EA036682B1 - Применение тамоксифена для лечения кистозного фиброза у пациентов обоих полов - Google Patents
Применение тамоксифена для лечения кистозного фиброза у пациентов обоих полов Download PDFInfo
- Publication number
- EA036682B1 EA036682B1 EA201891911A EA201891911A EA036682B1 EA 036682 B1 EA036682 B1 EA 036682B1 EA 201891911 A EA201891911 A EA 201891911A EA 201891911 A EA201891911 A EA 201891911A EA 036682 B1 EA036682 B1 EA 036682B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tamoxifen
- cystic fibrosis
- treatment
- patients
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Описано применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства с эстрогеннезависимым действием для лечения кистозного фиброза у пациентов обоих полов. Тамоксифен предпочтительно вводят ингаляционным способом.
Description
Настоящее изобретение относится к применению тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли для лечения кистозного фиброза у пациентов обоих полов и, более конкретно, к применению тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства с эстрогеннезависимым действием для лечения кистозного фиброза у пациентов обоих полов.
Кистозный фиброз представляет собой генетическое заболевание, которое поражает различные органы (легкие, поджелудочную железу, кишечник, печень, потовые железы). Поражение легких является наиболее частой причиной смерти, и медианная выживаемость составляет 39 лет.
Кистозный фиброз вызывается мутацией гена, кодирующего мембранный белок (регулятор трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе - CFTR), который обеспечивает транспорт хлоридных ионов через клеточную мембрану. В легких это приводит к тому, что слизь становится более плотной, ее удаление затрудняется, и она накапливается в бронхиальном дереве, что способствует развитию повторной пневмонии, которая является причиной прогрессирующего и фатального ухудшения функции дыхательных путей.
Кистозный фиброз является редким заболеванием, в Европе насчитывается 0,7 случая на 10000 субъектов. На момент подачи заявки было известно примерно 1500 мутаций, которые кодируют аномальный CFTR. Наиболее распространенной является мутация F508del/F508del, которая имеется примерно у 70% субъектов, пораженных кистозным фиброзом. Мутация F508del/W1282X, которая имеется в клетках IB3-1, встречается по всему миру гораздо реже.
Для лечения кистозного фиброза в последние десятилетия было предложено множество активных ингредиентов даже с учетом того, что помимо генной терапии не известны способы лечения, которые могут восстанавливать нормальную функцию CFTR, что является ненормальным сточки зрения генетики. Несмотря на то, что исследования генной терапии кистозного фиброза проводятся уже несколько лет, эта важная задача до сих пор не была решена.
Большинство других фармацевтических средств, предложенных для лечения кистозного фиброза, фактически показаны для лечения специфических форм этой патологии, например, для действия на дыхательный аппарат или облегчения некоторых симптомов или уменьшения риска осложнений.
Одним из активных ингредиентов, предложенных для лечения кистозного фиброза, является тамоксифен. Тамоксифен представляет собой нестероидную молекулу, которая может селективно модулировать эстрогенный рецептор. Тамоксифен имеет смешанную активность агониста/антагониста и проявляет характеристики агониста или антагониста в зависимости от вида ткани, в которой осуществляет действие. Например, он действует как агонист в эндометрии и как антагонист в молочной железе.
Тамоксифен уже долгое время применяется в терапии в качестве противоопухолевого средства при лечении эстрогензависимых опухолей у млекопитающих.
Его эффективность при лечении кистозного фиброза у пациентов женского пола репродуктивного возраста была предложена Коукли с соавторами (Coakley et al.) в J. Clin. Investigation, 118(12), 2008, 1-11, и была подтверждена клиническими данными, приведенными в заявке на патент Италии RM2011A000231, поданной Заявителем 9 мая 2011 г.
В публикации WO 2009/105234 тамоксифен был упомянут в общих чертах без экспериментального подтверждения в длинном списке активных ингредиентов, для которых заявлено применение в лечении или облегчении нарушения, связанного с дефектом CFTR.
Кроме того, WO 2012/134965 относится к способу лечения или облегчения эффектов заболеваний, характеризующихся изменением сократительной способности клеток гладкой мускулатуры, путем введения комбинации ингибитора СаСС, такого как тамоксифен, и модулятора NKCC.
В литературе отсутствуют данные, подразумевающие возможность применения тамоксифена для лечения пациентов мужского пола, пораженных кистозным фиброзом, или указывающие на возможное эстрогеннезависимое действие тамоксифена у пациентов, пораженных кистозным фиброзом.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что тамоксифен также обладает прямым эстрогеннезависимым действием на Са-зависимые хлоридные каналы, которое определяет увеличение плотности хлоридных токов, и, таким образом, подходит для лечения кистозного фиброза у пациентов обоих полов.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства с эстрогеннезависимым действием у пациентов обоих полов для лечения кистозного фиброза.
Согласно особенно предпочтительному аспекту настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль тамоксифена представляет собой тамоксифена цитрат.
Тамоксифен можно вводить пероральным системным способом, в частности, в виде таблеток, которые уже применяются при противоопухолевой терапии. Реализуемые на рынке таблетки содержат тамоксифен в виде цитратной соли в дозах 10 или 20 мг.
Можно применять и другие фармацевтические формы, подходящие для перорального введения, такие как сиропы, эликсиры, капсулы, порошки и грануляты, суспензии.
Способы введения, отличные от перорального введения, также можно применять для реализации настоящего изобретения. Указанные способы введения могут представлять собой подъязычный, интраназальный или ингаляционный способы.
- 1 036682
Ингаляционный способ является особенно предпочтительным.
При ингаляционном способе, как и для других парентеральных способов введения, также можно вводить один из активных метаболитов тамоксифена, в частности, 4-гидрокситамоксифен, N-десметил-4гидрокситамоксифен и N-десметилтамоксифен.
Доза вводимого тамоксифена в общем случае составляет от 10 до 100 мг в составе одной или более доз. Особенно предпочтительными являются дозы 60 или 70 мг.
Составы содержат тамоксифен или его соли в смеси с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.
Эффективность прямого эстрогеннезависимого действия тамоксифена на Са-зависимые хлоридные каналы была подтверждена Заявителем в клетках бронхиального эпителия in vitro.
В клетках бронхиального эпителия помимо CFTR имеется еще один путь, который пусть и незначительно, но задействован в транспорте хлоридов (Lazarowski and Boucher, Curr Opin Pharmacol 2009, 9(3), 262-7). Этот путь опосредован рецепторами P2Y, которые в результате стимуляции АТФ, присутствующим в бронхиальном дереве, увеличивают внутриклеточный уровень свободного кальция (Са2+) (Lazarowcki et al., J Biol Chem 2004, 279(35), 36855-64). В свою очередь, увеличение внутриклеточного уровня кальция активирует Са-зависимые хлоридные каналы.
Са-зависимые хлоридные каналы обычно имеются у пациентов с кистозным фиброзом, но они являются относительно неактивными (уже упомянутые работы Лазаровски и Буше).
Описание фигур
Фиг. 1. Отношение плотности ^-напряжения (V) тока, зарегистрированного через 40 мин в клетках CFBE (или IB3-1) в отсутствие (контроль) или в присутствии 5 мкМ тамоксифена в растворе гальванической ванны (n=6). Зарегистрированный ток (рА) нормировали по емкости клетки (которая прямо пропорциональна клеточной поверхности), чтобы сделать этот параметр независимым от размеров клетки (и тем самым сделать возможным сравнение различных клеток независимо от их поверхности).
Фиг. 2. Отношение плотности ^-напряжения (V) тока, зарегистрированного через 24 ч в клетках IB3-1 в отсутствие (контроль) или в присутствии 5 мкМ тамоксифена в растворе гальванической ванны (n=6).
Фиг. 3. Отношение плотности ^-напряжения (V) тока, зарегистрированного через 24 часа в клетках IB3-1 в присутствии 5 мкМ тамоксифена или тамоксифена+CFTRinh в растворе гальванической ванны (n=6).
Описание экспериментов и результаты
Были проведены эксперименты in vitro (которые являются наиболее надежными и позволяют оценивать действие лекарственного средства при лечении КФ) для определения возможного наличия прямого действия ТМХ на Са-зависимые хлоридные каналы.
Эксперименты проводили в гомозиготных клетках CFBE, имеющих мутацию F508del/F508del, и клетках IB3-1 (иммортализованная клеточная линия клеток кистозного фиброза бронхиального эпителия, которая имеет мутацию F508del/W1282X).
Хлоридные токи, проходящие по Са-зависимым хлоридным каналам, измеряли способом локальной фиксации потенциала в конфигурации, включающей перфорацию цельных клеток. Конфигурация цельных клеток была обеспечена не за счет разрушения мембраны под электродом, но благодаря действию ионофора (грамицидин, 10 мкг/мл), который образует поры в мембране и тем самым гарантирует неразрывность электрического контакта между раствором для электрода и цитоплазмой при сохранении целостности клетки. Таким образом, компоненты цитоплазмы, которые могут быть важны для сохранения активности канала, не удаляются при диализе цитоплазмы раствором, содержащимся в электроде. В частности, грамицидин, делает клеточную мембрану проницаемой для одновалентных катионов (K+ и Na+), но не для двухвалентных катионов (таких как Са2+ и Mg2+) и анионов, таких как хлорид. Таким образом, внутриклеточная концентрация двухвалентных катионов и хлоридов не изменяется при диализе цитоплазмы.
Раствор для электрода содержал (мМ): 145 KCl, 1 MgCl2, 10 HEPES, рН 7,25.
Раствор гальванической ванны, в который во время экспериментов вводили клетки, содержал (мМ): NMGCl 150, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, глюкозу 10, маннит 30, рН 7,4. Раствор гальванической ванны был гипертоническим (измеренная осмолярность 337 мОсм) по сравнению с электродом, чтобы подавлять токи, активируемые набуханием, наблюдаемые в клетках, которые использовали также в условиях изоосмолярности с раствором гальванической ванны (что отмечали в проводившихся ранее экспериментах с цельными клетками).
Клетки (FCS или IB3-1) инкубировали в течение 40 минут совместно с 5 мкМ тамоксифена. После этого клетки растворялись всегда в присутствии 5 мкМ тамоксифена в условиях эксперимента.
Плотность тока, измеренная в указанных экспериментах, значительно увеличивалась по сравнению с контрольными условиями, тем самым, была подтверждена гипотеза о том, что тамоксифен напрямую действует на Са-зависимые хлоридные каналы и увеличивает транспорт хлоридов (фиг. 1).
Кроме того, для оценки возможного долгосрочного действия тамоксифена на Са-зависимые хлоридные токи были проведены эксперименты с использованием таких же клеток, которые инкубировали
- 2 036682 совместно с 5 мкМ тамоксифена в течение 24 ч (фиг. 2).
Полученные данные указывают на то, что эффект тамоксифена практически не изменяется со временем (24 ч, фиг. 2).
Наконец, для оценки возможного действия тамоксифена на канал CFTR после определения I/V в клетках, обработанных тамоксифеном в течение 24 ч, проводили замену раствора на раствор, содержащий тамоксифен и CFTRinh (специфический ингибитор CFTR) (фиг. 3).
Полученные данные показывают, что эффект тамоксифена на хлоридные токи не изменялся в значительной степени в присутствии ингибитора CFTR, это указывает на то, что тамоксифен не действует на каналы CFTR (фиг. 3).
В заключении, в экспериментах было показано, что в клетках, имеющих мутации, ответственные за КФ, тамоксифен действует напрямую на Са-зависимые хлоридные каналы, что приводит к увеличению плотности хлоридных токов и уравновешивает тем самым захват натрия, не допуская его патологическое накопление в клетках и удаление воды из слизистых секретов, которые в этом случае становятся вязкими.
Это действие совершенно не зависит от антиэстрогенной активности тамоксифена (фиг. 1).
Кроме того, активность тамоксифена в отношении Са-зависимых хлоридных каналов сохраняется со временем (фиг. 2) и не влияет на активность канала CFTR (фиг. 3).
Таким образом, тамоксифен может проявлять устойчивую активность ежедневно в течение года как у женщин, так и у мужчин.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, имеющего эстрогеннезависимое действие, у пациентов обоих полов для лечения кистозного фиброза.
- 2. Применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой тамоксифена цитрат.
- 3. Применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство вводят пероральным способом.
- 4. Применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство вводят в виде таблеток.
- 5. Применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство вводят ингаляционным способом.
- 6. Применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство вводят в дозах от 10 до 100 мг.
- 7. Применение тамоксифена или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство вводят ежедневно в дозах 60 или 70 мг.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITUA2016A002292A ITUA20162292A1 (it) | 2016-04-05 | 2016-04-05 | Uso del tamoxifene per il trattamento della fibrosi cistica in pazienti di entrambi i sessi |
PCT/EP2017/057895 WO2017174529A1 (en) | 2016-04-05 | 2017-04-03 | Use of tamoxifen for the treatment of cystic fibrosis in patients of both sexes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201891911A1 EA201891911A1 (ru) | 2019-04-30 |
EA036682B1 true EA036682B1 (ru) | 2020-12-08 |
Family
ID=56551460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201891911A EA036682B1 (ru) | 2016-04-05 | 2017-04-03 | Применение тамоксифена для лечения кистозного фиброза у пациентов обоих полов |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11191738B2 (ru) |
EP (1) | EP3439645B1 (ru) |
JP (1) | JP2019510791A (ru) |
CN (1) | CN109310652A (ru) |
CA (1) | CA3018024A1 (ru) |
EA (1) | EA036682B1 (ru) |
ES (1) | ES2951263T3 (ru) |
HR (1) | HRP20231197T1 (ru) |
HU (1) | HUE064521T2 (ru) |
IT (1) | ITUA20162292A1 (ru) |
PL (1) | PL3439645T3 (ru) |
RS (1) | RS64640B1 (ru) |
WO (1) | WO2017174529A1 (ru) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009105234A2 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Combinatorx, Incorporated | Methods and compositions for the treatment of disorders associated with defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or protein |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0893121B1 (en) * | 1997-06-27 | 2002-03-13 | Akzo Nobel N.V. | Oral liquid medicine solution |
WO2012134965A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Chloride channel and chloride transporter modulators for therapy in smooth muscle diseases |
-
2016
- 2016-04-05 IT ITUA2016A002292A patent/ITUA20162292A1/it unknown
-
2017
- 2017-04-03 ES ES17715154T patent/ES2951263T3/es active Active
- 2017-04-03 US US16/089,528 patent/US11191738B2/en active Active
- 2017-04-03 HU HUE17715154A patent/HUE064521T2/hu unknown
- 2017-04-03 JP JP2018552700A patent/JP2019510791A/ja active Pending
- 2017-04-03 HR HRP20231197TT patent/HRP20231197T1/hr unknown
- 2017-04-03 EP EP17715154.5A patent/EP3439645B1/en active Active
- 2017-04-03 RS RS20230888A patent/RS64640B1/sr unknown
- 2017-04-03 EA EA201891911A patent/EA036682B1/ru unknown
- 2017-04-03 CN CN201780021545.2A patent/CN109310652A/zh active Pending
- 2017-04-03 WO PCT/EP2017/057895 patent/WO2017174529A1/en active Application Filing
- 2017-04-03 CA CA3018024A patent/CA3018024A1/en active Pending
- 2017-04-03 PL PL17715154.5T patent/PL3439645T3/pl unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009105234A2 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Combinatorx, Incorporated | Methods and compositions for the treatment of disorders associated with defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or protein |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ACHIM D. GRUBER, KEVIN D. SCHREUR, HONG-LONG JI, CATHERINE M. FULLER, BENDICHT U. PAULI: "Molecular cloning and transmembrane structure of hCLCA2 from human lung, trachea, and mammary gland", AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY - CELL PHYSIOLOGY, AMERICAN PHYSIOLOGICAL SOCIETY, UNITED STATES, 1 June 1999 (1999-06-01), UNITED STATES, pages 1261 - 1270, XP055321637, Retrieved from the Internet <URL:http://ajpcell.physiology.org/content/276/6/C1261.full.pdf> * |
HEIDI LEDFORD: "Tamoxifen takes on cystic fibrosis", NATURE MEDICINE, NATURE PUB. CO, NEW YORK, vol. 15, no. 1, 1 January 2009 (2009-01-01), New York, pages 28, XP002665513, ISSN: 1078-8956 * |
RAY D. COAKLEY, HENGRUI SUN, LUCY A. CLUNES, JULIA E. RASMUSSEN, JAMES R. STACKHOUSE, SEIKO F. OKADA, INGRID FRICKS, STEVEN L. YOU: "17 beta-Estradiol inhibits Ca2+-dependent homeostasis of airway surface liquid volume in human cystic fibrosis airway epithelia", THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, B M J GROUP, GB, vol. 118, no. 12, 1 December 2008 (2008-12-01), GB, pages 4025 - 4035, XP002665514, ISSN: 0021-9738, DOI: 10.1172/jci33893 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITUA20162292A1 (it) | 2017-10-05 |
HUE064521T2 (hu) | 2024-03-28 |
ES2951263T3 (es) | 2023-10-19 |
EP3439645B1 (en) | 2023-07-05 |
PL3439645T3 (pl) | 2023-08-21 |
CA3018024A1 (en) | 2017-10-12 |
JP2019510791A (ja) | 2019-04-18 |
HRP20231197T1 (hr) | 2024-01-19 |
RS64640B1 (sr) | 2023-10-31 |
US11191738B2 (en) | 2021-12-07 |
EA201891911A1 (ru) | 2019-04-30 |
EP3439645C0 (en) | 2023-07-05 |
WO2017174529A1 (en) | 2017-10-12 |
CN109310652A (zh) | 2019-02-05 |
EP3439645A1 (en) | 2019-02-13 |
US20200297667A1 (en) | 2020-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Saint-Criq et al. | Role of CFTR in epithelial physiology | |
Suzuki et al. | GLS2 is a tumor suppressor and a regulator of ferroptosis in hepatocellular carcinoma | |
Dell'Orco et al. | Neuronal atrophy early in degenerative ataxia is a compensatory mechanism to regulate membrane excitability | |
Quinton | Cystic fibrosis: lessons from the sweat gland | |
Twyffels et al. | Anoctamin-1/TMEM16A is the major apical iodide channel of the thyrocyte | |
Li et al. | Development of lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus is dissociated from adenylyl cyclase activity | |
Kunzelmann et al. | Anoctamins | |
US20060286167A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
Murru et al. | Pharmacological modulation of AMPAR rescues intellectual disability-like phenotype in Tm4sf2−/y mice | |
Bridges | Mechanisms of bicarbonate secretion: lessons from the airways | |
EP3004353B1 (en) | Bumetanide for treating neurodegenerative diseases with parkinsonian syndromes | |
Grubb et al. | Enhanced colonic Na+ absorption in cystic fibrosis mice versus normal mice | |
BR112013021616A2 (pt) | análogos de cistamina para o tratamento de doença de parkinson | |
EA036682B1 (ru) | Применение тамоксифена для лечения кистозного фиброза у пациентов обоих полов | |
Zaidi et al. | Functional Expression of γ–Amino Butyric Acid Transporter 2 in Human and Guinea Pig Airway Epithelium and Smooth Muscle | |
Sangal et al. | Neuroleptic malignant syndrome: successful treatment with pancuronium | |
de Souza Goncalves et al. | Mg 2+ supplementation treats secretory diarrhea in mice by activating calcium-sensing receptor in intestinal epithelial cells | |
Al-Nakkash et al. | Stimulation of murine intestinal secretion by daily genistein injections: gender-dependent differences | |
Romero et al. | Physiology of electrogenic SLC26 paralogues | |
Bauck et al. | Mechanisms of bicarbonate secretion in the equine colon ex vivo | |
ES2831764T3 (es) | Arimoclomol para el tratamiento de trastornos asociados a glucocerebrosidasa | |
CN114667142A (zh) | 治疗肝脏病症 | |
Turan et al. | Zinc signaling in aging heart function | |
Ding et al. | The role of peripheral serotonin and norepinephrine in the gastroprotective effect against stress of duloxetine | |
US20060148898A1 (en) | Curing and prophylactic agent applied during the use of alcohol and psychoactive substances |