EA032630B1

EA032630B1 - Реагенты аминокислотного ацилирования и способы их использования

Info

Publication number: EA032630B1
Application number: EA201700459A
Authority: EA
Inventors: Томас Ниттоли; Сринат Тирумалай Райан; Томас П. Маркотан; Нарешкумар Джаин
Original assignee: Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2015-03-17
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2019-06-28
Also published as: EA201700459A1; AU2016233227B2; MX2017011820A; WO2016149464A1; CA2978182A1; US10526344B2; KR20170129769A; CN107750247A; EA032630B9; EP3271339A1; JP2018510157A; EP3271339B1; SG11201707585UA; AU2016233227A1; IL254205B; US20180237456A1; IL254205A0; JP6649961B2

Abstract

Предложено соединение формулы (I)или его соль, где Rи R, каждый, являются метилом; соединение формулы (Iaa)где соединение является стереоизомерно чистым; а также способ получения соединения формулы (II)заключающийся в контактировании соединения формулы (I) с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований; способ получения соединения формулы (I) или его соли, где Rи R, каждый, являются метилом, заключающийся в контактировании соединения формулы (III)с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований.

Description

Настоящая заявка обладает приоритетом относительно предварительной заявки на патент США № 62/134065, озаглавленной Аминокислотные ацилирующие реагенты и способы их использования, поданной 17 марта 2015. Содержание упомянутой заявки включено в текст заявляемого изобретения во всей полноте в справочных целях.

Заявляемое изобретение относится к аминокислотным ацилирующим реагентам и способам ацилирования нуклеофилов этими реагентами.

Предпосылки изобретения α-Аминокислоты являются базовыми структурными элементами протеинов и представлены в химических структурах множества биологически важных соединений. α-Углерод α-аминокислот, будучи связанным с неводородной боковой цепочкой, представляет собой хиральный центр. Такие аминокислоты, например аланин, могут представлять собой один из двух стереоизомеров, обозначаемых Ь- и Ό-. Стереохимия аминокислоты может влиять на биологические свойства соединения, включая, например, майтанзиноидные свойства. Майтанзиноиды представляют собой цитотоксические соединения, структурно относящиеся к природному продукту майтансину. Майтансиноиды включают С-3 эфиры майтансинола, такие как С-3 аминокислотные эфиры майтансинола и его производные. Имеется сообщение, что определенные эфиры С-3 Ν-метил-Ь-аланин майтансинола более цитотоксичны, чем эти же эфиры Όформы. Существующие способы синтезирования чистых С-3 аминокислотных эфиров майтансинола производятся в несколько этапов, включая реакции с низким выходом продукта, требуются труднодоступные реагенты и/или этапы очистки для удаления нежелательных стереоизомеров. Поэтому существует необходимость в способах синтеза, обеспечивающих эффективную поставку аминокислот, т.е. позволяющих получать эфиры, такие как С-3 эфиры майтансинола с высокой стереоизомерной чистотой.

Краткое описание

Заявляются соединения с формулой (I)

где К¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и

К² представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил. Кроме того, заявляются способы ацилирования нуклеофила, включающие контактирование упомянутого нуклеофила, с соединением формулы (I) в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований. В некоторых реализациях соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (1а) или (1Ь)

где К¹ и К² определены выше. В некоторых реализациях заявляемые способы обеспечивают стереоизомерно чистый аминокислотно связанный продукт.

Описание изобретения

где К¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, или аминокислотную боковую цепочку, содержащую как минимум один углерод, и

К² представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, или аралкил.

Кроме того, заявляются процессы ацилирования нуклеофила, включающие контактирование упомянутого нуклеофила с соединением формулы (I) в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований.

Кроме того, заявляются процессы ацилирования нуклеофила, включающие контактирование упомянутого нуклеофила с соединением формулы (1а) или с соединением формулы (1Ь) в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований.

1. Определения.

В настоящей заявке термин алкил относится к молекулярному фрагменту моновалентного и на

- 1 032630 сыщенного углеводородного радикала. Алкил является дополнительно замещенным и может быть линейным, разветвленным или циклическим, как, например, циклоалкил. Алкил включает, без ограничения перечисленным далее, вещества с 1-20 атомами углерода, например С_!-20 алкил; 1-12 атомами углерода, например, С_1-12 алкил; 1-8 атомами углерода, например С_1-8 алкил; 1-6 атомами углерода, например С_1-6алкил; и 1-3 атомами углерода, например С_1-3 алкил. К примерам молекулярных фрагментов алкила относятся, без ограничения перечисленным далее, метил, этил, η-пропил, ί-пропил, η-бутил, 8-бутил, 1бутил, ί-бутил, молекулярные фрагменты пентила, молекулярные фрагменты гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В настоящей заявке термин алкенил относится к молекулярному фрагменту моновалентного углеводородного радикала, содержащего как минимум два атома углерода и одну или более неароматическую углерод-углеродную связь. Алкенил является дополнительно замещенным и может иметь линейную, разветвленную или циклическую структуру. Алкенил включает, не ограничиваясь перечисленным далее, вещества, содержащие 2-20 атомов углерода, например С_2-20 алкенил; 212 атомов углерода, например С₂.₁г алкенил; 2-8 атомов углерода, например С_2-8 алкенил; 2-6 атомов углерода, например С_2-6 алкенил; и 2-4 атомов углерода, например С_2-4 алкенил. К примерам молекулярных фрагментов алкенила относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, винил, пропенил, бутенил и циклогексенил.

В настоящей заявке термин алкинил относится к молекулярному фрагменту моновалентного углеводородного радикала, содержащего как минимум два атома углерода и одну или более углеродуглеродную тройную связь. Алкинил является дополнительно замещенным и может иметь линейную, разветвленную или циклическую структуру.

Алкинил включает, не ограничиваясь перечисленным далее, вещества, содержащие 2-20 атомов углерода, например, С_2-20 алкинил; 2-12 атомов углерода, например С₂.₁г алкинил; 2-8 атомов углерода, например С_2-8 алкинил; 2-6 атомов углерода, например С_2-6 алкинил; и 2-4 атомов углерода, например С_2-4алкинил. К примерам молекулярных фрагментов алкинила относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, этинил, пропинил и бутинил. В настоящей заявке термин арил относится к молекулярному фрагменту радикала ароматического соединения, где кольцо состоит исключительно из атомов углерода. Арил является дополнительно замещенным и может иметь моноцикличную или полицикличную структуру, например может быть бицикличным или трицикличным. К примерам молекулярных фрагментов арила относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, вещества, содержащие от 6 до 20 кольцевых атомов углерода, например С_6-20 арил; от 6 до 15 кольцевых атомов углерода, например С_6-15 арил, и от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, например С_6-10 арил. К примерам молекулярных фрагментов арила относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, фенил, нафтил, фторэнил, азуленил, антрил, фенантрил и пиренил.

В настоящей заявке термин алкарил относится к арилу, замещенному по крайней мере одним алкилом. Алкарил является дополнительно замещенным. В настоящей заявке термин аралкил относится к алкилу, замещенному по крайней мере одним арилом. Аралкил является дополнительно замещенным. В настоящей заявке термин гетероалкил относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода замещены гетероатомами. В настоящей заявке термин гетероалкенил относится к алкенилу, в котором один или более атомов углерода замещены гетероатомами. В настоящей заявке термин гетероалкинил относится к алкенилу, в котором один или более атомов углерода замещены гетероатомами. К подходя щим гетероатомам относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, атомы азота, кислорода и серы.

В настоящей заявке термин гетероарил относится к арилу, в котором один или более кольцевых атомов ароматического кольца заменены атомами кислорода, серы, азота или фосфора.

В настоящей заявке термин дополнительно замещенный, употребляемый в отношении молекулярного фрагмента моновалентного радикала, например дополнительно замещенный алкил означает, что такой молекулярный фрагмент дополнительно связан с одним или более заместителей. К примерам таких заместителей относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, гало, циано, нитро, галоалкил, азидо, эпокси, дополнительно замещенный гетероарил, дополнительно замещенный гетероциклоалкил

ООО ОN

-§-5К^А -ξ-ΝΚ^ΑΚ^Β -ξ-к-К^А ОК^А ΝΚ^ΑΚ^Β К^АΝΚ > ’ » > > 79

N

-|-ΝΚ°-4—ИН^АК^В -|-5(О)-К^а -|^_3(О)2‘^кА ϊ’ о з или где К^А, К^в, и К^с представляют собой, независимо в каждом случае, атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероарил, или гетероциклоалкил, или К^А и К.¹⁵, вместе с атомами с которыми они связаны, формируют насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где кольцо является дополнительно замещенным и где один или более кольцевых атомов дополнительно замещены гетероатомом. В некоторых реализациях К^А, К^в и К^С не являются атомами водорода. В определенных реализациях, когда моновалентный радикал дополнительно замещен гетероарилом, дополнительно замещен гетероциклоалкилом, или дополнительно замещен насыщенным или ненасыщенным карбоциклическим кольцом, заместители в дополнительно замещенном гетероариле, дополнительно замещенном гетероциклоалкиле

- 2 032630 или дополнительно замещенном насыщенном или ненасыщенном карбоциклическом кольце, если они замещены, не замещаются заместителями, которые дополнительно замещены добавочными заместителями.

В настоящей заявке термин аминокислотная боковая цепочка относится к моновалентному неводородному заместителю, который связан с α-углеродом α-аминокислоты, включая, например, природную, искусственную, стандартную, нестандартную, протеиногенную или непротеиногенную αаминокислоту. К примерам аминокислотных боковых цепочек относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, α-углерод заместитель аланина, валин, лейцин, изолейцин, метионин, триптофан, фенилаланин, пролин, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глютамин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, лизин, аргинин, гистидин, и цитруллин, а также их производные.

В настоящей заявке термин нуклеофил относится к веществу, содержащему неподеленную пару электронов, реагирующую с электрофильным центром, образуя ковалентную связь. Показательные нуклеофилы содержат атомы реактивного кислорода, серы, и/или азота, образующие такую ковалентную связь.

В настоящей заявке термин кислота Льюиса относится к молекуле или иону, принимающему неподеленную пару электронов. Кислоты Льюиса, используемые в заявляемых способах, не являются протонами. Кислоты Льюиса включают, не ограничиваясь перечисленным далее, неметаллические кислоты, металлические кислоты, твердые кислоты Льюиса и мягкие кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса включают, не ограничиваясь перечисленным далее, кислоты следующих металлов: алюминий, бор, железо, олово, титан, магний, медь, сурьма, фосфор, серебро, иттербий, скандий, никель и цинк. Показательные кислоты Льюиса включают, не ограничиваясь перечисленным далее, А1Вг₃, А1С1₃, ВС1₃, бора трихлорид метил сульфид, ВР₃, бора трифторид метил эфират, бора трифторид метил сульфид, бора трифторид тетрагидрофуран, дициклогексилбор трифторметансульфонат, железа(111) бромид, железа(111) хлорид, олова(1У) хлорид, титана(1У) хлорид, титана(1У) изопропоксид, Си(ОТГ)₂, СиС1₂, СиВг₂, цинка хлорид, алкилалюминия галиды (В_ПА1Х_3-П, где В представляет собой гидрокарбил; X представляет собой галид, отобранный из Р, С1, Вг или I; и п является целым числом от 0 до 3), Ζη(ΟΤί)₂, УЬ(ОТГ)₃, 8е(ОТГ)₃, МдВг₂, Ы1С12, 8η(ΟΤΓ)2, Νι(ΟΤΓ)2 и \1д(ОТГ')_;.

В настоящей заявке термин основание относится к молекуле или иону, являющемуся донором неподеленной пары электронов. Основания, пригодные для заявляемых способов, являются ненуклеофильными, т.е. основания не представляют собой донора электронной пары для формирования связи с электрофилами, отличающимися от протонов.

В настоящей заявке термин стереоизомерно чистый используется для описания соединения, где в конкретном образце данного соединения означенный стереоизомер присутствует в большем количестве, чем другие стереоизомеры данного соединения. В некоторых реализациях заявляемого изобретения стереоизомерно чистые соединения составляют по весу 80% или больше, 85% или больше, 90% или больше, 95% или больше, или 97% или больше веса любого другого стереоизомера соединения. Степень стереоизомерной чистоты может количественно характеризоваться энантиомерным избытком соединения, то есть количеством, на которое имеющийся энантиомер превышает другой энантиомер. Стереоизомерно чистые соединения отличаются значением более 0% ее, т.е. не являются рацемическими. Термин стереоизомерно чистый можно также использовать для описания соединений с двумя или более стереоцентрами, где единственный диастереомер присутствует в количестве, превышающем другие стереоизомеры. Этот избыток можно характеризовать терминологией диастереоизомерной избыточности соединения. Термин диастереоизомерная избыточность относится к разности молярной фракции желаемого единственного диастереомера и остальных диастереомеров состава. Диастереоизомерный избыток вычисляется следующим образом:

(количество единственного диастереомера) - (количество остальных диастереомеров) / 1.

Например, диастереоизомерный избыток композиции, содержащей 90% от 1 и 10% от 2, 3, 4, или их смеси составляет 80% [(90-10)/1]. Диастереоизомерный избыток композиции, содержащей 95% от 1 и 5% от 2, 3, 4, или их смеси равняется 90% [(95-5)/1]. Диастереоизомерный избыток композиции, содержащей 99% от 1 и 1% от 2, 3, 4, или их смеси составляет 98% [(99-1)/1]. Аналогично вычисляется диастереоизомерный избыток для любого из 1, 2, 3 или 4. Способы определения диастереоизомерного избытка включают, не ограничиваясь перечисленным далее, ΝΜΒ, хиральный НРЬС, и оптическое вращение. В настоящей заявке термин разбавитель относится к неводному жидкому органическому соединению/растворителю или смеси органических соединений/растворителей, в которых растворяются и/или взвешиваются компоненты реакции, например реагирующие вещества, субстраты и/или реагенты для облегчения желаемой химической реакции. К разбавителям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, разбавители с низкой точкой кипения, разбавители с высокой точкой кипения, полярные апротонные разбавители и неполярные разбавители. В настоящей заявке термин присоединенная часть нуклеофила относится к структурной части упомянутого нуклеофила, которая присоединена к электрофилу после реакции упомянутого нуклеофила с упомянутым электрофилом.

В настоящей заявке термин условия синтеза амида относится к условиям реакции, благоприятным

- 3 032630 для образования амида, т.е. реакции карбоновой кислоты, активированной карбоновой кислоты или ацил галида с амином. К благоприятным условиям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, применение реагентов для осуществления реакции между карбоновой кислотой и амином, включая, но не ограничиваясь перечисленным далее, дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), диизопропиларбодиимид (И1С), (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР), (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфоний гексафторфосфат (РуВОР), (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфоний гексафторфосфат (РуАОР), бромтрипирролидинфосфоний гексафторфосфат (РуВгОР), О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Х,Х',Х'-тетраметилуроний гексафторфосфат (НВТИ), О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Х,Х',Х'-тетраметилуроний тетрафторборат (ТВТИ), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3триазоло[4,5-6]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (НАТИ), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (ΕΕΩΟ), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЕИС), 2-хлор-1,3-диметилимидазолидоний гексафторфосфат (С1Р), 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (СЭМТ) и карбонилдиимидазол (СЭ1). В настоящей заявке термин активированный карбоксил относится к молекулярному фрагменту следующей структуры:

где А представляет собой молекулярный фрагмент, покрывающий карбонил, с которым он связан электрофильно, т.е. реагирующий на спирт, амин или тиол. Активированные карбоксильные молекулярные фрагменты включают, не ограничиваясь перечисленным далее, кислотные галиды, эфиры и ангид риды.

В настоящей заявке термин аминная защитная группа относится к молекулярному фрагменту, связанному с атомом азота и ослабляющим нуклеофильный характер упомянутого атома азота. К примерам аминной защитной группы относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, приведенные в работе Питера Дж. М. Уатса (Ре1ег О.М. \Уи15) и Теодоры У. Грин (Тйеобога Огееие) Защитные группы Грин в органическом синтезе, 4 изд., 2006, которое полностью приводится для справки в списке источников настоящей заявки. Показательные группы включают, не ограничиваясь перечисленным далее, ВОС, Тгос, СЬ/ и ЕМОС.

На изображениях определенных групп, молекулярных фрагментов, заместителей и атомов встречается волнистая линия, пересекающая связь для обозначения атома, через который связаны группы, молекулярные фрагменты, заместители и атомы. Например, фенильная группа, замещенная пропильной группой, изображенная как /ννν

НзсЖсНз имеет следующую структуру:

2. Способы.

Заявляются способы ацилирования нуклеофила, включающие контактирование упомянутого нуклеофила с соединением формулы (I)

в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где

В¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и

В² представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил.

В некоторых реализациях соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (1а) или (1Ь)

где В¹ и В² определены выше.

В некоторых реализациях стереоизомерно чистое соединение с формулой (1а) или стереометрно чистое соединение с формулой (1Ь) изолировано хиральной хроматографией. Хиральная хроматография

- 4 032630 может осуществляться с помощью хиральных колонн в условиях разделения, которые будут сочтены специалистом как благоприятные.

Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (II)

включающие контактирование соединения с формулой (I)

с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где

К¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку,

К² представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил, и

Νυ представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (II).

Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (Па)

включающие контактирование соединения с формулой (1а)

Νυ представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (11а). В некоторых реализациях стереоизомерно чистое соединение с формулой (11а) изолировано хроматографией. Условия и способы хроматографии определяются специалистом.

Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (11а)

К² представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил, и Νυ представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизомерно чистым.

- 5 032630

Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (ПЬ)

К' (ПЬ) включающие контактирование соединения с формулой (ТЬ)

(1Ь) с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где

N1.1 представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (ПЬ), где соединение с формулой (ПЬ) является стереоизомерно чистым.

В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются в разбавителе, где упомянутый разбавитель представляет собой или содержит один или более полярных апротонных растворителя.

В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 0 до 100°С, от 10 до 80°С, от 15 до 70°С, от 15 до 60°С, от 20 до 60°С или от 40 до 60°С. В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 45 до 55°С. В некоторых реализациях перемешивание реакции производится в течение 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 или 120 ч. В некоторых реализациях реакция протекает в течение 2-50 ч, где реакция изначально производится при комнатной температуре, а затем при температуре от 40 до 60°С. В определенных реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 15 до 60°С в течение как минимум 24 ч. В определенных реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 20 до 60°С в течение как минимум 24 ч. В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 40 до 60°С в течение 4-8 ч в разбавителе, содержащем ΌΜΕ. В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются при температуре 50°С в течение 6 ч в разбавителе, содержащем ΌΜΕ.

В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (1а) или (1Ь) контактирует с нуклеофилом, как описано в настоящей заявке в безводных условиях. В определенных реализациях соединение с формулой (I), (1а) или (1Ь) контактирует с нуклеофилом, как описано в настоящей заявке в безводном разбавителе. В определенных реализациях соединение с формулой (I), (1а) или (1Ь) контактирует с нуклеофилом в разбавителе в присутствии активированных молекулярных микрофильтров.

(а) Соединения с формулой (I).

К² представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил.

В некоторых реализациях соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (!а) или (!Ь)

(ί) Молекулярные фрагменты К¹.

В некоторых реализациях К¹ представляет собой С!-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил, или С6-20 арил. В некоторых реализациях К¹ представляет собой С!-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_6-!0 арил. В некоторых реализациях К¹ представляет собой С_Ы2 алкил. В некото

- 6 032630 рых реализациях В¹ представляет собой С1-6 алкил. В некоторых реализациях В¹ представляет собой С1-3 алкил. В определенных реализациях алкил, алкенил, алкинил или арил не замещен. В некоторых реализациях В¹ представляет собой метил.

В некоторых реализациях В¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку. В некоторых реализациях В¹ представляет собой

В некоторых реализациях В¹ представляет собой

В некоторых реализациях В¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку, не содержащую гетероатома.

(ίί) Молекулярные фрагменты В².

В некоторых реализациях В² представляет собой атом водорода, С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил. В некоторых реализациях В² представляет собой С1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_6-10 арил. В некоторых реализациях В² не является атомом водорода. В некоторых реализациях В² представляет собой С1-12 алкил. В некоторых реализациях В² представляет собой С1-6 алкил. В некоторых реализациях В² представляет собой С_1-3 алкил. В определенных реализациях алкил, алкенил, алкинил или арил не замещен.

(ίν) Количество.

В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (1а) или (1Ь) присутствует в реакции в концентрации от 0,05 до 1,00 М. В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (1а) или (1Ь) присутствует в концентрации 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; или 1,0М. В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (1а) или (1Ь) присутствует в концентрации 0,3-0,5М.

В некоторых реализациях используемое стехиометрическое количество соединения с формулой (I), (1а) или (!Ь) рассчитывается относительно нуклеофила. В некоторых реализациях избыток используемого количества соединения с формулой (I), Ца) или (!Ь) рассчитывается относительно нуклеофила. В некоторых реализациях используется кислота Льюиса в количестве от 1,0 до 20 экв. ед., от 2,0 до 15 экв. ед., от 5 до 15 экв. ед. или от 8 до 12 экв. ед. относительно нуклеофила.

(ν) Показательные реализации.

В некоторых реализациях

В¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку; и

В² представляет собой атом водорода, С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20аралкил, или С6-20 арил.

В некоторых реализациях

В¹ представляет собой незамещенный С1-6 алкил, или бензил; и

В² представляет собой атом водорода или незамещенный С_1-6 алкил.

В некоторых реализациях

В¹ представляет собой незамещенный С1-6 алкил или бензил; и

В² представляет собой незамещенный С1-6 алкил.

В некоторых реализациях

В¹ представляет собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20 аралкил или С_6-20арил, и

В² представляет собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20 аралкил или С_6-20

- 7 032630 арил;

где упомянутый алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил и арил В¹ и В² не замещены.

В некоторых реализациях

В¹ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_6-10 арил, и

В² представляет собой С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил; где упомянутый алкил, алкенил, алкинил, и арил В¹ и В² не замещены. В некоторых реализациях В¹ и В² представляют собой независимо С1-6 алкил.

В некоторых реализациях соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой Да)

В некоторых реализациях соединение имеет формулу (Та), где В¹ представляет собой незамещенный С1-6 алкил или бензил; и В² представляет собой незамещенный С1-6 алкил.

В некоторых реализациях соединение представляет собой

(νί) Приготовление соединений с формулой (I).

Соединение с формулой (I) приготовляются непосредственно в один этап из соответствующей аминокислоты. В некоторых реализациях соединения с формулой (I) приготовляются контактированием соответствующей аминокислоты и, например, соединения с формулой (III)

или его соли. Например, соединения с формулой (I) может быть приготовлено контактом соединения с формулой (III) с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом или 0,8-диметил эфиром, например в соответствии с патентом США 4411925, включенным во всей полноте в список источников настоящей заявки. Соединения с формулой Да) и (!Ь) могу быть получены непосредственно из их хиральной Ь- или Όаминокислоты. В некоторых примерах стереоизомерно чистое соединение с формулой Да) и (!Ь) может быть изолировано хроматографическими способами, известными специалистам. В некоторых примерах стереоизомерно чистое соединение с формулой Да) или стереоизомерно чистое соединение с формулой (!Ь) может быть получено обработкой смеси изомеров в хиральной колонне. Условия хиральной колонны и разделения могут быть любыми, благоприятными по мнению специалиста. В качестве хиральной колонны в некоторых примерах используется колонна Рйеиотеиех Ьие 5 μιη Лту1о5С-1. В качестве хиральной колонны в некоторых примерах используется колонна СЫга1 Тес11по1още5 СШВАЬРАК® 5μ АЭ-Н. Например, соединение с формулой Да)

может быть приготовлено способом, включающим контактирование соединения с формулой (111а)

с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований, где

- 8 032630

К² представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил или гетероарил, для образования соединения с формулой (1а).

может быть приготовлено способом, включающим контактирование соединения с формулой (ШЬ) н ?^н

Р¹ (ШЬ) с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований, где

К¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и

К² представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил, для образования соединения с формулой (1Ь).

В некоторых реализациях К¹ и К² представляют собой алкил. В некоторых реализациях К¹ и К²представляют собой незамещенный С_1-6 алкил. В некоторых реализациях К¹ и К² представляют собой метил.

В некоторых реализациях стереоизомерно чистое соединение с формулой (1а) или стереоизомерно чистое соединение с формулой (1Ь) получают обработкой соединения с формулой (I) в хиральной колонне. Условия хиральной колонны и разделения могут быть любыми, благоприятными по мнению специалиста.

В некоторых реализациях реагирующие вещества перемешиваются от 2 до 72 ч. В некоторых реализациях реагирующие вещества перемешиваются как минимум 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 или 36 ч. В некоторых реализациях соединения с формулой (III), (111а) и (ШЬ) контактируют с 1,1'тиокарбонилдиимидазолом и одним или более оснований при температуре от -100 - до 60°С; от -80 до 30°С; от -50 до 20°С, от -20 до 10°С или при 0°С.

В некоторых реализациях 1,1'-тиокарбонилдиимидазол добавляется частями к смеси соединения с формулой (III), (Ша) или (ШЬ) с основанием в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 ч. В определенных реализациях добавление производится при 0°С. В определенных реализациях реагирующие вещества дополнительно перемешиваются в течение 2, 4, 6, 8, 10, 12 или 24 ч после добавки 1,1'тиокарбонилдиимидазол. В определенных реализациях 1,1'-тиокарбонилдиимидазол добавляется в течение больше 4 ч при 0°С и затем подогревается до комнатной температуры.

В определенных реализациях используется стехиометрическое или избыточное количество 1,1'тиокарбонилдиимидазола (с учетом соединения с формулой (III), (Ша) или (ШЬ)). В некоторых реализациях используется от 1,0 до 4,0 экв., от 1,05 до 3,0 экв. или от 1,1 до 2,0 экв. 1,1'тиокарбонилдиимидазола. В некоторых реализациях используется как минимум 1,1 экв. 1,1'тиокарбонилдиимидазола.

К подходящим основаниям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, основания третичного амина и пиридина. В некоторых реализациях основание представляет собой Ν,Νдиизопропилэтиламин (О[РЕА). 1,8-диазабициклоундец-7-эн, 2,6-ди-тертбутилпиридин или тиэтиламин. В определенных реализациях основание представляет собой диизопропилэтил амин.

В некоторых реализациях используется избыток основания по отношению к соединению с формулой (III), (Ша) или (ШЬ). В некоторых реализациях используется от 1,01 до 20 экв., 1,1 до 10 экв., 1,1 до 5 экв., 1,5 до 3 экв., 1,5 до 2,5 экв. или 2,0 экв. основания по отношению к соединению с формулой (III), (Ша) или (ШЬ).

В некоторых реализациях соединение с формулой (III), (Ша) или (ШЬ) контактирует с 1,1'тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований в разбавителе, где разбавитель представляет собой или содержит один или более полярных апротонных растворителя. В некоторых реализациях разбавитель представляет собой дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ или ацетон. В некоторых реализациях разбавитель представляет собой дихлорметан. В некоторых реализациях соединение с формулой (III), (Ша) или (ШЬ) присутствует в разбавителе в концентрации от 0,001 до 0,5М. В некоторых реализациях соединение с формулой (III), (Ша) или (ШЬ) присутствует в разбавителе в концентрации от 0,01 до 0,10М. В некоторых реализациях соединение с формулой (III), (Ша) или (ШЬ) присутствует в разбавителе в концентрации 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,10; 0,11; 0,12; 0,13; 0,14; 0,15; 0,16; 0,17; 0,18; 0,19; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5М.

- 9 032630

В некоторых реализациях способ приготовления соединения с формулой (I), (1а) или (1Ь) дополнительно включает в себя изолирование соединения с формулой (I), Ва) или (!Ь) фильтрацией реагирующей смеси через силикагель и вымыванием соединения с формулой (1а) или (1Ь). В определенных реализациях вымывание осуществляется дихлорметаном. В определенных реализациях вымывание осуществляется смесью этилацетата и гексанов. В конкретных реализациях вымывание осуществляется градиентным вымыванием 0-50%-ным раствором этилацетата в гексанах.

В некоторых реализациях выход готового соединения с формулой (1а) или (1Ь) равняется как минимум 40, как минимум 50, как минимум 60, как минимум 70, как минимум 80 процентам или как минимум 90%. В определенных реализациях соединение с формулой (1а)

К) А² \ / □АХ (Н) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (111а)

К¹(Ша) где В¹ и В² представляют собой метил, с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии основания третичного амина для образования соединения с формулой (1а).

(Ь) Нуклеофилы.

К подходящим нуклеофилам относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, спирты, амины и тиолы. В некоторых реализациях нуклеофил представляет собой соединение с формулой В-8Н или ΒΟΗ, где В представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероарил, или гетероциклоалкил. В некоторых реализациях нуклеофил представляет собой соединение с формулой Β^ΧΒ^Υ-ΝΗ, где В^х представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероарил, или гетероциклоалкил и Β^Υ представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероарил, или гетероциклоалкил. В определенных реализациях Β^Υ представляет собой атом водорода.

В определенных реализациях нуклеофил представляет собой первичный или вторичный спирт. В некоторых реализациях нуклеофил представляет собой майтанзиноид с С-3 гидроксильной группой. В некоторых реализациях нуклеофил представляет собой соединение с формулой (IV)

или стереоизомер, или его соль, или его сольват.

В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (1а) или (1Ь) контактирует с нуклеофилом, кислотой Льюиса и основанием в разбавителе, где концентрация нуклеофила в упомянутом разбавителе равняется 0,005; 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,10; 0,15; 0,20М.

(с) Кислоты Льюиса.

Заявляемые способы реализуются в присутствии одной или более кислот Льюиса или других кислот, формирующих протон. В некоторых реализациях кислота Льюиса представляет собой Ζη(ΟΤΓ)₂, ΛβΟΤΓ. 8с(ОТГ)₃. Си(ОТ£)₂, Ре(ОТ£)₂, Νί(ΟΤί)₂, δη(ΟΤΓ)₂, №(асас)₂, Си(асас)₂, Ζη(асас)₂, Т1С1₄ и ΖηΟ1₂, или Мд(ОТ£)₂. В определенных реализациях кислота Льюиса представляет собой цинковую кислоту Льюиса. В некоторых реализациях кислота Льюиса представляет собой Ζη(ΟΤΓ)2.

В некоторых реализациях соединение с формулой (I), Ца) или (!Ь) контактирует с нуклеофилом, кислотой Льюиса и основанием в разбавителе, где концентрация кислоты Льюиса в упомянутом разбавителе находится в диапазоне от 0,05 до 1М. В некоторых реализациях концентрация кислоты Льюиса в упомянутом разбавителе равняется 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,10; 0,15; 0,20; 0,25; 0,30; 0,35; 0,40; 0,50; 0,60; 0,70; 0,80; 0,90 или 1М. В некоторых реализациях кислота Льюиса используется в избытке относительно нуклеофила. В некоторых реализациях кислота Льюиса используется в количествах от 1,01 до 20 экв., от 1,1 до 10 экв., от 1,1 до 5,0 экв. или от 2,0 до 4,0 экв. или от 2,0 до 3,0 экв. относительно нуклеофила.

(б) Основания.

Заявляемые способы реализуются в присутствии одного или более нуклеофильных оснований. К показательным основаниям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, стерически затрудненные

- 10 032630 амины, например, вторичные и третичные амины и пиридины. В некоторых реализациях основание представляет собой третичный амин. В некоторых реализациях основание представляет собой триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабициклоундец-7-эн или 2,6-ди-терт-бутилпиридин. В определенных реализациях основание представляет собой диизопропилэтиламин. В определенных реализациях соединение с формулой (I), (1а) или (1Ь) контактирует с нуклеофилом, кислотой Льюиса и основанием в разбавителе, где концентрация основания в упомянутом разбавителе находится в диапазоне от 0,1; 0,15; 0,20; 0,25; 0,30; 0,35; 0,40; 0,45 или 0,50М.

В некоторых реализациях основание используется в избытке относительно нуклеофила. В некоторых реализациях основание используется в количествах от 1,01 до 20 экв., от 1,5 до 15 экв., от 2 до 10,0 экв., от 3,0 до 8,0 экв. или от 4,0 до 6,0 экв. относительно нуклеофила.

(е) Разбавители.

В некоторых реализациях способы ацилирования нуклеофилов реализуются в разбавителе, представляющем собой или содержащем один или более полярных апротонных растворителя. К подходящим разбавителям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан или Ν,Ν-диметилацетамид. В некоторых реализациях разбавитель представляет собой Ν,Ν-диметилформамид. В некоторых реализациях разбавитель представляет собой или содержит Ν,Ν-диметилформамид или 2-метилтетрагидрофуран. В некоторых реализациях разбавитель содержит Ν,Ν-диметилформамид и 2-метилтетрагидрофуран. В определенных реализациях разбавитель содержит Ν,Ν-диметилформамид и 2-метилтетрагидрофуран, где объемная пропорция Ν,Ν-диметилформамида к объему 2-метилтетрагидрофурана находится в диапазоне от 1:1 до примерно 1:10. В определенных реализациях эта пропорция равняется 1:2. В некоторых реализациях разбавитель состоит из ΌΜΕ.

(1) Показательные реализации.

В некоторых реализациях соединение с формулой (11а)

приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)

К¹ и К² независимо представляют собой С_!-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С₇_₂₀ алкарил, С_7-20аралкил или С_6-20 арил, и

N1.1 представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизомерно чистым.

приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (I)

К¹ и К² независимо представляют собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20аралкил или С6-20 арил, и

Νυ представляет собой присоединенную часть нуклеофила.

- 11 032630

К¹ и К² независимо представляют собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С₇_₂₀ алкарил, С₇_₂₀аралкил или С_6-20 арил, и

Νιι представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (II)

и последующего изолирования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизомерно чистым.

с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где К¹ и К² независимо представляют собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_6-10 арил, и Νυ представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизомерно чистым.

К¹ и К² каждый, независимо, и С_1-6 алкил, и

Νυ представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизомерно чистым.

В некоторых реализациях соединение с формулой (11аа)

- 12 032630

приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1аа)

с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, Νιι представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (11аа), где соединение с формулой (11аа) является стереоизомерно чистым.

с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где К¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку,

К² представляет собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20 аралкил или С_6-20арил, и

с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где К¹ представляет собой

К² представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, или С_6-10 арил, и

- 13 032630

Νυ представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (Па), где соединение с формулой (Па) является стереоизо мерно чистым.

В некоторых реализациях соединение с формулой (11а) ρ2'^ΝγΑ₀

Р¹

01а) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)

(1а) с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где К.¹ представляет собой

К² представляет собой незамещенный С_1-6 алкил, и

Νυ представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизо мерно чистым.

В некоторых реализациях соединение с формулой (11а) и ?

Р¹ (Па) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)

К] Р²

(Ь) со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где

К¹ и К², каждый независимо, представляют собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20 аралкил или С_6-20 арил, и

Νυ представляет собой присоединенную часть спирта, для образования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизо мерно чистым.

Η Ϊ к.-Цч, Р¹ (На) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)

(Ь) со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где К¹ и К² независимо представляют собой С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил, и

- 14 032630

Νιι представляет собой присоединенную часть спирта, для образования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизомерно чистым.

со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где В¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку,

В² представляет собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20 аралкил или С_6-20арил, и

Νυ представляет собой присоединенную часть спирта, для образования соединения с формулой (11а), где соединение с формулой (11а) является стереоизомерно чистым.

В некоторых реализациях соединение с формулой (11ааа)

В¹ и В², каждый независимо, представляют собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил или арил,

В^А представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил или гетероциклоалкил и нуклеофил представляет собой соединение с формулой В^АОН, для образования соединения с формулой (11ааа), где соединение с формулой (11ааа) является стереоизомерно чистым.

со спиртом в присутствии:

(ί) одной или более кислот Льюиса, (ίί) одного или более оснований, и (ΐΐΐ) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, где

В¹ и В², каждый независимо, представляют собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_6-10арил, и

- 15 032630

Νυ представляет собой присоединенную часть спирта, для образования соединения с формулой (Па), где соединение с формулой (Па) является стереоизо мерно чистым.

В некоторых реализациях соединение с формулой (Па) н

к¹ (Па) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (!а)

со спиртом в присутствии:

(ί) одной или более кислот Льюиса, (ίί) одного или более оснований, и (ίίί) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, где

К¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку, К² представляет собой С_1-20 алкил, С_2-20алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20 аралкил или С_6-20 арил, и

В некоторых реализациях соединение с формулой (Пааа) н А ΑγΑ я¹ (Пааа) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (!а)

(1а) с нуклеофилом в присутствии:

(ί) одной или более кислот Льюиса, (ίί) одного или более оснований и (ίίί) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, где

К¹ и К², каждый независимо, представляют собой, алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, или арил,

К^А представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил или гетероциклоалкил и нуклеофил представляет собой соединение с формулой К^АОН, для образования соединения с формулой (Пааа), где соединение с формулой (Пааа) является стерео изомерно чистым.

В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)

приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой Ца)

У &

(1а) со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где К¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку,

- 16 032630

К² представляет собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20 аралкил или С_6-20 арил, и

Νυ представляет собой присоединенную часть спирта, для образования соединения с формулой (Па), где соединение с формулой (Па) является стереоизомерно чистым и где спирт представляет собой майтанзиноид с С-3 гидроксильной группой.

к¹ (Па) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (I)

(I) со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где

К¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку,

Νυ представляет собой присоединенную часть спирта, для образования соединения с формулой (Па).

В некоторых реализациях соединение с формулой (V)

Р¹ (V) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (!а)

и соединения с формулой (IV)

(IV) в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где

К² представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке нил, гетероалкинил или гетероарил, для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо мерно чистым.

- 17 032630

к¹ (V) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (I)

К² представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил или гетероарил, для образования соединения с формулой (V).

В¹ (V) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой Да)

К¹ и К², каждый независимо, представляют собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил,

- 18 032630 для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизомерно чистым.

К¹ (V) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)

(1а) и соединения с формулой (IV)

В¹ и В², каждый независимо, представляют собой С_1-6 алкил, для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо мерно чистым.

Р’ (V) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)

К] к²

X /

(1а)

В¹ и В², каждый независимо, представляют собой незамещенный С_1-6 алкил или бензил, для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо

- 19 032630 мерно чистым.

в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где К¹ представляет собой аминокислотную боковую цепочку,

К² представляет собой С_1-20 алкил, С_2-20 алкенил, С_2-20 алкинил, С_7-20 алкарил, С_7-20 аралкил или С_6-20арил, для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизомерно чистым.

- 20 032630

Я¹ представляет собой

Я² представляет собой С_1-6 алкил, С₂.б алкенил, С_2-6 алкинил или С_6-10 арил, для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизомерно чистым.

и соединения с формулой (IV)

в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где Я¹ представляет собой

Я² представляет собой незамещенный С_1-6 алкил, для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизомерно чистым.

В некоторых реализациях соединение с формулой (Уа)

- 21 032630

(Уа) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой Цаа)

(1аа) и соединения с формулой (IV)

в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, для образования соединения с формулой (νη). где соединение с формулой ^а) является стереоизо мерно чистым.

В некоторых реализациях соединение с формулой ^а)

СН₃ (Уа) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой 2

в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, для образования соединения с формулой (νπ).

- 22 032630

сн₃ (Уа) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (!аа)

(1аа)

в присутствии:

(ί) одной или более кислот Льюиса, (ίί) одного или более оснований и (ίί) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, для образования соединения с формулой (Уа), где соединение с формулой (Уа) является стереоизомерно чистым.

в присутствии:

(ί) одной или более кислот Льюиса, (ίί) одного или более оснований и (ίί) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя,

- 23 032630 для образования соединения с формулой ^а).

приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (!аа)

в присутствии:

(ί) одной или более кислот Льюиса, где одна или более кислот Льюиса отбираются из группы, состоящей из Ζη(ΟΤί)₂, Лд(ОТГ)₂. 8с(ОТГ)_;. Си(ОТГ)₂. Рс(ОТГ)₂. Νί(ΘΤί)₂, Мд(ОТГ)₂, №(асас)₂, Си(асас)₂, Ζη(асас)₂, Т1С1₄, и ΖηΟ₂. и ВЕ₃-Е1₂О;

(ίί) одного или более оснований, где одно или более оснований отбираются из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабициклоундец-7-эн или 2,6-ди-тертбутилпиридина; и (ш) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, где один или более разбавитель отбираются из группы, состоящей из диэтил эфира, тетрагидрофурана, Ν,Νдиметилформамида, 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана и Ν,Ν-диметилацетамида, для образования соединения с формулой (νπ). где соединение с формулой ^а) является стереоизомерно чистым.

и соединения с формулой (IV)

- 24 032630

(IV) в присутствии цинк трифталата, Ν,Ν,-диизопропилэтиламина, диметилформамида и 2-метилтетрагидрофурана для образования соединения с формулой (Υη), где соединение с формулой (Υη) явля ется стереоизомерно чистым.

приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой 2

и соединения с формулой (IV)

в присутствии цинк трифталата, Ν,Ν,-диизопропилэтиламина, диметилформамида и 2-метилтетрагидрофурана для образования соединения с формулой Юа).

В некоторых реализациях описываемых реакций ацилирования нуклеофил представляет собой майтансинол, с восстановлением не прореагировавшего майтансинола. В некоторых реализациях упомянутый не прореагировавший майтансинол восстанавливается и подвергается повторному ацилированию в условиях, описываемых в настоящей заявке.

Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (VI):

заключающиеся в контактировании соединения с формулой (Υη)

- 25 032630

сн₃ (Уа) и соединения с формулой (VII)

К³®'е^Л'¥ (VII) в условиях синтеза амида, где

В¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил или аминокислотную боковую цепочку,

В² представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке нил, гетероалкинил или гетероарил,

В³ представляет собой метил,

Ь представляет собой этилен, п-пропилен,

СН₃ Н,С СН,

Υ представляет собой карбоксил или активированный карбоксил, и где соединение с формулой (V) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1аа)

(1аа)

в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований. В некоторых реализациях соединение с формулой (VI) представляет собой

Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (VIII)

- 26 032630

где К^а представляет собой атом водорода или метил и η равняется 2 или 3, состоящие из следующих этапов:

(ί) контактирование соединения с формулой ^а)

где РС представляет собой аминную защитную группу, Υ представляет собой карбоксил или активированный карбоксил, и К^А и η определены выше, в условиях синтеза амида для образования соединения с формулой (X)

где РС, К^А и η определены выше, и (ίί) удаление аминной защитной группы соединения с формулой (X) для получения соединения с формулой (VIII), где соединение с формулой ^а) получается способом, включающим контактирование соединения с формулой (!аа)

и соединения с формулой (IV)

в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований.

- 27 032630

В некоторых реализациях соединение с формулой (VIII) представляет собой

> >

Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (XI)

где Ζ' представляет собой

состоящие из следующих этапов:

(ί) контактирование соединения с формулой (να)

где Ζ' определено выше,

РС представляет собой аминную защитную группу перекрывающую азот Ζ', и

Υ представляет собой карбоксил или активированный карбоксил, в условиях синтеза амида для образования соединения с формулой (XIII)

- 28 032630

Ρθ’Ζ'γΝ^Νο о сн₃ (ΧίΠ), где РС и Ζ' определены выше, и (ίί) удаление аминной защитной группы соединения с формулой (XIII) для получения соединения с формулой (XI), где соединение с формулой ^а) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (!аа)

(1аа)

в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований. В некоторых реализациях соединение с формулой (XI) представляет собой

о сн₃ о сн₃

3. Примеры.

Определенные реализации изобретения иллюстрируются следующими неограничительными при мерами.

Протонные спектры NΜК были получены с помощью измерительного прибора Vа^^аη Шоуа 300 МГц или Вгикег 500 МГц, в то время как масс-спектры были получены посредством измерительных приборов АдПеп! серий 1100 или 1200 ЬС/ΜδΌ с помощью источника электрораспылительной ионизации и квадрупольного анализатора или ионной ловушки. Растворы осушались над активированными молекулярными микрофильтрами. Кислоты Льюиса осушались в вакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора.

Пример 1

2

3,4-Циметил-2-тиоксооксазолидин-5-он (соединение 2).

В 3-горлую колбу с плоским дном объемом 1 л, оснащенную магнитной мешалкой, конденсором, термопарой и штуцером для ввода азота было помещено Ν-метил-Ь-аланин (соединение 1, 1,0 г; 9,70 ммоль) и ЭСМ (600 мл), а затем ОША (3,7 мл; 21,4 ммоль; 2,2 экв.). Этот раствор был охлажден до 0°С в ледяной ванне. К реагирующей смеси в течение 4 ч добавлялось частями 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (ТЭС 1,82 г; 10,2 ммоль, 1,05 экв.). Реагирующая смесь была перемешана в ледяной ванне и медленно нагревалась до комнатной температуры в течение суток. Реагирующая смесь была профильтрована через пробку из силикагеля с ЭСМ. затем промыта этил ацетатом/гексанами. Фильтрат был сконцентрирован

- 29 032630 до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (1,29 г, выход 91%). М8 (Ε8Ι. ро5.): вычислено для С₅Н^О₂§, 145.18; обнаружено 146,00 (М+Н); 168,2 (М+№). ¹Η-ΝΜΚ (300 МГц, СОС13): δ 4,02 - 4,14 (φ 1Н); 3,05 (5, 3Н); 1,52 - 1,50 (б, 3Н). ¹³С-ММК (300 МГц, СОС13): δ 198,1; 164,2; 67,7; 29,5; 16,7.

3,4-Диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он (соединение 2, альтернативное приготовление).

В 3-горлую колбу с плоским дном объемом 1 л, оснащенную магнитной мешалкой, конденсором, термопарой и штуцером для ввода азота было помещено Ν'-метил-Ь-аланин (соединение 1, 2,0 г; 19,40 ммоль) и ЭСМ (400 мл), а затем ΌΙΕΆ (7,4 мл; 42,8 ммоль; 2,2 экв.). Раствор перемешивался в течение 510 мин при комнатной температуре и затем был охлажден до 0°С ледяной ванной. Ледяной раствор 1,1'тиокарбонилдиимидазола (ΤΌΙ, 3,45 г; 19,40 ммоль, 1,0 экв.) в ЭСМ (200 мл) был по каплям добавлялся к реагирующей смеси через воронку в течение 5 ч при 0°С. В процессе добавления ΤΌΙ реагирующая смесь была бледно-коричневого цвета, в течение суток она была нагрета до комнатной температуры. Реагирующая смесь была профильтрована через пробку из силикагеля и промыта ЭСМ. Комбинированный фильтрат был испарен для получения желтого масла, которое затем было очищено колонной хроматографией нормальной фазы с градиентной промывкой ЕЮАс (от 0 до 70 об.%) в гексанах. Фракции, содержащие желаемый продукт, были затем объединены и сконцентрированы до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (2,3 г; выход 82%).

Пример 2

4 (8) 3,4-Диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он (3) и (К) 3,4-диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он (4).

Способ 1. Продукт 2 из примера 1 был впрыснут на колонну 4,6 х 100 мм РРепотепех Ьих 5 μιη Ату1о5е-1 (Тоггепсе, СА) и промыт раствором гексан:этанол в пропорции 80:20 с 0,1 об.% мобильной фазы ТРА дольше 10 мин при расходе 1 мл/мин с УФ детектированием на волне 230 нм. Длительности выдержки равнялись 4,1 и 5,4 мин.

Способ 2. Продукт 2 из примера 1 был впрыснут на колонну 30 х 250 мм СЫга1 Тес11по1о§1е$ СН1КАЬРАК® 5 μт АЭ-Н (\Уе51 С11е$1ег. РА) и промыт раствором гексан:этанол в пропорции 80:20 с 0,1 об.% мобильной фазы ТРА дольше 15 мин при расходе 40,0 мл/мин с УФ детектированием на волне 230 нм. Длительность выдержки равнялась 10,0 мин [а]²⁰589нм = -0, 1 (с = 0,65; СИСЕ) и 13,2 мин [а]²⁰389нм = +0,1 (с = 0,4; СПС1₃).

(-) 3,4-Диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он): М8 (Ε8Ι, ро5.): вычислено для С5Η7NО₂8, 145,18; обнаружено 146,00 (М+Н). 'Н^МК (300 МГц, СПС1₃): δ 4,02 - 4,14 (д, 1Н); 3,05 (5, 3Н); 1,52-1,50 (б, 3Н).

(+) 3,4-Диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он: М8 (Ε8Ι, ро5.): вычислено для С5Η7NО₂8, 145,18; обнаружено 146,00 (М+Н). ¹Н^МК (300 МГц, СПС1₃): δ 4,02-4,14 (д, 1Н); 3,05 (5, 3Н); 1,52-1,50 (б, 3Н).

Пример 3

А I 1 +	/ Х-М Г >=8	ΟΙΕΑ, Ζη(ΟΓί)₂	О А А гк
. о 1 о-и .—4 к II		т 9 ίιΊ А А
Ν γ 'О''
НО ' С1 5	2		! О ' С1 ^ΗΝ%Ο

Майтансин-3-№метил-Ь-аланин (соединение 6).

Майтансинол (соединение 5,45 мг, 0,0796 ммоль) был взвешен в сухой пробирке, оснащенной магнитной мешалкой, обработан раствором соединения 2 (102 мг, 0,703 ммоль) в 2-МеТНР (1,2 мл), затем диизопропилэтиламином (ОША, 0,080 мл, 0,459 ммоль), трифталатом цинка (86 мг, 0,237 ммоль) и под конец сухим ЭМР (0,60 мл). Колба была герметично закрыта пробкой с прокладкой ΡΤΡΕ и реагирующая смесь перемешивалась при окружающей температуре в течение 20 ч. Колба была извлечена из защитной камеры и нагрета в песчаной ванне до 50°С с помешиванием в течение следующих 24 ч. Реагирующая смесь была охлаждена до окружающей температуры, обработана минеральным раствором и перемешивалась в течение 1 ч. Необработанная смесь была экстрактирована трижды этилацетатом, комбинированные органические слои высушены над №ь8О₊ и профильтрованы через гофрированную бумагу. Концентрированный фильтрат был очищен на силикагельной приготовительной пластинке размером 20х20 см, толщиной 1000 мкм (промывка дихлорметаном/метанолом в пропорции 9:1), и слой основного продукта растерт в порошок, профильтрован, фильтрат испарен и высушен ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого твердого вещества (11 мг, 21%). Майтансинол может быть вос- 30 032630 становлен из этой реакции. Μ8 (Ε8Ι, рок.): вычислено для Сз₂Н₄₄МзО₉С1; 649,28; обнаружено 650,4 (М+Н); 672,3 (М+Ыа). Ή-ΝΜΒ (500 МГц, СОС1₃): δ 6,86 (к, 1Н); 6,84 (к, 1Н); 6,44 (66, 1Н); 6,28 (к, 1Н);

6,17 (6, 1Н); 5,51 (66, 1Н); 4,97 (6, 1Н); 4,27 (ΐ, 1Н); 3,99 (к, 3Н); 3,85 (к, 1Н); 3,49 (т, 3Н); 3,41 (т, 1Н); 3,36 (к, 3Н); 3,20 (т, 2Н); 2,86 (т, 2Н); 2,58 (т, 1Н); 2,49 (Ьг к, 2Н); 2,44 (т, 1Н); 2,26 (Ьг 6, 1Н); 1,69 (к, 3Н); 1,62 (т, 2Н); 1,36 -1,26 (т, 10Н); 0,85 (к, 3Н). Диастереоизомерный избыток желаемого Майтансин3-Ы-метил-Ь-аланина была определена как >95% на основе ¹Н ΝΜΒ (на основании интеграции пиков Н¹ΝΜΒ при 5,44 мд (нежелательно) по сравнению с 5,51 мд (желательно) и пределом обнаружения 5%).

Майтансин-3-Ы-метил-Ь-аланин (соединение 6, альтернативное приготовление 1).

Все операции взвешивания и разведения производились в защитной камере, которая несколько раз пополнялась инертным газом. Майтансинол (соединение 5; 28,1 мг, 0,05 ммоль) был взвешен в сухой пробирке, оснащенной магнитной мешалкой, обработан раствором соединения 2 (102 мг; 0,703 ммоль, 14 экв.) в сухом ΌΜΓ (0,3-0,5 мл), затем безводным диизопропилэтиламином (ΌΙΕΆ, 0,052 мл, 39 мг, 0,3 ммоль, 6 экв.), трифталатом цинка (127 мг, 0,35 ммоль, 7 экв.), и под конец промыт дополнительным количеством сухого ΌΜΓ (0,3-0,5 мл). Колба была герметично закрыта пробкой с прокладкой ΡΤΓΕ, извлечена из защитной камеры, и реагирующая смесь перемешивалась при 50°С на протяжении 4 ч в предварительно нагретой масляной ванне. [Примечание: ход реакции контролировался ТЬС (2 об.% ЫН₄ОН + 5 об.% МеОН в ЕЮАс) и ЬС-Μδ]. Анализ ЬС-Μδ кратной части общего объема реагирующей смеси показал 43% преобразования смеси в продукт, содержащий примерно 50% соединения 3 и различных загрязнений. Реагирующая смесь была охлаждена до окружающей температуры, обработана минеральным раствором, и перемешивалась в течение 1 ч. Необработанная смесь была экстрактирована трижды этилацетатом, комбинированные органические слои высушены над Ыа₂8О₄, и профильтрованы через гофрированную бумагу. Концентрированный фильтрат был очищен на силикагельной приготовительной пластинке размером 20x20 см, толщиной 1000 мкм (промывка 2% ЫН₄ОН + 6% МеОН в ЕЮАс), и слой желаемого продукта (медленно движущийся слой) растерт в порошок, профильтрован, фильтрат испарен и высушен ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого твердого вещества (12 мг, 21%). Майтансинол и примерно 20% другого эпимера были также восстановлены в ходе этой реакции. Μ8 (Ε8Ι, рок.): вычислено для С₃₂Н₄₄Ы₃О₉С1, 649,28; обнаружено 650,4 (М+Н); 672,3 (Μ+Ыа). Ή-ΝΜΒ (500 МГц, С1)С1_;): δ 6,86 (к, 1Н); 6,84 (к, 1Н); 6,44 (66, 1Н); 6,28 (к, 1Н); 6,17 (6, 1Н); 5,51 (66, 1Н); 4,97 (6, 1Н); 4,27 (ΐ, 1Н); 3,99 (к, 3Н); 3,85 (к, 1Н); 3,49 (т, 3Н); 3,41 (т, 1Н); 3,36 (к, 3Н); 3,20 (т, 2Н); 2,86 (т, 2Н); 2,58 (т, 1Н); 2,49 (Ьг к, 2Н); 2,44 (т, 1Н); 2,26 (Ьг 6, 1Н); 1,69 (к, 3Н); 1,62 (т, 2Н); 1,36 - 1,26 (т, 10Н); 0,85 (к, 3Н). Диастереоизомерный избыток желаемого майтансин-3-Ы-метил-Ь-аланина был определен как >95% на основе ¹Н ΝΜΒ (на основании интеграции пиков ^-ΝΜΒ при 5,44 мд (нежелательно) по сравнению с 5,51 мд (желательно) и пределом обнаружения 5%). Аналитические данные для другого эпимера: Μ8 (Ε8Ι, рок.): вычислено для С₃2Н₄₄К₃О₉С1, 649,28; обнаружено 650,3 (М+Н), 672,3 (Μ+Ка). Ή-ΝΜΒ (500 МГц, СОС1₃): δ 6,85 (6, 1Н); 6,72 (6, 1Н); 6,46 (66, 1Н); 6,30 (к, 1Н); 6,15 (6, 1Н); 5,44 (66, 1Н); 4,82 (66, 1Н); 4,27 (арр. ΐ, 1Н); 3,99 (арр. к, 4Н); 3,50 (т, 3Н); 3,34 (арр. к, 4Н); 3,10-3,26 (т, 5Н); 3,0 (6, 1Н); 2,40-2,60 (т, 4Н); 2,23 (66, 2Н); 2,10 (арр. к, 1Н); 1,40-1,70 (т, 17Н); 0,85 (арр. к, 3Н).

Пример 4

Майτансин-3-N-меτил-^-аланин (соединение 6).

Майтансинол (соединение 5) реагировал с соединением 4 аналогично примеру 3 для получения соединения 6.

Приведенные выше реализации и примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не имеют ограничительного характера. Специалист сможет выявить или убедиться в достоверности множества эквивалентов конкретных соединений, материалов и процедур посредством обычных экспериментов. Все подобные эквиваленты считаются подпадающими под область заявляемого изобретения и охватываются приведенными ниже пунктами формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

- 31 032630 или его соль, где Я¹ и Я², каждый, являются метилом.
2. Соединение формулы Даа) где соединение является стереоизомерно чистым.
3. Способ получения соединения формулы (II) заключающийся в контактировании соединения формулы (I) с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где Я¹ и Я², каждый, являются метилом;

Νιι представляет собой присоединенную часть нуклеофила, где нуклеофил является спиртом.
4. Способ по п.3, где нуклеофил представляет собой майтанзиноид с С-3 гидроксильной группой.
5. Способ по п.3 или 4, где нуклеофил представляет собой соединение формулы (IV)
6. Способ по любому из пп.3, 4 или 5, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (Па) и соединение с формулой (I) представляет собой соединение формулы (1а) где соединения формулы Да) и (Па) являются стереоизомерно чистыми.
7. Способ по любому из пп.3-5 или 6, где одну или более кислот Льюиса выбирают из группы, состоящей из Ζη(ΟΤί)₂, АдОТГ, 8с(ОТ1)₃, Си(ОТГ)₂. Ес(ОТГ)_;. Νί(ΘΤί)₂ или Мд(ОТГ)₂.
8. Способ по любому из пп.3, 4-6 или 7, где одно или более оснований выбирают из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабициклоундец-7-эн и 2,6-дитерт-бутилпиридина.
9. Способ по любому из пп. 3, 4-6 или 7, 8, где способ реализуют в одном или более полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из диэтилэфира, тетрагидрофурана, Ν,Νдиметилформамида, 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана и Ν,Ν-диметилацетамида.
10. Способ по любому из пп.3, 4-6 или 7-9, где соединение формулы Да) имеет энантиомерный избыток как минимум 95%.
11. Способ получения соединения формулы (I)

- 32 032630 заключающийся в контактировании соединения формулы (III)

Н¹ (III);

с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований.
12. Способ по п.11, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (!а) где К¹ и К², каждый, являются метилом, и соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (Ша) где соединение формулы (Ша) является стереоизомерно чистым.