear mixer until dissolved, followed by the addition of propylene glycol while mixing using a paddle mixer at about 500-1000 rpm. The remaining ingredients were added and mixed at about 50-100 rpm for at least 30 minutes. After complete dissolution, the solution was heated in a water bath to a temperature of 140 to 170°C for 15 min with continuous stirring. The solution was cooled to room temperature, after which propylene glycol was added with stirring. The remaining ingredients were added and mixed for at least 30 minutes.

Торговое название: Cooler № 2 (охладитель № 2).Trade name: Cooler No. 2 (cooler No. 2).

Коммерческий производитель, источник: компания International Flavors and Fragrances (IFF).Commercial producer, source: International Flavors and Fragrances (IFF).

Химическое название: мономентил глутарат.Chemical name: monomenthyl glutarate.

Номер CAS: 220621-22-7.CAS Number: 220621-22-7.

Эмпирическая формула: С₁₅Н₂₆О₄.Empirical formula: C ₁₅ H ₂₆ O ₄ .

Молекулярная масса: 269,4 г/моль.Molecular weight: 269.4 g/mol.

Растворимость: этанол и пропиленгликоль, нерастворим в воде.Solubility: ethanol and propylene glycol, insoluble in water.

Химическая структураChemical structure

охладитель №2® = (-)-ментил глутарат FEMA 4006 (2001)Cooler #2® = (-)-menthyl glutarate FEMA 4006 (2001)

Торговое название: Symcool NAT.Trade name: Symcool NAT.

Коммерческий производитель, источник: Symrise.Commercial manufacturer, source: Symrise.

Химическое название: ментил лактат.Chemical name: menthyl lactate.

CAS № 61597-98-6, 17162-29-7.CAS No. 61597-98-6, 17162-29-7.

Эмпирическая формула: С₁₃Н₂₄О₃.Empirical formula: C ₁₃ H ₂₄ O ₃ .

Молекулярная масса: 228,4.Molecular weight: 228.4.

Растворимость: пропиленгликоль, этанол.Solubility: propylene glycol, ethanol.

СтруктураStructure

Frescolat® ML = (-)-ментил лактат FEMA 3748 (1985)Frescolat® ML = (-)-menthyl lactate FEMA 3748 (1985)

Торговое название: WS-3.Trade name: WS-3.

Химическое название: N-этил 2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамид.Chemical name: N-ethyl 2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarboxamide.

CAS № 39711-79-0.CAS No. 39711-79-0.

Эмпирическая формула: C₁₃H₂₅NO.Empirical formula: C ₁₃ H ₂₅ NO.

Молекулярная масса: 211,34 г/моль.Molecular weight: 211.34 g/mol.

Растворимость: пропиленгликоль, этанол, нерастворим в воде.Solubility: propylene glycol, ethanol, insoluble in water.

СтруктураStructure

WS-3WS-3

FEMA 3455 (19^-5)FEMA 3455 (19 ^- 5)

Торговое название: WS-5.Trade name: WS-5.

Поставщик: Symrise.Supplier: Symrise.

Химическое название: N-[(этоксикарбонил)метил] -п-ментан-3 -карбоксамид.Chemical name: N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-p-menthane-3-carboxamide.

CAS № 68489-14-5.CAS No. 68489-14-5.

- 15 044547- 15 044547

Эмпирическая формула: C₁₃H₂₇NO3.Empirical formula: C ₁₃ H ₂₇ NO3.

Молекулярная масса; 269,4 г/моль.Molecular mass; 269.4 g/mol.

СтруктураStructure

Пример 6. Измерение электропроводности.Example 6: Electrical conductivity measurement.

Измерение электропроводности растворов.Measurement of electrical conductivity of solutions.

Электропроводность растворов, содержащих полоксамер-188 и охладитель № 2 в очищенной воде в различных концентрациях, измеряли с использованием измерителя электропроводности MultiLab 4010-2 с датчиком электропроводности и температуры TDS 4320. Результаты измерения электропроводности представлены графически на фиг. 9.The conductivity of solutions containing poloxamer-188 and coolant No. 2 in purified water at various concentrations was measured using a MultiLab 4010-2 conductivity meter with a TDS 4320 conductivity and temperature sensor. The results of the conductivity measurements are presented graphically in FIG. 9.

Электропроводность растворов увеличивается с увеличением концентрации полоксамера-188 от 0,2 до 2,0%. Добавление 0,15% охладителя № 2 оказывает существенный эффект на электропроводность раствора при низких концентрациях полоксамера-188, однако при высоком содержании полоксамера-188 две кривые практически сходятся.The electrical conductivity of solutions increases with increasing concentration of poloxamer-188 from 0.2 to 2.0%. The addition of 0.15% coolant No. 2 has a significant effect on the electrical conductivity of the solution at low concentrations of poloxamer-188, but at high concentrations of poloxamer-188 the two curves practically converge.

Поскольку охладитель № 2 нерастворим в воде, для получения растворов, содержащих разные количества охладителя № 2, использовали раствор вода-5% пропиленгликоля и поддерживали концентрацию полоксамера на уровне 0,4%. Электропроводность растворов значительно увеличивается с около 7,4_МКСм/см до около 35_МКСм/см при добавлении всего 0,05% охладителя № 2. Повышение уровня охладителя № 2 от 0,05 до 0,45% дает практически линейный рост электропроводности от около 35_МКСм/см до около 55,3_МКСм/см (фиг. 2). Важно отметить, что при добавлении охладителя № 2 растворы становились мутными, что указывает на образование эмульсии. При увеличении содержания охладителя № 2 мутность растворов практически не изменялась.Because Coolant No. 2 is insoluble in water, a water-5% propylene glycol solution was used to prepare solutions containing varying amounts of Coolant No. 2 and the poloxamer concentration was maintained at 0.4%. The electrical conductivity of solutions increases significantly from about 7.4 _MK S/cm to about 35 _MK S/cm with the addition of only 0.05% coolant No. 2. Increasing the level of coolant No. 2 from 0.05 to 0.45% gives an almost linear increase in electrical conductivity from about 35 _MC S/cm to about 55.3 _MC S/cm (Fig. 2). It is important to note that when coolant No. 2 was added, the solutions became cloudy, indicating the formation of an emulsion. With an increase in the content of coolant No. 2, the turbidity of the solutions practically did not change.

Увеличение электропроводности растворов может обозначать повышение ионного характера раствора, и может влиять на ионное притяжение и связывание с заряженной слизистой поверхностью. Результаты показаны на фиг. 10.An increase in the electrical conductivity of solutions may indicate an increase in the ionic character of the solution, and may affect ionic attraction and binding to a charged mucosal surface. The results are shown in Fig. 10.

Электропроводность растворов, содержащих модификаторы вязкости (КМЦ и ГПМЦ).Electrical conductivity of solutions containing viscosity modifiers (CMC and HPMC).

Кроме того, измеряли электропроводность растворов вода-ПЭГ, содержащих 0,35% КМЦ и 0,35% ГПМЦ, в воде и в комбинации с охладителем № 2 и полоксамером. Результаты измерения электропроводности представлены ниже в табл. 5.In addition, the electrical conductivity of water-PEG solutions containing 0.35% CMC and 0.35% HPMC was measured in water and in combination with coolant no. 2 and poloxamer. The results of electrical conductivity measurements are presented in table below. 5.

Таблица 5Table 5

1 Образен 1 Imaginative Электропроводности^ _мкСм/см) 1Electrical conductivity^ _μ S/cm) 1 1 Очищенная вола 1 Cleaned ox 5,88 1 5.88 1 5 г ПЭГ в 100 мл воды 5 g PEG in 100 ml water 6,56 | 6.56 | 0,35% КМЦ в 100 мл воды 0.35% CMC in 100 ml water 559 I 559 I Г 0,35% ГПМЦ Е4М в 100 мл воды G 0.35% HPMC E4M in 100 ml of water 18,2 18.2 95 мл (раств. 0,4% полокс Р188, 0,35% КМЦ и вода + (0,15 охлад. №2 в 5 г ПЭГ) 95 ml (sol. 0.4% polox P188, 0.35% CMC and water + (0.15 cool. No. 2 in 5 g PEG) 446 446 95 мл (раств. 0,4% полокс Р188, 0,35% ГПМЦ Е4М и вода +(0,15 охлад. №2 в 5 г ПЭГ) 95 ml (sol. 0.4% polox P188, 0.35% HPMC E4M and water + (0.15 cool. No. 2 in 5 g PEG) 40,9 40.9

Так как КМЦ - ионный полимер - электропроводность 0,35% КМЦ раствора очень высока и в воде, и в присутствии полоксамера и охладителя № 2, однако добавление неионного полимерного модификатора вязкости ГПМЦ Е4М практически не изменяет электропроводности раствора. Электропроводность раствора, содержащего ГПМЦ, полоксамер 188 и охладитель № 2, практически совпадает с электропроводностью раствора с теми же уровнями полоксамера 188 и охладителя № 2, но без ГПМЦ. Снижение электропроводности раствора, содержащего ГПМЦ, обозначает меньший ионный характер и незначительное ионное притяжение и связывание с заряженной слизистой поверхностью. Аналогичные тенденции наблюдали и при измерениях реологии, причем при смешивании с суспензией муцина изменение вязкости раствора для ГПМЦ оказывалось меньше, чем при использовании КМЦ. Ожидаемое взаимодействие со слизистой поверхностью (горло) можно быть более сильным при использовании КМЦ из-за значительного увеличения электропроводности.Since CMC is an ionic polymer, the electrical conductivity of a 0.35% CMC solution is very high both in water and in the presence of poloxamer and coolant No. 2, however, the addition of a nonionic polymer viscosity modifier HPMC E4M practically does not change the electrical conductivity of the solution. The electrical conductivity of a solution containing HPMC, poloxamer 188 and coolant No. 2 is almost the same as the electrical conductivity of a solution with the same levels of poloxamer 188 and coolant No. 2, but without HPMC. The decrease in electrical conductivity of a solution containing HPMC indicates less ionic character and negligible ionic attraction and binding to the charged mucosal surface. Similar trends were observed when measuring rheology, and when mixed with a mucin suspension, the change in solution viscosity for HPMC was less than when using CMC. The expected interaction with the mucous surface (throat) may be greater when using CMC due to the significant increase in electrical conductivity.

Оценивали создающие ощущение прохлады агенты, содержащие фенильное кольцо с боковой группой, на создание охлаждающего эффекта в горле в сравнении с создающими ощущение прохладыCooling agents containing a pendant phenyl ring were evaluated for producing a cooling effect in the throat versus cooling agents

- 16 044547 агентами, которые этими свойствами не обладают (например, Cooler WS3 и Ментол), используя вкусовые критерии, представленные в примере 6. Только охладители с фенильным кольцом и боковой группой показали положительный направленный холодящий эффект в горле.- 16 044547 agents that do not possess these properties (for example, Cooler WS3 and Menthol), using the taste criteria presented in example 6. Only coolers with a phenyl ring and a side group showed a positive targeted cooling effect in the throat.

Таблица 6Table 6

Дополнительная оценка холодящего эффектаAdditional evaluation of the cooling effect

Холодящая Химическое Структура/молекулярная масса система/торгов название/номер CAS ое наименование Cooling Chemical Structure/Molecular Weight system/trading name/CAS number Направленный холодящий эффект в горле Targeted cooling effect in the throat Cooler №2 (охладитель №2) Cooler №2 (cooler No. 2) Мономентил глутарат Номер CAS: 22062122-7 Monomenthyl glutarate CAS No.: 22062122-7 - Молекулярная масса: 228,4 - Molecular weight: 228.4 Да Yes Symcool NAT Symcool NAT Ментил лактат Номер С AS: 61597-98- 6, 17162-29-7 Menthyl lactate Number C AS: 61597-98- 6, 17162-29-7 о Молекулярная масса: 228,4 O Molecular weight: 228.4 Да Yes WS-3 WS-3 N-этил 2-изопропил-5метилциклогексанкарбоксамид Номер CAS: 39711-790 N-ethyl 2-isopropyl-5methylcyclohexanecarboxamide CAS No.: 39711-790 Молекулярная масса: 211,34 Molecular weight: 211.34 Да Yes WS-5 WS-5 N- [(Этоксикарбонил)мет ил)-п-ментан-3карбоксамид Номер CAS: 68489-14- 5 N- [(Ethoxycarbonyl)methyl)-p-menthane-3carboxamide CAS No.: 68489-14- 5 L^L.N^coaEt 71 ° Молекулярная масса: 269,4 L^L.N^coaEt 71 ° Molecular weight: 269.4 Да Yes WS-12 WS-12 (lR,2S,5R)-N-(4метоксифенил)-5метил-2-(1метилэтил)циклогексанкарбоксамид Номер CAS: 68489-098 (lR,2S,5R)-N-(4methoxyphenyl)-5methyl-2-(1methylethyl)cyclohexanecarboxamide CAS No.: 68489-098 GGv^ X У IX Молекулярная масса: 289,4 GGv^ X Y IX Molecular weight: 289.4 Нет No WS-23 WS-23 2-изопропил-Н,2,3триметилбутиламид Номер CAS: 51115-674 2-isopropyl-H,2,3trimethylbutylamide CAS No.: 51115-674 Молекулярная масса; 171,28 Molecular mass; 171.28 Нет No Ментол Menthol (lR,2S,5R)-2изопропил-5мстилциклогексанол 11омер CAS: 89-78-1 (lR,2S,5R)-2isopropyl-5msylcyclohexanol 11omer CAS: 89-78-1 Нет No

--

Claims

Example 7. Example of an antacid composition.

The following example was obtained using the antacid liquid in the composition of the present invention. The mixing procedure was the same as for obtaining the base composition in the table. 3.

Table 7

Antacid composition

Ingredient Weight (g)

Sorbitol Solution, USP (70%) 18.0

Microcrystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose (Avicel® RC 591) 0.5

Simethicone emulsion, IJSP 30% 0.5

Magnesium Hydroxide, USP (5200 SPI Type) 2.7

Calcium carbonate. USP (CalEsscnce 160 РСС Specialty Minerals? 8.0

Sucralose 0.1

Artificial flavor “cherry with cream”, No. 56643 2.0

Propylene glycol 1.5

Poloxamer-188 0.4

Cooler No. 2 (cooler No. 2) 0.15

Purified water Delivery, quantity up to 100 g

1 - Available commercially from Specialty Minerals.

CLAIM

1. A pharmaceutical liquid composition, wherein said liquid composition contains at least one cooling agent, at least one viscosity-increasing agent and at least one surfactant, wherein the viscosity-increasing agent is present in an amount of from 0.1 to 5 mass%, the surfactant is present in an amount of 0.1 to 1.0 mass%, and the cooling agent is present in an amount of 0.005 to 1.0 mass%, in which the cooling agent is selected from group consisting of menthyl glutarate, menthyl lactate, N-ethyl-2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarboxamide, N-[(ethoxycarbonyl)methyl]p-menthane-3-carboxamide and (1R,2S,5R)-N-(4 -methoxyphenyl)-5-methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexanecarboxamide, and the viscosity increasing agent is carboxymethylcellulose.

2. The pharmaceutical liquid composition according to claim 1, wherein the surfactant is at least one poloxamer.

3. The pharmaceutical liquid composition according to claim 2, wherein the poloxamer is poloxamer-188.

4. Pharmaceutical liquid composition according to any one of claims 1 to 3, in which carboxymethylcellulose is present in an amount of from 0.1 to 1.0 wt.%, poloxamer-188 is present in an amount from 0.1 to 0.5 wt.%, and menthyl glutarate is present in an amount of from 0.01 to 1.0% by weight relative to the pharmaceutical liquid composition.

5. The pharmaceutical liquid composition according to any one of claims 1 to 4, further containing an active ingredient selected from the group consisting of decongestants, antihistamines, mucolytics, expectorants, emollients, analgesics and antacids.

6. A method of alleviating a symptom selected from the group consisting of cough, nasal congestion and sore throat in a subject, comprising administering a pharmaceutical liquid composition according to any one of claims 1 to 5.

7. The method of claim 6, wherein the symptom is a sore throat.

-