JP6649961B2 - アミノ酸アシル化試薬及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年3月17日に出願された、アミノ酸アシル化試薬及びその使用方法という標題の米国仮特許出願第62/134,065号に対しての優先権及び利益を請求している。この出願の内容は、全ての目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
α−アミノ酸は、タンパク質の基礎構造単位であり、且つ多くの生物学上重要な化合物の化学構造中に存在する。α−アミノ酸のアルファ炭素は、非水素側鎖に結合した時、キラル中心である。そのようなアミノ酸、例えばアラニンは、L−及びD−と呼称された二つの立体異性体の一つであることができる。アミノ酸の立体化学は、例えば、マイタンシノイドの性質を包含して、化合物の生物学的性質に影響を与え得る。マイタンシノイドは、天然物であるマイタンシンに構造的に関連している細胞毒性化合物である。マイタンシノイドは、マイタンシノールのC−3アミノ酸エステルのような、マイタンシノールのC−3エステル及びその誘導体を包含する。マイタンシノールのある種のC−3 N−メチル−L−アラニンエステルは、対応するD型のものよりも細胞毒性が強いことが報告されている。立体異性的に純粋なマイタンシノールのC−3アミノ酸エステルを合成する現在の方法は、低い収率の反応を含む多段階を必要とし、入手し難い試薬を必要とし、及び/又は望まれていない立体異性体を除去するための精製工程を必要とする。したがって、効率的にアミノ酸を組み込んで、例えば、マイタンシノールのC−3エステルのようなエステルを高い立体異性体純度で提供する合成方法に対する要求がある。
ここで提供されるのは、式(I)の化合物である:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。
ここで提供されるのは、式(I)の化合物である:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、又は少なくとも一つの炭素を含むアミノ酸側鎖であり、及び
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、又はアラルキルである。
ここで使用される場合、「アルキル」は、一価で且つ飽和された炭化水素ラジカル部分を指す。アルキルは、任意に置換されており、且つ、線状、分岐又は環状、即ちシクロアルキル、であることができる。アルキルは、これらに限定されないが、1乃至20の炭素原子を有するもの、即ちC1-20アルキル;1乃至12の炭素原子を有するもの、即ちC1-12アルキル;1乃至8の炭素原子を有するもの、即ちC1-8アルキル;1乃至6の炭素原子を有するもの、即ちC1-6アルキル;及び1乃至3の炭素原子を有するもの、即ちC1-3アルキルを包含する。アルキル部分の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを包含する。
ここで提供されるのは、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、求核剤を式(I)の化合物:
式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。
式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である。
式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である。
いくつかの実施態様において、立体異性的に純粋な式(IIa)の化合物は、クロマトグラフィーによって単離される。クロマトグラフィーの条件及び方法は、当業者によって適切であると看做された条件及び方法のいずれかである。
(式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
ここで提供されるのは、式(I)の化合物:
式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールである。いくつかの実施態様において、R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールである。いくつかの実施態様において、R1はC1-12アルキルである。いくつかの実施態様において、R1はC1-6アルキルである。いくつかの実施態様において、R1はC1-3アルキルである。ある種の実施態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールは、置換されていない。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。
いくつかの実施態様において、R2は、水素原子、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールである。いくつかの実施態様において、R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールである。いくつかの実施態様において、R2は水素原子ではない。いくつかの実施態様において、R2はC1-12アルキルである。いくつかの実施態様において、R2はC1-6アルキルである。いくつかの実施態様において、R2はC1-3アルキルである。ある種の実施態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールは、置換されていない。
いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、0.05乃至1.00Mの反応濃度で存在する。いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、又は1.0Mで存在する。いくつかの実施態様において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、0.3乃至0.5Mの濃度で存在する。
いくつかの実施態様において:
R1はアミノ酸側鎖であり;及び
R2は、水素原子、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールである。
R1は、置換されていないC1-6アルキル、又はベンジルであり;及び
R2は、水素原子又は置換されていないC1-6アルキルである。
R1は、置換されていないC1-6アルキル又はベンジルであり;及び
R2は、置換されていないC1-6アルキルである。
R1は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
R2は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり;
ここで、R1及びR2の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、及びアリールは、置換されていない。
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールであり、及び
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールであり;
ここで、R1及びR2の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールは、置換されていない。
R1は、置換されていないC1-6アルキル、又はベンジルであり;及び
R2は、置換されていないC1-6アルキルである。
式(I)の化合物は、それらに対応するアミノ酸から、一工程で直接に入手可能である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、対応するアミノ酸、即ち、式(III)の化合物:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである。
を1,1′−チオカルボニルジイミダゾールと接触させることを含む方法で調製される。
適切な求核剤は、これらに限定されないが、アルコール、アミン、及びチオールを包含する。いくつかの実施態様において、求核剤は、式R-SH又はR-OH(式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)の化合物である。いくつかの実施態様において、求核剤は、式RXRY-NH(式中、RXは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、且つRYは、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキニルである)の化合物である。ある種の実施態様において、RYは水素原子である。
ここで提供される方法は、プロトンを発生するもの以外の、一つ以上のルイス酸の存在下で行われる。いくつかの実施態様において、ルイス酸は、Zn(OTf)2、AgOTf、Sc(OTf)3、 Cu(OTf)2、Fe(OTf)2、Ni(OTf)2、Sn(OTf)2、Ni(acac)2、Cu(acac)2、Zn(acac)2、TiCl4、及びZnCl2、又はMg(OTf)2である。ある種の実施態様において、ルイス酸は亜鉛のルイス酸である。いくつかの実施態様において、ルイス酸はZn(OTf)2である。
ここで提供される方法は、一つ以上の非求核性塩基の存在下で行われる。実例としての塩基は、これらに限定されないが、立体障害されたアミン、例えば、二級及び三級のアミン及びピリジンを包含する。いくつかの実施態様において、塩基は三級アミンである。いくつかの実施態様において、塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン、又は2,6−ジ−t−ブチルピリジンである。ある種の実施態様において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
いくつかの実施態様において、一つ以上の極性非プロトン性溶剤であるか又は一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤中で、ここに記載された求核剤アシル化方法が行われる。適切な希釈剤は、これらに限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、又はN,N−ジメチルアセタミドを包含する。いくつかの実施態様において、希釈剤は、N,N−ジメチルホルムアミドである。いくつかの実施態様において、希釈剤は、N,N−ジメチルホルムアミドもしくは2−メチルテトラヒドロフランであるか、又はそれを含む。いくつかの実施態様において、希釈剤は、N,N−ジメチルホルムアミド及び2−メチルテトラヒドロフランを含む。ある種の実施態様において、希釈剤は、N,N−ジメチルホルムアミド及び2−メチルテトラヒドロフランを含み、ここで、N,N−ジメチルホルムアミドの容量の、2−メチルテトラヒドロフランの容量に対する比は、1:1乃至約1:10である。ある種の実施態様において、その比は1:2である。いくつかの実施態様において、希釈剤はDMF(ジメチルホルムアミド)からなる。
いくつかの実施態様において、式(IIa)の化合物:
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立にC1-6アルキルであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中、Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1は、アミノ酸側鎖であり、
R2は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1は、
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1は、
R2は、未置換のC1-6アルキルであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である)。
(式中:
R1はアミノ酸側鎖であり、
R2は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、又はアリールであり、
RAは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクロアルキルであり、及び
求核剤は、式RA-OHを有する化合物である)。
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(Ia)の化合物:
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である)。
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(Ia)の化合物:
(式中:
R1はアミノ酸側鎖であり、
R2は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である)。
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(Ia)の化合物:
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、又はアリールであり、
RAは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクロアルキルであり、及び
求核剤は、式RA-OHを有する化合物である)。
(式中:
R1はアミノ酸側鎖であり、
R2は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分であり、ここで、アルコールは、C−3水酸基を有するマイタンシノイドである)。
(式中:
R1はアミノ酸側鎖であり、
R2は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールであり、及び
Nuは、アルコールの付加部分である)。
(式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである)。
(式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールである)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、C1-6アルキルである)。
(式中:
R1及びR2は、それぞれ独立に、未置換のC1-6アルキル又はベンジルである)。
(式中:
R1はアミノ酸側鎖であり、
R2は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C7-20アルカリール、C7-20アラルキル、又はC6-20アリールである)。
(式中:
R1は、
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC6-10アリールである)。
(式中:
R1は、
R2は、置換されていないC1-6アルキルである)。
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(Iaa)の化合物:
(i) 一つ以上のルイス酸、
(ii) 一つ以上の塩基、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤
の存在下において、式(2)の化合物:
(i) 一つ以上のルイス酸(ここで、一つ以上のルイス酸は、Zn(OTf)2、Ag(OTf)2、Sc(OTf)2、Cu(OTf)2、Fe(OTf)2、Ni(OTf)2、Mg(OTf)2、Ni(acac)2、Cu(acac)2、Zn(acac)2、TiCl4、及びZnCl2、並びにBF3*Et2Oからなる群から選択される)、
(ii) 一つ以上の塩基(ここで、一つ以上の塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン、及び2,6−ジ−t−ブチルピリジンからなる群から選択される)、及び
(iii) 一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤(ここで、一つ以上の極性非プロトン性溶剤は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、及びN,N−ジメチルアセタミドからなる群から選択される)
の存在下において、式(Iaa)の化合物:
式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、
R3はメチルであり、
Lは、エチレン、n-プロピレン、
Yは、カルボキシル又は活性化されたカルボキシルであり、並びに
ここで、式(V)の化合物は、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下に、式(Iaa)の化合物:
の下記工程を含む調製方法である:
(i) アミド合成条件下において、式(Va)の化合物:
と接触させ、式(X)の化合物:
を形成する、及び
(ii) 式(X)の化合物のアミン保護基を取り除いて、式(VIII)の化合物を提供する、
ここで、式(Va)の化合物は、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下に、式(Iaa)の化合物:
の調製方法であって:
(i) アミド合成条件下で、式(Va)の化合物:
を形成する工程、及び
(ii) 式(XIII)の化合物のアミン保護基を取り除き、式(XI)の化合物を形成する工程を含み、
ここで、式(Va)の化合物が、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下において、式(Iaa)の化合物:
本発明のある種の実施態様が、以下の非限定的実施例によって説明される。
マグネチック・スターラー、凝縮器、熱電温度計及び窒素注入口を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、N−メチル−L−アラニン(化合物1、1.0g;9.70mmol)及びDCM(600mL)を入れ、その後DIEA(3.7mL;21.4mmol;2.2eq)を入れた。この溶液は、氷浴で0℃まで急冷された。反応混合物に、1,1′−チオカルボニルジイミダゾール(TDI、1.82g;10.2mmol、1.05eq)が、4時間にわたって小分けして添加された。氷浴内で、反応系が撹拌され、且つ一晩かけて、室温までゆっくりと温められた。反応系は、DCMと共に、シリカゲルの栓を通って濾過され、その後、酢酸エチル/ヘキサンで溶出された。濾液は、乾燥するまで濃縮されて、標題の化合物を、オレンジの油として提供した(1.29g、収率91%)。MS (ESI, pos.): C5H7NO2Sに対する理論値, 145.18; 実測値 146.00 (M+H), 168.2 (M+Na).
マグネチック・スターラー、追加/滴下漏斗、熱電温度計及び窒素注入口を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、N−メチル−L−アラニン(化合物1、2.0g;19.40mmol)及びDCM(400mL)を入れ、その後DIEA(7.4mL;42.8mmol;2.2eq)を入れた。この溶液は、室温で5乃至10分間撹拌され、その後、氷浴で0℃まで急冷された。氷のように冷たい溶液に、1,1′−チオカルボニルジイミダゾール(TDI、3.45g;19.40mmol、1.0eq)のDCM(200mL)溶液が、追加漏斗を通じて、5時間にわたって、0℃で滴加された。反応混合物は、TDIの追加の間、その色は薄茶色であり、且つ、これを一晩かけて、室温までゆっくりと温めた。反応系は、シリカゲルの栓を通して濾過され、且つDCMで洗浄された。一緒にされた濾液は、蒸発させられて黄色の油となり、これは、その後、順相カラム・クロマトグラフィーで、ヘキサン中EtOAcのグラディエント(0%v/v乃至70%v/v)での溶出で精製された。その後、所望の生成物を含有する画分がプールされ、且つ乾燥するまで濃縮されて、標題の化合物を、オレンジの油として提供した(2.3g、収率82%)。
(−)3,4−ジメチル−2−チオキソ−オキサゾリジン−5−オン:
MS (ESI, pos.): C5H7NO2Sに対する理論値, 145.18; 実測値 146.00 (M+H).
MS (ESI, pos.): C5H7NO2Sに対する理論値, 145.18; 実測値 146.00 (M+H).
マグネチック・スターラーの入った乾燥したバイアルに、マイタンシノール(化合物5、45mg、0.0796mmol)が量り取られ、化合物2(102mg、0.703mmol)の2−MeTHF(1.2mL)溶液で処理され、その後、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.080mL、0.459mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(86mg、0.237mmol)、及び最後に乾燥DMF(0.60mL)で処理された。バイアルが、ポリ四フッ化エチレン(PTFE)で補強された蓋で密閉され、且つ、反応は、周囲温度で20時間、撹拌された。バイアルは、グローブボックスから出され、且つ、さらに24時間、撹拌しつつ、50℃の砂浴中で加熱された。反応は周囲温度まで冷却され、塩水で処理され、且つ1時間撹拌された。粗混合物が、酢酸エチルで3回抽出され、一緒にされた有機層は、Na2SO4上で乾燥され、且つひだ付きろ紙で濾過された。濃縮された濾液は、20×20cm、1000umシリカゲル分取プレートで精製され(9:1 ジクロロメタン/メタノールで溶出)、及び、主生成物のバンドが粉にされ、濾過され、並びに濾液は真空中で蒸発させられ且つ乾燥されて、標題の化合物を金色の固体として与えた(11mg、21%)。マイタンシノールは、この反応から回収可能である。MS (ESI, pos.): C32H44N3O9Clに対する理論値, 649.28; 実測値 650.4 (M+H), 672.3 (M+Na).
すべての計量及び溶解は、グローブボックス内で行なわれ、グローブボックスには、複数回、不活性ガスが充填された。マグネチック・スターラーの入った乾燥したバイアルに、マイタンシノール(化合物5、28.1mg、0.05mmol)が量り取られ、化合物2(102mg、0.703mmol、14eq.)の乾燥DMF(0.3乃至0.5mL)溶液で処理され、その後、無水ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.052mL、39mg、0.3mmol、6eq)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(127mg、0.35mmol、7eq)で処理され、及び最後に追加量の乾燥DMF(0.3乃至0.5mL)ですすがれた。バイアルは、PTFEで補強された蓋で密閉され、グローブボックスから出され、且つ、反応は、予め加熱された油浴中で、50℃で4時間撹拌された。[注:反応は、TLC(EtOAc中、2%v/vNH4OH+5%v/vMeOH)及びLC−MSの両者で監視された。]反応混合物の分割量(アリコート)のLC−MS解析は、約50%の化合物3及びいくらかの不純物を伴って、生成物混合物への43%の転換を示した。反応は、周囲温度まで冷却され、塩水で処理され、且つ1時間撹拌された。粗混合物が、酢酸エチルで3回抽出され、一緒にされた有機層は、Na2SO4上で乾燥され且つひだ付きろ紙で濾過された。濃縮された濾液は、20×20cm、1000umシリカゲル分取プレートで精製され(EtOAc中、2%NH4OH+6%MeOHで溶出)、及び、所望の生成物のバンド(ゆっくりと動いているバンド)が粉にされ、濾過され、並びに濾液は真空中で蒸発させられ且つ乾燥されて、標題の化合物を金色の固体として提供した(12mg、21%)。マイタンシノール及び約20%の他のエピマーも、この反応系から回収された。MS (ESI, pos.): C32H44N3O9Clに対する理論値, 649.28; 実測値 650.4 (M+H), 672.3 (M+Na).
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
式(I)の化合物:
(化1)
又はその塩
(式中:
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R 2 は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである)。
(構成2)
式(I)の化合物が式(Ia)又は(Ib)の化合物である、構成1の化合物:
(化2)
(ここで、式(Ia)又は(Ib)の化合物は立体異性的に純粋である)。
(構成3)
式(I)の化合物が式(Ia)の化合物である、構成1の化合物:
(化3)
(ここで、式(Ia)の化合物は立体異性的に純粋である)。
(構成4)
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立に、C 1-20 アルキル、C 2-20 アルケニル、C 2-20 アルキニル、C 7-20 アルカリール、C 7-20 アラルキル、又はC 6-20 アリールである、構成1乃至3のいずれか一項の化合物。
(構成5)
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立に、置換されていないC 1-20 アルキルである、構成1乃至4のいずれか一項の化合物。
(構成6)
R 1 及びR 2 がそれぞれメチルである、構成1乃至5のいずれか一項の化合物。
(構成7)
式(Iaa)の化合物:
(化4)
(ここで、当該化合物は立体異性的に純粋である)。
(構成8)
式(II)の化合物:
(化5)
を調製する方法であって、式(II)の化合物を形成するために、一つ以上のルイス酸及び一つ以上の塩基の存在下で、式(I)の化合物:
(化6)
を求核剤と接触させることを含む方法
(式中:
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、
R 2 は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールであり、及び
Nuは、求核剤の付加部分である)。
(構成9)
求核剤がアルコールである、構成8の方法。
(構成10)
アルコールが、式R A -OH(式中、R A は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクロアルキルである)を有する化合物である、構成8又は9の方法。
(構成11)
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立に、置換されていないC 1-20 アルキルである、構成8乃至10のいずれか一項の方法。
(構成12)
R 1 及びR 2 がメチルである、構成8乃至11のいずれか一項の方法。
(構成13)
求核剤がC−3水酸基を有するマイタンシノイドである、構成8乃至12のいずれか一項の方法。
(構成14)
求核剤が式(IV)の化合物:
(化7)
である、構成8乃至13のいずれか一項の方法。
(構成15)
式(II)の化合物が式(IIa)の化合物:
(化8)
であり、且つ式(I)の化合物が式(Ia)の化合物:
(化9)
であり、ここで、式(Ia)及び(IIa)の化合物は立体異性的に純粋である、構成8乃至14のいずれか一項の方法。
(構成16)
R 1 及びR 2 がメチルである、構成8乃至15のいずれか一項の方法。
(構成17)
一つ以上のルイス酸が、Zn(OTf) 2 、AgOTf、Sc(OTf) 3 、Cu(OTf) 2 、Fe(OTf) 2 、Ni(OTf) 2 、又はMg(OTf) 2 からなる群から選択される、構成8乃至16のいずれか一項の方法。
(構成18)
一つ以上の塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン、及び2,6−ジ−t−ブチルピリジンからなる群から選択される、構成8乃至17のいずれか一項の方法。
(構成19)
当該方法が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、及びN,N−ジメチルアセタミドからなる群から選択される、一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤中で行われる、構成8乃至18のいずれか一項の方法。
(構成20)
調製された式(Ia)の化合物が少なくとも95%の鏡像体過剰率を有する、構成15乃至19のいずれか一項の方法。
(構成21)
式(I)の化合物:
(化10)
を調製する方法であって、一つ以上の塩基の存在下において、式(III)の化合物:
(化11)
を1,1′−チオカルボニルジイミダゾールと接触させることを含む、方法。
(構成22)
式(I)の化合物が式(Ia)の化合物:
(化12)
であり、且つ式(III)の化合物が式(IIIa)の化合物:
(化13)
であり、ここで、式(IIIa)の化合物は立体異性的に純粋である、構成21の方法。
(構成23)
R 1 が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、又はアミノ酸側鎖であり、及び
R 2 が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアリールである、構成21又は22の方法。
(構成24)
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立に、置換されていないC 1-6 アルキルである、構成21乃至23のいずれか一項の方法。
(構成25)
R 1 及びR 2 がメチルである、構成21乃至24のいずれか一項の方法。
Claims (16)
- 求核剤がアルコールである、請求項5の方法。
- アルコールが、式RA-OH(式中、RAは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクロアルキルである)を有する化合物である、請求項5又は6の方法。
- 求核剤がC−3水酸基を有するマイタンシノイドである、請求項5〜7のいずれか一項の方法。
- 一つ以上のルイス酸が、Zn(OTf)2、AgOTf、Sc(OTf)3、Cu(OTf)2、Fe(OTf)2、Ni(OTf)2、又はMg(OTf)2からなる群から選択される、請求項5〜10のいずれか一項の方法。
- 一つ以上の塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン、及び2,6−ジ−t−ブチルピリジンからなる群から選択される、請求項5〜11のいずれか一項の方法。
- 当該方法が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、及びN,N−ジメチルアセタミドからなる群から選択される、一つ以上の極性非プロトン性溶剤を含む希釈剤中で行われる、請求項5〜12のいずれか一項の方法。
- 調製された式(Ia)の化合物が少なくとも95%の鏡像体過剰率を有する、請求項10〜13のいずれか一項の方法。
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