EA030330B1

EA030330B1 - Конденсированные производные триазола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10a

Info

Publication number: EA030330B1
Application number: EA201692264A
Authority: EA
Inventors: Рафаль Мощинский-Петковский; Лукаш Боярский; Мацей Вечорек; Якуб Маер; Сильвия Яновская; Миколай Матлока; Малгожата Борковская; Филип Стефаняк; Моника Лямпарска-Пшибыш; Кшиштоф Дубель
Original assignee: Целон Фарма С.А.
Priority date: 2014-05-19
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2018-07-31
Also published as: PL3145930T3; PL408251A1; EA030330B9; US10138245B2; AU2015263013A1; KR20170005860A; DK3145930T3; CN106459060A; MX2016015180A; HRP20181027T1; EA201692264A1; EP3145930B1; JP6455947B2; ES2688084T3; MX367647B; JP2017521364A; WO2015177688A1; KR102404650B1; HUE039847T2; CN106459060B

Abstract

В изобретении предложены соединения общей формулы (I), где один из Xи Xпредставляет собой N, другой из Xи Xпредставляет собой -C(CH), A представляет собой незамещенный или замещенный 5-, 6- или 10-членный арил или гетероарил, n равно 0 или 1 и B представляет собой бициклический гетерофрагмент, такой как определено в описании. Предложенные соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10A и могут находить применение в медицине для лечения заболеваний или расстройств психических, неврологических или когнитивных функций.

Description

изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям - конденсированным производным триазола, способным ингибировать фосфодиэстеразу 10А (ΡΌΕ10Α), к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению в качестве лекарственных средств. Указанные соединения могут найти применение в медицине, в частности при лечении психотических заболеваний и расстройств.

Уровень техники

Фосфодиэстераза 10А представляет собой фермент из семейства фосфодиэстераз со специфической локализацией экспрессии преимущественно в головном мозге в полосатом теле - части базальных ганглиев, которая имеет различные функции, связанные с управлением моторикой, когнитивными процессами, эмоциями и обучением. На основании имеющихся в настоящее время данных полагают, что этот фермент играет роль в регуляции ответа на внешние раздражители и в некоторых аспектах когнитивных функций. Современное состояние знаний об активности ΡΌΕ10 позволяет полагать, что соединения, проявляющие способность ингибировать ΡΌΕ10Α, могут оказывать благоприятное влияние при дисфункции системы базальных ганглиев, включая расстройства психических, неврологических и когнитивных функций, таких как, например, психозы, в том числе психозы при шизофрении, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, зависимости и обсессивно-компульсивные расстройства.

Кроме того, имеются сообщения о повышенной экспрессии фермента ΡΌΕ10 в колоректальных раковых клетках. Также описана проапоптозная активность ингибиторов фермента ΡΌΕ10 в отношении колоректальных опухолевых клеточных линий, характеризующихся повышенной экспрессией генов, зависимых от промотора ТСЕ/БеГ. Это позволяет полагать, что соединения, способные ингибировать ΡΌΕ10Α, могут оказывать положительное влияние при лечении рака толстой кишки и рака прямой кишки.

В ^02013/003298 описаны ингибиторы фосфодиэстеразы 10А - соединения на основе имидазо[1,2а]пиридинового каркаса следующей общей формулы, где X представляет собой N или СК⁷, где К⁷ может представлять собой бициклическую гетероароматическую группу, содержащую от 2 до 4 атомов азота

К⁸

В И88410117 предложены ингибиторы фосфодиэстеразы 10А - соединения на основе карбамоилзамещенного имидазо[1,2-а]пиридинового каркаса следующей формулы:

В данной области техники описаны различные ингибиторы Ρ^Ε10Α, и некоторые из них находятся в стадии клинических испытаний. Однако ни один из ингибиторов Ρ^Ε10Α не введен в клиническую практику в качестве лекарственного средства.

Таким образом, существует потребность в поиске новых ингибиторов фермента Ρ^Ε10Α, потенциально подходящих для лечения неврологических и психотических заболеваний и расстройств. Такие соединения предложены в настоящем изобретении.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I)

где один из Х₁ и Х₂ представляет собой N и другой из Х₁ и Х₂ представляет собой -(СН₃);

А представляет собой незамещенный или замещенный 5-, 6- или 10-членный арил или гетероарил; В выбран из группы, состоящей из фрагментов В1 и В2

К представляет собой Н или С_гС₃-алкил;

один из Ζ_1? Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СК¹- и остальные из Ζ_1? Ζ₂ и Ζ₃ представляют собой -СН- 1 030330

или один из Ζι, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой Ν, один из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СН- и один из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СК¹-;

К¹ представляет собой Н, атом галогена, СN или гетероциклоалкил; η представляет собой 0 или 1;

и соли присоединения кислот указанного соединения.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением один из Х₁ и Х₂ представляет собой N и другой из Х₁ и Х₂ представляет собой -(СН₃). То есть Х₁ представляет собой N и Х₂ представляет собой -С(СН₃) или в качестве альтернативы Х₁ представляет собой -С(СН₃) и Х₂ представляет собой Ν.

В одном варианте указанного фрагмента

в формуле (I) согласно настоящему изобретению Х₁ представляет собой N и Х₂ представляет собой -С(СН₃). В таком варианте указанный фрагмент представляет собой 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидиновый фрагмент и представлен формулой С1

Во втором варианте указанного фрагмента

\\ -М

'ф

г

в формуле (I) согласно настоящему изобретению Х₁ представляет собой -С(СН₃) и Х₂ представляет собой Ν. В таком варианте указанный фрагмент представляет собой 5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразиновый фрагмент и представлен формулой С2

Связи, изображенные волнистыми линиями в формулах фрагментов В1 и В2, а также в формулах фрагментов С1 и С2, обозначают места присоединения этих фрагментов к остальной части молекулы. Указанные волнистые линии показывают, что левые стороны фрагментов В1 и В2 соединены с фрагментом -(СН₂)_П- в формуле (I), в то время как правые стороны этих фрагментов В1 и В2 соединены с бициклическим фрагментом

з формуле (I).

В первом варианте соединений согласно настоящему изобретению В представляет собой фрагмент В1 и в этом случае соединения согласно настоящему изобретению представлены формулой (11), которая представляет собой частный случай формулы (I)

Во втором варианте соединений согласно настоящему изобретению В представляет собой фрагмент В2 и в этом случае соединения согласно настоящему изобретению представлены формулой ^2), которая представляет собой частный случай формулы (I)

В этом втором варианте, когда В представляет собой В2, К₁ предпочтительно представляет собой Н. Одна подгруппа указанных соединений согласно настоящему изобретению, где В представляет со- 2 030330

бой фрагмент В2, представляет собой такие соединения, в которых один из Ζμ Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СК¹- и остальные из Ζμ Ζ₂ и Ζ₃ представляют собой -СН-.

Ζ₂ предпочтительно представляет собой -СК¹- и Ζ₁ и Ζ₂, оба, представляют собой -СН-. В этом случае фрагмент В2 представляет собой бензимидазолиловый фрагмент, представленный формулой В21

В одном варианте реализации В21 К¹ представляет собой Н.

В другом варианте реализации В21 К¹ представляет собой атом галогена, в частности атом фтора или брома.

В другом варианте реализации В21 К¹ представляет собой СН.

В другом варианте реализации В21 К¹ представляет собой гетероциклоалкил, в частности морфолинил или пирролидинил.

Вторая подгруппа указанных соединений согласно настоящему изобретению, где В представляет собой фрагмент В2, представляет собой такие соединения, в которых один из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой Ν, один из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СН- и один из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СК¹-; К¹предпочтительно представляет собой Н.

Один вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению указанной второй подгруппы представляет собой такие соединения, в которых во фрагменте В2 Ζ1 представляет собой Ν, Ζ2 представляет собой -СН- и Ζ3 представляет собой -СН-. В этом случае фрагмент В2 представляет собой 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридинил или 4-азабензимидазолил, представленный формулой В22

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению указанной второй подгруппы представляет собой такие соединения, в которых во фрагменте В2 Ζ1 представляет собой -СН-, Ζ2 представляет собой N и Ζ₃ представляет собой -СН-. В этом случае фрагмент В2 представляет собой 3Нимидазо[4,5-с]пиридинил или 5-азабензимидазолил, представленный формулой В23

Еще один вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению указанной второй подгруппы представляет собой такие соединения, в которых во фрагменте В2: Ζ₁ представляет собой -СН-, Ζ₂ представляет собой -СН- и Ζ₃ представляет собой Ν. В этом случае фрагмент В2 представляет собой 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридинил или 7-азабензимидазолил, представленный формулой В24

Предпочтительно в В2, В21, В22, В23 и В24 К представляет собой Н.

В другом варианте реализации настоящего изобретения в В2, В21, В22, В23 и В24 К представляет собой С₁-С₃-алкил, в частности СН₃.

В одном варианте реализации настоящего изобретения η представляет собой 0. В другом варианте реализации настоящего изобретения η представляет собой 1.

Один вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой -С(СН₃), Х₂ представляет собой Ν, В представляет собой В21, η представляет собой 0, К представляет собой Н и К¹ представляет собой Н.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой -С(СН₃), Х₂ представляет собой Ν, В представляет собой В21, η представляет собой 0, К представляет собой Н и К¹ представляет собой галоген. Галоген включает фтор, хлор, бром и йод, в частности бром или фтор.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой со- 3 030330

единения формулы (I), в которых Χι представляет собой -С(СН₃), Х₂ представляет собой Ν, В представляет собой В21, η представляет собой 0, К представляет собой Н и К¹ представляет собой СК

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой -С(СН₃), Х₂ представляет собой Ν, В представляет собой В21, η представляет собой 0, К представляет собой Н и К¹ представляет собой гетероциклоалкил, в частности морфолинил или пирролидинил.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой -С(СН₃), Х₂ представляет собой Ν, В представляет собой В21, η представляет собой 1, К представляет собой Н и К¹ представляет собой Н.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой -С(СН₃), Х₂ представляет собой Ν, В представляет собой В1 и η представляет собой 0.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой -С(СН₃), Х₂ представляет собой Ν, В представляет собой В1 и η представляет собой 1.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В1 и η представляет собой 0.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В1 и η представляет собой 1.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В21, η представляет собой 0, К представляет собой С₁-С₃-алкил, в частности СН₃, и К¹ представляет собой Н.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В21, η представляет собой 0, К представляет собой С₁-С₃-алкил, в частности СН₃, и К¹ представляет собой галоген. Галоген включает фтор, хлор, бром и йод, в частности бром или фтор.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В21, η представляет собой 0, К представляет собой С₁-С₃-алкил, в частности СН₃, и К¹ представляет собой СК

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В21, η представляет собой 0, К представляет собой С₁-С₃-алкил, в частности СН₃, и К¹ представляет собой гетероциклоалкил, в частности морфолинил или пирролидинил.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В22, η представляет собой 0, К представляет собой С₁-С₃-алкил, в частности СН₃, и К¹ представляет собой Н.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В23, η представляет собой 0, К представляет собой С₁-С₃-алкил, в частности СН₃ и К¹ представляет собой Н.

Другой вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которых Х₁ представляет собой Ν, Х₂ представляет собой -С(СН₃), В представляет собой В24, η представляет собой 0, К представляет собой С₁-С₃-алкил, в частности СН₃, и К¹ представляет собой Н.

Ниже приведены определения общих терминов, используемых в настоящем описании.

Термин "5-, 6- или 10-членный арил или гетероарил, который может быть незамещенным или замещенным", используемый в определении А, включает 6-членный арил (т.е. фенил), который может быть незамещенным или замещенным. 5-, 6-или 10-членный гетероарил включает 5- и 6-членные моноциклические гетероарилы, содержащие 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и 10членные конденсированные бициклические гетероарильные системы, состоящие из 5- или 6-членного кольца и 6-членного кольца, при этом указанные кольца содержат 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. 5-членные моноциклические гетероарилы представляют собой, в частности, тиазолил, фурил, пиразолил, имидазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, особенно тиазолил, фурил и пиразолил, 6-членные моноциклические гетероарилы представляют собой, в частности, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил, особенно пиридинил и пиримидинил, и 10-членные гетероарилы представляют собой, в частности, бензотиазолил и хиноксалинил.

Заместители замещенного 5-, 6- или 10-членного арила или гетероарила представляют собой, в ча- 4 030330

стности, галоген, особенно хлор, фтор и бром, С^Сд-алкил, особенно СН₃, ΟΝ и -О-СгС₄-алкил, в частности -О-СН₃.

Галоген означает атом фтора (Г), хлора (С1), брома (Вг) или йода (I).

Гетероциклоалкил в определении К¹ включает 5- и 6-членные насыщенные гетероциклические кольца, содержащие 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, таких как, например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, оксатиоланил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил и диоксанил, в частности морфолинил и пирролидинил.

Соли присоединения кислот соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли неорганических или органических кислот. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Неорганические и органические кислоты, которые способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с соединениями, содержащими основной атом азота, и способы их получения хорошо известны в данной области техники. Соли неорганических кислот, могут, в частности, включать соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной и фосфорной кислот. Соли органических кислот, могут, в частности, включать соли метансульфоновой, этансульфоновой, толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталин-сульфоновой, уксусной, пропионовой, молочной, винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислот. Следует понимать, что данное описание охватывает также соли кислот, отличные от фармацевтически приемлемых, и также, что такие соли можно применять, в частности, в качестве промежуточных продуктов в процессах получения, выделения и очистки соединений согласно настоящему изобретению.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из следующих соединений и солей присоединения кислот указанных соединений, в частности фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, включая соли присоединения неорганических и органических кислот.

1) 5,7-диметил-2-(2-фенил-1Я-бензо[//]имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-«]пиримидин,

2) 2-[2-(2-фторфенил)-1Я-бензо[Д]имидазол-5-ил]-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-«]пиразин,

3) 5,7-диметил-2-[2-(пиридин-2-ил)-1Я-бензо[б/]имидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-«]пириминид,

4) 5,8 -диметил-2-(2-фенил- 1 Я-бе нз и мидазол-5 -ил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -а] пиразин,

5) 5,7-д иметил-2- [2-(пирид ин-4-ил)- 1Я-бенз имидазол-5 -ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-«]пиримидин,

6) 2-[2-(3-фторфенил)-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-«]пиразин,

7) 2-[2-(4-фторфенил)-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-«]пиразин,

8) 5,8-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-«]пиразин,

9) 2-(2-бензил-1Я-бензимидазол-5-ил)-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-«]пиразин,

10) 2-(6-фтор-2-фенил- 1Я-бензимидазол-5-ил)-5,8-диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-«]пиразин,

11) 2-[6-фтор-2-(пиридин-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[ 1,5-«] пиразин,

12) 2-[5-(5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-«]пиразин-2-ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]хиноксалин,

13) 2-[2-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-«]пиразин,

14) 2-[5-(5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-«]пиразин-2-ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]бензонитрил,

- 5 030330

15) 5,8-диметил-2-(2-метилфенил)-Ш-бензимидазол-5-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-б/]пиразин,

16) 2-[2-(фуран-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

17) 5,8-диметил-2-[2-(тиофен-2-ил)- 1Я-бензимидазол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин,

18) 5,8-диметил-2-[2-(1,3-оксазол-4-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин,

19) 5,8-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-4-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

20) 5,8-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-5-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

21) 2-[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло· [1,5-а] пиразин,

22) 2-[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин,

23) 5,8-диметил-2-[2-(пиридазин-3-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

24) 5,8-диметил-2-[2-(пиразин-2-ил)- 1Я-бензимидазол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]· пиразин,

25) 5,8-диметил-2-[2-(1,3-оксазол-4-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

26) 5,8-диметил-2-[2-(1,3-оксазол-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин,

27) 5,8-диметил-2-[2-(1,2-оксазол-5-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

28) 5,8-диметил-2-[2-(3 -метилпиразин-2-ил)- 1Я-бензимидазол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин,

29) 5,8-д иметил-2- [2-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 /7-бенз и мидазол-5 -ил] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

3 0) 5,8-диметил-2-[2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)- 1Я-бензимидазол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[1,5 -а] пиразин,

- 6 030330

31) 5,8-диметил-2-[2-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)- 1/7-бензимидазол-5-ил][ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин,

32) 5,8-диметил-2-[2-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-1//-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин,

33) 2-[2-(4-метоксипиридин-2-ил)-1//-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло· [1,5-а] пиразин,

34) 2-[2-(3-метоксипиридин-2-ил)-1//-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло· [1,5-а] пиразин,

35) 2-[2-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1/7-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло· [1,5-а] пиразин,

36) 2-[2-(5-хлортиофен-2-ил)-1/7-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]· пиразин,

37) 5,8-диметил-2-[2-(пиридин-3-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]· пиразин,

38) 2-[2-(3-бромфенил)-1#-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]· пиразин,

3 9) 4-(4-(5-(5,8-диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиразин-2-ил)- 1#-бензимидазол-2-ил)·

фенил)морфолин,

40) 5,8-диметил-2-[2-(пиридин-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]· пиразин,

41) 2-[2-(2-метоксифенил)-1/7-бензимидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]· пиразин,

42) 5,8-диметил-2-[2-(1-метил-1/7-имидазол-2-ил)-1/7-бензимидазол-5-ил][1,2,4]· триазоло[ 1,5-а]пиразин,

43) 2-(6-бром-2-фенил-1#-бензимидазол-5-ил)-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]· пиразин,

44) 5,8-диметил-2-(2-фенил-6-(пирролидин-1-ил)-1#-бензимидазол-5-ил)-[1,2,4]· триазоло[1,5-а]пиразин,

45) 5-(5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-2-фенил-1#-бензимидазоло-6· карбонитрил,

46) 4-(5-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-2-фенил-1#-бензимидазол-6· ил)морфолин,

- 7 030330

47) 5,8-диметил-2-(2-(3 -(пирролидин-1 -ил)фенил)- 1#-бензимидазол-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиримидин,

48А) 5,7-диметил-2-(1-метил-2-фенил-1Я-бензо[б7]имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиримидин,

48А) 5,7-диметил-2-(1-метил-2-фенил-1Я-бензо[б7]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиримидин,

49А) 5,7-диметил-2-[1-метил-2-(пиридин-2-ил)-177-бензо[б7]имидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиримидин,

49А) 5,7-диметил-2-[1-метил-2-(пиридин-2-ил)-177-бензо[б7]имидазол-6-ил][1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиримидин,

50) 5,8-диметил-2-(2-фенил-3#-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

51) 5,8-диметил-2-(2-фенил-377-имидазо[4,5-й]пиридин-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

52) 5,8-диметил-2-(2-фенил-177-имидазо[4,5-й]пиридин-5-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

53) 6,8-диметил-2-(2-фенил-177-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

54) 6,8-диметил-2-(2-фенил-177-имидазо[4,5-й]пиридин-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин

55) 6,8-диметил-2-(2-фенил-377-имидазо[4,5-й]пиридин-5-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин

5 6) 5,7-диметил-2-(2-фенилимид азо[ 1,2-а] пиримид ин-7-ил) [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а\ пиримидин,

57) 5,8-диметил-2-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

58) 5,7-диметил-2-[2-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил][1,2,4]триазоло· [ 1,5 -а] пиримидин,

59) 5,7-диметил-2-[2-( 1,3 -тиазол-2-ил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-7-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин,

60) 2-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло· [1,5 -а\ пиразин,

- 8 030330

61) 5,8-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин,

62) 5,8-диметил-2-[2-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин,

63) 2-[2-(5-хлортиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[ 1,5 -а\ пиразин,

64) 5,8-диметил-2-[2-(тиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин,

65) 2-[2-(5-хлортиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиразин,

66) 2-[2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а] пиразин,

67) 5,8-диметил-2-[2-(3-(пирролидин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин,

68) 2-(6-бром-2-фенилимидазо[ 1,2-а]пиримидин-7-ил)-5,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5а] пиразин,

69) 5,8-диметил-2-[2-фенил-6-(пирролидин-1 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-7-ил][ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиразин,

70) 4-[7-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] морфолин,

71) 5,8-диметил-2-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-фенилимидазо[ 1,2-а]пиримидин-7ил][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин и

72) 7-(5,8-диметил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин-2-ил)-2-фенилимидазо[ 1,2-а]пиримидино-6-карбонитрил.

Было обнаружено, что указанные соединения формул (I), (II) и (12) согласно настоящему изобретению способны в значительной степени ингибировать активность фермента ΡΏΕ10Α.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является соединение формулы (I), как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I), как определено выше, в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Соединения формулы (I), как определено выше, могут найти применение в качестве ингибиторов ΡΏΕ10Α при лечении неврологических и психотических заболеваний и расстройств.

Предметом настоящего изобретения является соединение формулы (I), как определено выше, для применения в способе лечения неврологических и психотических заболеваний и расстройств у млекопитающего, такого как человек.

Предметом настоящего изобретения также является применение соединения формулы (I), как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения неврологических и психотических заболеваний и расстройств у млекопитающего, такого как человек.

Предметом настоящего изобретения также является способ лечения неврологических и психотических заболеваний и расстройств у млекопитающего, такого как человек, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), как определено выше, или фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), как определено выше.

В частности, указанное заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей шизофрению, бредовые расстройства, двигательные расстройства, тревожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства и расстройства когнитивных функций.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для предотвращения, контроля или лечения психотических состояний и расстройств, таких как шизофрения и бредовые расстройства; двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; тревожных расстройств, таких как паническое расстройство и обсессивно-компульсивные расстройства.

Психотические состояния и расстройства, которые можно лечить с применением соединений со- 9 030330

гласно настоящему изобретению, включают среди прочего: шизофрению (например, параноидального, гебефренического, недифференцированного или остаточного типа), расстройства шизофренического типа, шизоаффективные расстройства (бредового или депрессивного типа), вызванные определенными веществами, психотические расстройства (например, психозы, вызванные алкоголем, амфетамином, каннабиноидами, кокаином, галлюциногенами, вдыхаемыми агентами, опиоидами, фенилциклидинами), галлюциногенные расстройства, параноидальное расстройство личности, шизоидное расстройство личности.

Двигательные расстройства, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, включают, среди прочего: болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, дискинезию, индуцированную агонистами допаминовых рецепторов, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног (синдром Витмаака-Экбома).

Тревожные расстройства, которые можно лечить с применением соединений согласно настоящему изобретению, включают, среди прочего: паническое расстройство, агорафобию, специфические (изолированные) типы фобий, социальные фобии, обсессивно-компульсивные расстройства, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, общее тревожное расстройство.

Другая группа заболеваний, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, включает обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта и другие расстройства которые сопровождаются тикообразными подергиваниями мышц.

Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять при лечении синдромов лекарственной зависимости и синдромов наркотической зависимости, таких как зависимость от алкоголя, амфетамина, кокаина или опиатов.

Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять при лечении заболеваний, связанных с одним из дефицита внимания и/или нарушения когнитивных функций в качестве симптома. Примеры таких заболеваний включают, среди прочего: деменцию (например, болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию, деменцию, вызванную алкоголем, а также другие деменции, вызванные использованием каких-либо веществ, деменцию, вызванную раком мозга или черепно-мозговой травмой, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона, деменцию, связанную со СПИДом), делирий, посттравматическое стрессовое расстройство, амнезию, умственную отсталость, синдром дефицита внимания и гиперактивность, а также нарушение когнитивных функций у пожилых людей.

Указанные соединения согласно настоящему изобретению можно также применять при лечении аффективных расстройств. Примеры аффективных расстройств включают, среди прочего: легкую, умеренную и тяжелую депрессию, маниакальный эпизод и смешанный эпизод, гипоманиакальный эпизод, дистимию, постинсультную депрессию, депрессию при шизофрении, биполярное аффективное расстройство типа I и типа II, циклотимию.

И, наконец, соединения согласно настоящему изобретению можно также применять при лечении рака, в частности рака толстой кишки и рака прямой кишки.

Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению можно получить так, как описано ниже.

Соединение общей формулы (I), где Χί представляет собой N и Х₂ представляет собой -С(СН₃), можно получить с помощью взаимодействия иминиевой соли, 1-амино-4,6-диметилпиримидин-2(1Н)иминия дифенилфосфината формулы (ПА)

с альдегидом общей формулы (III), в случае соединений, где В представляет собой фрагмент В1

или с карбоновой кислотой общей формулы (IV), в случае соединений, где В представляет собой фрагмент В2

где А, η, Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ такие, как определено для формулы (I).

- 10 030330

Аналогично, соединение общей формулы (I), где Χι представляет собой -С(СН₃), а Х₂ представляет собой Ν, можно получить с помощью взаимодействия иминиевой соли, 1-амино-2-имино-3,6-диметил2,3-дигидро-1-пиразиния дифенилфосфината формулы (ПЪ)

(ПВ)

Взаимодействие иминиевых солей (НА) и (НВ) с альдегидом формулы (III) или карбоновой кислотой формулы (IV) можно осуществлять в апротонном растворителе, предпочтительно Ν,Νдиметилформамиде, при 80-100°С. Взаимодействие проходит в две стадии. На первой стадии (образование основания Шиффа) выгодно применять атмосферу инертного газа, такого как аргон, в то время как на второй стадии (циклизация) взаимодействие предпочтительно проводить в атмосфере воздуха или кислорода.

Указанное соединение общей формулы (I), где В представляет собой фрагмент В2, и К¹ представляет собой С₁-С₃-алкил, можно получить при помощи алкилирования соответствующего соединения общей формулы (I), где В представляет собой фрагмент В2 и К¹ представляет собой водород.

Алкилирование можно выполнять способом, известным в данной области техники, с применением любого известного алкилирующего агента. Предпочтительный алкилирующий агент представляет собой С₁-С₃-алкил галогенид, такой как С₁-С₃-алкил бромид, хлорид или йодид, предпочтительно С₁-С₃-алкил йодид.

Альдегид формулы (III), как определено выше, можно получить с помощью конденсации бромкетона формулы (V), где А и η такие, как определено для формулы (I), с аминопиримидином формулы (VI)

с получением имидазопиримидина формулы (VII), где А и η такие, как определено для формулы (I),

Конденсацию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидроксид натрия, или органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΙΧΡΙΆ), при нагревании растворителя с обратным холодильником. Указанным растворителем может быть спирт, такой как метанол, этанол, особенно этанол, или апротонный растворитель, такой как диглим, ацетон, дихлорметан или Ν,Ν-диметилформамид.

Имидазопиримидин формулы (VII) затем преобразовывали в енамин формулы (VIII), где А и η та-

при взаимодействии с Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталем (ДМА), проводимом в Ν,Νдиметилформамиде при повышенной температуре, обычно при 140°С. Для повышения выхода продуктов указанное взаимодействие можно проводить в сосуде под давлением, например в закрытой трубке или автоклаве.

И, наконец, производное енамина формулы (VIII) превращали в альдегид формулы (II) при взаимодействии с перйодатом натрия.

Взаимодействие с перйодатом натрия проводили в диапазоне температур 0-20°С в растворителе.

- 11 030330

Можно применять широкий выбор растворителей, таких как вода, тетрагидрофуран, метанол или дихлорметан. Предпочтительный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.

Карбоновую кислоту приведенной выше формулы (IV), где Ζ_μ Ζ₂, Ζ₃, А и η такие, как определено для формулы (I), можно получить из альдегида формулы (IX) или кислоты формулы (X), где А и η такие, как определено для формулы (I)

ОН

^а-(СН₂)г-^ А-(СН₂)—К

'О Ω

(IX) ^υ (X)

в реакции конденсации с диамином формулы (XI)

где К² представляет собой метиловую или этиловую группу и Ζ3, Ζ2 и Ζ3 являются такими, как определено для формулы (I), с получением сложного эфира формулы (XII), где К² представляет собой метил или этил и Ζι, Ζ2, Ζ₃, А и η являются такими, как определено для формулы (I)

которую преобразовывают в кислоте формулы (IV) при помощи гидролиза с применением известных способов.

Конденсацию альдегида формулы (IX) с диамином формулы (XI) проводили при повышенной температуре (обычно при нагревании растворителя с обратным холодильником) с применением эквимолярных количеств реагентов. Можно применять широкий диапазон растворителей (протонные растворители, например метанол, воду, этанол, полиэтиленгликоль; апротонные растворители, например нитробензен, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, толуол, 1,4-диоксан). Лучшие результаты можно получить при проведении взаимодействия в атмосфере кислорода в присутствии, например, оксида железа(Ш) или пиросульфита натрия в апротонном растворителе (например, ацетонитриле или ДМФ). В качестве окислительного агента можно также применять перекись водорода или нитрат церий-аммония(^). Взаимодействие можно также проводить в кислой среде (например, в уксусной кислоте с применением микроволнового излучения или с применением хлористого водорода в системе метанол/вода или вода/ацетонитрил).

Конденсацию кислоты формулы (IX) с диамином формулы (XI) можно проводить без растворителя при повышенной температуре (100-170°С) в кислых условиях (полифосфорная кислота, уксусная кислота, хлористый водород, оксихлорид фосфора). Если взаимодействие проводят в растворителе, можно применять протонные растворители (воду, метанол, этанол, полиэтиленгликоль) и апротонные растворители (Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран (ТГФ), бензол, этилацетат). Широко известен в данной области техники метод с применением связующего агента, такого как 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ΙΤ)ίΊ) или 1-[бис-(диметиламино)метилен-1Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридиний гексафторфосфат (НАТИ), с основанием Хюнига (Ν,Ν-диизопропилэтиламин) (взаимодействия протекают в ДМФ или ТГФ). Конденсация может также проводиться в воде в присутствии катализатора (например, АшЬег1у§!-15) и микроволнового излучения.

В случае, когда один из Ζ₃, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СН- и остальные представляют собой -СК¹-, диамины формулы (XI) доступны коммерчески. Диамины формулы (XI) в том случае, когда Ζ₃ или Ζ₂представляет собой Ν, можно также получить способом, известным в данной области техники, из соответствующего 4- или 5-моноаминового производного никотиновой или пиколиновой кислоты соответственно при помощи следующих последовательных шагов: нитрования, например, посредством нитрата калия в присутствии серной кислоты, этерификации со спиртом и восстановления нитрогруппы при помощи гидрогенизации. Диамины формулы (XI) в том случае, когда Ζ₃ представляет собой Ν, могут быть получены из 6-амино-5-нитро-2-пиколина с помощью взаимодействия с Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталем (ДМА), последующего окисления, этерификации и последующего восстановления нитрогруппы при помощи гидрогенизации. Получение диаминов формулы (XI) проиллюстрировано более подробно в примерах.

Соединения формулы (I) можно вводить при лечении в виде фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащего указанные соединения.

При лечении расстройств, заболеваний и состояний, упомянутых выше, соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению можно вводить в виде химического соединения, однако обычно его применяют в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемыми но- 12 030330

сителем (носителями) и вспомогательным веществом (веществами).

При лечении расстройств, заболеваний и состояний, упомянутых выше, указанную фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно перорально, парентерально или путем ингаляции, и указанная фармацевтическая композиция будет находиться в форме состава, предназначенного для применения в медицине в зависимости от предполагаемого пути введения.

Композиции для перорального введения может находиться в форме твердых или жидких составов. Твердые составы могут иметь, например, форму таблетки или капсулы, полученной обычным способом из фармацевтически приемлемых неактивных вспомогательных веществ, таких как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); разрыхлители (например, кросповидон, кукурузный крахмал или натрия крахмалгликолят); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния), смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут содержать покрытия, хорошо известные в данной области техники, такие как простые покрытия, покрытия с отсроченным/контролируемым высвобождением или энтеросолюбильными покрытиями. Жидкие составы для перорального введения могут находиться в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или могут находиться в форме сухого твердого продукта для восстановления в воде или в другом подходящем носителе перед применением. Такие жидкие составы можно получить с применением обычных способов из фармацевтически приемлемых неактивных вспомогательных веществ, таких как суспендирующие агенты (например, сорбитный сироп, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые масла), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводных носителей (например, миндальное масло, сложные эфиры масел, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота). Составы могут также содержать подходящие буферные агенты, ароматизирующие агенты, красители и подсластители.

С применением способов, известных специалисту в данной области техники, можно приготовить составы для перорального введения с контролируемым высвобождением активного соединения

Парентеральный путь введения включает введение путем внутримышечных и внутривенных инъекций, а также внутривенное капельное введение. Композиции для парентерального введения могут, например, находиться в форме стандартной лекарственной формы, например, такой как ампулы или многодозовые контейнеры, с добавлением консерванта. Композиции могут иметь форму, такую как суспензии, раствор или эмульсия в масляном или водном носителе и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. Аналогично, активный ингредиент можно приготовить в виде порошка для разведения перед применением в подходящем носителе, например стерильной, апирогенной воде.

Композиции для введения путем ингаляции могут находиться в форме для ингаляции и могут быть введены при помощи пульверизации. Такие составы содержат активное соединение и вспомогательное вещество (вещества), вводимые в виде аэрозоля, т.е. систему тонко измельченных мелких частиц твердого или жидкого вещества, взвешенных в газе. Вспомогательные вещества, применяемые при распылении, могут представлять собой, например, хлорид натрия в качестве изотонического агента, неорганические кислоты и гидроксиды в качестве регуляторов рН и стабилизаторов, хлорид бензалкония в качестве консерванта, цитрат натрия в качестве буферного агента, полисорбат 80 в качестве поверхностно-активного вещества, этанол и пропиленгликоль в качестве сорастворителя и сульфаты (VI) в качестве антиоксидантов. Составы для введения путем ингаляции могут иметь форму ингаляторов под давлением или ингаляторов сухого порошка.

Способ лечения с применением указанных соединений согласно настоящему изобретению будет включать введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

Предлагаемая дозировка соединений согласно настоящему изобретению составляет от 0,1 до примерно 1000 мг в сутки в виде разовой дозы или в виде отдельных доз. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что выбор дозировки, необходимой для получения желаемого биологического эффекта, будет зависеть от многих факторов, например от конкретного соединения, медицинских показаний, от способа введения, возраста и состояния пациента, и точная дозировка будет в конечном счете определяться лечащим врачом.

- 13 030330

Примеры

Промежуточные соединения.

В следующих примерах приведены в целом известные способы синтеза промежуточных соединений, применяемых для получения соединений по настоящему изобретению. Указанные примеры носят исключительно иллюстративный характер.

Соли иминия (ПА) и (ΙΙΒ) 1-амино-4,6-диметилпиримидин-2(1Н)-иминия дифенилфосфинат (11А).

Раствор 2-амино-4,6-диметилпиримидина (4,18 г, 34,0 ммоль) в сухом дихлорметане (80 мл) помещали в атмосферу аргона и охлаждали в ледяной бане до 0°С. Затем к указанному раствору порционно добавляли 8,8 г (34,0 ммоль) О-(дифенилфосфинил) гидроксиламина. Полученную белую суспензию перемешивали в течение 24 ч, после чего указанную смесь медленно доводили до комнатной температуры (без удаления ледяной бани). Полученный таким образом белый твердый продукт фильтровали на воронке Шотта. Фильтрат концентрировали, полученное желтое твердое вещество растирали с дихлорметаном и отфильтровали (второй сбор). Объединенные твердые вещества сушили при пониженном давлении с получением 7,78 г целевого продукта (выход 64%). Μ8-Ε8Ι: (т/ζ), вычислено для С^₁₀^ [М+Н]^-: 139,09, получено 139,1 (катион иминия); вычислено для С^НпО^МН]^-: 217,04, получено 217,1 (анион дифенилфосфинат).

1-Амино-2-имино-3,6-диметил-2,3-дигидро-1-пиразиния дифенилфосфинат (ΙΙΒ).

В пробирку для проведения реакций под давлением помещали 4 мл 25% раствора аммиака, 64 мг порошка меди и 1,0 г (6,66 ммоль) 3-хлор-2,5-диметилпиразина. Полученную смесь нагревали до 150°С в течение 18 ч. Далее добавляли еще 1 мл 25% раствора аммиака и продолжали нагревание в течение еще 4 ч. Указанную смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (5x10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с гептаном и отфильтровали (первый сбор). Второй сбор продукта кристаллизовали из фильтрата. Объединенные твердые вещества сушили при пониженном давлении с получением 0,60 г 2-амино-3,6-диметилпиразина в виде твердого вещества (выход 73%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,45 (δ, 1Н), 6,01 (δ, шир., 2Н), 2,22 (δ, 3Н), 2,10 (δ, 3Н).

К указанному раствору полученного таким образом 2-амино-3,6-диметилпиразина (4,0 г, 32,5 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) добавляли 6,89 г (29,5 ммоль) О(дифенилфосфинил)гидроксиламина при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали до постоянной массы и после добавления смеси изопропанол (50 мл)-толуол (10 мл) вновь концентрировали для удаления следов воды. Сухой остаток растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Получили 6,91 г целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (выход 66%). Μ8-Ε8Ι: (т/ζ), вычислено для С₆Н₁₀^ [М+Н]^-: 139,09, получено 139,1 (катион пиразиния); вычислено для С^НпО^ [МН]^-: 217,04, получено 217,1 (анион дифенилфосфинат).

Промежуточное соединение ΥΙΙ. 7-Метил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин

К суспензии 2-бром-1-фенилэтанона (5,31 г, 26,7 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) добавляли твердый 2-амино-4-метилпиримидин (3,0 г, 26,7 ммоль) в течение нескольких минут. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч (после нагревания оба исходных материала растворились). К смеси добавляли 200 мл хлороформа и 100 мл воды. Водную фазу нейтрализовали раствором 6 М водного гидроксида натрия, доводили до рН 9 при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом (3x40 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный сырой продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/этанол (2:1). Получали 3,92 г целевого продукта (выход 71%). ¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 9,18 (ά, 1Н), 8,69 (δ, 1Н), 8,00-7,98 (άά, 2Н), 7,62-7,54 (т, 4Н), 2,51 (δ, 3Н).

Промежуточное соединение νΙΙΙ. (Ε)-N,N-Диметил-2-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7ил)этенамин

I

К раствору 7-метил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидина (промежуточное соединение νΙΙ, 0,20 г, 0,96 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде добавляли раствор Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталя (ОМА) в Ν,Ν-диметилформамиде (1:1, 1,4 мл, 10,5 ммоль) по каплям и смесь нагревали в атмосфере аргона при 90°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (этилацетат в качестве элюента). Получали 0,12 г целевого продукта (выход 47%) в виде твердого вещества. МЗ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С₁₆Н₁₆^[М+Н]+: 265,14, получено 265,1.

- 14 030330

Промежуточные соединения III. Альдегиды формулы (III).

Промежуточное соединение Ш-1. 2-Фенилимидазо[1,2-а]пиримидино-7-карбоксальдегид

К раствору (Е)-№/М-диметил-2-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)этенамина (промежуточное соединение VIII, 0,11 г, 0,42 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере аргона добавляли периодат натрия (0,27 г, 1,25 ммоль). После добавления периодата натрия полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. К указанной смеси добавляли 50 мл хлороформа с метанолом (3 мл) и полученную смесь отфильтровывали через целит. Указанный фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, градиент 02%). Получали 50 мг целевого продукта (выход 54%). Μ5-Ε5Γ (т/ζ) вычислено для С₁₃ЩЛ₃О№ |М-№|': 246,21, получено 246,1.

Промежуточные соединения III, показанные в табл. 1, были получены из подходящих исходных материалов аналогично промежуточному соединению Ш-1 и далее применялись для получения соединений согласно настоящему изобретению.

Таблица 1

Промежуточное соединение III	А	η	в-сно	Μ3-Ε3Ι [Μ+Νη]⁺
Ш-2	ό	0	Ν'	246,1
Ш-З	ό	0	Ν _Ν-----	247,1
Ш-4	Ν^δ \=/	0		253,1
Ш-5	А	0		276,1
Ш-6	ί С1	0		286,7

Промежуточные соединения ХП. Сложные эфиры бензимидазола.

Промежуточное соединение ХН-1. Этил 2-фенил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат

Смесь 5,00 г (27,7 ммоль) этил 3,4-диаминобензоата, 3,32 г (27,7 ммоль) бензойной кислоты и 20 мл полифосфорной кислоты нагревали при 140°С в течение 3 ч. Теплую реакционную смесь выливали на лед, покрытый твердым бикарбонатом натрия, и затем добавляли 60 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (4x70 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 40/60). Получали 3,14 г целевого продукта в виде твердого вещества (выход 43%). ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,37 (δ, 1Н), 8,13-8,11 (т, 2Н), 7,99 (ά, 2Н), 7,64 (ά, 2Н), 7,45-7,43 (т, 2Н), 4,42 (ς, 2Н), 1,40 (1, 3Н). Μδ-ΕδΓ (т/ζ) вычислено для С1₆Н1₄^О₂[М+Н]+: 267,1, получено 267,1.

Промежуточное соединение ХП-2. Этил 2-(2-фторфенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат

К раствору этил 3,4-диаминобензоата (1,06 г, 5,76 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) добавляли 2-фторбензальдегид (1,61 г, 12,70 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. К полученной смеси добавляли твердый пиросульфит натрия (2,41 г, 12,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 100 мл воды и 50 мл этилацетата. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (5x30 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,01 г сырого продукта. Указанный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол, градиент 0-2%). Получали 0,62 г целевого продукта в виде кремообразного кристаллизующегося твердого вещества (выход 38%). ²Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 12,91 (δ, 1Н), 8,27 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,88 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80-7,55 (т, 2Н), 7,56-7,28 (т, 2Н), 4,34 (ς, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,36 (1, 1=7,1 Гц,

- 15 030330

3Н).

Промежуточное соединение ХП-3. Этил 2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат

Смесь этил 3,4-диаминобензоата (2,50 г, 13,6 ммоль), 2-тиазолкарбоксиальдегида (2,38 г, 20,4 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,517 г, 2,72 ммоль) в толуоле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 ч. После завершения взаимодействия (контроль при помощи тонкослойной хроматографии) полученную смесь концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, градиент 0-50%). Получили 3,72 г твердого продукта (выход 98%). Μδ-ΕδΕ (т/ζ) вычислено для С1₃Нц^О^№[М?Жа]⁺: 296,05, получено 296,1.

Промежуточное

карбоксилат

соединение ХП-4. Этил 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-5-

Смесь этил 3,4-диаминобензоата (2,0 г, 11,1 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксиальдегида (1,17 г, 10,4 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционный сосуд заполняли кислородом и полученную смесь нагревали в атмосфере кислорода при температуре 120°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, добавляли 100 мл воды и экстрагировали хлороформом (4x30 мл). Экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, градиент 0-90%). Получали 1,69 г целевого продукта в виде твердого вещества (выход 60%). Μδ-ΕδΕ (т/ζ) вычислено для С1₄Н1^₄О₂[М-Н]': 269,1, получено 269,1.

Промежуточное соединение ХП-5. Этил 2-бензил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат

Смесь этил 3,4-диаминобензоата (1,32 г, 7,34 ммоль) и фенилуксусной кислоты (1,00 г, 7,34 ммоль) помещали в атмосферу аргона и добавляли 15 мл оксихлорида фосфора. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Указанную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед и нейтрализовали раствором 6 М гидроксида натрия (80 мл), затем доводили рН до примерно 9 при помощи 20 г твердого гидрокарбоната натрия. Добавляли 100 мл хлороформа и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали хлороформом (2x50 мл). Объединенные органические фазы очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол, градиент 0-5%). Получали 1,75 г целевого продукта в виде твердого вещества (выход 85%). Μδ-ΕδΡ (т/ζ) вычислено для ί%1 Ιι₅Ν₂Ο₂|ΜН]^-: 279,1, получено 279,1.

Промежуточное соединение ХП-6. Этил 2-фенил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилат

Указанное соединение получали посредством применения способа, аналогичного описанному для промежуточного соединения ХП-5. Начиная с бензойной кислоты (0,57 г, 4,67 ммоль) и этил 4,5диаминопиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение ХЕ1, 0,84 г, 4,67 г) получали 1,15 г целевого продукта (выход 92%). Μδ-ΕδΡ (т/ζ) вычислено для С15Н₁₂^О₂[М-Н]^-: 266,09, получено 266,1.

Промежуточные соединения IV. Карбоновые кислоты формулы (IV).

Промежуточное соединение IV-1. 2-Фенил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота

К раствору этил 2-фенил-1-бензимидазол-5-карбоксилата (промежуточное соединение ХП-1, 1,50 г, 5,63 ммоль) добавляли 1,35 г гидроксида натрия в 15 мл воды. Полученную смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, охлаждали до 0°С и добавляли 6 Μ соляной кислоты для получения рН 3. Осажденное обильное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Получали 1,14 мг целевого продукта (выход 85%).

- 16 030330

Μδ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С_М11₉Ν₂Ο₂|Μ-Ι I]^-: 237,2, получено 237,1. Указанный продукт применяли для получения соединений согласно настоящему изобретению в примерах 1 и 4.

Промежуточное соединение Ιν-2. 2-(2-Фторфенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота

Воду (10 мл) и 0,37 г (8,72 ммоль) моногидрата гидроксида лития добавляли последовательно к раствору этил 2-(2-фторфенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата (промежуточное соединение ΧΙΙ-2, 0,62 г, 2,18 ммоль) в метаноле (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь концентрировали до постоянной массы, полученное таким образом твердое вещество растворяли в 10 мл воды и подкисляли 1 Μ соляной кислотой до рН 6. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и изопропанолом и сушили при пониженном давлении. Получали 0,50 г целевого продукта (выход 91%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆): δ 12,79 (δ, 1Н), 8,38-8,08 (т, 2Н), 7,957,78 (т, 1Н), 7,79-7,54 (т, 2Н), 7,56-7,31 (т, 2Н). Указанный продукт применяли для получения соединения в примере 2 настоящего описания.

Промежуточное соединение ΙΥ-50. 2-Фенил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота

Указанное соединение получали аналогично промежуточному соединению Ιν-1, начиная с этил 2фенил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилата (промежуточное соединение ΧΙΙ-6, 6,42 г, 24 ммоль). Получали 5,2 г целевого продукта (выход 90%). Μδ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С_Н11₈Ν₃Ο₂|Μ-Ι I]^-: 238,06, получено 238,1. Указанное соединение применяли для получения соединения в примере 50 согласно настоящему изобретению.

Промежуточные соединения Ιν (карбоновые кислоты), показанные в табл. 2, были получены аналогично промежуточным соединениям Ιν-1 или Ιν-2 и далее применялись для получения соответствующих соединений согласно настоящему изобретению.

Таблица 2

Промежуточное соединение:	А	η	В-СООН	Μδ-ΕδΙ [Μ-Н]’
ιν-з	ά	0	^^/ΝΧΧ ν-^Υ^'όοοη Η	238,1
ΐν-4	ό	0	Ν-^^^ΌΟΟΗ Η	237,1
ΙΥ-5	ό	0	Ατα Η	238,1

- 17 030330

ΐν-6	ά	0	Ν-^^^СООН Η	255,1
ΐν-7	φ Ρ	0	Ν-^^^СООН Η	255,1
ΐν-8	N^3 \=/	0	Ν—Х^^соон Η	244,1
ΐν-9	Φ	1	ν-***4^^οοοη Η	251,1
IV-10	ό	0	Ν-^^^εοοΗ Η	255,1
IV-11	ό	0	^^/Νχχ Ν-^^^εοοΗ Η	256,1
IV-12	χο	0	0П Ν-^Х^^СООН Η	289,1
IV-13		0	0П Ν-^Х^^СООН Η	294,1
IV-14	0	0	0П Ν-^Х^^СООН Η	262,1
IV-15	ά	0	0П ν-^Ч^^соон Η	251,1
IV-16	°ά	0	0П ν-^Ч^^соон Η	227,1
IV-17	•ά	0	0П ν-^Ч^^соон Η	243,1

- 18 030330

IV-18	ά	^^/Νχχ Ν—Х^^соон Η	228,1
ГУ-19	ά	Ν—Х^^соон Η	244,1
ΐν-20	Α υ	ν-***4^^χοοη Η	244,1
ГУ-21	ά.	^^/Νχχ ν-***4^⁴χοοη Η	256,1
ΐν-22	'τά	^^/Νχχ ν-***4^⁴χοοη Η	256,1
ΐν-23	ό	ν-***4^⁴χοοη Η	239,1
ΐν-24	Λ	Ν-^Ч^-СООН Η	239,1
ΐν-25	ό	Ν— Η	228,1
ΐν-26	Ο^Ν \=/	γχχ ν-***4^⁴χοοη Η	228,1
ΐν-27	ό Ν=	ν-***4^⁴χοοη Η	228,1
ΐν-28	Ά,^ν	Ν^Χ^^ΟΟΟΗ Η	253,1
ΐν-29	Α¹	γχχ ν-***4^⁴χοοη Η	258,1
ΙΥ-30	ξΦν 4	γχχ ν-***4^⁴χοοη Η	258,1

- 19 030330

ΐν-31	Α	Ν^^^ΟΟΟΗ Η	242,1
ГУ-32		Ν^^^ΟΟΟΗ Η	242,1
ΐν-33	•Α 1	Ν-*4^ΟΟΟΗ Η	268,1
ΐν-34	У	ν-^Ч^^соон Η	268,1
ΐν-35	"ά,	Ν^^^ΟΟΟΗ Η	274,1
ΐν-36	С1	Ν—Х^^соон Η	276,9
ΐν-37	ά-	Ν-*4^ΟΟΟΗ Η	238,1
ΐν-38	ά.	Ν-*4^ΟΟΟΗ Η	314,9
ΐν-39	Φ 0	Ν-*4^ΟΟΟΗ Η	322,1
ΐν-40	ά	^χχ ν-***4^⁴χοοη Η	238,1
ΙΥ-41	У	-αχ Η	267,1

- 20 030330

ГУ-42	\=/	-со ν-'Χ^'όοοη Η	241,1
ГУ-43	ό	^^/Νχχ^ΒΓ Η	314,9
ГУ-44	ό	Η	306,1
ГУ-45	ό	-кЭСГ Η	262,1
ГУ-46	ό	67 ν-^^^-οοοη Η	322,1
ГУ-47		Ν-'^^'ΧΟΟΗ Η	306,1
1У-51	ό	-<^;Χχ Η	238,1
ГУ-52	ό	ν-^_ν^οοοη Η	238,1

Промежуточные соединения XI. Диамины.

Промежуточное соединение ΧΙ-1. Этил 4,5-диаминопиридин-2-карбоксилат

о

К раствору 4-аминопиколиновой кислоты (10,05 г, 71,3 ммоль) в концентрированной серной кислоте (66 мл) добавляли нитрат калия (7,21 г, 71,3 ммоль) при 0°С. Полученную таким образом смесь оранжевого цвета доводили до комнатной температуры в течение 30 мин и затем нагревали при 75°С в течение еще 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и по каплям медленно добавляли 200 мл абсолютного этанола. Полученную таким образом суспензию желтого цвета нагревали при 60°С в течение 12 ч. Полученную смесь выливали на лед (500 г) и нейтрализовали твердым гидроксидом натрия (49 г), затем доводили до рН 8 при помощи твердого гидрокарбоната натрия. Полученную водную фазу экстрагировали хлороформом (8x100 мл), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Получили 10,39 г сырого продукта. Указанный продукт дополнительно растирали с этилацетатом. Получили 8,59 г этил 4-амино-5-нитропиридин-2-карбоксилата в виде твердого вещества серого цвета (выход 57%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб): δ 9,03 (δ, 1Н), 8,27 (δ, шир., 2Н), 7,65 (δ, 1Н), 4,33 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,33 (ί, 1=7,1 Гц, 3Н). Μδ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С₈Н₉П₃О₄Па[М+Па]+: 234,16, получено

234,1.

К суспензии, полученной таким образом, добавляли этил 4-амино-5-нитропиридин-2-карбоксилат (7,59 г, 35,9 ммоль) в абсолютном этаноле (170 мл), палладий на активированном угле (0,96 г, 0,89 ммоль) и при нормальном давлении вводили водород. Указанное взаимодействие проводили в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. После концентрирования получали 6,65 г твердого вещества целевого продукта (выход 100%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,70 (δ, 1Н), 7,23 (δ, 1Н), 5,55 (δ, 2Н), 5,27 (δ, 2Н), 4,20 (ς, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,37-1,19 (т, 3Н). Μδ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С₈Н₁₁П₃О₂Па[М+Па]+: 204,18, получено

204,1.

Промежуточное соединение ΧΙ-2. Метил 5,6-диаминопиридин-3-карбоксилат

К суспензии 5-аминоникотиновой кислоты (10,0 г, 70,9 ммоль) в концентрированной серной кисло-

- 21 030330

те (25 мл) при 0°С медленно добавляли концентрированную азотную кислоту (5,0 мл). После добавления азотной кислоты полученную смесь доводили до комнатной температуры в течение 30 мин и затем перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливали на лед (700 г), затем доводили до рН 2 при помощи 6 М раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали хлороформом с добавлением 5% метанола (20x100 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 5,91 г метил 5-амино-6-нитропиридин-3-карбоксилата в виде твердого вещества (выход 45%). Μδ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С₆Н₄Ы₃О₄[М-Н]^-: 182,12, получено 182,1.

К полученной таким образом суспензии 5-амино-6-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (5,91 г, 32,3 ммоль) в безводном этаноле (120 мл) при 0°С добавляли концентрированную серную кислоту (13,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 15 ч. Смесь выливали на лед (400 г) и нейтрализовали твердым гидроксидом натрия (20 г). Полученную смесь концентрировали и твердый остаток, содержащий неорганические соли, растирали с горячим метанолом (200 мл). После концентрирования получали 20,1 г метил 5-амино-6-нитропиридин-3-карбоксилата с неорганическими солями. Полученный материал применяли в последующей стадии восстановления. Μδ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С₇Н₆Ы₃О₄[М-Н]^-: 196,15, получено

196.1.

К полученной таким образом суспензии этил 5-амино-6-нитропиридин-3-карбоксилата, содержащей неорганические соли (6,36 г, 32,3 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл), добавляли палладий на активированном угле (0,86 г, 0,80 ммоль) и вводили водород при нормальном давлении. Указанное взаимодействие проводили в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 48 ч. Указанную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. После концентрирования получали 2,70 г твердого целевого продукта (выход 50%). Μδ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С₇Н₉Ы₃О₂Ма |Μ+Να|': 190,15, получено

190.1.

Промежуточное соединение ΧΙ-3. Метил 5,6-диаминопиридин-2-карбоксилат

К раствору 6-амино-5-нитро-2-пиколина (12,6 г, 80,3 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) в атмосфере аргона добавляли 25,5 г (201 ммоль) Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталя (ДМА) Полученную смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали до примерно '/₄ от первоначального объема и после добавления 60 мл воды перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осажденное темно-красное твердое вещество успешно промывали водой и метанолом и сушили при пониженном давлении. Получили 6,97 г 6-[(Е)-2-(диметиламино)этенил]-3нитропиридин-2-амина (выход 41%). Μδ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С₉Н1^₄О₂[М-Н]^-: 209,10, получено

209,1.

К полученному таким образом 6-[(Ε)-2-(диметиламино)этенил]-3-нитропиридин-2-амину (5,93 г, 28,5 ммоль) добавляли 105 мл смеси трет-бутанол/вода (1:1, об./об.). К полученной суспензии медленно добавляли твердый перманганат калия (16,1 г, 57,0 ммоль) в течение 10 мин. Указанную смесь после добавления перманганата перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли 60 мл 2-пропанола и продолжали перемешивание в течение ночи. Затем добавляли 50 мл воды и всю смесь фильтровали через силикагель и промывали водой с добавлением гидроксида натрия до получения рН примерно 9. Фильтрат экстрагировали хлороформом (5x30 мл). Органические экстракты удаляли, водную фазу подкисляли 6 М соляной кислотой до рН примерно 2,5 и концентрировали до постоянной массы. К полученному таким образом твердому веществу добавляли 10 мл воды для растворения неорганических солей, затем полученный твердый продукт фильтровали и сушили при пониженном давлении. Получили 1,43 г метил 6-амино-5-нитропиридин-2-карбоксилата в виде твердого желтого вещества (выход 27%). 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,44 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (5, 2Н), 7,25 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).

К суспензии, полученной таким образом, добавляли метил 6-амино-5-нитропиридин-2-карбоксилат (1,62 г, 8,23 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл), палладий на активированном угле (0,22 г, 0,20 ммоль) и при нормальном давлении вводили водород. Указанное взаимодействие проводили в атмосфере водорода при температуре 50°С в течение 12 ч. Указанную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. После концентрирования получали 1,44 г целевого продукта в виде твердого вещества (выход 100%). 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,23 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,68 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,76 (5, 2Н), 5,54 (5, 2Н), 3,71 (5, 3Н).

- 22 030330

Соединения согласно настоящему изобретению

Пример 1. 5,7-Диметил-2-(2-фенил-1 Н-бензо [ά] имидазол-5 -ил)- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин (способ А)

К раствору 2-фенил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение РУ-1, 0,30 г, 1,26 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) последовательно добавляли в определенном порядке 1-гидроксибензотриазола гидрат (НОВ!, 0,17 г, 1,26 ммоль), триэтиламин (0,53 мл, 3,78 ммоль), 1-амино-4,6-диметилпиримидин-2(1Н)-иминия дифенилфосфинат (ΙΙΑ, 0,45 г, 1,26 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΕΌΟΙ, 0,29 г, 1,51 ммоль).

Полученную смесь помещали в атмосферу аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель (Ν,Ν-диметилформамид) удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 15 мл ледяной уксусной кислоты и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч. Указанную смесь концентрировали до примерно ¹/4 объема, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и 50 мл хлороформа. Водную фазу отделяли и экстрагировали хлороформом с небольшим количеством метанола (6x40 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Указанный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол, градиент 0-10%). Получали 0,13 г целевого продукта в виде твердого вещества (выход 30%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 13,10 (δ, 1Н), 8,21 (!, 1=9,9 Гц, 2Н), 8,13 (а, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,56 (άάά, 1=15,8, 11,6, 4,2 Гц, 3Н), 7,12 (а, >0,6 Гц, 1Н), 2,80 (δ, 3Н), 2,59 (δ, 3Н). мзΕ3Ι: (т/ζ) вычислено для С2011,₆Ν₆|Μ+11|': 341,15, получено 341,1.

Пример 2. 2-[2-(2-Фторфенил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]-триазоло[1,5а]пиразин (способ В)

К раствору 2-(2-фторфенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1У-2, 0,28 г, 1,09 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,71 г, 5,46 ммоль) и НАТи (0,54 г, 1,42 ммоль). После добавления НАТи полученную смесь помещали в атмосферу аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 1-амино2-имино-3,6-диметил-2,3-дигидро-1-пиразиния дифенилфосфинат (ΙΙΒ, 0,43 г, 1,20 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 48 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/ этанол, градиент 0-5%). Получали 0,19 г целевого продукта в виде твердого вещества (выход 50%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 12,82 (δ, 1Н), 8,50 (δ, 1Н), 8,34-8,23 (т, 1Н), 8,16 (άά, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,95 (δ, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,67-7,54 (т, 1Н), 7,46 (άάά, 1=15,0, 9,4, 4,8 Гц, 2Н), 2,82 (δ, 3Н), 2,72 (δ, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО^): δ 164,11, 161,88, 158,57, 148,67, 146,93, 132,97, 132,86, 131,01, 130,8, 130,06, 125,85, 125,08, 122,33, 118,52, 118,37, 117,40, 117,11, 20,92, 14,69. Μ3-Ε3Ι: (т/ζ) вычислено для С20Н^6р[М+Н]+: 359,14, получено 359,1.

Пример 3. 5,7-Димеτил-2-[2-(пиридин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил]-[1,2,4]τриазоло[1,5а]пиримидин (способ С)

Смесь 2-(пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение РУ40, 0,30 г, 1,25 ммоль), 1-амино-4,6-диметилпиримидин-2(1Н)-иминия дифенилфосфинат (ΙΙΑ, 0,41 г, 1,14 ммоль) и оксихлорид фосфора (7 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь выливали на лед, смешивали с 6 М раствором гидроксида натрия (3 мольных эквивалента) и карбонатом натрия для получения рН 9. Водную фазу экстрагировали хлороформом (5x50 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на препаративном планшете (РГС Κΐοδϋ1§ο1 60 Г254, 2 мм), подвижная фаза: хлороформ/метанол 93:7. Получали 70 мг целевого продукта в виде двух таутомерных форм (выход 18%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 13,36 (ά, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,78 (1, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,53 (δ, 1Н), 8,43 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,38 (άά, 1=7,7, 6,6 Гц, 1Н), 8,18 (άά, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,13 (άά, 1=8,5,

1.6 Гц, 1Н), 8,04 (1ά, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (!άά, 1=7,3, 2,8,

1.7 Гц, 1Н), 7,18-7,13 (т, 1Н), 2,81 (δ, 3Н), 2,60 (δ, 3Н).

В табл. 3 ниже представлены дальнейшие примеры с 4 по 47 бензимидазольных соединений общей

- 23 030330

формулы (I), которые были получены аналогично приведенным выше в примерах с 1 по 3, начиная с соответствующих промежуточных соединений с 1У-4 по 1У-47 соответственно. Соединения в примерах с 4 по 5 были получены в соответствии со способом А, описанным в примере 1, соединения в примерах с 6 по 39 были получены с применением описанного в примере 2 способа В и соединения в примерах с 40 по 47 были получены в соответствии со способом С, описанным в примере 3.

Таблица 3

Соединения согласно настоящему изобретению (производные бензимидазола)

Пр им.	Химическое название	А	η	в	К	к¹		ΜδΕ3Ι [ΜΗ]·
4	5,8-диметил-2-(2-фенил-1Я-бензимидазол-5ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	Фенил	0	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	339,1
5	5,7-диметил-2-[2-(пирид ин-4-ил)- 1Я-бензимидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин	Пиридин-4-ил	0	В21	Н	н	С1: Χι = Ν, Х₂ = С(СНз)	340,1
6	2- [2-(3 -фторфенил)- 1Я-бензимид азол-5 -ил] 5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	3-фторфенил	0	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	357,1
7	2- [2-(4-фторфенил)- 1Я-бензимид азол-5 -ил] 5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	4-фторфенил	0	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	357,1
8	5,8-диметил-2-[2-( 1,3 -тиазол-2-ил)- 1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	1,3-тиазол-2-ил	0	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	346,1
9	2-[2-бензил-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	Фенил	1	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	353,1
10	2-(6-фтор-2-фенил-1Я-бензимидазол-5-ил)5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	Фенил	0	В21	Н	Р	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	357,1
11	2-[6-фтор-2-(пиридин-2-ил)-1Я-бензимидазол5-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	Пиридин-2-ил	0	В21	Н	Р	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	358,1
12	2-[5-(5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин-2-ил)-1Я-бензимидазол-2ил]хиноксалин	Хиноксалин-2ил	0	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	391,1
13	2-[2-( 1,3-бензотиазол-2-ил)-1Я-бензимидазол5-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин	1,3-бензотиазол-2-ил	0	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	396,1
14	2-[5-(5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-1Я-бензимидазол-2ил] бензонитрил	2-цианофенил	0	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	364,1
15	5,8-диметил-2-[2-(2-метилфенил)-1Ябензимидазол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиразин	2-метилфенил	0	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	353,1
16	2-[2-(фуран-2-ил)-1Я-бензимидазол-5-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	Фуран-2-ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	329,1
17	17) 5,8-диметил-2-[2-(тиофен-2-ил)-1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	Тиофен-2-ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	345,1
18	5,8-диметил-2-[2-(1,3-оксазол-4-ил)-1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	1,3-оксазол-4ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	330,1
19	5,8-диметил-2-[2-( 1,3 -тиазол-4-ил)- 1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	1,3-тиазол-4-ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	346,1
20	5, 8-диметил-2-[2-( 1,3 -тиазол-5 -ил)- 1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	1,3-тиазол-5-ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	346,1
21	2- [2-(6-фторпиридин-2-ил)-1 Я-бенз и мид азол5-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а]пиразин	6-фторпиридин-2-ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	358,1
22	2- [2-(3 -фторпиридин-2-ил)-1 Я-бенз и мид азол5-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	3-фторпиридин-2-ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	358,1
23	5,8-диметил-2-[2-(пиридазин-ил)-1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	Пиридазин-3ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	341,1
24	5,8-диметил-2-[2-(пиразин-2-ил)-1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	Пиразин-2-ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	341,1
25	5,8-диметил-2-[2-(1,3-оксазол-4-ил)-1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	1,3-оксазол-4ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	330,1
26	5,8-диметил-2-[2-(1,3-оксазол-2-ил)-1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	1,3-оксазол-2ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	330,1
27	5,8-диметил-2-[2-(1,2-оксазол-5-ил)-1Я-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	1,2-оксазол-5ил	0	В21	н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	330,1

- 24 030330

28	5,8-диметил-2-[2-(3 -метилпиразин-2-ил)- 1Нбензимидазол-5ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	3-метилпиразин-2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	355,1
29	5, 8-диметил-2-[2-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)1Я-бензимидазол-5ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	5-метил-1,3тиазол-2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	360,1
30	5, 8-диметил-2-[2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)1Я-бензимидазол-5ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	4-метил-1,3тиазол-2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	360,1
31	5, 8-диметил-2-[2-(3 -метил-1,2-оксазол- 5 -ил)1Я-бензимид азол-бил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиразин	3-метил-1,2оксазол-5-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	344,1
32	5,8-диметил-2-[2-(5-метил-1,2-оксазол-З -ил)1#-бензимидазол-5ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	5-метил-1,2оксазол-3-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	344,1
33	2- [2-(4-метоксипиридин-2-ил)- 1Нбензимидазол-5-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	4-метоксипиридин-2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	370,1
34	2- [2-(3 -метоксипир идин-2-ил)- ΪΗбензимидазол-5-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	3-метоксипиридин-2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	370,1
35	2-[2-(3,6-дифторпиридин-2-ил)- 1Нбензимидазол-5-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	3,6-дифторпиридин-2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	376,1
36	2-[2-(5-хлортиофен-2-ил)-1#-бензимидазол-5ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	5-хлортиофен2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	379,1
37	5,8-диметил-2-[2-(пиридин-3-ил)-1#-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	Пиридин-3-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	340,1
38	2-[2-(3-бромфенил)-1#-бензимидазол-5-ил]5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	3-бромфенил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	417,1
39	4-(4-(5-(58диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5а]пиразин-2-ил)1#-бензимидазол-2-ил)фенил)морфолин	4-фенилморфолинил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	424,2
40	5,8-диметил-2-[2-(пиридин-2-ил)-1#-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1, 5-а]пиразин	Пиридин-2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	340,1
41	2-[2-(2-метоксифенил)-1#-бензимидазол-5ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	2-метоксифенил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	369,1
42	5,8-диметил-2-[2-( 1 -метил- 1#-имидазол-2-ил)1//-бензимид азол-5-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5а\ пиразин	1-метил-ΙΗимид азол-2-ил	В21	Н	н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	343,1
43	2-(6-бром-2-фенил-1#-бензимидазол-5-ил)5,8-диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а]пиразин	6-бромфенил	В21	Н	Вг	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	417,1
44	5,8-диметил-2-(2-фенил-6-(пирролидин-1-ил)1#-бензимидазол-5-ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5а] пиразин	Фенил	В21	н	Пиррол идин-1 ил	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	408,1
45	5 -(5,8-диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиразин2-ил)-2-фенил-1//-бензимидазоло-6карбонитрил	Фенил	В21	н	ΟΝ	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	364,1
46	4-(5-(5,8-диметил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5а]пиразин-2-ил)-2-фенил-1Я-бензимидазол-6ил)морфолин	Фенил	В21	н	Морфо лин-4ил	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	424,1
47	5,8-диметил-2-(2-(3 -(пирролидин-1 -ил)фенил)1#-бензимидазол[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиримидин	3(пирролидин1-ил)фенил	В21	н	Н	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	408,1

Пример 48А. 5,7-Диметил-2-(1-метил-2-фенил-1Н-бензо[д]имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин

Пример 48В. 5,7-Диметил-2-(1-метил-2-фенил-1Н-бензо[д]имидазол-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин

К раствору 5,7-диметил-2-(2-фенил-1Н-бензо[д]имидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 1, 80 мг, 0,23 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли карбонат калия (65 мг, 0,47 ммоль). Полученную смесь помещали в атмосферу аргона и через 10 мин добавляли йодистый метил (0,03 мл, 0,47 ммоль). Указанное взаимодействие проводили в течение 24 ч при комнатной температуре. К указанной смеси добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (4x20 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на препаративном планшете (РЬС К1езе1§е1 60 Р254, 2 мм), подвиж- 25 030330

ная фаза: хлороформ/метанол 95:5. Получили 47 мг соединения 48А и 40 мг соединения 48В в виде твердых веществ (выход 48 и 56% соответственно).

Соединение 48А. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8,51 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,22 (άά, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,90 (άά, 1=7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,79 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64-7,57 (т, 3Н), 7,17 (δ, 1Н), 3,94 (δ, 3Н), 2,82 (δ, 3Н), 2,61 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).

Соединение 48В. *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 8,42 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,18 (άά, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (άΐ, 1=4,3, 2,3 Гц, 2Н), 7,82 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65-7,57 (т, 3Н), 7,18 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 3,99 (δ, 3Н), 2,82 (δ, 3Н), 2,61 (δ, 3Н).

Пример 49А. 5,7-Диметил-2-[1-метил-2-(пиридин-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-5-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 49В. 5,7-Диметил-2-[1-метил-2-(пиридин-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-6-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

В соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 48А/В, и начиная с 5,7-диметил2-[2-(пиридин-2-ил)-1Н-бензо^]имидазол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 3, 49 мг, 0,14 ммоль), карбоната калия (40 мг, 0,29 ммоль) и метил йодида (41 мг, 0,29 ммоль), получали 16 мг соединения 49А и 12 мг соединения 49В в виде твердого вещества (выход 63 и 47% соответственно).

Соединение 49А, Ή ЯМР(300 МГц, ίϋί1₃): δ 8,83-8,69 (т, 1Н), 8,44-8,26 (т, 2Н), 7,93 (ΐά, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,42 (άάά, 1=7,6, 4,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,32 (δ, 1Н), 6,82 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 4,33 (ά, 1=20,0 Гц, 3Н), 2,87 (δ, 3Н), 2,67 (δ, 3Н).

Соединение 49В, Ή ЯМР(300 МГц, ίΏί1₃): δ 8,75 (άάά, 1=4,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,54-8,46 (т, 1Н), 8,41-8,27 (т, 2Н), 7,91 (ΐΐ, 1=5,1, 3,2 Гц, 2Н), 7,51-7,38 (т, 1Н), 6,84 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 4,35 (ά, 1=5,6 Гц, 3Н), 2,88 (δ, 3Н), 2,68 (δ, 3Н).

Пример 50. 5,8-Диметил-2-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин

В соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 2, и начиная с 2-фенил-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение Σν-50, 0,60 г, 2,52 ммоль) и 1амино-2-имино-3,6-диметил-2,3-дигидро-1-пиразиния дифенилфосфината (ИВ) (0,93 г, 2,64 ммоль), получили 0,27 г целевого продукта (выход 31%). *Н ЯМР(300 МГц, ДМСОТО₆): δ 9,06 (δ, 1Н), 8,43 (δ, 1Н), 8,24 (ά, 1=6,5 Гц, 2Н), 8,00 (δ, 1Н), 7,60 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,84 (δ, 3Н), 2,75 (δ, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-ά^): δ 164,04, 155,69, 149,18, 146,82, 141,92, 139,95, 131,50, 131,06, 130,23, 130,14, 129,79, 127,79, 109,03, 20,95, 14,74. Μδ-ΕδΕ (т/ζ) вычислено для С^Н^у [М-Н]^-: 340,38, получено 340,1.

Пример 51. 5,8-Диметил-2-(2-фенил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин

В соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 2, и начиная с 2-фенил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение Σν-51, 0,70 г, 2,91 ммоль) и 1-амино-2-имино-3,6-диметил-2,3-дигидро-1-пиразиния дифенилфосфината (ПВ, 0,73 г, 3,05 ммоль), получали 0,21 г целевого продукта (выход 19%). Μδ-ΕδΕ (т/ζ) вычислено для С^Н^у [М-Н]^- 340,38, найдено 340,1.

Пример 52. 5,8-Диметил-2-(2-фенил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин

В соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 2, и начиная с 2-фенил-3Н- 26 030330

имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение Ιν-52, 0,76 г, 3,16 ммоль) и 1-амино-2-имино-3,6-диметил-2,3-дигидро-1-пиразиния дифенилфосфината (ΙΙΒ, 1,18 г, 3,32 ммоль), получали 0,29 г целевого продукта (выход 27%). ¹Н ЯМР(300 МГц, ДМСО-ά^: δ 13,97 (δ, 1Н), 8,19 (άά, 1=14,8, 8,4 Гц, 2Н), 7,97 (δ, 1Н), 7,57 (т, 5Н), 2,80 (δ, 3Н), 2,72 (δ, 3Н). МЗ-ΕδΙ: (т/ζ) вычислено для С₁₉Н₁₄^ [М-Н]^-: 340,38, получено 340,1.

В соответствии со способом, описанным в примере 51, и с применением подходящих промежуточных соединений получали соединения согласно настоящему изобретению, представленные ниже в табл.

4.

Таблица 4

Соединения согласно настоящему изобретению (производные азабензимидазола)

Пр им.	Химическое название	А	η	В	К	к¹	ΑΑψ	Μδ-ΕδΙ [М-Н]'
53	6,8-диметил-2-(2-фенил-1#-имидазо[4,5с] пиридин-6-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5а\ пиразин	фенил	0	В23	н	н	С1: Χι = Ν, Х₂ = С(СНз)	340,1
54	6,8-диметил-2-(2-фенил-1#-имидазо[4,50]пиридин-6-ил)[1,2,4]триазоло[1,5а] пиразин	фенил	0	В22	н	н	С1: Χι = Ν, Х₂ = С(СНз)	340,1
55	6,8-диметил-2-(2-фенил-3#-имидазо[4,5£]пиридин-5-ил)[1,2,4]триазоло[1,5а] пиразин	фенил	0	В24	н	н	С1: Χι = Ν, Х₂ = С(СНз)	340,1

Пример 56. 5,7-Диметил-2-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

К раствору 2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидино-7-карбоксиальдегида (промежуточное соединение ΙΙΙ-1, 0,18 г, 0,78 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-амино-4,6диметилпиримидин-2(1Н)-иминия дифенилфосфинат ((НА), 0,34 г, 0,96 ммоль) в атмосфере аргона. После нагревания полученной смеси при 80°С в течение 3 ч взаимодействие продолжали при температуре 50°С в течение 48 ч при интенсивном перемешивании и в атмосфере воздуха. В смесь добавляли толуол (5 мл) и концентрировали примерно до ¹/₄ объема при пониженном давлении. Полученный таким образом осадок фильтровали через целит и подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 95:5). Получали 57 мг целевого продукта в виде твердого вещества (выход 21%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^: δ 9,12 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,53 (δ, 1Н), 8,07 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,88 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,52 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,41 (ΐ, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,25 (δ, 1Н), 2,81 (ά, 1=16,8 Гц, 3Н), 2,64 (δ, 3Н).

Дальнейшие примеры с 57 по 63 имидазопиримидиновых соединений общей формулы (Ι) получены аналогично примеру 56 с применением подходящих промежуточных соединений, как показано ниже в табл. 5.

Таблица 5

Соединения согласно настоящему изобретению (производные имидазопиримидина)

п_Р им.	Химическое название	А	η	В	ААу	Μδ-ΕδΙ [М+№Г
57	5,8-диметил-2-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин7-ил) [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиразин	Фенил	0	В1	С2: Χι = -С(СНз), Х₂ = N	364,3
58	5,7-диметил-2-[2-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2а] пиримидин-7-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиримидин	Пиридин-2-ил	0	В1	С1: Χι = Ν, Х₂ =-С(СНз)	365,3
59	5,7-диметил-2-[2-( 1,3 -тиазол-2-ил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-7-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиримидин	1,3-тиазол-2-ил	0	В1	С1: Χι = Ν, Х₂ =-С(СНз)	371,3
60	2-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин7-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	2-метоксифенил	0	В1	С2: Χι =-С(СНз), Χ₂ = Ν	394,3
61	5,8-диметил-2-[2-( 1,3 -тиазол-2-ил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-7-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиразин	1,3-тиазол-2-ил	0	В1	С2: Χι =-С(СНз), Χ₂ = Ν	371,3
62	5,8-диметил-2-[2-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиразин	Пиридин-2-ил	0	В1	С2: Χι =-С(СНз), Х₂ = Ν	365,3
63	2-[2-(5-хлортиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиразин	5-хлортиофен-2ил	0	В1	С2: Χι =-С(СНз), Х₂ = N	404,8

- 27 030330

64	5,8-диметил-2-[2-(тиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил] [1,2,4]триазоло[ 1,5а]пиразин	Тиофен-2-ил	В1	С2	XI = -С(СНз), Х2 = N	370,1
65	2-[2-(5-хлортиофен-2-ил)имидазо[ 1,2а]пиримидин-7-ил]-5,8диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	5-хлортиофен-2ил	В1	С2: XI =-С(СНз), Х2 = N	404,8
66	2-[2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7ил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	3-бромфенил	В1	С2	XI = -С(СНз), Х2 = N	443,1
67	5,8-диметил-2-[2-(3 -(пирролидин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-7-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиразин	3 -(пирролидин-1 ил)фенил	В1	С2	XI = -С(СНз), Х2 = N	433,1
68	2-(6-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7ил)-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	Фенил	В1	С2	XI = -С(СНз), Х2 = N	443,1
69	5,8-диметил-2-[2-фенил-6-(пирролидин-1-ил)имид азо [ 1,2-а] пиримидин-7 ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин	Фенил	В1	С2	XI = -С(СНз), Х2 = N	433,1
70	4-[7-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2ил)-2-фенилимидазо[ 1,2-с/]пиримидин-6-ил]морфолин	Фенил	В1	С2	XI = -С(СНз), Х2 = N	449,1
71	5,8-диметил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2фенилимидазо[ 1,2-а]пиримидин-7-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а]пиразин	Фенил	В1	С2:	XI = -С(СНз), Х2 = N	462,1
72	7-(5,8-диметил [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиразин-2-ил)2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидино-6-карбонитрил	Фенил	В1	С2:	XI = -С(СНз), Х2 = N	389,1

Биологические примеры.

Активность соединений согласно настоящему изобретению тестировали с помощью следующих биологических методов.

1. Исследование ингибирования фосфодиэстеразы 10 ίη νίΐΓΟ.

Для исследования ингибирования применяли очищенную до гомогенности рекомбинантную фосфодиэстеразу человека 10А (ΡΏΕ10Α) из клеток 819 со сверхэкспрессией гена ΡΏΕ10Α (СепВапк/ЕМВЕ инвентарный номер: ΝΜ 001130690).

Ингибирующую активность соединений по отношению к ΡΏΕ10Α тестировали с применением люминесцентного метода ΡΏΕ-ΟΙο (Рготеда Согрогайоп, МаЛзоп, США) на 96-луночных планшетах. Тест проводили для 8 концентраций соединений. Тестируемые соединения растворяли в 100% ДМСО и полученные растворы разбавляли в 5 раз в концентрированном реакционном буфере ΡΏΕ-ΟΙο (ΡΏΕ-ΟΙο Кеасΐίοη Вийег). При помощи последующего разбавления получали восемь концентраций каждого испытуемого соединения. 5 мкл полученных растворов добавляли в лунки 96-луночного планшета. Далее 7,5 мкл раствора, содержащего фермент ΡΏΕ9Α, разбавленного 1 раз в концентрированном реакционном буфере ΡΏΕ-ΟΙο, добавляли в лунку, чтобы получить окончательное количество в 2-10 нг (в зависимости от активности партии фермента, применяемого в исследовании). Для того чтобы облегчить взаимодействие между соединениями и ферментом, планшеты инкубировали в течение 1 мин при комнатной температуре и затем 9 мин при температуре 4°С. Реакцию инициировали добавлением в лунку 12,5 мкл 2 мкМ раствора сАМР, затем планшет инкубировали при 30°С.

После 40 мин реакцию останавливали добавлением 12,5 мкл завершающего буфера ΡΏΕ-ΟΙο (ΡΏΕО1о Тегттайоп Вийег) с высокой концентрацией известного ингибитора ΡΏΕ10. Содержимое планшета перемешивали в орбитальном встряхивателе со скоростью 500 об/мин в течение 10 мин и затем на следующей стадии добавляли в лунку 12,5 мкл свежеприготовленного раствора для обнаружения ΡΏΕ-Ο1ο (ΡΏΕ-Ο1ο Ое1есйоп 8о1ийоп).

Планшет инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре перед добавлением в лунки 50 мкл реагента Ктазе О1о ^готеда Согрогайоп, МаШзоп, США), затем продолжали инкубирование при комнатной температуре в течение следующих 10 мин. После инкубирования измеряли интенсивность люминесценции в лунках при помощи люминометра У1с1ог ΕίβΕΐ ^егкт Ε1те^ 1пс.).

Процент ингибирования ΡΏΕ10Α исследуемыми соединениями определяли на основании измерений интенсивности люминесценции в лунках, содержащих исследуемые соединения, и в контрольных лунках. Затем проводили подгонку результатов с применением логистической кривой с четырьмя параметрами с помощью программного обеспечения Ο^арЬΡаά Ρ^^δт 5.03 (Огар№аб Бой^аге 1пс.). Отрицательные контрольные лунки содержали все указанные выше реагенты за исключением испытуемых соединений, а положительные контрольные лунки содержали все указанные выше реагенты за исключением испытуемых соединений и фермента ΡΏΕ10Α. Каждое химическое соединение анализировали по меньшей мере в двух независимых прогонах (2 х 96-луночных планшета в двух экземплярах), по меньшей мере с 3 лунками каждого контроля.

Результаты, полученные в ходе исследования, показали, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют ΡΏΕ10Α с 1С₅₀ ниже чем 800 нМ. Усредненные значения 1С₅₀ для репрезентативных соединений согласно настоящему изобретению представлены ниже в табл. 6.

- 28 030330

Таблица 6

2. Оценка фосфорилирования остатка 8ег845 на субъединице О1иК1 стриального рецептора АМРА у крыс.

Для оценки воздействия соединений по настоящему изобретению на биохимические процессы в полосатом теле определяли уровень фосфорилирования субъединицы О1иК1 рецептора АМРА на 8ег845 (8845) в полосатом теле крыс. Фосфорилирование О1иК1 на остатке 8ег845 катализируется протеинкиназой А (РКА) и протеинкиназой О (РКО) в ответ на повышенный уровень с АМР и сОМР соответственно в цитозоле. Указанное фосфорилирование субъединицы О1иК1 вызывало транслокацию рецепторов АМРА к клеточной мембране и увеличивало вероятность ее открытия, тем самым усиливая глутаматергическую сигнализацию и оказывая влияние на синаптическую пластичность.

Соединения согласно настоящему изобретению вводили перорально самцам крыс линии Шь1аг (250-300 г) в дозе 10 мг/кг массы тела. Через 30 мин после введения животных умерщвляли под изофлурановой анестезией. Из собранных тканей мозга извлекали полосатые тела и немедленно гомогенизировали их в буфере для лизиса К1РА (81§та-АШпсй), содержащем ингибиторы фосфатазы (РйозЗТОР, Косйе) и ингибиторы протеазы (На11 Рго1еазе 1пЫЪйог 8т§1е-изе Соск1аП, Тйегто Зшепййс). Гомогенаты центрифугировали, супернатанты применяли для анализа методом иммуноблоттинга для оценки уровня фосфорилирования субъединицы О1иК1 на остатке 8ег845. В качестве контроля нагрузки применяли βтубулин.

Пероральное введение соединений согласно настоящему изобретению приводило к 3-10-кратному увеличению фосфорилирования остатка 8ег845 субъединицы О1иК1 в полосатом теле у крыс по сравнению с полосатым телом тех животных, которые получали только носитель. Результаты, полученные в настоящем эксперименте для типичных соединений согласно настоящему изобретению, представлены на фиг. 1.

3. Метаболическая стабильность.

Для предварительной оценки метаболической стабильности в печени проводили сравнительный анализ метаболической стабильности группы репрезентативных структурно диверсифицированных соединений согласно настоящему изобретению и структурно близкого наиболее активного соединения из документа ^02013003298.

Тестируемые соединения инкубировали в трех повторностях с микросомальной фракцией печени крысы при 37°С в присутствии кофакторов метаболической фазы I (ЫАЭР, О6Р,О6Р дегидрогеназа, МдС1₂), необходимых для метаболических превращений. Концентрацию не-метаболизированного тестируемого соединения в реакционной смеси измеряли при помощи метода ЙС/М8 в 4 временных точках: через 0, 20, 40 и 60 мин после инкубации. АИС соединений в этих временных точках сопоставляли с АИС в точке 0 для получения % потери родительского соединения. Полученные данные использовали для расчета внутреннего клиренса (С1(т1)) и периода полувыведения (Т¹/2). Метаболическую активность микросом оценивали при помощи измерения стабильности двух стандартов с низкой и высокой метаболической стабильностью, пропранолола и донепезила соответственно. Результаты (Т¹/2 и С1(т1)) для выбранных соединений согласно настоящему изобретению приведены ниже в табл. 7.

- 29 030330

Таблица 7

Соединение	Структура	т>/₂	С1(1Ш)
МИН	мкл/мин/мг
Прим. 4		62,78	36,79
Прим. 56	Си ι	66,25	34,87
Прим. 1 из λΥ02013003298	Су, и. ^-Ν у—1	33,54	68,86

Значения как внутреннего клиренса, так и периода полувыведения настоящих соединений показывают, что метаболическая стабильность соединений согласно настоящему изобретению почти в два раза выше, чем у соединения согласно примеру 1 из документа ШО2013003298.

4. Тестирование гиперлокомоции, индуцированной фенциклидином (РСР) у крыс.

Тестирование РСР-индуцированной гиперлокомоции проводили на самцах крыс линии 8рга§ие1)а\у1еу (Сйаг1е§ Кзуег, Германия), которые при прибытии имели вес ~250 г. Животных содержали в стандартных лабораторных клетках, в стандартных условиях при кондиционере воздуха: комнатная температура 21±2°С, влажность воздуха (40-50%), 12-часовой цикл свет/темнота (включение света: 06:00) с доступом к пище и воде ад НЪдиш. Крысам давали акклиматизироваться в течение по меньшей мере 7 дней до начала процедуры эксперимента. В течение этой недели с животными производили манипуляции по меньшей мере 3 раза.

За 1 ч до начала эксперимента крыс переносили в комнату для эксперимента для акклиматизации. Тестируемые соединения вводили перорально в объеме 1 мл/кг за 30 мин до того, как животных размещали по отдельности в приборах для измерения спонтанной двигательной активности в течение 60 мин. После этого крысам вводили подкожно РСР в дозе 5 мг/кг и затем в течение следующих 150 мин измеряли РСР-индуцированную двигательную активность.

Спонтанную и РСР-индуцированную двигательную активность измеряли автоматически в приборах Ор1о-Уаг1шех-4 АиФ-Тгаекз (Со1ишЬи§ 1п§1гитеп1§, Огайо, США), расположенных в звукоизолированных боксах с вентиляцией.

Результаты для выбранных соединений согласно настоящему изобретению представлены на фиг. 2. Соединения по настоящему изобретению способны уменьшить РСР-индуцированную гиперлокомоцию в зависимости от дозы.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I)

О)

где один из Χι и Х₂ представляет собой Ν, а другой из Χι и Х₂ представляет собой -С(СН₃);

А представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фенила; 5- и 6членного моноциклического гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; 10-членных конденсированных бициклических гетероарильных систем, состоящих из 5или 6-членного кольца и 6-членного кольца, причем указанные кольца содержат 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; бензотиазолила и хиноксалинила, причем указанный арил или гетероарил является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С_гС₄-алкила, СN и -О-Сх-С₄-алкила;

В выбран из группы, состоящей из фрагментов В1 и В2

- 30 030330

где К представляет собой Н или СщС₃-алкил;

один из Ζ_1? Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СК¹-, а остальные из Ζ_1? Ζ₂ и Ζ₃ представляют собой -СНили один из Ζι, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой Ν, один из Ζ_μ Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой -СН- и один из Ζ_μΖ₂ и Ζ₃ представляет собой -СК¹-;

К¹ представляет собой Н, атом галогена, СN или 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

η представляет собой 0 или 1; или его соли присоединения кислот.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что η представляет собой 0.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что η представляет собой 1.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Х1 представляет собой N и Х₂ представляет собой -С(СН₃).
5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Хх представляет собой -С(СН₃) и Х₂представляет собой Ν.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что В представляет собой фрагмент В1.
7. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что В представляет собой фрагмент В2.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К представляет собой В.
9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К представляет собой С1-С₃-алкил, в частности СН₃.
10. Соединение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что К¹ представляет собой Н.
11. Соединение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что К¹ представляет собой атом галогена, в частности атом фтора или брома.
12. Соединение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что К¹ представляет собой СК
13. Соединение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что К¹ представляет собой гетероциклоалкил, в частности морфилинил или пирролидинил.
14. Соединение по любому из пп.7-13, отличающееся тем, что В2 представляет собой фрагмент В21
15. Соединение по п.10, отличающееся тем, что В2 представляет собой фрагмент В22
16. Соединение по п.10, отличающееся тем, что В2 представляет собой фрагмент В23
17. Соединение по п.10, отличающееся тем, что В2 представляет собой фрагмент В24

р

\

В24.
18. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний и расстройств психических, неврологических и когнитивных функций, содержащая соединение по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
19. Применение соединения по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и расстройств психических, неврологических и когнитивных функций.

- 31 030330