EA030060B1 - Растворение атеросклеротических бляшек в артериях - Google Patents

Abstract

В изобретении предлагается способ лечения атеросклероза у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей гиодезоксихолевую кислоту и эмульгатор атеросклеротических бляшек на основе терпена. В фармацевтических композициях сочетается желчная кислота и терпен в дозах, эффективных для достижения ремиссии, доза каждого отдельного комбинированного эмульгатора при сохранении уровня эффективности для достижения ремиссии будет ниже, чем доза при применении некомбинированного эмульгатора. При некоторых исполнениях изобретения статин может вводиться как одновременно с фармацевтическим составом, так и последовательно.

Description

данное изобретение является частичным продолжением заявки в США № 12/024908, поданной 1 февраля 2008 г. под заголовком "Растворение атеросклеротических бляшек в артериях", являющейся частичным продолжением заявки в США № 11/649062, поданной 3 января 2007 г., под заголовком "Растворение атеросклеротических бляшек в артериях с помощью фармакологических препаратов", являющейся частичным продолжением заявки в США № 11/384150, поданной 17 марта 2006 г., под заголовком "Растворение холестериновых бляшек в артериях с помощью фармакологических препаратов", являющейся частичным продолжением заявки в США № 11/373943, поданной 13 марта 2006 г., под заголовком "Растворение холестериновых бляшек в артериях с помощью фармакологических препаратов", претендующей на приоритет в отношении предварительной заявки в США № 60/739143, поданной 22 ноября 2005 г.; заявка на данное изобретение также является частичным продолжением заявки США № 11/542694, поданной 4 октября 2006 г., под заголовком "Растворение холестериновых бляшек в артериях с помощью фитохимических эмульгаторов", претендующей на приоритет в отношении предварительной заявки в США № 60/793379, поданной 19 апреля 2006 г.; заявка на данное изобретение также претендует на приоритет в отношении предварительной заявки в США № 60/930410, поданной 15 мая 2007 г.; заявка на данное изобретение также является частичным продолжением международной заявки № РСТ/и§2006/044619, поданной 16 ноября 2006 г., под заголовком "Растворение холестериновых бляшек в артериях с помощью ряда фармакологических соединений", претендующей на приоритет в отношении заявки на патент в США № 11/384150, поданной 17 марта 2006 г., заявки на патент в США № 11/373943, поданной 13 марта 2006 г., и предварительной заявки в США № 60/739143, поданной 22 ноября 2005 г.; заявка на данное изобретение также является частичным продолжением международной заявки № РСТ/и§2007/001214, поданной 16 января 2007 г., под заголовком "Фармакологический препарат со стентом с элютирующим лекарственным покрытием для растворения атеросклеротических бляшек", претендующей на приоритет в отношении предварительной заявки в США № 60/760471, поданной 20 января 2006 г.; содержание всех вышеуказанных заявок отражено в настоящем документе посредством ссылок в полном объеме.

Область изобретения

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения предлагают технологию приготовления фармацевтической композиции, эффективной при лечении атеросклеротических бляшек у млекопитающих. Определенные нижеуказанные модификации включают в себя детергенты, эмульгаторы, как, например, желчные кислоты, терпены и сапонины, эффективные при эмульгировании и растворении компонентов атеросклеротических бляшек, как в самой бляшке, так и в кровотоке, что позволяет достичь ремиссии и/или ингибирования атеросклероза.

Предпосылки создания изобретения

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной летальных исходов в человеческом обществе. В особенности это характерно для развитых стран, в которых рост заболеваемости ожирением считается основным фактором, способствующим возникновению сердечно-сосудистых и сопутствующих им заболеваний. Например, частота случаев заболеваний сердца, повлекших за собой смертельный исход, составила 12.4% на территории всех государств - членов Всемирной Организации Здравоохранения, тогда как в США причиной приблизительно 30% летальных исходов явился сердечный приступ. Кроме того, другие заболевания, связанные или усугубленные расстройством сердечно-сосудистой функции, обусловливают тот факт, что сердечно-сосудистые заболевания становятся единственной и главной причиной смертности и инвалидности.

Основной проблемой сердечно-сосудистых заболеваний является развитие атеросклероза, заболевания, поражающего сосуды при артериальном кровообращении. Для атеросклероза характерна хроническая воспалительная реакция на стенках кровеносных сосудов, отчасти по причине осаждения липопротеинов, в частности липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). что может быть связано и, возможно, вызвано инфильтрацией макрофагов. Известно, что атеросклероз может начаться в детстве, в то время как степень его прогрессирования зависит от различных факторов, в том числе от диеты, физических упражнений и генетической предрасположенности.

Самой ранней морфологически идентифицируемой стадией появления атеросклеротических бляшек является образование жировой прожилки, скопление макрофагов, поглотивших окисленные ЛПНП и придавших им вид жира на стенках сосудов мышечной ткани. После поглощения окисленных ЛПНП, благодаря макрофагам в жировой прожилке скапливаются многочисленные цитоплазматические пузырьки, так называемые пенистые клетки. При прогрессировании заболевания жировая прожилка превращается в сформировавшуюся бляшку, для которой характерно дальнейшее скопление макрофагов и воспалительный инфильтрат. На следующей важной стадии появления атеросклеротических бляшек происходит отмирание ксантомной клетки, при котором содержимое данных клеток, попадающее в организм, способствует усилению воспалительных реакций. Кроме того, цитокины, продуцируемые пораженными эндотелиальными клетками на месте растущей атеросклеротической бляшки, вызывают быстрое размножение гладкомышечных клеток и их перемещение на внутреннюю стенку сосуда, что служит причиной фиброзного утолщения, покрывающего атеросклеротическую бляшку. Со временем может иметь

- 1 030060

место кальциноз краев фиброзного утолщения.

Прогрессирующий рост и развитие атеросклеротических бляшек приводят к сужению просвета пораженных сосудов. По традиции, сужение 75% сосудов или более считается клинически значимым. В последнее время было установлено, что в связи с присущей многим атеросклеротическим бляшкам неустойчивостью, даже в случае, если не имеется симптомов значительного сужения сосудов, могут иметь место такие явления, как сердечные приступы.

Может произойти самопроизвольный разрыв неустойчивых в структурном плане атеросклеротических бляшек, что влечет за собой попадание в просвет сосуда фрагментов ткани и содержимого бляшек, в связи с чем начинается реакция свертывания. Несмотря на то что полученный в результате свертывания сгусток вполне способен перекрыть и стабилизировать разрыв, он проникает в просвет сосуда, создавая, тем самым, стенозированную зону уменьшенного диаметра просвета и нарушения кровотока. Если нарушение кровотока является значительным, например если сгусток крови полностью либо почти полностью закрывает просвет сосуда, в нижележащих тканях может иметь место ишемия. В случае, когда сосуд относится к коронарной артерии или артерии головного мозга, ишемия тканей, связанная с разрывом атеросклеротических бляшек, может привести к инфаркту миокарда или инсульту соответственно. И что особенно важно, большинство разрывов, повлекших за собой летальный исход, происходят в участках сосудов, на которых ранее не отмечалось значительного сужения. В то же время неоднократные, не приводящие к смерти разрывы атеросклеротических бляшек могут также явиться причиной стеноза и ишемии нижележащих тканей.

В связи с риском для здоровья, связанным с неустойчивыми атеросклеротическими бляшками, в настоящее время отмечается необходимость обнаружения легкоразлагающихся, неустойчивых бляшек на ранней стадии их развития, до появления у пациента симптомов заболевания. Обнаружение неустойчивых атеросклеротических бляшек на ранней стадии их появления может быть особенно полезным при установлении необходимости пройти курс лечения, направленный на сокращение риска спонтанного развития ишемии, связанной с разрывом атеросклеротических бляшек и/или на сокращение риска возникновения ишемии, связанной с постепенным развитием стенозированных участков сосудов. По традиции, лечение стеноза в особо уязвимых зонах, таких как сердце или головной мозг, осуществляется с использованием процедур по пластике сосудов. В последнее время благодаря появлению сосудистых стентов стало проще поддерживать проходимость таких сосудов.

Ранее атеросклероз сосудов было сложно обнаружить и диагностировать. Например, в соответствии с данными, полученными в США с 2004 года, первым симптомом сердечно-сосудистого заболевания приблизительно у половины больных атеросклерозом сосудов стал сердечный приступ или внезапная смерть. К сожалению, к тому моменту, когда появляются очевидные симптомы, заболевание обычно уже находится в прогрессирующей стадии, и возможности для лечения заболевания и его осложнений ограничены. Установление сопутствующих факторов, таких как влияние уровня холестерина, ожирение и курение, дало возможность сделать выбор в пользу образа жизни, позволяющего сократить риск развития атеросклероза сосудов.

Отмечаются успехи, связанные как с диагностикой, так и с лечением сердечно-сосудистых заболеваний. Например, 64-срезовый компьютерный томограф в настоящее время позволяет оценить стадию сердечно-сосудистого заболевания посредством обнаружения кальциноза сосудов. Кроме того, информация, которую предлагает компьютерный томограф, позволяет определить раннюю стадию заболевания, неустойчивые атеросклеротические бляшки. Благодаря подобным научно-техническим достижениям стало проще обнаружить атеросклероз сосудов на ранней стадии его возникновения, а также воспользоваться более широким спектром возможностей при выборе методов его лечения.

Краткое описание изобретения

В то время как лечение на основе известного уровня техники позволяет эффективно бороться с некоторыми факторами, способствующими появлению атеросклеротических бляшек (например, использование статинов с целью сокращения уровня холестерина), либо открыть окклюзированные кровеносные сосуды (например, пластика сосудов или сосудистые стенты), все еще отмечается необходимость в методах лечения, направленных на достижение ремиссии имеющихся атеросклеротических бляшек и снижение степени их образования у пациентов.

Некоторые варианты исполнения изобретения предлагают технологию приготовления фармацевтической композиции для лечения атеросклероза сосудов у млекопитающих, в состав которой входят желчная кислота или фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь в дозах, являющихся эффективными для эмульгирования атеросклеротических бляшек в артерии млекопитающего и достижения ремиссии. Термин "ремиссия", использованный в данном документе, включает в себя уменьшение размера бляшки и/или ее изменение ее характеристик, таких как фиброзное утолщение, липидный компонент, либо тип клетки.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав препарата, представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами; дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами или их смесью.

- 2 030060

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен лимоненом, как, например, Ό-лимонен и/или Ь-лимонен, либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами; перилловой кислотой, как, например, δ-перилловой кислотой или Ό-перилловой кислотой, либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами; периллиловым спиртом, как, например, δ-периллиловый спирт или Ό-периллиловый спирт, либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами или их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав препарата, представлена гиодезоксихолевой кислотой, либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами, либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав препарата, представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав препарата, представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав препарата, представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав препарата, представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью. В некоторых вариантах исполнения изобретения гиодезоксихолевая кислота либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь входят в фармацевтический состав препарата в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации гиодезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав препарата, представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью. В некоторых вариантах исполнения изобретения дезоксихолевая кислота либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь входят в фармацевтический состав препарата в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации дезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

- 3 030060

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают способ лечения атеросклероза у млекопитающих и предполагают введение в организм млекопитающего препарата, фармакологический состав которого содержит желчную кислоту либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь; и терпен или фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь. Фармакологический состав содержит дозы, эффективные для эмульгирования атеросклеротических бляшек в артериях млекопитающих, что позволяет получить ремиссию при лечении заболевания.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в состав вводимого препарата, представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами; дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами или их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами; δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами; δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами или их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в состав вводимого препарата, представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в состав вводимого препарата, представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в состав вводимого препарата, представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в состав вводимого препарата, представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав вводимого препарата, представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения гиодезоксихолевая кислота либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь входят в фармацевтический состав препарата в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации гиодезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, входящая в фармацевтический состав вводимого препарата, представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав препарата, представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения дезоксихолевая кислота или фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь входят в фармацевтический состав препарата в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации дезоксихолевой кислоты или фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав вводимого препарата содержит Ό-лимонен либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

- 4 030060

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав вводимого препарата содержит 8-перилловую кислоту либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации 8-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав вводимого препарата содержит 8-периллиловый спирт либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации 8перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей Ό-лимонен в пределах от 1 мг/кг в день до 20 г/кг в день.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен 8-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей 8-перилловую кислоту в пределах от 1 мг/кг/в день до 20 г/кг/в день.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен 8-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей 8-периллиловый спирт в пределах от 1 мг/кг/в день до 20 г/кг/в день.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают фармацевтическую композицию для лечения атеросклероза у млекопитающих, в состав которой входит активный ингредиент, состоящий как минимум из одного компонента, избранного из группы, состоящей в своей основе из желчной кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, и терпена, или фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси. Фармакологический состав содержит дозы активных ингредиентов, эффективных при эмульгировании атеросклеротических бляшек в артериях млекопитающих, что позволяет получить ремиссию при лечении заболевания.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из дезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из дезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также 8-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из дезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также 8-периллилового спирта либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из гиодезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из гиодезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также 8-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из гиодезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также 8-периллилового спирта либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси; фармацевтический состав препарата содержит активные ингредиенты в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из 8-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, поли- 5 030060

морфов либо их смеси; фармацевтический состав препарата содержит активные ингредиенты в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации активного ингредиента в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из δ-периллилового спирта либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси; фармацевтический состав препарата содержит активные ингредиенты в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации активного ингредиента в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают способ лечения атеросклероза у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, включающей активный ингредиент, состоящий как минимум из одного компонента, избранного из группы, состоящей в своей основе из желчной кислоты или фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, и терпена, или фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси. Фармакологический состав содержит дозы активных ингредиентов, эффективных при эмульгировании атеросклеротических бляшек в артериях млекопитающих, что позволяет получить ремиссию при лечении заболевания.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из дезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из дезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из дезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также δ-периллилового спирта либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из гиодезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из гиодезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из гиодезоксихолевой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси, а также δ-периллилового спирта либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси; фармацевтический состав препарата содержит активные ингредиенты в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации активного ингрединета в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси; фармацевтический состав препарата содержит активные ингредиенты в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации активного ингредиента в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из δ-периллилового спирта либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси; фармацевтический состав препарата содержит активные ингредиенты в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации активного ингредиента в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей активный компонент в пределах от 1 мг/кг/в день до 20 г/кг/в день.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей активный компонент в

- 6 030060

пределах от 1 мг/кг/в день до 20 г/кг/в день.

В некоторых вариантах исполнения изобретения активный ингредиент состоит в основном из δ-периллилового спирта либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей активный компонент в пределах от 1 мг/кг/в день до 20 г/кг/в день.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтическая композиция содержит способствующее проникновению вещество, состоящее как минимум из одного неионогенного детергента, одного ионогенного детергента и одного цвиттер-ионогенного детергента.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение препарата включает в себя проведение как минимум одной процедуры ионтофореза, электропорации, сонофореза, термопорации, лечения микроиглой и дермабразии.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение препарата осуществляется внутривенно.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение препарата осуществляется внутриартериально.

В некоторых вариантах исполнения изобретения прием препарата осуществляется перорально.

В некоторых вариантах исполнения изобретения прием препарата осуществляется сублингвально.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение препарата осуществляется трансдермально.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение препарата осуществляется с помощью имплантируемых медицинских изделий.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение препарата осуществляется с помощью инъекций.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение препарата осуществляется трансмукозальным путем.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармакологический состав препарата также содержит статин.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармакологический состав препарата также содержит липосому, которая содержит, как минимум, желчную кислоту либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь; или терпен либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь.

В некоторых вариантах исполнения изобретения уровень дезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения поддерживается в течение как минимум 2 ч. Термин "большой круг кровообращения", используемый в настоящем документе, относится к общей сумме компонентов, которые сердечнососудистая система несет вместе с оксигенированной кровью в направлении от сердца к другим органам и возвращает к сердцу деоксигенизированную кровь в виде сыворотки, плазмы крови, гемоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, антител, протеинов, нуклеиновых кислот и иммуноцитов.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают фармацевтическую композицию для лечения атеросклероза у млекопитающих, в состав которой входит желчная кислота либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь и терпен либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью; терпен представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью;

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольва- 7 030060

тами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота представлена гиодезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота представлена дезоксихолевой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в то время как терпен, входящий в фармацевтический состав вводимого препарата, представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в дозах, эффективных для получения системной концентрации δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают использование стента с лекарственным покрытием, представленный внутрисосудистым стентом; а также фармацевтическую композицию для лечения атеросклероза у млекопитающих, в состав которой входит желчная кислота или фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь, и терпен либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь; данный фармакологический состав представлен в дозах, эффективных для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек в артериях у млекопитающих.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают использование стента с лекарственным покрытием, представленный внутрисосудистым стентом; а также фармацевтическую композицию для лечения атеросклероза у млекопитающих, в состав которого входит желчная кислота или фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь и терпен либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь, снаружи или внутри стента.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтическая композиция включает комбинацию как минимум двух компонентов желчной кислоты, терпена, сапонина, и/или детергенты эмульгаторов атеросклеротических бляшек вводятся в организм млекопитающего в дозах, эффективных для достижения их ремиссии, в то время как доза каждого отдельного комбинированного эмульгатора может быть ниже, чем доза в эмульгаторе, эффективная для достижения ремиссии при использовании некомбинированного эмульгатора.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав включает в себя липазу. В некоторых вариантах исполнения изобретения липаза представлена гидролазой холестериловых эфиров. В некоторых вариантах исполнения изобретения липаза представлена эстеразой холестерина. В некоторых вариантах исполнения изобретения в фармацевтический состав также входит, как минимум, лизилоксидаза либо агонист лизилоксидазы.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают использование стента с лекарственным покрытием, представленного внутрисосудистым стентом; а также фармацевтическую компози- 8 030060

цию, находящуюся на поверхности либо внутри стента, в состав которой входит желчная кислота либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь и терпен либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь; дозы, входящие в состав композиции, являются эффективными для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек в артериях млекопитающих.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают использование стента с лекарственным покрытием, представленного внутрисосудистым стентом; а также фармацевтическую композицию, находящуюся на поверхности либо внутри стента, в состав которой входит желчная кислота либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь и терпен либо фармацевтически приемлемая соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают способ лечения атеросклероза у млекопитающих, включающий введение в организм млекопитающего фармацевтической композиции, включающей терпен либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь; дозы, входящие в состав препарата, являются эффективными для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек в артериях млекопитающих.

В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью. В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью. В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью. В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации Ό-лимонена либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М. В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в дозах, эффективных для получения сывороточной концентрации δперилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М. В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δ-периллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью, в дозах, эффективных для получения системной концентрации δ-перилловой кислоты либо фармацевтически приемлемой соли, конъюгатов, гидратов, сольватов, полиморфов либо их смеси в организме млекопитающего в пределах от 1 мМ до 1 М. В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен Ό-лимоненом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей Ό-лимонен в пределах от 1 мг/кг/в день до 20 г/кг/в день. В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δ-перилловой кислотой либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфами либо их смесью; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей δ-перилловую кислоту в пределах от 1 мг/кг/в день до 20 г/кг/в день. В некоторых вариантах исполнения изобретения терпен представлен δпериллиловым спиртом либо фармацевтически приемлемой солью, конъюгатами, гидратами, сольватами, полиморфы либо их смесью; фармацевтический состав вводится в дозе, содержащей δ-периллиловый спирт в пределах от 1 мг/кг/в день до 20 г/кг/в день.

Термин "комбинированные" эмульгаторы, используемый в некоторых вариантах исполнения изобретения, включает в себя эмульгаторы, которые вводятся одновременно, последовательно либо оба их типа.

Таким образом, некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают способ лечения атеросклероза у пациента на основе введения через эпителий пациента фармакологической композиции, включающей эмульгатор, активизируя проницаемость эпителия в отношении эмульгатора с помощью гена-усилителя; усиление проницаемости эпителия позволяет эмульгатору пройти сквозь него и попасть в большой круг кровообращения пациента; проникновение эмульгатора сквозь эпителий позволяет достичь устойчивого уровня эмульгатора в большом круге кровообращения пациента, что определяет терапевтический эффект в виде ремиссии атеросклеротических бляшек.

В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет более 50 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет от 50 до около 600 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет от 100 до около 300 мкМ.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит, как минимум, желчную кислоту или сапонин, детергент либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь. В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит, как

- 9 030060

минимум, желчную кислоту либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит дезоксихолевую кислоту.

В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания дезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет более 50 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания дезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет от 50 до около 600 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания дезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет от 100 до около 300 мкМ.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит смесь урсодезоксихолевой кислоты и дезоксихолевой кислоты, главным образом, в эквимолекулярных дозах. В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит смесь гиодезоксихолевую кислоту. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания гиодезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет более 50 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания гиодезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет от 50 до около 600 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания гиодезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет от 100 до около 300 мкМ.

В некоторых вариантах исполнения изобретения ген-усилитель проницаемости содержит как минимум один неионогенный детергент, один ионогенный детергента и один цвиттер-ионогенный детергент. В некоторых вариантах исполнения изобретения ген-усилитель проницаемости включает в себя проведение как минимум одной процедуры ионтофореза, электропорации, сонофореза, термопорации, лечения микроиглой и дермабразии.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется внутривенно. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется внутриартериально. В некоторых вариантах исполнения изобретения прием фармацевтической композиции осуществляется перорально. В некоторых вариантах исполнения изобретения прием фармацевтической композиции осуществляется сублингвально. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется трансдермально. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется с помощью имплантируемых медицинских изделий. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется с помощью инъекций. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется трансмукозальным путем.

В некоторых вариантах исполнения изобретения способ также включает в себя введение с фармацевтической композицией статина как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтическая композиция включает статин.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают способ лечения атеросклероза у пациентов путем ввода фармацевтического состава, содержащего эмульгатор в дозах, эффективных для достижения концентрации эмульгатора в большом круге кровообращения на уровне как минимум 50 мкМ, в то время как концентрация эмульгатора в большом круге кровообращения сохраняется в течение как минимум 2 ч; концентрация эмульгатора является эффективной для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит, как минимум, желчную кислоту или сапонин, детергент либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь. В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит, как минимум, желчную кислоту либо фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты, полиморфы либо их смесь.

В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет более 50 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет от 50 до около 600 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет от 100 до около 300 мкМ.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит дезоксихолевую кислоту. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания дезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет более 50 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания дезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет от 50 до около 600 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания дезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет от 100 до около 300 мкМ.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит смесь урсодезоксихолевой кислоты и дезоксихолевой кислоты, главным образом, в эквимолекулярных дозах.

- 10 030060

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгатор содержит гиодезоксихолевую кислоту. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания гиодезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет более 50 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания гиодезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет от 50 до около 600 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания гиодезоксихолевой кислоты в большом круге кровообращения составляет от 100 до около 300 мкМ.

В некоторых вариантах исполнения изобретения в композиции используется ген-усилитель проницаемости. В некоторых вариантах исполнения изобретения ген-усилитель проницаемости содержит как минимум один неионогенный детергент, один ионогенный детергента и один цвиттер-ионогенный детергент. В некоторых вариантах исполнения изобретения ген-усилитель проницаемости включает в себя проведение как минимум одной процедуры ионофореза, электропорации, сонофореза, термопорации, лечения микроиглой и дермабразии.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется внутривенно. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется внутриартериально. В некоторых вариантах исполнения изобретения прием фармацевтической композиции осуществляется перорально. В некоторых вариантах исполнения изобретения прием фармацевтической композиции осуществляется сублингвально. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется трансдермально. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется с помощью имплантируемых медицинских изделий. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется с помощью инъекций. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтической композиции осуществляется трансмукозальным путем.

В некоторых вариантах исполнения изобретения способ также включает в себя введение с фармацевтической композиции статина как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтическая композиция включает статин.

Некоторые варианты исполнения данного изобретения предлагают способ лечения атеросклероза у пациентов, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей эмульгатор в дозах, эффективных для достижения концентрации эмульгатора в большом круге кровообращения на уровне как минимум 50 мкМ через 5 мин после введения препарата, в то время как концентрация эмульгатора в большом круге кровообращения сохраняется на уровне около 50 мкМ в течение как минимум 2 ч; концентрация эмульгатора является эффективной для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек.

В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет более 50 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет от 50 до около 600 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения устойчивый уровень содержания эмульгатора в большом круге кровообращения составляет от 100 до около 300 мкМ.

Подробное описание изобретения

Одним подходом в лечении атеросклероза являлось использование лекарственных средств, ингибирующих синтез холестерина, важного компонента липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и внутреннего слоя липидов атеросклеротических бляшек. Окисленные ЛПНП являются по крайней мере отчасти фактором, оказывающим негативное влияние на стенки сосудов, что приводит к инфильтрации моноцитов, их видоизменению в макрофаги, являющиеся причиной воспалительных реакций. Таким образом, статины являются в настоящее время основным лекарственным средством при лечении атеросклероза на основании их способности снижать уровень синтеза холестерина, оказывая воздействие на ГМГ-КоА редуктазу.

Другие способы лечения атеросклероза основаны на стабилизации атеросклеротических бляшек, что снижает или устраняет риск разрыва атеросклеротической бляшки и связанного с ним острого коронарного приступа. Другие методы основаны на локальном лечении атеросклеротических бляшек с использованием антитромболитических средств с целью профилактики осложнений, которые могут иметь место при образовании сгустков крови после разрыва, в соответствии с материалом, представленным, например, в международной заявке на патент № Ρ0Τ/ΙΝ2006/000037 (Чандрасекар).

Несмотря на относительное широкое применение статинов при лечении атеросклероза, его составляющие только сокращают, но не исключают риск острых коронарных приступов, вызванных атеросклеротическими бляшками. Все еще сохраняется необходимость в новых технологиях, направленных на сокращение объема атеросклеротических бляшек для того, чтобы остановить прогрессирующее развитие атеросклероза путем ремиссии имеющихся атеросклеротических бляшек.

Патент США № 7141045 (Иогансон и др.) предлагает способ растворения атеросклеротических бляшек путем прямого применения раствора через сосудистый катетер. Раствор может содержать различные детергенты, суфрактанты и другие солюбилизирующие компоненты в дополнение к ферментам и хелатирующим агентам ионов металла. Несмотря на то что данный подход может быть полезен при не- 11 030060

отложном лечении известных атеросклеротических поражений, его применение существенным образом ограничено. Во-первых, данная процедура является инвазивной, она может выполняться только хирургом в условиях хирургического кабинета. Это обусловливает высокую стоимость процедуры. Во-вторых, лечение будет эффективно только для известных атеросклеротических бляшек, доступных для воздействия катетером. Локальное лечение обычно неэффективно, если оно используется в качестве единственного метода для системного лечения атеросклеротических бляшек.

Таким образом, все еще имеется необходимость неинвазивных, системно эффективных композиций и технологий лечения для достижения солюбилизации и ремиссии атеросклеротических бляшек, в особенности неустойчивых и/или чувствительных к внешним воздействиям. Результаты предварительных исследований, тестирования эффективности статина для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек были признаны ошибочными. Например, недавно проведенное исследование ΆδΊΈΚΌΙΌ (Ниссен и др. (2006), ΊΑΜΆ, 295:1556-1565) было направлено на тестирование эффективности 40 мг/день розувастатина для сокращения объема атеросклеротических бляшек, о чем свидетельствуют технологии визуализации при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании. Несмотря на то что лечение было частично эффективным при модуляции ЛПНП, ЛПВП и оказывало воздействие на уровень триглицеридов в крови, объем атеросклеротических бляшек по прошествии 2 лет сократился только на 8.5% (разовая доза = 13.7) в наиболее пораженных сегментах осмотренных сосудов и только на 6.7% (разовая доза = 11.1) в отношении нормализации общего объема атером. В связи с этим статины не являются особо эффективными для достижения значительного сокращения количества атеросклеротических бляшек, даже если они применяются в дозах, вдвое превышающих обычные, в течение двух лет.

Некоторые варианты исполнения изобретения предлагают фармацевтическую композицию, включающую эмульгаторы атеросклеротических бляшек, вводящиеся в организм как системно, так и локально, с целью растворения бляшек и их ремиссии. Данные эмульгаторы содержат желчные кислоты, соли желчных кислот, терпены, сапонины, детергенты и их комбинации.

В данном контексте эмульсия может содержать смесь двух частично или полностью несмешивающихся жидкостей, одна диспергированная в другой. Эмульсия также может содержать коллоидную систему, в которой как фаза дисперсии, так и дисперсионная среда содержат жидкости и/или твердые материалы.

Желчные кислоты являются органическими кислотами, производными от холестерина, обладающими свойствами детергентов. Желчные кислоты играют важную физиологическую роль при пищеварении, абсорбции, переносе и секреции липидов. Желчные кислоты участвуют в кишечном усвоении жиров, способствуя хорошей эмульгации липидов, что усиливает способность липидов к усвоению ферментов, таких как панкреатическая липаза. В дополнение к тому, что желчные кислоты являются прямыми эмульгаторами липидов атеросклеротических бляшек, они также осуществлять функцию непосредственной активации липаз (например, аллостерические эффекторы), таких как гидролаза холестериловых эфиров, которые могут быть обнаружены на стенках артерии. В некоторых вариантах исполнения изобретения желчные кислоты могут эмульгировать короткоцепочечные жирные кислоты, вырабатываемые скоплением жиров атеросклеротических бляшек посредством ферментной деятельности липазы.

Желчные кислоты могут быть классифицированы как первичные и вторичные желчные кислоты, в зависимости от того, были ли они синтезированы бе ηονο (первичные) либо получены при более позднем химическом модифицировании (вторичные). Первичные желчные кислоты вырабатываются печенью и содержат холевую кислоту (3а,7а,12а-тригидрокси-53-холановая кислота) и хенодезоксихолевую кислоту (3а,7а-тригидрокси-Р-холановая кислота). При дегидроксилировании первичных желчных кислот, например, посредством кишечных бактерий вырабатываются водоотталкивающие вторичные желчные кислоты, как, например, дезоксихолевая кислота (3а,12а-тригидрокси-5Р-холановая кислота) и литохолевая кислота (3а-тригидрокси-53-холановая кислота). В целом, первичные и вторичные желчные кислоты формируют 99% от общего запаса желчных кислот в организме человека.

Роль уровней циркулирующей в крови желчной кислоты при развитии атеросклероза на известном уровне техники не ясна. Предшествующие исследования экспериментальных моделей на животных позволили предположить, что снижение уровня циркулирующих в крови желчных кислот при использовании секвестрантов желчных кислот снижает уровень липопротеинов низкой плотности и способствует ремиссии атеросклеротических бляшек (Висслер, Дж. Клин. Афер. 4:52-58, 2006). Было установлено, что секвестрант желчной кислоты, колесевелам НС1, сокращает количество частиц ЛПНП и увеличивает размер частиц ЛПНП у пациентов, страдающих гиперхолестеринемией (Розенсон, Атеросклер. 185:327330, 2006). Было установлено, что пищевые добавки, содержащие полимерные основания желчной кислоты, блокируют повышение уровня холестерина и образование атеросклеротических бляшек у цыплят при высокой холестериновой диете (Теннент и др., Ыр. Ке8. 1:469-473, 1960). Таким образом, в совокупности известный уровень техники предполагает, что снижение уровня циркулирующей в крови желчной кислоты будет являться эффективным для сокращения уровня прогрессирования, а иногда и для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек.

- 12 030060

В отличие от данных предшествующих исследований, в которых сокращение циркулирующих в крови солей желчных кислот рассчитано на замедление развития или ремиссию атеросклеротических бляшек, в некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения предлагаются фармакологические композиции и способы, ведущие к повышению уровня эмульгаторов желчной кислоты и/или солей желчной кислоты в большом круге кровообращения, эффективных для растворения липидных компонентов атеросклеротических бляшек, что приводит к их ремиссии. Приведенные ниже примеры экспериментов демонстрируют, что эмульгаторы желчной кислоты эффективны для растворения внутренней оболочки липидов атеросклеротических бляшек.

Случаются моменты, когда концентрация желчных кислот систематически возрастает. Например, ранее было показано, что питательная гиодезоксихолевая кислота (НОСА) у мышей с выключенным геном С57ВЬ/6 ЛПНП (генетически предрасположенных к развитию атеросклероза) способствует снижению уровня образования атеросклеротических бляшек по сравнению с мышами, не принимавшими гиодезоксихолевую кислоту (Сехайек и др., Ыр.Кек. 42:1250-1256, 2001). Уровни плазмы у немутантных мышей, в диете которых содержался тот же уровень гиодезоксихолевой кислоты, варьировались около 50 мкМ. Тем не менее, не имеется доказательств того, что данные уровни являлись эффективными для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, как указано в определенных вариантах исполнения настоящего изобретения, приведенных в данном документе.

Билиарный первичный цирроз печени (РВС) является воспалительным заболеванием, характеризующимся разрушением малых желчных протоков в печени и обычно приводящим к циррозу печени. Причина билиарного первичного цирроза печени все еще точно не установлена, присутствие аутоантител у пациентов, страдающих билиарным первичным циррозом печени, дает право предположить аутоиммунное происхождение заболевания. Среди различных симптомов, характерных для билиарного первичного цирроза печени, отмечается, что общий уровень холестерина в плазме обычно повышен на целых 50%. Несмотря на рост уровня содержания холестерина, тем не менее, похоже, что пациенты, страдающие билиарным первичным циррозом печени, не находятся в зоне риска, связанного с возникновением атеросклероза. В дополнение, было установлено, что у пациентов, страдающих билиарным первичным циррозом печени, повышен уровень содержания в крови желчных кислот (Мерфи и др., Си!, 13:201-206, 1972) и составляет в среднем около 200 мкМ, в сравнении с обычным уровнем, составляющим менее 10 мкМ. Некоторые варианты исполнения изобретения, описание которых приводится в настоящем документе, являются эффективными для имитации высокого уровня содержания солей желчной кислоты, наблюдаемого у пациентов, страдающих билиарным первичным циррозом печени, и, таким образом, достижения ремиссии атеросклеротических бляшек.

В некоторых вариантах исполнения изобретения режим применения фармацевтической композиции, в состав которой входит желчная кислота, терпен, сапонин и/или детергент эмульгаторов атеросклеротических бляшек, эффективных для достижения их ремиссии, включает в себя введение фармакологического состава один раз в день, дважды в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, шесть раз в день, семь раз в день, восемь раз в день, девять раз в день, 10 раз в день, 11 раз в день, 12 раз в день, 13 раз в день. 14 раз в день, 15 раз в день, 16 раз в день, 17 раз в день, 18 раз в день, 19 раз в день, 20 раз в день, 21 раз в день, 22 раза в день, 23 раза в день, 24 раза в день и т.д.

В некоторых вариантах исполнения изобретения прием фармацевтического состава, представляющего настоящее изобретение, может осуществляться в течение как минимум одного дня, двух дней, трех дней, четырех дней, пяти дней, шести дней, семи дней, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, пяти месяцев, шести месяцев, семи месяцев, восьми месяцев, девяти месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, одного года, двух лет, трех лет, четырех лет и пяти лет.

В некоторых вариантах исполнения изобретения однодневный или постоянный прием фармацевтического состава может осуществляться периодически, например через день, через два дня, через три дня, через четыре дня, через пять дней, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц, один раз в два месяца, один раз в три месяца, один раз в четыре месяца, один раз в пять месяцев, один раз в шесть месяцев, один раз в семь месяцев, один раз в восемь месяцев, один раз в девять месяцев, один раз в 10 месяцев, один раз в 11 месяцев, один раз в год.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эффективная доза фармацевтической композиции зависит от повышенного уровня содержания желчной кислоты, терпена, сапонина и/или детергента эмульгаторов атеросклеротических бляшек в большом круге кровообращение в течение как минимум 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ч.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эффективная доза фармацевтической композиции, включающей эмульгатор или комбинацию эмульгаторов, приводит к уменьшению размера, например диаметра, плотности и/или объема в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 5%, от приблизительно 5 до приблизительно 10%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 20 до приблизительно 30%, от приблизительно 30 до приблизительно 40%, от приблизительно 40 до приблизительно 50%, от приблизительно 50 до приблизительно 60%, от приблизительно 60 до приблизительно 70%, от приблизительно 70 до приблизительно 80%, от приблизительно 80 до приблизительно 90%, от приблизительно 90 до приблизительно 100%.

- 13 030060

В некоторых вариантах исполнения изобретения эффективная доза фармацевтической композиции, включающей эмульгатор или комбинацию эмульгаторов, входящих в состав настоящего изобретения, приводит к растворению определенного количества нерастворимых или дополнительных компонентов атеросклеротических бляшек в пределах от приблизительно 1% до приблизительно 5%, от приблизительно 5 до приблизительно 10%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 20 до приблизительно 30%, от приблизительно 30 до приблизительно 40%, от приблизительно 40 до приблизительно 50%, от приблизительно 50 до приблизительно 60%, от приблизительно 60 до приблизительно 70%, от приблизительно 70 до приблизительно 80%, от приблизительно 80 до приблизительно 90%, от приблизительно 90 до приблизительно 100%.

Примеры компонентов холестерина атеросклеротических бляшек

В некоторых вариантах исполнения изобретения атеросклеротические бляшки, лечение которых проводится в соответствии со способами и фармацевтическими композициями, указанными в настоящем изобретении, содержат, как минимум, кристаллы холестерина, эфиры холестерил-олеата, эфиры холестерил-линолеата и/или эфир холестерил-пальмитата в нерастворимой или агрегированной форме.

Примеры эмульгаторов желчной кислоты

Используемый в настоящем документе термин "желчная кислота" включает в себя желчные кислоты; фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты или полиморфы желчных кислот либо их смесь. Примерами желчных кислот, используемых в определенных вариантах исполнения изобретения, описание которого приводится в настоящем документе, могут являться, без каких-либо ограничений, любые образованные естественным либо искусственным путем желчные кислоты, соли либо их конъюгаты, обладающие способностью к солюбилизации липидных компонентов атеросклеротических бляшек. Вышеуказанное может включать в себя холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, урсодеоксихолевую кислоту, гиодезоксихолевую кислоту и любые конъюгаты и фармацевтически приемлемую соль.

В дополнение, желчные кислоты, используемые в некоторых вариантах исполнения изобретения, описание которого приводится в настоящем документе, могут включать в себя без каких-либо ограничений: 1,3,12-тригидроксихолевую кислоту; 1,3,7,12-тетрагидроксихолевую кислоту; 33-гидрокси-5

5-холевую кислоту; 3Р-гидроксихол-3-ен-24-овую кислоту; 3'-изотиоцианатобензамидхолевую с кислоту,

3.12- дигидрокси-5-холеновую кислоту; 3,4,7-тригидроксихолевую кислоту; 3,6,12-тригидроксихолевую кислоту; 3,7,12,23-тетрагидроксихолан-24-овую кислоту; 3,7,12-тригидрокси-7-метилхолевую кислоту;

3.7.12- тригидроксикопростановую кислоту; 3,7,23-тригидроксихолан-24-овую кислоту; 3,7-дигидрокси22,23-метилен-холан-24-овую кислоту (2-сульфоэтил)амид; 3-((3-холамидопропил)диметиламмоний)-1пропансульфонат; 3-((3 деоксихоламидопропил)диметиламмоний)-1-пропан; 3-бензоилхолевую кислоту; 3-гидрокси-5-холен-24-овой кислоты 3-сульфат эфир; 3-гидрокси-7-(гидроксиимино) холановую кислоту; 3-йодохолиевую кислоту; 7,12-дигидрокси-3-(2-(глюкопиранозил)ацетил)холан-24-овую кислоту;

7.12- дигидрокси-3-оксохолановую кислоту; аллохолевую кислоту; ейарко- (торговая марка продукта

81дша); хол-3-ен-24-овую кислоту; холановую кислоту; натрия холат; метилхолат; бензилдиметилгексадациламмоний холат; метил-1,3-дигидроксихолан-24-оат и триоктилметиламмоний холат; глюкорониды холевой кислоты; холил-коэнзим А; холиллизилфлуоресцеин; холилдиглицилгистамин; холилгистамин; холилгидроксамовую кислоту; холилметиламиноуксусную кислоту; холилтетраглицилгистамин; цилиатохолевую кислоту; дегидрохолевую кислоту (содержащую ΡΖ 560; Са11о-Мсг/; гиллазим; Нерау18; мексазу; ргодгекш Ке1аШ и спазмоканулазу); 23-нордезоксихолевую кислоту; 3,7-диоксихолановую кислоту; 3-гидроксиполидезоксихолевую кислоту; 3-сульфодезоксихолевую кислоту; 6-гидроскихолановую кислоту; 6-метилмуриддезоксихолевую кислоту; 7-кетодезоксихолевую кислоту; 7-метилдезоксихолевую кислоту; хенодезоксихолевую кислоту; дегидродезоксихолевую кислоту; дезоксихолилтирозин; дезоксибилиановую кислоту; гликодезоксихолевую кислоту; гиодезоксихоло-6-О-глюкуронид тауродеоксихолевую кислоту и урсодезоксихолевую кислоту; гликохолевую кислоту; 3-гидрокси-5-холеноилглицин; холилглицилгистамин; холилглицилтирозин; гликодезоксихолевую кислоту; сульфолитохолилглицин; гемулхолевую кислоту; 12-кетолитохолевую кислоту; 24-норлитохолевую кислоту;

3-дегидролитохолилглицин; 3-гидрокси-6-холен-24-овую кислоту; 3-гидрокси-7,12-дикетохолановую кислоту; 3-гидрокси-7-метилхолановую кислоту; 3-кетолитохолевую кислоту; 3-оксохол-14-ен-24-овую кислоту; 3-оксохолан-24-овую кислоту; 4-ацидофенациллитохолат; 7-кетолитохолевую кислоту;

ВКР 39924А; гликолитохолевую кислоту; литохолат 3-О-глюкоронид; литохолил-Νгидроксисукцинимид; метил литохолат; ^карбобензокси-^литохолил-эпсилон-лизин; Ν-эпсилонлитохоиллизин; сульфолитохолевую кислоту и тауролитохолевую кислоту; мирихолевую кислоту; ^(1,3,7,12-тетрагидроксихолан-24-оил)-2-аминопропионовую кислоту; ^(2-аминоэтил)-3,7,12тригидроксихолан-24-амид; №карбоксиметил-^(2-(бис-(карбоксиметил)амино)этил)-3-(4-(№-(2-(3,7,12тригидрохолан-24-оил)араино)этил)(тиоереидо)фенил)аланин; Ж\олил-2-флуоро-бета-аланин; норхолевую кислоту; норурсохолевую кислоту; таурохолевую кислоту; Щ-(7-(нитробенз-2-окса-1,3-диазол-4ил))-7-амино-3а,12а-дигидроксихолан-24-оил)-2-аминоэтансульфонат; 23-селено-25-гомотаурохолевую кислоту; 3,12-дигидрокси-7-оксохоланоилтаурин; 3-гидрокси-7оксохоланоилтаурин; азидобензамидотау- 14 030060

рохолат; гексадецилтрибутиламмоний таурохолат; тауро-1-гидроксихолевую кислоту; тауро-3,7дигидрокси-12-кетохолановую кислоту; тауродегидрохолат; тауродеоксихолевую кислоту; таурогликохолевую кислоту; тауролитохолевую кислоту; тауромурихолевую кислоту; тауронорхолевую кислоту; тетрагидрокси-5-холан-24-овую кислоту; урсохолевую кислоту; вульпехолевую кислоту;; сульфаты желчной кислоты; гликодеоксихолевую кислоту; гликохенодеоксихолевую кислоту; 7оксогликохенодеоксихолевую кислоту; гликохенодеоксихолат-3-сульфат; гликогиодеоксихолевую кислоту тауро-7,12дигидроксихолановую кислоту; таурохенодеоксихолевую кислоту; таурохенодеоксихолат-3-сульфат; таурохенодеоксихолат-7-сульфат; тауроурсодеоксихолевую кислоту; таурогиодеоксихолевую кислоту; а также содержать: 23-метилурсодеоксихолевую кислоту; 24-норурсодеоксихолевую кислоту; 3,6-дигидрокси-6-метилхолановую кислоту; 3,7-дигидрокси-20,22-метиленхолан-23-овую кислоту;

3.7- дигидрокси-22,23-метиленхолан-24-овую кислоту; 3,7-дигидрокси-7-этилхолановую кислоту; 3,7дигидрокси-7-метилхолановую кислоту; 3,7-дигидрокси-7-н-пропилхолановую кислоту;

Вате1-иЭ2; диамин бис-(урсодезоксихол-(О,О')платина(11); гликоурсодезоксихолевую кислоту; гомоурсодезоксихолевую кислоту; Н§ 1030; Н§ 1183; изоурсодезоксихолевую кислоту; РАВА-урсодезоксихолевую кислоту; саркозилсаркоурсодезоксихолевую кислоту; саркоурсодезоксихолевую кислоту; урсодезоксихоло-3-сульфат; урсодезоксихолевую кислоту 7-олеил эфир; урсодезоксихолевую кислоту Ν-ацетилглюкозаминид; урсодезоксихолевую кислоту-3-О-глюкуронид урсодезоксихолил Ν-карбоксиметилглицин; урсодезоксихолилцистеиновую кислоту; урсомет; 24-норхенодезоксихолевую кислоту; 3,7-дигидрокси-12-оксохолановую кислоту; 3,7-дигидрокси-24-норхолан-23-сульфонат;

3.7- дигидрокси-25-гомохолан-25-сульфонат; 3,7-дигидроксихол-5-еновую кислоту; 3,7-дигидроксихолан24-сульфонат; 3-глюкозидо-хенодезоксихолевую кислоту; 3-оксо-7-гидроксихол-4-еновую кислоту; 6-этилхенодезоксихолевую кислоту; хенодезоксихолат сульфат конъюгат; хенодезоксихолилтирозин; гликохенодезоксихолевую кислоту, содержащую: 7-оксогликохенодезоксихолевую кислоту и гликохенодиоксихолат-3-сульфат; гомохенодезоксихолевую кислоту; Н§ 1200 метил

3.7- дигидроксихол-4-ен-24-оат; метил 3,7-дигидроксихолан; ^(2-аминоэтил)-3,7-дигидросихолан-24амид; ^хенодеоксихолил-2-флуоро-бета-аланин; саркохенодезоксихолевую кислоту; таурохенодезоксихолевую кислоту; таурохенодезоксихолат-3-сульфат; таурохенодезоксихол-7-сульфат; тауроурсодезоксихолевую кислоту.

В некоторых вариантах исполнения изобретения жирные кислоты, соединенные с желчными кислотами, являются эффективными в определенных вариантах фармацевтического состава для использования способом, указанным в настоящем документе, и могут содержать, без каких-либо ограничений, масляную кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, альфа-линоленовую кислоту, арахидоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозагексановую кислоту и эруковую кислоту.

Примеры сыворотки и концентрации эмульгаторов желчной кислоты в большом круге кровообращения

Сыворотка и концентрация желчной кислоты в большом круге кровообращения, являющиеся эффективными для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одной желчной кислоты по сравнению с другой. Таким образом, различные желчные кислоты могут различаться по таким параметрам, как протеинкиназа А, растворимость, молекулярный вес и т.д., и данные свойства отдельной желчной кислоты могут оказывать влияние на метаболизм желчной кислоты, а также на количество желчной кислоты, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек желчными кислотами.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения сыворотка или концентрация желчной кислоты в большом круге кровообращения, в дозах, эффективных для достижения эмульгирования атеросклеротических бляшек и их ремиссии может варьироваться, например, в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 5 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мкМ, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мкМ, от приблизительно 30 до приблизительно 40 мкМ, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мкМ, от приблизительно 60 до приблизительно 70 мкМ, от приблизительно 70 до приблизительно 80 мкМ, от приблизительно 80 до приблизительно 90 мкМ, от приблизительно 90 до приблизительно 100 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 600 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мкМ, от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкМ, от приблизительно 100 до приблизительно 550 мкМ, от приблизительно 150 до приблизительно 500 мкМ, от приблизительно 200 до приблизительно 450 мкМ, от приблизительно 250 до приблизительно 400 мкМ, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мкМ, от приблизительно 500 до приблизительно 600 мкМ, от приблизительно 600 до приблизительно 700 мкМ, от приблизительно 700 до приблизительно 800 мкМ, от приблизительно 800 до приблизительно 900 мкМ, от приблизительно 900 до приблизительно 1 мМ, от приблизительно 1 до приблизительно, 100 мМ, от приблизительно 100 до приблизительно 200 мМ,

- 15 030060

от приблизительно 200 до приблизительно 300 мМ, от приблизительно 300 до приблизительно 400 мМ,

от приблизительно 400 до приблизительно 500 мМ, от приблизительно 500 до приблизительно 600 мМ,

от приблизительно 600 до приблизительно 700 мМ, от приблизительно 700 до приблизительно 800 мМ,

от приблизительно 800 до приблизительно 900 мМ и от приблизительно 900 мМ до приблизительно 1 М.

Примеры доз желчной кислоты

В некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения доза желчной кислоты, эффективная для достижения эмульгирования атеросклеротических бляшек и, возможно, их ремиссии, рассчитывается из учета массы вводимой желчной кислоты с расчетом на 1 кг веса тела млекопитающего в день (мг/кг/день), например в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг/день, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мг/кг/день, от приблизительно 30 до приблизительно 40 мг/кг/день, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мг/кг/день, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мг/кг/день, от приблизительно 60 до приблизительно 100 мг/кг/день, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг/кг/день, от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг/кг/день, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг/кг/день, от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг/кг/день, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг/кг/день, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг/кг/день, от приблизительно 250 до приблизительно 275 мг/кг/день, от приблизительно 275 до приблизительно 300 мг/кг/день, от приблизительно 300 приблизительно 325 мг/кг/день, от приблизительно 325 до приблизительно 350 мг/кг/день, от приблизительно 350 до приблизительно 375 мг/кг/день, от приблизительно 375 до приблизительно 400 мг/кг/день, от приблизительно, 400 до приблизительно 425 мг/кг/день, от приблизительно 425 до приблизительно 450 мг/кг/день, от приблизительно 450 до приблизительно 475 мг/кг/день, от приблизительно 475 до приблизительно 500 мг/кг/день, от приблизительно 500 до приблизительно 550 мг/кг/день, от приблизительно 550 до приблизительно 600 мг/кг/день, от приблизительно 600 до приблизительно 650 мг/кг/день, от приблизительно 650 до приблизительно 700 мг/кг/день, от приблизительно 700 до приблизительно 750 мг/кг/день, от приблизительно 750 до приблизительно 800 мг/кг/день, от приблизительно 800 до приблизительно 850 мг/кг/день, от приблизительно 850 до приблизительно 900 мг/кг/день, от приблизительно 900 до приблизительно 950 мг/кг/день, от приблизительно 950 мг/кг/день до приблизительно 1 г/кг/день, от приблизительно 1 до приблизительно 1.25 г/кг/день, от приблизительно 1.25 до приблизительно 1.5 г/кг/день, от приблизительно 1.5 до приблизительно 1.75 г/кг/день, от приблизительно 1.75 до приблизительно 2 г/кг/день, от приблизительно 2 до приблизительно 2.25 г/кг/день, от приблизительно 2.25 до приблизительно 2.5 г/кг/день, от приблизительно 2.5 до приблизительно 2.75 г/кг/день, от приблизительно 2.750 до приблизительно 3 г/кг/день, от приблизительно 3 до приблизительно 4 г/кг/день, от приблизительно 4 до приблизительно 5 г/кг/день, от приблизительно 5 до приблизительно 6 г/кг/день, от приблизительно 6 до приблизительно 7 г/кг/день, от приблизительно 7 до приблизительно 8 г/кг/день, от приблизительно 8 до приблизительно 9 г/кг/день, от приблизительно 9 до приблизительно 10 г/кг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 20 г/кг/день.

Примеры терпеновых эмульгаторов

Используемый в настоящем документе термин "терпен" включает в себя терпены; фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты или полиморфы терпенов либо их смесь. Примерами терпеновых эмульгаторов, используемых в определенных вариантах исполнения изобретения, описание которого приводится в настоящем документе, могут являться любые терпены, естественным образом вырабатываемые или созданные искусственно, а также метаболиты терпена. Терпены могут быть синтезированы, что можно найти в природе, например, в эфирных маслах растений. Терпены содержат элемент строения изопрена, СН₂=С(СНз)-СН=СН₂, и могут содержать базовую молекулярную формулу (С₅Н₈)_П и ее производные, в которых п является количеством связанных звеньев изопрена. Звенья изопрена терпенов могут быть связаны друг с другом по системе "голова-хвост" для формирования линейных цепочек либо они могут располагаться в форме колец. Таким образом, терпены могут содержать звенья изопрена, модифицированные с помощью элементов, содержащих кислород, таких как спирты, альдегиды или кетоны.

Гемитерпены содержат единственное звено изопрена, и примером гемитерпена является изопрен. Монотерпены содержат два звена изопрена, примерами монотерпенов могут быть ментол, геринол, лимонен, Ό-лимонен, Ь-лимонен и терпинол. Метаболиты монотерпенов содержат δ-перилловую кислоту. Сесквитерпены содержат три звена изопрена, примером сесквитерпенов может быть фамезол. Дитерпены содержат четыре звена изопрена и являются производными от геранилгеранил фосфата. Примерами дитерпенов могут являться кафестол, кахвеол, сембрин и таксадиен. Дитерпены также формируют основу для таких элементов, как ретинол, ретинал и фитол. Растение δίάίτίίίδ содержит дитерпены. Сестерпены содержат пять звеньев изопрена. Тритерпены содержат шесть звеньев изопрена, тетратерпены содержат восемь звеньев изопрена, примером тетратерпенов может быть провитамин А, ациклический ликопен, моноцикличный каротин и бицикличный альфа-каротин и бета-каротин. Терпены также могут быть использованы в качестве агента, усиливающего проницаемость мембран или тканей в отношении эмульгаторов.

- 16 030060

Ό-лимонен и его производные, такие как δ-перилловая кислота и δ-периллиловый спирт, содержат терпеновые эмульгаторы настоящего изобретения. В соответствии с известными технологиями данные элементы являются достаточно неустойчивыми и нетоксичными в организме млекопитающих. Примеры проведенных экспериментов, описание которых приводится ниже, доказывает, что терпеновые эмульгаторы являются эффективным средством для растворения внутренней оболочки липидов атеросклеротических бляшек.

Примеры сыворотки и концентрации эмульгаторов терпенов в большом круге кровообращения

Сыворотка и концентрация терпенов в большом круге кровообращения, являющиеся эффективными для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одного терпена по сравнению с другим. Таким образом, различные терпены могут различаться по таким параметрам, как протеинкиназа А, растворимость, молекулярный вес и т.д., и данные свойства отдельного терпена могут оказывать влияние на метаболизм терпена, а также на количество терпена, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек терпенами.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения сыворотка и концентрация терпенов в большом круге кровообращения, эффективные для достижения эмульгирования атеросклеротических бляшек и их ремиссии, может варьироваться, например, в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мкМ, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мкМ, от приблизительно 30 до приблизительно 40 мкМ, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мкМ, от приблизительно 60 до приблизительно 100 мкМ, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мкМ, от приблизительно 125 до приблизительно 150 мкМ, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мкМ, от приблизительно 175 до приблизительно 200 мкМ, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мкМ, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мкМ, от приблизительно 250 до 275 мкМ, от приблизительно 275 до приблизительно 300 мкМ, от приблизительно 300 до приблизительно 325 мкМ, от приблизительно 325 до приблизительно 350 мкМ, от приблизительно 350 до приблизительно 375 мкМ, от приблизительно 375 до приблизительно 400 мкМ, от приблизительно 400 до приблизительно 425 мкМ, от приблизительно 425 до приблизительно 450 мкМ, от приблизительно 450 до приблизительно 475 мкМ, от приблизительно 475 до приблизительно 500 мкМ, от приблизительно 500 до приблизительно 550 мкМ, от приблизительно 550 до приблизительно 600 мкМ, от приблизительно 600 до приблизительно 650 мкМ, от приблизительно 650 до приблизительно 700 мкМ, от приблизительно 700 до приблизительно 750 мкМ, от приблизительно 750 до приблизительно 800 мкМ, от приблизительно 800 до приблизительно 850 мкМ, от приблизительно 850 до приблизительно 900 мкМ, от приблизительно 900 до приблизительно 950 мкМ, от приблизительно 950 мкМ до приблизительно 1.0 мМ, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мМ, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мМ, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 30 до приблизительно 40 мМ, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 60 до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 100 до приблизительно, 125 мМ, от приблизительно 125 до приблизительно

150 мМ, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мМ, от приблизительно 175 до приблизительно

200 мМ, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мМ, от приблизительно 225 до приблизительно

250 мМ, от приблизительно 250 до приблизительно 275 мМ, от приблизительно 275 до приблизительно

300 мМ, от приблизительно 300 до приблизительно 325 мМ, от приблизительно 325 до приблизительно

350 мМ, от приблизительно 350 до приблизительно 375 мМ, от приблизительно 375 до приблизительно

400 мМ, от приблизительно 400 до приблизительно 425 мМ, от приблизительно 425 до приблизительно

450 мМ, от приблизительно 450 до приблизительно 475 мМ, от приблизительно 475 до приблизительно

500 мМ, от приблизительно 500 до приблизительно 550 мМ, от приблизительно 550 до приблизительно

600 мМ, от приблизительно 600 до приблизительно 650 мМ, от приблизительно 650 до приблизительно

700 мМ, от приблизительно 700 до приблизительно 750 мМ, от приблизительно 750 до приблизительно

800 мМ, от приблизительно 800 до приблизительно 850 мМ, от приблизительно 850 до приблизительно

900 мМ, от приблизительно 900 до приблизительно 950 мМ, от приблизительно 950 до приблизительно

1.0 М.

Примеры доз терпена

В некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения доза терпена эффективная для достижения эмульгирования атеросклеротических бляшек и, возможно, их ремиссии, рассчитывается из учета массы вводимого терпена с расчетом на один килограмм веса тела млекопитающего в день (мг/кг/день), например, в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг/день, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мг/кг/день, от приблизительно 30 до приблизительно 40 мг/кг/день, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мг/кг/день, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мг/кг/день, от приблизительно 60 до приблизительно 100 мг/кг/день, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг/кг/день, от приблизительно 125

- 17 030060

до приблизительно 150 мг/кг/день, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг/кг/день,

от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг/кг/день, от приблизительно 200

до приблизительно 225 мг/кг/день, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг/кг/день,

от приблизительно 250 до приблизительно 275 мг/кг/день, от приблизительно 275

до приблизительно 300 мг/кг/день, от приблизительно 300 до приблизительно 325 мг/кг/день,

от приблизительно 325 до приблизительно 350 мг/кг/день, от приблизительно 350

до приблизительно 375 мг/кг/день, от приблизительно 375 до приблизительно 400 мг/кг/день,

от приблизительно 400 до приблизительно 425 мг/кг/день, от приблизительно 425

до приблизительно 450 мг/кг/день, от приблизительно 450 до приблизительно 475 мг/кг/день,

от приблизительно 475 до приблизительно 500 мг/кг/день, от приблизительно 500

до приблизительно 550 мг/кг/день, от приблизительно 550 до приблизительно 600 мг/кг/день,

от приблизительно 600 до приблизительно 650 мг/кг/день, от приблизительно 650

до приблизительно 700 мг/кг/день, от приблизительно 700 до приблизительно 750 мг/кг/день,

от приблизительно 750 до приблизительно 800 мг/кг/день, от приблизительно 800

до приблизительно 850 мг/кг/день, от приблизительно 850 до приблизительно 900 мг/кг/день,

от приблизительно 900 до приблизительно 950 мг/кг/день, от приблизительно 950 до приблизительно 1 г/кг/день, от приблизительно 1 до приблизительно 1.25 г/кг/день, от приблизительно 1.25 до приблизительно 1.5 г/кг/день, от приблизительно 1.5 до приблизительно 1.75 г/кг/день, от приблизительно 1.75 до приблизительно 2 г/кг/день, от приблизительно 2

до приблизительно 2.25 г/кг/день, от приблизительно 2.25 до приблизительно 2.5 г/кг/день,

от приблизительно 2.5 до приблизительно 2.75 г/кг/день, от приблизительно 2.750 до приблизительно 3 г/кг/день, от приблизительно 3 до приблизительно 4 г/кг/день,

от приблизительно 4 до приблизительно 5 г/кг/день, от приблизительно 5 до приблизительно 6 г/кг/день, от приблизительно 6 до приблизительно 7 г/кг/день, от приблизительно 7 до приблизительно 8 г/кг/день, от приблизительно 8 до приблизительно 9 г/кг/день, от приблизительно 9

до приблизительно 10 г/кг/день, и от приблизительно 10 до приблизительно 20 г/кг/день.

Примеры эмульгаторов сапонина

Используемый в настоящем документе термин "сапонин" включает в себя сапонины; фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты или полиморфы сапонинов либо их смесь. Сапонины являются элементами, вырабатывающимися естественным путем, главным образом, у растений, они могут обладать свойствами детергентов. Название "сапонин" происходит от названия растения мыльная трава (ЗаропаВа), традиционно используемого приготовлении определенного типа мыла. Сапонины являются гликозидами 27 стероидов углерода или 30 тритерпенов углерода. При удалении части сахаров из сапонина посредством гидролиза образуется агликон, сапогенин. Тритерпеноидные сапонины обычно являются кислотой, а стероидные сапонины обычно химически нейтральны.

Стероидные сапонины включают в себя три класса химических соединений, холестаноловые, фуростаноловые и спиростаноловые сапонины. Примерами фуростаноловых сапонинов могут быть протоизоэрубосид-В и изоэрубосид-В, а также сапонины, извлеченные, например, из Киксик асйеайк, Тасса сВайпегк §о1апит ШкрШит, Эюксогеа ро1удопо1Век, ТВВйик 1еггек1пк и П1шт сапШВит. Другие стероидные сапонины могут включать в себя сапонины, извлеченные из Заропапа ойгсшаВк, Уисса ксЫВ1дега и СВ1огода1ит ротепШапит.

Примерами офтритерпеноидных сапонинов могут быть сапонины группы фузидан-ланостант, циклопассифлозиды, циклоглобисепозиды, циклоартаны, даммараны (например, бакопасапонин и юбогенин), лупаны (например, квадранозиды), олеананы (например, маесапинин), лигатозиды, сандросапонины, пендусапонины), вульгарсапонин, педункуларисапонин, петерсапонин, аралиасапонин, ассампонин, евпетелеасапонин, гемиариасапонин, йеосапонин, мелилтуссапонин, урсаны (например, рандисапонины), бревикусписапонин, урсоловая кислота, и индикасапонин. Тритерпеноиды также могут происходить из Ош11а)а каропапа, а также извлекаться из винограда.

Сапонины были обнаружены в растениях и у животных, в том числе, например, но, не ограничиваясь этим, в агаве, АдгоВетта ОВВадо, люцерне, алое, Альфомрилье, ЛпаВепайВега регедВпе, щирице, ЛпдеВса кикк® ЛгаВа сйпекй ЛгаИа тапкВиВса, спарже, Лк1гада1ик тетВгапасеик, сапонарии конского каштана, Васора топтеп, севернице, ВоиккшдайВа кр., Вир1еигит сВшепке, Са1епВи1а оВрсшаВк, Саркюит кр., морознике черном, песчанке, нуте, СВ1огорВуйт кр., СВ1огода1ит кр., плевеле, СоВопоркй рВоки1а, конском каштане, тыкве, маргаритке, Эюксогеа кр, ОгушаВа агепагойек, О1дВаБк кр., ЕсВшоВегтай, девясиле, Е1йВегососсик кепВсокик, пажитнике греческом, до1ВетоВ, готу кола, кожице винограда, О1усугг1и/а д1аВга, Оутпета кукейге, ОутпокГетта РейарВуВит, ОуркорВВа кр., боярышнике, морознике черном, гледичии, джиаогулане, лакрице, медунице, коровяке, люцерне посевной, турецком горохе, луке, женьшене (Когеп Ошкепд), Р1а1усоВоп кр, Р1а1усоВоп д^аиВ^ί1отш, Ро1уда1а 1епиВо1а, Рш11а)а каропапа, лебеде, РВуЮ1асса атепсапа, нефелиуме, ЗаВаа кр., мыльном дереве, Заропапа кр., Зсй/апВга сВшепык, луке-шалоте, коровьем горохе, соевых бобах, ТВВйик 1еггек1г1к, сортах клубневых тыкв, Уйк У1ш£ега, диком ямсе, юкке и Ζί/урВик )и)иВе.

- 18 030060

Кутикулярный воск кожицы винограда содержит сапонины. Сапонины, обнаруженные в вине, содержат урсоловую кислоту, карофиллин, урсоловый альдегид, олеанолевый альдегид, гидроксихопанон, дамаренолевую кислоту, мастидиеноновую кислоту, изомастикадиеноновую кислоту. Сапонины νίΐίδ УшИёга могут быть использованы отдельно либо совместно с фенольными химическими соединениями, такими как ресвератрол.

Примеры сыворотки и концентрации эмульгаторов сапонинов в большом круге кровообращения

Сыворотка и концентрация сапонинов в большом круге кровообращения, являющиеся эффективными для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одного сапонина по сравнению с другим. Таким образом, различные сапонины могут различаться по таким параметрам, как протеинкиназа А, растворимость, молекулярный вес и т.д., и данные свойства отдельного сапонина могут оказывать влияние на метаболизм сапонина, а также на количество сапонина, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек сапонинами.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения сыворотка и концентрация сапонинов в большом круге кровообращения, эффективные для достижения эмульгирования атеросклеротических бляшек и их ремиссии, может варьироваться, например, в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 5 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мкМ, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мкМ, от приблизительно 30 до приблизительно 40 мкМ, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мкМ, от приблизительно 60 до приблизительно 70 мкМ, от приблизительно 70 до приблизительно 80 мкМ, от приблизительно 80 до приблизительно 90 мкМ, от приблизительно 90 до приблизительно 100 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 600 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мкМ, от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкМ, от приблизительно 100 до приблизительно 550 мкМ, от приблизительно 150 до приблизительно 500 мкМ, от приблизительно 200 до приблизительно 450 мкМ, от приблизительно 250 до приблизительно 400 мкМ, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мкМ, от приблизительно 500 до приблизительно 600 мкМ, от приблизительно 600 до приблизительно 700 мкМ, от приблизительно 700 до приблизительно 800 мкМ, от приблизительно 800 до приблизительно 900 мкМ, от приблизительно 900 до приблизительно 1 мМ, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 100 до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 200 до

приблизительно 300 мМ, от приблизительно 300 до приблизительно 400 мМ, от приблизительно400 до

приблизительно 500 мМ, от приблизительно 500 до приблизительно 600 мМ, от приблизительно 600 до

приблизительно 700 мМ, от приблизительно 700 до приблизительно 800 мМ, от приблизительно 800 до

приблизительно 900 мМ и от приблизительно 900 до приблизительно 1 М.

Примеры доз сапонинов

В некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения доза сапонина, эффективная для достижения эмульгирования атеросклеротических бляшек и, возможно, их ремиссии, рассчитывается из учета массы вводимого сапонина с расчетом на один килограмм веса тела млекопитающего в день (мг/кг/день), например, в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг/день, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мг/кг/день, от приблизительно 30 до приблизительно 40 мг/кг/день мг/кг/день, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мг/кг/день мг/кг/день, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мг/кг/день, от приблизительно 60 до приблизительно 100 мг/кг/день, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг/кг/день, от приблизительно 125

до приблизительно 150 мг/кг/день, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг/кг/день,

от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг/кг/день, от приблизительно 200

до приблизительно 225 мг/кг/день, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг/кг/день,

от приблизительно 250 до приблизительно 275 мг/кг/день, от приблизительно 275

до приблизительно 300 мг/кг/день, от приблизительно 300 до приблизительно 325 мг/кг/день,

от приблизительно 325 до приблизительно 350 мг/кг/день, от приблизительно 350

до приблизительно 375 мг/кг/день, от приблизительно 375 до приблизительно 400 мг/кг/день,

от приблизительно 400 до приблизительно 425 мг/кг/день, от приблизительно 425

до приблизительно 450 мг/кг/день, от приблизительно 450 до приблизительно 475 мг/кг/день,

от приблизительно 475 до приблизительно 500 мг/кг/день, от приблизительно 500

до приблизительно 550 мг/кг/день, от приблизительно 550 до приблизительно 600 мг/кг/день,

от приблизительно 600 до приблизительно 650 мг/кг/день, от приблизительно 650

до приблизительно 700 мг/кг/день, от приблизительно 700 до приблизительно 750 мг/кг/день,

от приблизительно 750 до приблизительно 800 мг/кг/день, от приблизительно 800

до приблизительно 850 мг/кг/день, от приблизительно 850 до приблизительно 900 мг/кг/день,

от приблизительно 900 до приблизительно 950 мг/кг/день, от приблизительно 950

до приблизительно 1 г/кг/день, от приблизительно 1 до приблизительно 1.25 г/кг/день,

- 19 030060

от приблизительно 1.25 до приблизительно 1.5 г/кг/день, от приблизительно 1.5

до приблизительно 1.75 г/кг/день, от приблизительно 1.75 до приблизительно 2 г/кг/день, от приблизительно 2 до приблизительно 2.25 г/кг/день, от приблизительно 2.25

до приблизительно 2.5 г/кг/день, от приблизительно 2.5 до приблизительно 2.75 г/кг/день, от приблизительно 2.750 до приблизительно 3 г/кг/день, от приблизительно 3

до приблизительно 4 г/кг/день, от приблизительно 4 до приблизительно 5 г/кг/день,

от приблизительно 5 до приблизительно 6 г/кг/день, от приблизительно 6 до приблизительно до приблизительно 7 г/кг/день, от приблизительно 7 до приблизительно 8 г/кг/день,

от приблизительно 8 до приблизительно 9 г/кг/день, от приблизительно 9 до приблизительно 10 г/кг/день, и от приблизительно 10 до приблизительно 20 г/кг/день.

Примеры эмульгаторов детергентов

Используемый в настоящем документе термин "детергент" включает в себя детергенты; фармацевтически приемлемую соль, конъюгаты, гидраты, сольваты или полиморфы детергентов либо их смесь. Детергенты, используемые в качестве эмульгаторов в определенных вариантах исполнения изобретения, описание которого приводится в настоящем документе, являются иогенными детергентами, неиогенными детергентами и цвиттер-ионными детергентами. Детергенты могут использоваться для увеличения или усиления эффективности других эмульгаторов, таких как желчные кислоты, терпены и/или сапонины. Детергенты также могут использоваться в качестве усилителя проницаемости, и эффективны для усиления проницаемости мембран или тканей эмульгаторов. Примерами эмульгаторов могут служить следующие химические соединения, иногда обозначение которые определяется торговой маркой, а также их химические эквиваленты и структурные производные: восстановленный ΤΚΙΤΘΝ® Х-100; восстановленный ΤΚΙΤΟΝ® Х114; ΤΚΙΤΟΝ® Х-100; ΝΡ-40; ΤΚΙΤΟΝ® Х-114; ΟΕΝΑΡΟΕ® Х-080; ΟΕΝΑΡΟΕ® Х-100; С12Е8; С12Е9; ΤΗΕ3ΙΤ®; ЬиВКОЕ® РХ; ΟΕΝΑΡΟΕ® С-100; ΒΚΠ® 35; РЬиКОМС® Р127®, (лаурат); Τ\νΕΕΝ® 20 (олеат) и Τ\νΕΕΝ® 80; ΕΜΡΙΟΕΝ ВВ® (н-додецил-И^-диметилглицин); ΖνΙΤΤΕΚΟΕΝΤ® 3-08; ΖνΙΤΤΕΚΟΕΝΤ® 3-10, ΖνΙΤΤΕΚΟΕΝΤ® 3-12, ΖνΙΤΤΕΚΟΕΝΤ® 3-14, ΖνΙΤΤΕΚΟΕΝΤ® 3-16; СНАР8; СНАР8О; Α3Β-14; Α3Β-16; ΌΌΜΑΒ; ΌΌΜΑυ; ΕΜΡΙΟΕΝ ВВ® детергент; лаурилдиметиламин оксид (ΌΌΑΟ); ВАТС цетилтриметиламмоний бромид (СТАВ); глихолевая кислота, натриевая соль, ΤΟΡΡ3, молекулярно-биологическая степень хенодеоксихолевой кислоты, свободная кислота; АРО-10; АРО-12; Βί§ ΤΉΑΡ; Βί§ ΟΗΑΡ, деокси; циклогексил-н-этил-З-О-мальтозид; ΕΕΤΚΟΕ® Сгабс; циклогексил-н-гексил-З-О-мальтозид, υΕΤΚΟΕ® Сгабс; циклогексил-н-метил-β-Όмальтозид, υΕΤΚΟΕ® Сгабс; н-сахароза каприновой кислоты; н-децил-З-О-мальтопиранозид, υΕΤΚΟΕ® Сгабс 252718; н-децил-З-О-тиомальтозид, υΕΤΚΟΕ® Сгабс; лауроилсаркозин, натриевая соль н-додецил сульфат (8ИЗ); 3Ό3, высокой частоты; 8И8, в молекулярно-биологической степени; 8И8; ΒΚΠ® 35, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; С12Е6 ΕΕυΟΕΝΤΤΜ детергент; ΟΕΝΑΡΟΕ® С-100, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; ΟΕΝΑΡΟΕ® Х80, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; ΟΕΝΑΡΟΕ® Х-100, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; н-гептил-З-О-глюкопиранозид; н-гептил-З-О-тиоглюкопиранозид, υΕΤΚΟΕ® Сгабс; н-гексил-З-О-глюкопиранозид; н-додецил-З-О-глюкопиранозид 324355; н-додеканоилсахароза 324374; дигитонин; дигитонин, растворимый спирт; ΜΕΟΑ-8, υΕΤΚΟΕ® Спбс, ΜΕΟΑ-9 υΕΤΚΟΕ® Οπ-ιάο. ΜΕΟΑ-10 υΕΤΚΟΕ® Сгабс; н-нонил-З-О-глюкопиранозид; ΝΡ-40, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; н-октаноил-З-О-глюкосиламин (ΝΟΟΑ); н-октаноилсахароза; н-октил-З-О-глюкопиранозид; н-октил-ЗΌ-глюкопиранозид, υΕΤΚΟΕ® Сгабс; н-октил-З-О-мальтопиранозид; н-октил-З-О-тиогликопиранозид, υΕΤΚΟΕ® СЫе; ΡΕΕΚΟΜί'® Р-127, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; ΤΚΙΤΟΝ® Х-100, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; ΤΚΙΤΟΝ® Х-100, молекулярно-биологическая степень; ΤΚΙΤΟΝ® Х-100, гидрогенизированный; ΤΚΙΤΟΝ® Х-114, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; Τ\νΕΕΝ® 20; Τ\νΕΕΝ® 20, Детергент в молекулярно-биологической степени; Τ\νΕΕΝ® 20, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; Τ\νΕΕΝ® 80, ΡΚΟΤΕΙΝ ΟΚΑΌΕ® детергент; н-Ундецил-Β-^-мальтозид, υΕΤΚΟΕ® Сгабс детергент и лаурилдиметиламин оксид.

Примеры сыворотки и концентрации эмульгаторов детергентов в большом круге кровообращения

Сыворотка и концентрация детергентов в большом круге кровообращения, являющиеся эффективными для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одного детергента по сравнению с другим. Таким образом, различные детергенты могут различаться по таким параметрам, как протеинкиназа А, растворимость, молекулярный вес и т.д., и данные свойства отдельного детергента могут оказывать влияние на метаболизм детергента, а также на количество детергента, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек детергентами.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения сыворотка и концентрация детергентов в большом круге кровообращения, эффективные для достижения эмульгирования атеросклеротических бляшек и их ремиссии, может варьироваться, например, в пределах

- 20 030060

от приблизительно 1 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 5 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мкМ, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мкМ, от приблизительно 30 до приблизительно 40 мкМ, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 60 мкМ, от приблизительно 60 до приблизительно 70 мкМ, от приблизительно 70 до приблизительно 80 мкМ, от приблизительно 80 до приблизительно 90 мкМ, от приблизительно 90 до приблизительно 100 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 600 мкМ, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мкМ, от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкМ, от приблизительно 100 до приблизительно 550 мкМ, от приблизительно 150 до приблизительно 500 мкМ, от приблизительно 200 до приблизительно 450 мкМ, от приблизительно 250 до приблизительно 400 мкМ, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мкМ, от приблизительно 500 до приблизительно 600 мкМ, от приблизительно 600 до приблизительно 700 мкМ, от приблизительно 700 до приблизительно 800 мкМ, от приблизительно 800 до приблизительно 900 мкМ, от приблизительно 900 мкМ до приблизительно 1 мМ, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 100 до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 200 до приблизительно 300 мМ, от приблизительно 300 до приблизительно 400 мМ, от приблизительно 400 до приблизительно 500 мМ, от приблизительно 500 до приблизительно 600 мМ, от приблизительно 600 до приблизительно 700 мМ, от приблизительно 700 до приблизительно 800 мМ, от приблизительно 800 до приблизительно 900 мМ и от приблизительно 900 до приблизительно 1 М.

Примеры используемых доз

В некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения доза детергента, эффективная для достижения эмульгирования атеросклеротических бляшек и, возможно, их ремиссии, рассчитывается из учета массы вводимого детергента с расчетом на 1 кг веса тела млекопитающего в день (мг/кг/день), например, в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг/день,

от приблизительно 20 до приблизительно 30 мг/кг/день, от приблизительно 30

до приблизительно 40 мг/кг/день, от приблизительно 40 до приблизительно 50 мг/кг/день,

от приблизительно 50 до приблизительно 60 мг/кг/день, от приблизительно 60

до приблизительно 100 мг/кг/день, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг/кг/день,

от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг/кг/день, от приблизительно 150

до приблизительно 175 мг/кг/день, от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг/кг/день,

от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг/кг/день, от приблизительно 225

до приблизительно 250 мг/кг/день, от приблизительно 250 до приблизительно 275 мг/кг/день,

от приблизительно 275 до приблизительно 300 мг/кг/день, от приблизительно 300 до приблизительно 325 мг/кг/день, от приблизительно 325 до приблизительно 350 мг/кг/день, от приблизительно 350 до приблизительно 375 мг/кг/день, от приблизительно 375 до приблизительно 400 мг/кг/день, от приблизительно 400 до приблизительно 425 мг/кг/день, от приблизительно 425 до приблизительно 450 мг/кг/день, от приблизительно 450 до приблизительно 475 мг/кг/день,

от приблизительно 475 до приблизительно 500 мг/кг/день, от приблизительно 500

до приблизительно 550 мг/кг/день, от приблизительно 550 до приблизительно 600 мг/кг/день,

от приблизительно 600 до приблизительно 650 мг/кг/день, от, приблизительно, 650

до приблизительно 700 мг/кг/день, от приблизительно 700 до приблизительно 750 мг/кг/день,

от приблизительно 750 до приблизительно 800 мг/кг/день, от приблизительно 800

до приблизительно 850 мг/кг/день, от приблизительно 850 до приблизительно 900 мг/кг/день,

от приблизительно 900 до приблизительно 950 мг/кг/день, от приблизительно 950

до приблизительно 1 г/кг/день, от приблизительно 1 до приблизительно 1.25 г/кг/день,

от приблизительно 1.25 г/кг/день до приблизительно 1.5 г/кг/день, от приблизительно 1.5 до приблизительно 1.75 г/кг/день, от приблизительно 1.75 до приблизительно 2 г/кг/день, от приблизительно 2 до приблизительно 2.25 г/кг/день, от приблизительно 2.25 до приблизительно 2.5 г/кг/день, от приблизительно 2.5 до приблизительно 2.75 г/кг/день, от приблизительно 2.750 до приблизительно 3 г/кг/день, от приблизительно 3 до приблизительно 4 г/кг/день, от приблизительно 4 до приблизительно 5 г/кг/день, от приблизительно 5 до приблизительно 6 г/кг/день, от приблизительно 6 до приблизительно 7 г/кг/день, от приблизительно 7 до приблизительно 8 г/кг/день, от приблизительно 8 до приблизительно 9 г/кг/день, от приблизительно 9 до приблизительно 10 г/кг/день и от приблизительно 10 до приблизительно 20 г/кг/день.

Примеры способов введения

Некоторые варианты исполнения настоящего изобретения включают в себя такие способы введения фармацевтической композиции, как парентеральный, трансэпителиальный, трансдермальный, зондовое питание, пероральный, пероральный, сублингвальный, ректальный, вагинальный, ингаляционный, чресслизистый и инъекционный, а также интрадермальные, подкожные, внутривенные и внутримышечные инъекции. В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгаторы могут быть перфузированы непосредственно в большой круг кровообращения с помощью имплантируемого дозатора. Независимо от

- 21 030060

способа введения препарата, доза эмульгаторов будет достигать постоянного уровня содержания эмульгатора в большом круге кровообращения, эффективного для ремиссии атеросклеротических бляшек.

Примеры фармацевтических композиций

Некоторые варианты исполнения настоящего изобретения предлагают фармацевтическую композицию, включающую желчную кислоту, терпен, сапонин и/или эмульгаторы детергентов атеросклеротических бляшек и, как минимум, систему доставки фармацевтического состава с замедленным высвобождением, или вещество, способствующее всасыванию, или липосому, статин, агент контроля кровяного давления, липазу, хилатирующий агент кальция, коллагеназу, агонист лизилоксидазы, лизилоксидазу, лизилоксидазу, как, например, протеин и фармацевтически приемлемый буферный раствор.

Система доставки фармацевтической композиции с замедленным высвобождением

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтическая композиция включает систему доставки фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, позволяющую поддерживать уровень содержания эмульгаторов в крови, эффективный для ремиссии атеросклеротических бляшек в течение длительного периода времени, например, в течение 2 ч или более. В некоторых вариантах исполнения изобретения период высвобождения составляет более 24 ч.

В некоторых вариантах исполнения изобретения система доставки с замедленным высвобождением включает один или более фармацевтических разбавителей. Примерами фармацевтических разбавителей могут являться моносахариды, дисахариды, многоатомные спирты, крахмал, лактоза, десктроза, маннитол, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, сорбитол, ксилитол, фруктоза и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения изобретения система доставки с замедленным высвобождением включает один или более фармацевтических разбавителей в пределах от приблизительно 5 до приблизительно 80 вес.%; от приблизительно 10 до приблизительно 50 вес.% или приблизительно 20 вес.% фармацевтического состава.

В некоторых вариантах исполнения изобретения система доставки непрерывного высвобождения содержит одно или более противоувлажняющих средств, таких как гидрофобный полимер. В некоторых вариантах исполнения изобретения противоувлажняющее средство распределено в фармацевтическом составе неоднородно, слоями, "в кармане", в покрытии или в их комбинации. В некоторых вариантах исполнения изобретения противоувлажняющее средство распределено в фармацевтическом составе равномерно. Примерами гидрофобного полимера противоувлажняющих средств являются алифатические целлюлозы (например, С_1-6алифатические целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза), метиловые целлюлозы, этиловые целлюлозы, пропиловые целлюлозы, другие гидрофобные целлюлозные материалы или химические соединения (например, целлюлоза ацетат фралат, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат), поливинилацетат полимеры (например, поливинилацетат фталат), полимеры или кополимеры, извлеченные из эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты, зеин, воск (автономно или в соединении с жирными спиртами), шеллак, гидрогенизированные растительные масла и их комбинации.

В некоторых вариантах исполнения изобретения содержатся противоувлажняющие средства в пределах от приблизительно 0.5 до приблизительно 20 вес.% фармацевтического состава; в пределах от приблизительно 2 до приблизительно 10 вес.% фармацевтического состава; в пределах от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес.% фармацевтического состава или в пределах от приблизительно 5% фармацевтического состава.

В некоторых вариантах исполнения изобретения система доставки с замедленным высвобождением содержит как минимум один смягчитель, как, например, триэтил цитрат, дибутил фталат, пропилен гликоль, полиэтилен гликоль либо смесь двух или более указанных компонентов в оболочке лекарственного средства.

В некоторых вариантах исполнения изобретения система доставки с замедленным высвобождением включает как минимум одно химическое соединение, растворимое в воде, как, например, поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах исполнения изобретения химическое соединение, растворимое в воде, распределено в фармацевтическом составе неоднородно, слоями, "в кармане", в покрытии или в их комбинации. В некоторых вариантах исполнения изобретения химическое соединение, растворимое в воде, распределено в фармацевтическом составе равномерно.

В некоторых вариантах исполнения изобретения использование покрытия замедленного высвобождения, входящего в фармакологический состав, описание которого приводится в настоящем документе, может включать в себя: распыление посредством водной дисперсии покрытия на внутренней оболочке, например, посредством сухой или мокрой грануляции смешанных порошков эмульгаторов и как минимум одно вяжущее средство; и сфероидизирующих смешанных порошков эмульгаторов и как минимум одного сфероидизирующего агента. Примером связующих средств могут быть гидроксипропилметилцеллюлозы. Примером сфероидизирующего агента могут быть микрокристаллические целлюлозы. В некоторых вариантах исполнения изобретения, внутренней оболочкой является таблетка, выполненная путем сжатия гранул или порошка, содержащих эмульгаторы и/или фармацевтически приемлемые соли или их конъюгаты.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтическая композиция, включающая эмульгаторы и систему доставки с замедленным высвобождением, описание которых приведено выше,

- 22 030060

покрыта оболочкой замедленного высвобождения, описание которой приведено в настоящем документе. В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав, содержащий эмульгаторы и систему доставки замедленного высвобождения, описание которых приведено выше, покрыт оболочкой, содержащей гидрофобный полимер, описание которого приводится в настоящем документе. В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав, содержащий эмульгаторы и систему доставки замедленного высвобождения, описание которых приведено выше, покрыт энтеросолюбильной оболочкой. Примерами энтеросолюбильной оболочки могут быть ацетат фталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, поливинилацетат фталат, сополимер метакриловой кислоты, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлоза сукцинат, целлюлоза ацетат тримеллиат и их комбинации.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав, содержащий эмульгаторы и систему доставки замедленного высвобождения, описание которых приведено выше, покрыт оболочкой, содержащей гидрофобный полимер, описание которого приводится в настоящем документе, а затем покрыт энтеросолюбильной оболочкой. В любых вариантах исполнения изобретения, описание которых приводится в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий эмульгаторы и систему доставки замедленного высвобождения, описание которых приводится в настоящем документе, может в некоторых случаях быть покрыт оболочкой, содержащей гидрофобный элемент, который может быть распределен сверху или снизу пленки замедленного высвобождения и/или сверху или снизу энтеросолюбильной оболочки.

Вещество, способствующее всасыванию

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтическая композиция включает агенты, способствующие всасыванию желчной кислоты, терпена, сапонина и/или эмульгаторов детергента атеросклеротических бляшек, например, в кишечном эпителии, слизистом эпителии и коже. Вещества, способствующие всасыванию, могут содержать, например, ЭДТК, салицилат натрия, каприновокислый натрий, диэтил малеат, Ы-лаурил-З-О-мальтофиранозид, полиоксиэтилированную линолевую кислоту, винную кислоту, додецилсульфат натрия, Тритон Х-10а, гексилглюкозид, гексилмальтозид, гептилглюкозид, октилглюкозид, октилмальтозид, нонилглюкозид, нонилмальтозид, децилглюкозид, децеилмальтозид, додецилмальтозид, тетрадецилмальтозид, додецилглюкозид, тридецилмальтозид, а также муколитические средства, как, например, Ν-ацетилцистеин, хитозан, сульфоксиды, спирты, жирные кислоты и эфиры жирных кислот, полиолы, суфрактанты, терпены, алканоны, липосомы, этосомы, цилодекстрины, этанол, глицерил моноэтил эфир, моноглицериды, изопропилмиристат, лауриновый спирт, лауриновую кислоту, лаурил лактат, лаурил сульфат, терпинол, ментол, Ό-лимонен, ДМСО, полисорбаты, Ν-метилпирролидон, полигликосилат глицериды, Л/опс®. СРЕ-215®, ΝοχΛοΙ®. δΕΡΑ®, и фенил пиперизин. В некоторых вариантах исполнения настоящего изобретения вещество, способствующее всасыванию, содержит также эмульгаторы.

В некоторых вариантах исполнения изобретения желчная кислота, терпен, сапонин, и/или эмульгаторы детергента атеросклеротических бляшек обладают также свойствами веществ, способствующих всасыванию, описание которых приводится в настоящем документе.

В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтического состава в эпителий происходит путем ионофореза, электропорации, сонофореза, термопорации, лечением микроиглой и демабразии.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав вводится таким образом, чтобы достичь уровня циркуляции в крови как минимум 50 мкМ эмульгатора в течение 5 мин после введения. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение фармацевтического состава осуществляется внутривенно. В некоторых вариантах исполнения изобретения введение осуществляется внутрь артерии.

В некоторых вариантах исполнения изобретения уровень в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 600 мкМ достигается в течение 5 мин после введения. В некоторых вариантах исполнения изобретения уровень в пределах от приблизительно 100 до приблизительно 600 мкМ достигается в течение 5 мин после введения. В некоторых вариантах исполнения изобретения уровень в пределах от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкМ достигается в течение 5 мин после введения..

Липосомы.

Некоторые варианты исполнения настоящего изобретения предлагают фармацевтическую композицию, включающую активный эмульгирующий агент или комбинацию активных эмульгирующих агентов и однослойных или многослойных липосом со средним диаметром в пределах от приблизительно 100 до приблизительно 200 нм, от приблизительно 200 до приблизительно 300 нм, от приблизительно 300 до

приблизительно 400 нм, от приблизительно 400 до приблизительно 500 нм, от приблизительно 500 до

приблизительно 600 нм, от приблизительно 600 до приблизительно 700 нм, от приблизительно 700 до

приблизительно 800 нм, от приблизительно 800 до приблизительно 900 нм, от приблизительно 900 до

приблизительно 1.0 мкм, от приблизительно 1.0 до приблизительно 1.25 мкм, от приблизительно 1.250 до приблизительно 1.5 мкм, от приблизительно 7.5 до приблизительно 1.75 мкм, от приблизительно 1.75 до

приблизительно 2.0 мкм, от приблизительно 2.0 до приблизительно 2.25 мкм, от приблизительно 2.25 до

- 23 030060

приблизительно 2.5 мкм, от приблизительно 2.5 до приблизительно 2.75 мкм, от приблизительно 2.75 до приблизительно 3.0 мкм, от приблизительно 3.0 до приблизительно 3.25 мкм, от приблизительно 3.25 до приблизительно 3.5 мкм, от приблизительно 3.5 до приблизительно 3.75 мкм, от приблизительно 3.75 до приблизительно 4.0 мкм, от приблизительно 4.0 до приблизительно 4.5 мкм, от приблизительно 4.5 до приблизительно 5.0 мкм и от приблизительно 5.0 до приблизительно 10.0 мкм.

В некоторых вариантах исполнения изобретения липосомы содержат жидкости и/или фосфолипиды, как, например, сфингомиелин, дистероил-фосфатидитетаноламин (ΌδΡΕ), дистероилфосфатидилхолин (ОЬРС), фосфатидилхолин (РС), фосфатидилэтаноламин (РЕ) и фосфатидилглицерол (РС).

В некоторых вариантах исполнения изобретения липосомаллипиды могут быть модифицированы с помощью полимера, растворимого в воде, как, например, полимер молочной кислоты, полимер полигликолиевой кислоты, сополимер молочной и поликликолиевой кислот, полиэтилен гликоль (РЕС), поливинилпирролидон, полиакриламид, полиглицерол и полиаксозлин. В некоторых вариантах исполнения изобретения полимер, растворимый в воде, обладает средним молекулярным весом в пределах от приблизительно 0.1 до приблизительно 1.0 кДа, от приблизительно 1.0 до приблизительно 5.0 кДа, от приблизительно 5.0 до приблизительно 25 кДа, от приблизительно 25 до приблизительно 50 кДа, от приблизительно 50 до приблизительно 100 кДа, от приблизительно 100 до приблизительно 250 кДа, от приблизительно 250 до приблизительно 500 кДа и от приблизительно 500 до приблизительно 1000 кДа. В некоторых вариантах исполнения изобретения ковалентная связь связывает липосомаллипиды с полимером, растворимым в воде.

В некоторых вариантах исполнения изобретения общее количество липосомных липидов, содержащих растворимый в воде полимер, составляет приблизительно от 1 до 10%, от 1 до 5%, от 10 до 15%, от 15 до 20%, от 20 до 25%, от 25 до 30%, от 30 до 40%, от 40 до 50%, от 50 до 60%, от 60 до 70%, от 70 до 80%, от 80 до 90% и от 90 до 100% от общего числа лопосомных липидов.

В некоторых вариантах исполнения изобретения липосомы образованы посредством компоновки химических соединений липосомных липидов с желчной кислотой либо терпеном, сапонином и/или эмульгатором детергента атеросклеротических бляшек в воде и последующей лиофилизации или прессования, например, через мембрану, содержащую пору выбранного среднего размера, такого как приблизительно от 0.05 до 2.0 мкм.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав, включающий активный эмульгирующий агент, может быть введен в организм чрескожно с помощью усилителей чрескожного химического всасывания, таких, как липосомы, циклодекстрины и этосомы. Циклодексины содержат группу ациклических олигосахаридов, состоящих из 5 или более фрагментов α-Ό-глюкопиранозидов, связанных в пропорции 1->4, как в амилозе (фрагменте крахмала). На сегодняшний день, наибольший хорошо изученный циклодекстрин содержит 32 фрагмента 1,4-ангидрогклюкопиранозида, а также известны ΙδΘ-членные ациклические олигосахариды. Типичные циклодекстрины содержат ряд мономеров глюкозы в пределах, варьирующихся от шести до восьми фрагментов в кольце, что обусловливает конусообразность. α-циклодекстрин содержит шестичленную кольцевую молекулу сахара; β-циклодекстрин содержит семичленную кольцевую молекулу сахара; и γ-циклодекстрин содержит восьмичленную кольцевую молекулу сахара. В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав, содержащий липосому, может вводиться в организм в дозах, содержащих циклодекстрин в пределах приблизительно от 1 до 10 мг/день, от 10 до 20 мг/день, от 20 до 30 мг/день, от 30 до 40 мг/день, от 40 до 50 мг/день, от 50 до 60 мг/день, от 60 до 70 мг/день, от 70 до 80 мг/день, от 80 до 90 мг/день, от 90 до 100 мг/день, от 100 до 150 мг/день, от 150 до 300 мг/день, от 300 до 500 мг/день и от 500 до 1000 мг/день.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав, содержащий активный эмульгирующий агент, содержит этосомы. Этосомы содержат ультрадеформируемые визикулы, обладающие водным ядром, окруженным липидными бислоями. Этосомы содержат как минимум один амфипат (как, например, фосатидилхолин), самообразующийся в водных растворителях в липидный бислой и завершающийся простой липидной визикулой. Путем включения как минимум одного смягчающего компонента бислоя (как, например, биологического суфрактанта или амфифильного лекарственного средства), пластичность липидных бислоев и их проницаемость резко возрастают. При оптимизации пластичности и проницаемости этосома может быстро и без труда приспособить свою форму путем регулирования местной концентрации каждого компонента бислоя к местному внешнему воздействию, которое испытывает бислой. В основе своей организации, значительным образом схожей с липосомой, этосома отличается от обычных везикул, главным образом, своей более "мягкой", более деформируемой и способной к приспособлению мембраной. Следствием высокой способности этосомы к деформации бислоя является рост ее способности поглощать и удерживать воду. Ультрадеформируемая и легко поглощающая воду везикула всегда обладает тенденцией избежать дегидрирования. Например, везикула этосомы, используемая на открытой биологической поверхности, такой как неокклюзированная кожа, имеет склонность к проникновению через барьеры и миграции в более глубокие пласты, содержащие большое коли- 24 030060

чество воды, с целью обеспечения гидратации. Проникновение этосом через преграду обусловливает обратимую деформацию бислоя, не подвергая риску целостность везикулы и свойства преграды, связанные с исходным свойством гидратации, и склонно оставаться на одном месте. Будучи слишком большой для проникновения через кожу, этосома нуждается в собственной траектории проникновения через орган. Таким образом, везикулы этосомы, используемые в направленной терапии, зависят от способности агента расширить и преодолеть гидрофильные поры на коже. Сопутствующее средство, облегчающее проникновение из этосомы, позволяет молекулам лекарственного средства распространиться и достичь цели. Транспортировка лекарственного средства с помощью этосомы в межклеточное пространство может также характеризоваться слиянием липидных бислоев этосомы с клеточной мембраной либо активной этосомой, усваиваемой клеткой посредством, например, эндоцитоза.

Этосомы предусмотрены для неинвазивной транспортировки молекул, обеспечивающих терапевтический эффект, сквозь открытые биологические преграды. Везикулы этосомы могут осуществлять транспортировку сквозь кожу млекопитающих, например, молекул, которые слишком велики для того, чтобы преодолеть преграды кожи. Другие способы применения включают в себя транспортировку молекул лекарственных средств малого размера, обладающих определенными физико-химическими свойствами, которые не позволяют им проникнуть сквозь преграды кожи. Другой характеристикой некоторых этосом является свойство осуществлять доставку лекарственных средств в периферийные, подкожные ткани. Данное свойство основано на минимизации выведения лекарственного средства, связанного с носителем, сквозь накожное сплетение кровеносных сосудов, чьи неокончатые стенки кровеносных капилляров на коже, а также плотное соединение между эндотелиальными клетками не позволяет везикулам проникнуть непосредственно в кровь. Везикулы этосомы образованы таким же образом, что и липосомы, за исключением отсутствия необходимости разделения лекарственного средства на свободное и связанное с везикулами. Примерами могут являться диспергирование с помощью ультразвука, экструзия, суммирование градиентов скорости сдвига (многослойная липосома) либо высокий уровень гомогенизации с большим усилием сдвига однослойных липосом) необработанной эмульсии везикул.

В некоторых вариантах исполнения изобретения в фармацевтический состав, включающий активный эмульгирующий ингредиент, входят этосомы с весом в пределах: вес или отношение веса к объему в процентах приблизительно от 1 до 5%, от 1 до 10%, от 10 до 15%, от 15 до 20%, от 20 до 25%, от 25 до 30%, от 30 до 40%, от 40 до 50%, от 50 до 60% и от 60 до 70%.

В некоторых вариантах исполнения изобретения липосомы подвергаются воздействию как лиофилизации, так и экструзии. Некоторые варианты исполнения изобретения предлагают ингаляционный фармацевтический состав, включающий липосомы, приемлемые для введения в организм с помощью ингалятора, например дозирующего ингалятора, ингалятора сухого порошка или струйного небулайзера. Некоторые варианты исполнения изобретения предлагают фармацевтический состав, включающий липосомы, приемлемые для введения в организм путем инъекций. Некоторые варианты исполнения изобретения предлагают местные фармацевтические составы, включающие липосомы, как, например, кремы, лосьоны, эмульсии, пасты и мази, благодаря которым осуществляется трансдермальная доставка липорастворяющего химического соединения, такого как желчная кислота, терпен, сапонин и/или химическое соединение детергента. В некоторых вариантах исполнения изобретения в фармацевтический состав, содержащий липосомы, входят химические соединения, способствующие обмену жиров, например фосфатидилхолин и/или Ь-карнитин.

В некоторых вариантах исполнения изобретения фармацевтический состав липосомы может вводиться в организм в дозах, содержащих количество липосом в пределах веса: вес или отношение веса к объему приблизительно от 1 до 5%, от 1 до 10%, от 10 до 15%, от 15 до 20%, от 20 до 25%, от 25 до 30%, от 30 до 40%, от 40 до 50%, от 50 до 60% и от 60 до 70%. Статин и эмульгатор могут вводиться в организм одновременно или последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения статин и эмульгаторы могут быть представлены в одном лекарственном препарате либо в виде смеси или в подячейках одной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, инъекция, или какая-либо другая соответствующая форма приема лекарственного средства.

Статины.

В некоторых вариантах исполнения изобретения способ лечения пациента, в организме которого имеются атеросклеротические бляшки, либо при риске появления атеросклеротических бляшек по причине, связанной, например, с наследственностью, или образом жизни, способствующим возникновению атеросклеротических бляшек, включает в себя лечение с помощью эмульгатора, описание которого приведено выше, в комбинации с веществами, эффективными для снижения холестерина. Например, группа химических соединений, известная как "статины", является эффективной для снижения уровня содержания холестерина. Статины являются ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы, ферментом, ограничивающим скорость в синтезе мевалоната, ключевого интермедиата в синтезе холестерина, из ацетил-коэнзима А.

Известны различные синтетические и натуральные статины. Ими являются, но не ограничиваясь нижеперечисленным, аторвастатин, серивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин. В некоторых вариантах исполнения изобретения

- 25 030060

метод лечения атеросклероза, эффективного для снижения объема атеросклеротических бляшек, включает в себя лечение с помощью эмульгатора, описание которого приведено выше, в комбинации со статином.

Дозы статинов, вводимые в организм в комбинации как минимум с одним активным эмульгирующим агентом, содержащимся в настоящем изобретении, эффективные для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одного статина по сравнению с другим. Таким образом, различные статины могут различаться по таким параметрам, как рК_а, растворимость, молекулярный вес и т.д., и данные свойства отдельного статина могут оказывать влияние на метаболизм статина, а также на количество статина, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек статинами.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения изобретения доза статинов содержит количество статинов в пределах от приблизительно 1 до 10 мг/день, от 10 до 20 мг/день, от 20 до 30 мг/день, от 30 до 40 мг/день, от до 50 мг/день, от 50 до 60 мг/день, от 60 до 70 мг/день, от 70 до 80 мг/день, от 80 до 90 мг/день, от 90 до 100 мг/день, от 100 до 150 мг/день, от 150 до 300 мг/день, от 300 до 600 мг/день и от 500 до 1000 мг/день. Статин и эмульгатор могут поступать в организм как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения статин и эмульгаторы могут быть представлены в одном лекарственном препарате либо в виде смеси или в под-ячейках одной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, инъекция, или какая-либо другая соответствующая форма приема лекарственного средства.

Вещество, контролирующее кровяное давление

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгаторы могут вводиться в организм в комбинации с веществом, эффективным для контроля кровяного давления. Например, в некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгаторы принимаются как одновременно, так и последовательно со статином и таким химическим соединением, как амлодипин.

Липазы.

Липазы, подкласс эстеразы, содержит водорастворимые энзимы, катализирующие гидролиз соединений эфира в липидах, растворимых в воде. Несколько определенных ферментов липазы были обнаружены в природе, и большинство ферментов липазы функционируют на основе глицерола в липидном субстрате. В дополнение, большинство липаз содержат альфа/бета гидролазу и участвуют в механизме липидного гидролиза, схожего с химотрипсином, в том числе серин нуклеофилом, кислотным остатком (обычно аспаргиновой кислотой и гистидином. Некоторые липазы гидролизуют липидные компоненты атеросклеротических бляшек.

В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгаторы, описание которых приведено выше, могут вводиться в организм в комбинации как минимум с одной липазой. Примерами липаз могут служить панкреатическая липаза (НРЬ), печеночная липаза (НЬ), эндотелиальная липаза, липопротеинлипаза (ЬРЬ), лизосомальная липаза (ЫРА, также известна в качестве кислоты гидролазы холестериловых эфиров), печеночная липаза (ЫРС), гормоночувствительная липаза, панкреатическая липаза, связанная с протеином 1 (РЬКР1), панкреатическая липаза, связанная с протеином 2 (РЬКР2), фосфолипазы, липаза Н (ЫРН), липаза I (ЫР1), липаза 1 (ЫРТ), липаза К (ЫРК), липаза М (ЫРМ), липаза N (ЫРЫ), моноглицид-липаза (МСЬЬ), диацилглицерид-липаза-альфа (ΌΑΟΕΑ), диацилглицерид-липаза-бета (ОАСЬВ) и карбоксил эфир липаза (СЕЬ).

Дозы липаз, вводимые в организм в комбинации как минимум с одним активным эмульгирующим агентом, содержащимся в настоящем изобретении, эффективные для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одной липазы по сравнению с другой. Таким образом, различные липазы могут различаться по таким параметрам, как рК_а, растворимость, молекулярный вес, и т. д., и данные свойства отдельной липазы могут оказывать влияние на метаболизм липазы, а также на количество липаз, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек липазами.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения изобретения доза липаз содержит количество липаз в пределах от приблизительно 1 до 10 мг/день, от 10 до 20 мг/день, от 20 до 30 мг/день, от 30 до 40 мг/день, от 40 до 50 мг/день, от 50 до 60 мг/день, от 60 до 70 мг/день, от 70 до 80 мг/день, от 80 до 90 мг/день, от 90 до 100 мг/день, от 100 до 150 мг/день, от 150 до 300 мг/день, от 300 до 600 мг/день и от 500 до 1000 мг/день. Липаза и эмульгатор могут поступать в организм как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения липаза и эмульгаторы могут быть представлены в одном лекарственном препарате либо в виде смеси или в под-ячейках одной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, инъекция, или какая-либо другая соответствующая форма приема лекарственного средства.

- 26 030060

Хелаторы кальция.

Осадок кальция часто встречается в составе атеросклеротических бляшек. В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгаторы, описание которых приводится выше, вводятся в организм в комбинации как минимум с одним хелатором кальция. Примерами хелаторов кальция могут являться 1,2-бис-(2-аминофенокси)этан, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетрауксусная кислота, ВАРТА-АМ, этилен гликоль-бис-(2аминоэтилэфир)-Н,Ы,№,№-тетрауксусная кислота, этиленгликоль-бис-(β-аминоэтил эфир)-Ы,^№,№тетрауксусной кислоты тетранатриевая соль и сорт реактива этилендиаминтетрауксусной кислоты двухнатриевой соли, ~99% (титрация).

Дозы хелаторов кальция, вводимые в организм в комбинации как минимум с одним активным эмульгирующим агентом, содержащимся в настоящем изобретении, эффективные для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одного хелатора кальция по сравнению с другим. Таким образом, различные хелаторы кальция могут различаться по таким параметрам, как рК_а, растворимость, молекулярный вес и т.д., и данные свойства отдельного хелатора кальция могут оказывать влияние на метаболизм хелатора кальция, а также на количество хелатора кальция, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек хелатором кальция.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения изобретения доза хелаторов кальция содержит количество хелаторов кальция в пределах от приблизительно от 1 до 10 мг/день, от 10 до 20 мг/день, от 20 до 30 мг/день, от 30 до 40 мг/день, от 40 до 50 мг/день, от 50 до 60 мг/день, от 60 до 70 мг/день, от 70 до 80 мг/день, от 80 до 90 мг/день, от 90 до 100 мг/день, от 100 до 150 мг/день, от 150 до 300 мг/день, от 300 до 600 мг/день и от 500 до 1000 мг/день. Хелатор кальция и эмульгатор могут поступать в организм как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения хелатор кальция и эмульгаторы могут быть представлены в одном лекарственном препарате либо в виде смеси или в под-ячейках одной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, инъекция, или какая-либо другая соответствующая форма приема лекарственного средства.

Коллагеназы.

Коллаген является компонентом фиброзного утолщения, присутствующим во многих атеросклеротических бляшках. Коллагеназы содержат группу ферментов, образованную различными микроорганизмами и животными клетками, разрушающими коллагены. В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгаторы, описание которых приводится выше, могут вводиться в организм в комбинации как минимум с одной коллагеназой. Примерами коллагеназ могут быть как сырые, так и очищенные коллагеназы С1окйгйшт ЫДоКОсит. а также матричные металлопротеиназы млекопитающего (ММРк), ММР 1, ММР 2, ММР 8, ММР 8, ММР 13, ММР 14 и ММР 18.

Дозы коллагеназ, вводимые в организм в комбинации как минимум с одним активным эмульгирующим агентом, содержащимся в настоящем изобретении, эффективные для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одной коллагеназы по сравнению с другой. Таким образом, различные коллагеназы могут различаться по таким параметрам, как рК_а, растворимость, молекулярный вес и т.д., и данные свойства отдельной коллагеназы могут оказывать влияние на метаболизм коллагеназы, а также на количество коллагеназ, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек коллагеназами.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения изобретения доза коллагеназ содержит количество коллагеназы в пределах от приблизительно 1 до 10 мг/день, от 10 до 20 мг/день, от 20 до 30 мг/день, от 30 до 40 мг/день, от 40 до 50 мг/день, от 50 до 60 мг/день, от 60 до 70 мг/день, от 70 до 80 мг/день, от 80 до 90 мг/день, от 90 до 100 мг/день, от 100 до 150 мг/день, от 150 до 300 мг/день, от 300 до 600 мг/день и от 500 до 1000 мг/день. Коллагеназа и эмульгатор могут поступать в организм как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения коллагеназа и эмульгаторы могут быть представлены в одном лекарственном препарате либо в виде смеси или в подячейках одной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, инъекция или какая-либо другая соответствующая форма приема лекарственного средства.

Гематопорфирины.

Гематопорфирины избирательно всасываются в атеросклеротические бляшки при малой степени абсорбции или с ее отсутствием в здоровые участки артериальных стенок. В некоторых вариантах исполнения изобретения эмульгаторы, описание которых приведено выше, могут вводиться в организм с гематопорфиринами, эффективными для обеспечения доступа эмульгатора к атеросклеротическим бляшкам. В некоторых вариантах исполнения изобретения доза гематопорфиринов содержит количество гематопорфиринов в пределах от приблизительно 1 до 10 мг/день, от 10 до 20 мг/день, от 20 до 30 мг/день, от 30 до 40 мг/день, от 40 до 50 мг/день, от 50 до 60 мг/день, от 60 до 70 мг/день, от 70 до 80 мг/день, от 80 до 90 мг/день, от 90 до 100 мг/день, от 100 до 150 мг/день, от 150 до 300 мг/день, от 300 до 600 мг/день и от 500 до 1000 мг/день. Гематопорфирин и эмульгатор

- 27 030060

могут поступать в организм как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения гематопорфирин и эмульгаторы могут быть представлены в одном лекарственном препарате либо в виде смеси или в под-ячейках одной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, инъекция, или какая-либо другая соответствующая форма приема лекарственного средства.

Лизилоксидаза.

Лизилоксидаза и лизилоксидаза, схожая с протеинами, катализирует дезаминирование пептидил лизина и остатки гидроксилизина в коллагенах, а также остатки пептидил лизина в эластине. Образованные пептидил альдегиды подвергаются реакциям окисления для формирования производных от лизина ковалентных поперечных межмолекулярных связей, необходимых для обеспечения структурной целостности внеклеточных матричных компонентов коллагена и эластина. В связи с этим лизилоксидазы и лизилоксидазы, схожие с протеинами, могут считаться мишенями для стимулирования эластогенеза в различных контекстах. Лизилоксидаза и лизилоксидаза, схожая с протеинами, синтезируются в качестве проферментов, секретированных в межклеточную среду и преобразованных путем протеолитического расщепления в ферментно-активный пептид и пропептид. Стимулирование посредством эстракта укропа сопоставимо с увеличением уровня обнаружения эластина, что предполагает рост эффективности эластогенеза.

Распад деятельности лизиоксидазы был связан с атеросклерозом. В некоторых вариантах исполнения изобретения агонисты лизилоксидазы и лизилоксидазы, схожей с протеинами, активирующие действие лизилоксидазы, действие лизилоксидазы, схожей с протеинами либо их комбинации, могут вводиться в комбинации с эмульгаторами, описание которых приведено выше. Примерами агонистов лизилоксидазы могут являться трансформационный рост фактора-бета, стимулирующего фактора колонии гранулоцитарных макрофагов, сурамина, укропа, экстракта укропа, экстракта АиеШит §гауео1еи8, Лиз'ластин V, лизилоксидаза и лизилоксидаза, схожая с протеинами.

Дозы агонистов лизилоксидазы, вводимые в организм в комбинации как минимум с одним активным эмульгирующим агентом, содержащимся в настоящем изобретении, эффективные для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, могут варьироваться в зависимости от ряда факторов. Факторами, оказывающими влияние, могут быть, например, различные химические свойства одного агониста лизилоксидазы по сравнению с другим. Таким образом, различные агонисты лизилоксидазы могут различаться по таким параметрам, как рК_а, растворимость, молекулярный вес и т.д., и данные свойства отдельного агониста лизилоксидазы могут оказывать влияние на метаболизм агониста лизилоксидазы, а также на количество агонистов лизилоксидазы, которое поступает и сохраняется в большом круге кровообращения млекопитающего, и на эффективность эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек агонистами лизилоксидазы.

Таким образом, в некоторых вариантах исполнения изобретения доза агонистов лизилоксидазы содержит количество агонистов лизилоксидазы в пределах от приблизительно 1 до 10 мг/день, от 10 до 20 мг/день, от 20 до 30 мг/день, от 30 до 40 мг/день, от 40 до 50 мг/день, от 50 до 60 мг/день, от 60 до 70 мг/день, от 70 до 80 мг/день, от 80 до 90 мг/день, от 90 до 100 мг/день, от 100 до 150 мг/день, от 150 до 300 мг/день, от 300 до 600 мг/день и от 500 до 1000 мг/день. Агонист лизилоксидазы и эмульгатор могут поступать в организм как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах исполнения изобретения агонист лизилоксидазы и эмульгаторы могут быть представлены в одном лекарственном препарате либо в виде смеси или в под-ячейках одной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, инъекция или какая-либо другая соответствующая форма приема лекарственного средства.

Примеры стентов

Эмульгаторы, а также другие лечебные химические соединения, например статины, могут вводиться в организм с помощью стента. В некоторых вариантах исполнения изобретения после процедуры ангиопластики в сосуде на месте ангиоплатики может быть установлен стент, содержащий как минимум один эмульгатор, описание которого приведено выше. Стент предназначен для непрерывного высвобождения эмульгаторов благодаря тому, что местная концентрация является эффективной для растворения доступных атеросклеротических бляшек. Стент может содержать один или большее количество эмульгаторов и/или дополнительных лечебных химических соединений и предназначен для высвобождения лекарственных ингредиентов в течение длительного периода времени. В некоторых вариантах исполнения изобретения местная концентрация стента может превышать 50 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения местная концентрация эмульгатора может варьироваться в пределах, приблизительно, от 50 до 600 мкМ. В некоторых вариантах исполнения изобретения местная концентрация эмульгатора может варьироваться приблизительно от 100 до 300 мкМ. Стенты, покрытые эмульгатором, могут быть представлены в виде саморасширяющегося баллона либо являться самораскрывающимися. Стент также может содержать дополнительные вещества, эффективные для растворения бляшек, например иогенные детергенты, неиогенные детергенты либо цвиттер-ионные детергенты. Перечень детергентов представлен в международной заявке РСТ/и 82007/001214, полный текст которой приведен в данном документе посредством ссылки.

В некоторых вариантах исполнения изобретения стент содержит ферменты, дигитирующие компоненты атеросклеротических бляшек (например, фиброзное утолщение), как, например, протеаза, в том

- 28 030060

числе коллагеназа, проназа, протеиназа К, трипсин и химотрипсин. В некоторых вариантах исполнения изобретения протеаза содержит, но не ограничиваясь этим, серин-протеазу, треонин-протеазу, цистеинпротеазу, протеазу аспарагиновой кислоты, металлопротеазу и протеазу глютаминовой кислоты. Таким образом, понимается, что вышеперечисленные ферменты являются только примерами и представляют неполный список ферментов, которые могут входить в состав стента, предусмотренного для непрерывного высвобождения эмульгаторов. Протеолитические ферменты, эффективные для растворения тромбов, также могут использоваться в вариантах исполнения изобретения в отношении стентов, высвобождающих активные эмульгирующие агенты и комбинации данных эмульгаторов, с целью профилактики, сокращения, или ограничения риска формирования тромбов около места расположения стента в теле пациента. Стент также может содержать другие лекарственные средства, как, например, противовоспалительные химические соединения, или соединения, эффективные для лечения сосудов.

Примеры опытов

Протокол 1.

В протоколе 1 представлен анализ ίη νίΐΓΟ, предназначенный для определения специфичности и/или эффективности желчной кислоты, терпена, сапонина и/или эмульгатора детергента либо комбинации эмульгаторов или фармацевтического состава, содержащего данный эмульгатор или комбинацию эмульгаторов, для эмульгирования и растворения атеросклеротических бляшек. В протоколе 1 указан способ приготовления тест-раствора и контрольного раствора. Тест-раствор содержит, как минимум, желчную кислоту, либо терпен, либо сапонин и/или эмульгатор детергента по весу: объемное соотношение (вес:объем) в пределах от 1 до 10 нг/мл, 10 до 100 нг/мл, 100 до 500 нг/мл, 500 нг/мл до 1 мкг/мл, от 1 до 10 мкг/мл, 10 до 100 мкг/мл, 100 до 500 мкг/мл, 500 мкг/мл до 1 мг/мл, 1 до 10 мг/мл, от 10 до 100 мг/мл, 100 до 500 мг/мл либо от 500 мг/мл до 1 г/мл. Контрольный раствор отличается от тест-раствора тем, что в тест-растворе не хватает как минимум одного эмульгатора. В случае, если тестраствор и/или контрольный раствор содержит более одного эмульгатора, соотношение вес: объем каждого эмульгатора в растворе должен совпадать или отличаться. Тест-раствор и контрольный раствор могут содержать водные растворы, органические растворители либо их комбинации.

Равное количество сплошного соединения, содержащего как минимум один компонент атеросклеротической бляшки, автономно комбинируется с равными объемами тест-раствора и контрольного раствора. Примерами количества соединения могут являться приблизительно 1 нг, приблизительно 10 нг, приблизительно 100 нг, приблизительно 500 нг, приблизительно 1 мкг, приблизительно 10 мкг, приблизительно 100 мкг, приблизительно 500 мкг, приблизительно 1 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 500 мг и приблизительно 1 г. Примерами объемов тест-растворов и контрольных растворов могут являться приблизительно 1 мкл, приблизительно 10 мкл, приблизительно 100 мл, приблизительно 1 мл, приблизительно 10 мл, приблизительно 100 мл и приблизительно 1 л.

Соединение, тест-раствор и контрольный раствор инкубируются при температуре приблизительно 15°С, приблизительно 20°С, приблизительно 25°С, приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 37°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С либо приблизительно 50°С в течение 1, 5, 10, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 8, 16 ч, 1, 2 дней, 3, 4, 5, 6 дней, 1 либо 2 недель. В течение инкубационного периода тест-раствор и контрольный раствор могут быть подвержены постоянному или периодическому выщелачиванию, как, например, помешивание, встряхивание и/или взбалтывание. По истечении инкубационного периода количество соединения, растворенного в каждом тест-растворе и контрольном растворе, определяется и сравнивается с целью определения эффективности каждого протестированного эмульгатора, комбинации эмульгаторов либо фармацевтических составов для эмульгирования и растворения компонента атеросклеротической бляшки.

Методы определения и/или оценки количества эмульгированных компонентов атеросклеротической бляшки в растворе известны и включают в себя, без каких-либо ограничений, метод иммунной пробы, связанный с ферментом (ИФА), высокоэффективную жидкостную хроматографию, жидкостную экспресс-хроматографию белков, газовую хроматографию, хроматографию на тонкой бумаге, массспектрометрия, объем вытесненной жидкости. В дополнение, методы определения и/или оценки количества неэмульгированных компонентов атеросклеротической бляшки (например, твердое соединение, оставшееся в растворе в прежнем состоянии) включают такие методы, как визуальный осмотр и взвешивание, которые также известны.

Специфичность, в соответствии с которой желчная кислота, терпен, сапонин и/или эмульгатор детергента атеросклеротической бляшки либо фармацевтического состава, содержащего данные эмульгаторы, в отношении эмульгирования компонентов атеросклеротических бляшек, может быть определена посредством включения в настоящий протокол одного или большего числа дополнительных тестрастворов, автономно комбинированных с агрегированным липидом, не обнаруженным в атеросклеротических бляшках, таким, как, например, жир. Подобные дополнительные тест-растворы и контрольные растворы выполнены в соответствии с инструкциями, приведенными в настоящем документе, и предлагают информацию о специфичности протестированного эмульгатора, комбинации эмульгаторов либо фармацевтических формул в отношении эмульгирования и растворения агрегированных компонентов атеросклеротических бляшек. Например, предназначенный для растворения атеросклеротических бля- 29 030060

шек эмульгатор, комбинация эмульгаторов или фармацевтический состав будут эмульгировать и растворять значительно большее количество твердых липидных соединений, содержащих липиды атеросклеротических бляшек, по сравнению с количеством твердых липидных соединений, содержащих липиды, не связанные с атеросклеротическими бляшками, которые они эмульгируют и растворяют. Обычный эмульгатор эмульгирует и растворяет, по существу, аналогичные количества твердых липидных соединений, входящих в состав липидов, содержащихся и не содержащихся в атеросклеротических бляшках.

Протокол 2.

В протоколе 2 содержится информация об анализе ех νίνο, выполненном для определения эффективности желчной кислоты, терпена, сапонина и/или эмульгатора детергента атеросклеротических бляшек либо фармацевтической композиции, содержащей подобный эмульгатор или комбинацию эмульгаторов в эмульгировании и растворении атеросклеротических бляшек. В протоколе 2 образцы ех νίνο артерии млекопитающего, содержащие атеросклеротические бляшки, автономно комбинируются с тестрастворами и контрольными растворами, выполненными в соответствии с описанием, приведенным в протоколе 1. Размер атеросклеротических бляшек, т.е. площадь, объем, толщина, измеряются в тестрастворах и контрольных растворах до и после инкубации. Сравнение измерений размеров позволяет получить информацию об эффективности протестированного эмульгатора, комбинации эмульгаторов или фармацевтической композиции для эмульгации и растворения атеросклеротических бляшек.

Протокол 3.

В протоколе 3 содержится информация об анализе ίη νίνο, выполненного для определения эффективности желчной кислоты, терпена, сапонина и/или эмульгатора детергента атеросклеротических бляшек либо фармацевтической композиции, включающей подобный эмульгатор или комбинацию эмульгаторов в эмульгировании и растворении атеросклеротических бляшек.

В течение 1-8 недель протокола 3 четыре группы, по существу, генетически идентичных мышей, группы А, Б, В и Г, в каждой из которых имеется от четырех до двадцати грызунов, помещаются в условия контролируемой влажности и температуры воздуха, им предлагается корм для грызунов повышенной жирности и/или в высоким содержанием холестерина, как, например, корм Рюо1аЪ Робей Скоте 20 (5053) в шариках с содержанием холестерина, составляющего 0.5% (в весовом отношении) с целью создания предпосылок для образования атеросклеротических бляшек.

Начиная с 9-й недели мыши группы А принимают корм с высоким содержанием жиров и холестерина в комбинации с первым эмульгатором, т.е. желчной кислотой гиодеоксихолевой кислотой (НОСА); мыши группы Б принимают корм с высоким содержанием жиров и холестерина в комбинации со вторым эмульгатором, т.е. эмульгатором терпена Ό-лимонена, либо метаболитами; мыши группы В принимают корм с высоким содержанием жиров и холестерина в комбинации с первым и вторым эмульгаторами и мыши группы Г принимают корм с высоким содержанием жиров и холестерина. В качестве альтернативы мыши группы А принимают корм с высоким содержанием жиров и холестерина в комбинации с первым эмульгатором в виде инъекций, свечей, лекарственных форм для наружного применения и т.д.; мыши группы Б принимают корм с высоким содержанием жиров и холестерина в комбинации с первым и вторым эмульгаторами в виде инъекций, свечей, лекарственных форм для наружного применения и т. д. Дозы первого и второго эмульгаторов соответствуют дозам, описание которых приводится в настоящем документе.

Начиная с 10-й недели у мышей групп А, Б, В и Г могут быть измерены в большом круге кровообращения уровни содержания холестерина или первого и второго эмульгаторов и/или их предшественников, производных, метаболитов и т.д., таких как гиодеоксихолевая кислота и Ό-лимонен или δ-перилловая кислота. Методы проведения анализов для определения уровней содержания холестерина и эмульгаторов в крови известны науке и включают в себя, без каких-либо ограничений, метод иммунной пробы, связанный с ферментом (ИФА), высокоэффективную жидкостную хроматографию, жидкостную экспресс-хроматографию белков, газовую хроматографию, хроматографию на тонкой бумаге, массспектрометрия. Концентрации первого и второго эмульгаторов в большом круге кровообращения мышей групп А, Б и В соответствуют данным, указанным в настоящем документе.

В конце 25-й недели грызуны групп А, Б, В и Г умерщвляются. После умерщвления кровь каждой мыши групп А, Б, В и Г сливается, и большой круг кровообращения перфузируется физиологическим раствором с фосфатным буфером посредством интервентрикулярной инъекции. Сердце, содержащее корень аорты, фиксируется в физиологическом растворе с буфером формалина и обрабатывается известными способами для количественной оценки корня аорты в отношении размера атеросклеротических бляшек, т. е. площади, объема и/или толщины, например, с помощью анализа, описание которого приведено в работе Дански и др., 1999. Айегю8с1ег. ТкготЪ. Уазсо ΒίοΙ. 19:1960-1968, общее содержание которой включено в текст настоящего документа по упоминанию о нем. Сравнение измерений размеров атеросклеротических бляшек среди грызунов групп А, Б, В и Г позволяет получить информацию об эффективности протестированного эмульгатора, комбинации эмульгаторов или фармацевтической композиции для эмульгации и растворения атеросклеротических бляшек.

- 30 030060

Опыт 1.

Опыты ίη νίίτο были проведены с целью оценки специфичности и эффективности δ-перилловой кислоты, метаболита Ό-лимонена для эмульгирования и растворения соединений, содержащих липидные компоненты атеросклеротических бляшек. В ходе данных опытов 1.0 г δ-перилловой кислоты были растворены в 50 мл водного раствора, содержащего 50 мМ ΗΕΡΕδ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2этансульфоновая кислота), рН 7.3, и помещены в аликвоты по 10 мл. По 0.11 г агрегированного холестерил олеата, холестерил пальмитата, холестерических кристаллов и жира были помещены в отдельные аликвоты, содержащие δ-перилловую кислоту/ΗΕΡΕδ (К-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2этансульфоновая кислота), создав, таким образом, тестовые образцы. Каждый тестовый образец был инкубирован при комнатной температуре на 84 ч, без перемешивания в течение первых 72 ч и с постоянным перемешиванием в течение 12 ч.

Контрольный раствор, содержащий 50 мМ ΗΕΡΕδ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2этансульфоновая кислота), рН 7.3, был помещен в аликвоты по 10 мл, и по 0.11 г агрегированного холестерил олеата, холестерил пальмитата, холестерических кристаллов и жира были помещены в отдельные аликвоты, содержащие ΗΕΡΕδ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновую кислоту), создав, таким образом, контрольные образцы. Контрольные образцы прошли ту же обработку, что и тестовые образцы, т.е. были инкубированы при комнатной температуре без перемешивания в течение первых 72 ч и с постоянным перемешиванием в течение 12 ч.

После инкубации 90-95% агрегированного холестерил олеата, холестерил пальмитата, холестерических кристаллов тестовых образцов были растворены. Для сравнения, холестерил олеат, холестерил пальмитат, холестерические кристаллы контрольных образцов остались нерастворенными. В дополнение, агрегированный жир остался нерастворенным как у тестовых образцов, так и у контрольных образцов.

Данные опыты демонстрируют, что δ-перилловая кислота растворима в водном растворе, содержащем 50 мМ ΗΕΡΕδ (Ы-2-гидроксиэтшшиперазин-М-2-этансульфоновая кислоты), рН 7.3, и обладает свойствами, обусловливающими его использование в качестве эффективного и оказывающего специфическое воздействие эмульгатора липидов агрегированных атеросклеротических бляшек. Считается, что данные результаты указывают на то, что достаточное количество метаболитов Ό-лимонена является эмульгатором, оказывающим специфический эффект на липиды атеросклеротических бляшек, что обеспечивает его фармакологическое преимущество по сравнению с другими обычными эмульгаторами в отношении эффективности, безопасности и переносимости, а также эффективным для растворения агрегированных нерастворимых компонентов холестерина атеросклеротических бляшек ίη νίνο.

Опыт 2.

Опыты ίη νίίτο были проведены с целью оценки специфичности δ-периллилового спирта, метаболита эмульгатора терпена Ό-лимонена при эмульгировании и растворении соединений, содержащих липидные компоненты атеросклеротических бляшек. В ходе данных экспериментов 1.0 г 96% раствора δ-периллилового спирта смешали с 1 мл водного раствора, содержащего 50 мМ ΗΕΡΕδ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновая кислоты), рН 7.3, и поместили в аликвоты по 0.5 мл или 1.5 мл. По 0.03 г агрегированного холестерил олеата и холестерил пальмитата были помещены в отдельные 0.5 мл аликвоты δ-периллилового спирта /ΗΕΡΕδ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2этансульфоновая кислоты), и 0.03 г холестерических кристаллов были помещены в 1.5 мл аликвот δ-периллилового спирта /ΗΕΡΕδ (М-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновая кислоты), создав тем самым тестовые образцы. Каждый тестовый образец был инкубирован при комнатной температуре в течение 2 ч при непрерывном помешивании.

Контрольный раствор, содержащий 50 мМ ΗΕΡΕδ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2этансульфоновая кислоты), рН 7.3, был помещен в аликвоты по 1.5 мл, и 0.03 г агрегированного холестерил олеата и холестерил пальмитата и холестерических кристаллов были помещены в отдельные аликвоты ΗΕΡΕδ (М-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновая кислоты), создав тем самым контрольные образцы. Каждый контрольный образец был инкубирован при комнатной температуре в течение 2 ч при непрерывном помешивании.

После инкубации 90-95% агрегированного холестерил олеата, холестерил пальмитата, холестерических кристаллов тестовых образцов были растворены. Для сравнения, холестерил олеат, холестерил пальмитат, холестерические кристаллы контрольных образцов остались нерастворенными. В дополнение, холестерил олеат, холестерил пальмитат, холестерические кристаллы контрольных образцов остались нерастворенными после длительной инкубации в течение 36 ч.

Данные опыты демонстрируют, что δ-периллиловоый спирт, метаболит эмульгатора терпена Ό-лимонена, обладает свойствами, обусловливающими его использование в качестве эффективного и оказывающего специфическое воздействие эмульгатора липидов агрегированных атеросклеротических бляшек. Считается, что данные результаты указывают на то, что достаточное количество метаболитов Ό-лимонена является эффективным эмульгатором для растворения агрегированных нерастворимых компонентов холестерина атеросклеротических бляшек ίη νίνο.

- 31 030060

Опыт 3.1.

Опыты ίη νίίτο были проведены с целью оценки эффективности гиодезоксихолевой кислоты при эмульгировании и растворении соединений, содержащих липидные компоненты атеросклеротических бляшек. В ходе данных опытов 10.0 г гиодезоксихолевой кислоты были растворены в 40 мл 96% этанола, разбавленного 40 мл воды и помещенного в аликвоты по 40 мл. По 0.20 г агрегированного холестерил олеата и холестерических кристаллов были помещены в отдельные аликвоты гиодезоксихолевой кислоты/этанола, создав тем самым тестовые образцы. Каждый тестовый образец был инкубирован при комнатной температуре в течение 6 ч при непрерывном помешивании.

Контрольный раствор, содержащий 40 мл 96% этанола, разбавленного 40 мл воды и помещенного в аликвоты по 40 мл, и по 0.20 г агрегированного холестерил олеата и холестерических кристаллов были помещены в отдельные аликвоты этанола, создав тем самым контрольные образцы. Каждый контрольный образец был инкубирован при комнатной температуре в течение 6 ч при непрерывном помешивании.

После инкубации 95% холестерических кристаллов тестовых образцов были растворены. Для сравнения, агрегированный холестерил олеат как тестовых, так и контрольных образцов и холестерические кристаллы контрольных образцов остались нерастворенными. Данные опыты демонстрируют, что гиодезоксихолевая кислота обладает свойствами эффективного эмульгатора липидов агрегированных атеросклеротических бляшек.

Опыт 3.2.

Дальнейшие опыты ίη νίίτο были проведены с целью оценки эффективности гиодезоксихолевой кислоты при эмульгировании и растворении соединений холестерил олеата. В ходе данных опытов 10.0 г гиодезоксихолевой кислоты были растворены в 40 мл в 96% этанола и помещены в 40 мл аликвот. 0.20 г агрегированного холестерил олеата были помещены в тестовые аликвоты гиодезоксихолевой кислоты/этанола, создав тем самым тестовые образцы, которые были инкубированы при температуре приблизительно 37°С с помешиванием приблизительно через каждые 5 мин.

Контрольный раствор, содержащий 40 мл 96% этанола, был помещен в аликвоты по 40 мл и 0.20 г агрегированного холестериал олеата были помещены в аликвот этанола для создания контрольного образца. Контрольный образец был обработан таким же образом, как и тестовые образцы, т. е. инкубирован при температуре приблизительно 37°С с помешиванием через каждые 5 мин.

После инкубации приблизительно 70% агрегированного холестерил олеата тестового образца был растворен. Для сравнения, агрегированный холестерил олеат контрольного образца остался нерастворенным.

Данные опыты демонстрируют, что гиодезоксихолевая кислота обладает свойствами, обусловливающими ее использование в качестве эффективного эмульгатора липидов агрегированных атеросклеротических бляшек. Считается, что данные результаты указывают на то, что достаточное количество желчных кислот является эффективным эмульгатором для растворения атеросклеротических бляшек ίη νίνο.

Опыт 4.

Опыты ίη νίίτο были проведены с целью оценки эффективности комбинации гиодезоксихолевой кислоты и эмульгаторов Ό-лимонена при эмульгировании и растворении соединений, содержащих липидные компоненты атеросклеротических бляшек. В ходе данных опытов 7.5 г гиодезоксихолевой кислоты и 7.5 г Ό-лимонена были соединены с 75 мл раствора, содержащего 70% изопропанола и 30% воды, разделенного на аликвоты по 25 мл. По 0.20 г агрегированного холестерил олеата и холестерических кристаллов были помещены в отдельные аликвоты гиодезоксихолевой кислоты- Ό-лимонена, создав тем самым тестовые образцы. Каждый тестовый образец был инкубирован при комнатной температуре в течение 15 мин при непрерывном помешивании.

Контрольный раствор, содержащий 70% изопропанола и 30% воды, был распределен в аликвоты по 25 мл, и по 0.11 г агрегированного холестерил олеата и холестерических кристаллов были помещены отдельные контрольные аликвоты для создания контрольных образцов. Контрольные образцы были обработаны таким же образом, как и тестовые образцы, т. е. инкубированы при комнатной температуре в течение 15 мин при непрерывном помешивании.

После инкубации 100% агрегированного холестерил олеата и холестерических кристаллов тестовых образцов были растворены. Для сравнения, агрегированный холестерил олеат, холестерил пальмитат и холестерические кристаллы контрольного образца остались нерастворенными.

Данные опыты демонстрируют, что гиодезоксихолевая кислота в комбинации с Ό-лимоненом обладает свойствами, обусловливающими ее использование в качестве эффективного эмульгатора липидов агрегированных атеросклеротических бляшек. Считается, что данные результаты указывают на то, что достаточное количество желчных кислот и комбинаций терпена являются эффективным эмульгатором для растворения атеросклеротических бляшек ίη νίνο.

Опыт 5.

Опыты ίη νίίτο были проведены с целью оценки эффективности комбинации дезоксихолевой кислоты и эмульгаторов Ό-лимонена при эмульгировании и растворении соединений, содержащих липидные компоненты атеросклеротических бляшек. В ходе данных опытов 1.25 г дезоксихолевой кислоты и 2.5 г

- 32 030060

Ό-лимонена были соединены с 25 мл водного раствора и разделены на аликвоты по 10 мл. 0.09 г агрегированного холестерил олеата и 0.11 г холестерических кристаллов были помещены в отдельные аликвоты дезоксихолевой кислоты-О-лимонена, создав тем самым тестовые образцы. Каждый тестовый образец был инкубирован при комнатной температуре в течение 2 ч при непрерывном помешивании.

Контрольный водный раствор был распределен в аликвоты по 10 мл, и 0.09 г агрегированного холестерил олеата и 0.11 г холестерических кристаллов были помещены отдельные контрольные аликвоты для создания контрольных образцов. Контрольные образцы были обработаны таким же образом, как и тестовые образцы, т. е. инкубированы при комнатной температуре в течение 2 ч при непрерывном помешивании.

После инкубации 100% агрегированного холестерил олеата и холестерических кристаллов тестовых образцов были растворены. Для сравнения, агрегированный холестерил олеат, холестерил пальмитат и холестерические кристаллы контрольного образца остались нерастворенными.

Данные опыты демонстрируют, что дезоксихолевая кислота в комбинации с Ό-лимоненом обладает свойствами, обусловливающими ее использование в качестве эффективного эмульгатора липидов агрегированных атеросклеротических бляшек. Считается, что данные результаты указывают на то, что достаточное количество желчных кислот и комбинаций терпена являются эффективным эмульгатором для растворения атеросклеротических бляшек ίη νίνο.

Опыт 6.

Опыты ех νίνο были выполнены для оценки способности дезоксихолевой кислоты растворить материал атеросклеротической бляшки. В ходе данных опытов образцы ех νίνο артерии свиньи были обработаны водным раствором при двух различных концентрациях дезоксихолевой кислоты. В ходе первого опыта образцы были обработаны 50 мг/мл дезоксихолевой кислоты на 30 мин, по истечении которых из образца был удален омывающий раствор, и внешний вид атеросклеротической бляшки был рассмотрен под микроскопом. В начале опыта после удаления омывающего раствора из образца был получен чистый вязкий столб жидкости. Данный столб жидкости измеряли и оценивали около 4 или 5 ч, затем оценка столба жидкости не осуществлялась. Не желая передавать методику использования, был сделан вывод о том, что столб жидкости содержал компоненты атеросклеротических бляшек.

После 5 ч обработки дезоксихолевой кислотой макроскопическое исследование размера атеросклеротической бляшки показало, что объем атеросклеротической бляшки уменьшился приблизительно на 70%. После 36 ч обработки от атеросклерозной бляшки остался только материал фиброзного утолщения и участки кальноза. Весь материал ядра, похоже, был растворен.

Во втором опыте атеросклеротическая бляшка в образце артерии свиньи была подвержена постоянной обработке струей раствора, содержащего 0.25 мг/мл дезоксихолевой кислоты, растворенной в физиологическом растворе (приблизительно 600 мкМ ΌΟΆ). Образец быть подвержен постоянной обработке в течение 8 дней. Макроскопическое исследование образца в этот период показало, что большинство, если не все липидные ядра атеросклеротических бляшек были растворены, нерастворенным оказалось только фиброзное утолщение.

В обоих опытах обработка дезоксихолевой кислотой не оказала вредного воздействия на сами сосуды. В частности, эластичность стенок сосудов не была повреждена. Не желая передавать методику использования, поддерживаемый уровень эмульгатора доказал данным примером свою эффективность для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек, растворяя атеросклеротические бляшки в ближайших омывающих клетках организма свозь фиброзное утолщение. Ожидается, что в организме пациента растворимые липиды, освобожденные с помощью вводимого эмульгатора из атеросклеротических бляшек, попадут в кровоток, где они могут быть метаболизированы и удалены из организма естественным физиологическим путем, например путем выведения из организма с желчью в качестве свободного холестерина, либо путем конверсии желчных кислот в печени.

- 33 030060

Специалист в данной области согласится с взаимозаменяемостью некоторых элементов различных вариантов исполнения изобретения. Аналогичным образом, некоторые вышеуказанные элементы и действия, а также другие известные эквиваленты для каждого элемента, действия и метода, могут быть совмещены или заменены одним из обычных компонентов, в соответствии с вышеуказанными принципами, с целью образования соединения. Несмотря на то что информация была представлена в контексте определенных вариантов исполнения изобретения и примеров, специалисты в данной области согласятся с тем, что данная информация охватывает более широкую сферу применения, чем применение в рамках вышеуказанных вариантов исполнения изобретения, и/или на ее основе могут быть использованы возможные модификации и эквиваленты. Таким образом, информация не ограничена применением исключительно в рамках представленных вариантов исполнения изобретения.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения атеросклероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей

   гиодезоксихолевую кислоту (ΗΌΟΑ) или ее фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или их комбинацию в количестве, эффективном для достижения концентрации в сыворотке или в системном кровотоке у указанного млекопитающего выше 50 мкМ;

   терпен или фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или комбинацию данных веществ,

   причем композиция находится в количестве, эффективном для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек в артерии млекопитающего.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что терпен включает Ό-лимонен или фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или комбинацию данных веществ.
3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что терпен включает δ-перилловую кислоту или фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или комбинацию данных веществ.
4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что терпен включает δ-периллиловый спирт или фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или комбинацию данных веществ.
5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что терпен включает Ό-лимонен или фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или комбинацию данных веществ в количестве, эффективном для достижения концентрации в сыворотке или в системном кровотоке у указанного млекопитающего от приблизительно 50 мкМ до приблизительно 1 мМ.
6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что терпен включает δ-перилловую кислоту или фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или комбинацию данных веществ в количестве, эффективном для достижения концентрации в сыворотке или в системном кровотоке у указанного млекопитающего от приблизительно 50 мкМ до приблизительно 1 мМ.
7. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что терпен включает δ-периллиловый спирт или фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или комбинацию данных веществ в количестве, эффективном для достижения концентрации в сыворотке или в системном кровотоке у указанного млекопитающего от приблизительно 50 мкМ до приблизительно 1 мМ.
8. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что гиодезоксихолевая кислота (ΗΌΟΑ) или ее фармацевтически приемлемая соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфная форма или их комбинация находится в указанной фармацевтической композиции в количестве, эффективном для достижения сывороточной концентрации гиодезоксихолевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, конъюгата, гидрата, сольвата, полиморфной формы или их комбинации в организме млекопитающего от приблизительно 50 до приблизительно 600 мкМ.
9. 9. Способ лечения атеросклероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей гиодезоксихолевую кислоту (ΗΌΟΑ) или ее фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или их комбинацию в количестве, эффективном для достижения концентрации в сыворотке или в системном кровотоке у указанного млекопитающего выше 50 мкМ, причем композиция находится в количестве, эффективном для достижения ремиссии атеросклеротических бляшек в артерии млекопитающего.
10. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором композиция дополнительно включает липазу.
11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором композиция дополнительно включает кислую гидролазу сложного эфира холестерина.
12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором композиция дополнительно включает липосому и отличается тем, что липосома переносит по меньшей мере одно соединение из желчной кислоты или фармацевтически приемлемой соли, конъюгата, гидрата, сольвата, полиморфной формы или комбинации данных веществ и терпена или фармацевтически приемлемой соли, конъюгата, гидрата, сольвата, полиморфной формы или комбинации данных веществ.

    - 34 030060
13. 13. Способ по любому из пп.1-12, дополнительно включающий введение статина.
14. 14. Способ по п.13, где указанный статин вводится указанному млекопитающему в дозе от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/день.
15. 15. Способ по п.13, где указанный статин представляет собой аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин или симвастатин.
16. 16. Способ лечения атеросклероза у млекопитающего, включающий введение в организм млекопитающего фармацевтической композиции, включающей гиодезоксихолевую кислоту (НОСА) или фармацевтически приемлемую соль, конъюгат, гидрат, сольват, полиморфную форму или их комбинацию в количестве, эффективном для достижения концентрации в сыворотке или в системном кровотоке у указанного млекопитающего выше 50 мкМ.

    4®