CN109310652A - 它莫昔芬在治疗两性患者的囊性纤维化中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了它莫昔芬或其药学上可接受的盐作为非雌激素依赖性作用药物在治疗两性患者的囊性纤维化中的用途。它莫昔芬优选通过吸入途径施用。

Description

它莫昔芬在治疗两性患者的囊性纤维化中的用途
技术领域
本发明涉及它莫昔芬或其药学上可接受的盐在治疗两性患者的囊性纤维化中的用途，更具体地，涉及它莫昔芬或其药学上可接受的盐作为具有非雌激素依赖性作用的药物在治疗两性患者的囊性纤维化中的用途。
背景技术
囊性纤维化(cystic fibrosis)是一种涉及不同的器官(肺、胰腺、内脏、肝脏、汗腺)的遗传性疾病。肺损伤是最常见的死亡原因，且中位生存期为39年。
囊性纤维化是由编码转运氯离子通过细胞膜的膜蛋白的基因(囊性纤维化跨膜转导调控因子-CFTR)的突变引起的。在肺水平，它导致粘液更稠密，难以去除，并积聚在支气管树中，促使复发性肺炎的进展，这决定了呼吸功能的逐步恶化和致命性恶化。
囊性纤维化是一种罕见疾病，在欧洲每10000名个体发病率为0.7例。迄今为止，大约有1500个突变编码了异常的CFTR。最常见的是F508del/F508del的突变，其存在于约70％的罹患囊性纤维化的个体中。存在于细胞IB3-1中的突变F508del/W1282X在全球范围内更少见。
在过去的几十年中，已经提出了许多活性成分用于治疗囊性纤维化，即使作为遗传异常，除遗传疗法之外，也没有能够恢复蛋白质CFTR的正常运作的治疗。尽管多年来对囊性纤维化的遗传疗法的研究仍在进行中，但尚未达到这一重要目标。
用于治疗囊性纤维化的大多数其他药物学治疗方法实际上是用于治疗该疾病的特定形式例如针对呼吸器官或减轻症状或降低并发症风险的药物学治疗方法。
提出用于治疗囊性纤维化的活性成分之一是它莫昔芬(tamoxifen)。它莫昔芬是一种能够选择性调节雌激素受体的非类固醇分子。它莫昔芬具有混合的激动剂/拮抗剂活性，并且根据其作用的组织的类型而表现为激动剂或拮抗剂。例如，它在子宫内膜上表现为激动剂，在乳腺上表现为拮抗剂。根据治疗年龄，将它莫昔芬用作治疗哺乳动物雌激素敏感性肿瘤的抗肿瘤药物。
Coakley等在J.Clin.Investigation,118(12),2008,1-11中提出了它莫昔芬在育龄期女性患者中治疗囊性纤维化的功效，并且已经在2011年5月9日以申请人的名义提交的意大利专利申请RM2011A000231中的临床数据中进行证实。
在WO2009/105234中，已经概括性地报道它莫昔芬而没有实验支持数据，在一长列活性成分中，其中要求保护用于治疗或改善与CFTR缺陷相关的病症的用途。
实际上，WO2012/134965涉及通过施用诸如它莫昔芬的CaCC抑制剂和NKCC调节剂的组合以改变平滑肌细胞的收缩性为特征的治疗或改善疾病的效果的方法。
文献中没有数据提到使用它莫昔芬治疗患有囊性纤维化的非女性患者的可能性，或者表明它莫昔芬在患有囊性纤维化的患者中的可能的非雌激素依赖性作用。
发明内容
申请人发现它莫昔芬还对决定氯离子电流密度的增加的Ca依赖性氯离子通道具有直接的雌激素非依赖性作用，因此将它莫昔芬用于治疗两性患者的囊性纤维化。
因此，本发明的目的是它莫昔芬或其药学上可接受的盐作为在治疗囊性纤维化中的两性患者中具有非雌激素依赖性作用的药物的用途。
在本发明特别优选的方面，它莫昔芬的药学上可接受的盐为柠檬酸它莫昔芬。
它莫昔芬可以通过口服全身性途径施用，特别是作为已经用于抗肿瘤治疗的片剂。市售的片剂含有它莫昔芬的柠檬酸盐，剂量为10mg或20mg。
可以使用适用于口服施用的其他药物形式，例如糖浆、酏剂、胶囊、粉末和颗粒、悬浮液。
不同于口服施用的施用途径也可用于本发明的使用目的。这类施用途径可以为舌下、鼻内或吸入途径。
吸入途径是特别优选的。
对于吸入途径，作为其他肠胃外施用途径，也可以施用它莫昔芬的一种活性代谢物，特别是4-羟基它莫昔芬、N-去甲基-4-羟基它莫昔芬和N-去甲基-它莫昔芬。
施用它莫昔芬的剂量通常为10-100mg，以一剂或多剂施用。特别合适的是60mg或70mg的日剂量。
制剂含有它莫昔芬或其盐与合适的药学上可接受的载体的混合物。
申请人证实了在体外支气管上皮细胞上它莫昔芬对Ca依赖性氯离子通道的直接雌激素非依赖性功效。除了CFTR之外，支气管上皮细胞还被赋予另一种有助于氯离子的转运的方式，虽然该方式在很小的方面有助于转运(Lazarowski和Boucher,Curr OpinPharmacol 2009,9(3),262-7)。这种方式由P2Y受体介导，该P2Y受体受支气管树中存在的ATP刺激来增加细胞内游离钙(Ca2+)(Lazarowski et al.,J Biol Chem 2004,279(35),36855-64)。反过来，细胞内钙的增加激活了Ca依赖性氯离子通道。
Ca依赖性氯离子通道通常存在于患有囊性纤维化的患者中，但它们相对不活跃(已引证的Lazarowski和Boucher)。
附图说明
图1.在浴槽液中不存在(对照)或存在5μM它莫昔芬的情况下，在CFBE(或IB3-1)细胞中40分钟后记录的电流密度(d)-电压(V)关系(n＝6)。为了使参数独立于细胞尺寸(并因此在不同细胞之间具有可比性而与其表面无关)，已经针对细胞的容量(capability)(与细胞表面成正比)对记录的电流(pA)进行归一化。
图2.在浴槽液中不存在(对照)或存在5μM它莫昔芬的情况下，在细胞IB3-1中24小时后记录的电流密度(d)-电压(V)关系(n＝6)。
图3.在浴槽液中存在5μM它莫昔芬或它莫昔芬+CFTRinh的情况下，在细胞IB3-1中24小时后记录的电流密度(d)-电压(V)关系(n＝6)。
具体实施方式
实验和结果的描述。
我们进行了体外实验(最可靠和最适合评估药物在CF治疗中的效果)，以评估TMX是否对Ca依赖性氯通道有直接作用。
我们的实验是在导致F508del/F508del突变的纯合CFBE细胞和IB3-I细胞(支气管上皮囊性纤维化细胞的永生化细胞系，其引起F508del/W1282X突变)上进行的。
使用膜片钳技术在穿孔的全细胞构型中测量通过Ca依赖性氯离子通道的氯离子电流。全细胞构型不是通过破坏电极下方的膜获得的，而是由于离子载体(短杆菌肽，10μg/ml)的作用，该作用形成通过膜的孔，确保电极溶液和细胞质之间的电气连接，同时保持细胞完整性。因此，在用包含在电极中的溶液透析细胞质后，不会除去对维持通道活性可能重要的细胞质组分。特别是短杆菌肽使细胞膜可透过单价阳离子(K+和Na+)，但不透过二价阳离子(如Ca2+和Mg2+)，且不能透过诸如氯离子的阴离子。因此，二价阳离子和氯离子的细胞内浓度不受细胞质透析的影响。
电极溶液含有(mM)：145KCl、1mg Cl2、10HEPES，pH 7.25。在实验过程中放入细胞的浴槽液为(mM)：NMGCI 150、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、葡萄糖10、甘露醇30，pH 7.4。浴槽液相对于电极的溶液是高渗的(测量的渗透压为337mOsm)以抑制存在于细胞中的由溶胀激活的电流，该细胞也以浴槽液的等容量渗透摩尔浓度(isosmolarity)条件使用(如先前进行的全细胞实验中所述)。
将细胞(FCS或IB3-1)与它莫昔芬5μM孵育40分钟。此后，通过实验溶解细胞，其始终在5μM它莫昔芬的存在下进行。
与在对照条件下观察到的相比，在这些实验期间测得的电流密度显著增加，支持它莫昔芬对Ca依赖性氯离子通道具有直接作用、增加氯离子转运的假设(图1)。
此外，为了评估它莫昔芬对Ca依赖性氯离子电流的可能的长期影响，使用相同的细胞与5μM它莫昔芬孵育24小时进行实验(图2)。
获得的数据显示它莫昔芬的作用随时间保持几乎不变(24小时，图2)。
最后，为了评估它莫昔芬对CFTR通道的可能作用，记录了用它莫昔芬处理24小时的细胞中的l/V，用含有它莫昔芬和CFTR inh(CFTR的特异性抑制剂)的溶液替换前述溶液(图3)。
获得的数据显示，在CFTR抑制剂的存在下，它莫昔芬对氯离子电流的影响没有显著变化，表明它莫昔芬不作用于CFTR通道(图3)。
总之，我们的实验表明，在具有引起CF的突变的细胞中，它莫昔芬直接作用于Ca依赖性氯离子通道，导致氯离子电流密度增加，这允许平衡钠摄取，不允许其在细胞中的病理积累和从粘液分泌物中回收水(其因此变得粘稠)。
该作用与它莫昔芬的抗雌激素活性完全无关(图1)。
此外，它莫昔芬对Ca依赖性氯离子通道的活性随时间持续(图2)，并且不涉及CFTR通道活性(图3)。
因此，无论在女性还是男性中，它莫昔芬可以在一年中的每一天以持久的方式发挥其活性。

Claims (7)

1.它莫昔芬或其药学上可接受的盐，其用作在两性患者中治疗囊性纤维化的具有非雌激素依赖性作用的药物。
2.根据权利要求1所述的它莫昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述药物为柠檬酸它莫昔芬。
3.根据权利要求1或2所述的它莫昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述药物通过口服途径施用。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的它莫昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述药物以片剂形式施用。
5.根据权利要求1所述的它莫昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述药物通过吸入途径施用。
6.根据前述任一项权利要求所述的它莫昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述药物以10-100mg的剂量施用。
7.根据前述任一项权利要求所述的它莫昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述药物以60mg或70mg的日剂量施用。
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