EA029586B1 - Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекций - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- EA029586B1 EA029586B1 EA201500710A EA201500710A EA029586B1 EA 029586 B1 EA029586 B1 EA 029586B1 EA 201500710 A EA201500710 A EA 201500710A EA 201500710 A EA201500710 A EA 201500710A EA 029586 B1 EA029586 B1 EA 029586B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- water
- composition according
- salts
- cellulose
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 37
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims description 29
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 25
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 25
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 claims description 22
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 11
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 alginic acid salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 claims 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 48
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 36
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 10
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 10
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 10
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 10
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 10
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 8
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 8
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 7
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 7
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 7
- 229940024138 lopinavir 100 mg Drugs 0.000 description 7
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 7
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 7
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 description 7
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 description 7
- 229940024139 ritonavir 25 mg Drugs 0.000 description 7
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 7
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 7
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 7
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940113983 lopinavir / ritonavir Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KXJGSNRAQWDDJT-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-5-bromo-2h-indol-3-one Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)C)CC(=O)C2=C1 KXJGSNRAQWDDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000826860 Trapezium Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940096357 ritonavir 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно - к фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, которая включает в качестве активного вещества по меньшей мере один ингибитор ВИЧ протеазы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов. Кроме того, изобретение относится к способу ее получения и способу лечения. Фармацевтическая композиция по изобретению обладает улучшенной биодоступностью и улучшенными технологическими характеристиками по сравнению с лекарственным средством по прототипу.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, которая включает в качестве активного вещества по меньшей мере один ингибитор ВИЧ протеазы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов. Кроме того, изобретение относится к способу ее получения и способу лечения. Фармацевтическая композиция по изобретению обладает улучшенной биодоступностью и улучшенными технологическими характеристиками по сравнению с лекарственным средством по прототипу.
029586
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно - к фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, которая включает в качестве активного вещества по меньшей мере один ингибитор ВИЧ протеазы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов. Кроме того, изобретение относится к способу ее получения и способу лечения.
Предшествующий уровень техники
По данным ООН, число людей, живущих с ВИЧ, составило 34,2 миллиона человек. Ни одна страна не избежала страшных последствий этой поистине глобальной эпидемии.
В Российской Федерации эпидемиологическая обстановка по ВИЧ-инфекции остается напряженной, продолжается распространение вируса иммунодефицита человека среди населения и увеличение кумулятивного числа инфицированных и больных.
По данным Роспотребнадзора в настоящее время в Российской Федерации проживает 617018 ВИЧ-инфицированных.
За десять месяцев 2012 года выявлено 62865 новых случаев ВИЧ-инфекции, что на 12,5% больше, чем в прошлом году. Случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах Российской Федерации (официальный сайт Роспотребнадзора Ь11р://го8ро1геЬпа07Ог.ги/Ьу1ад2/-/а88е1_риЫ18Йег/01Су/соп1еп1).
Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ - это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Сад-Ро1 на отдельные функциональные белки. В результате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию, и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии.
Среди ингибиторов ВИЧ-протеазы известны такие вещества, как нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, атазанавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир.
Известно, что практически все ингибиторы протеазы ВИЧ являются малорастворимыми в воде субстанциями. В связи с этим возникают технологические сложности в процессе создания готовых лекарственных форм на основе этих субстанций. Кроме того, очень трудной задачей является подобрать состав вспомогательных веществ таким образом, чтобы не произошло ухудшение фармакокинетических параметров готовой лекарственной формы и соответственно биодоступности.
Из уровня техники известен препарат Калетра® - таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 мг), производства Эбботт ГмбХ и Ко. КГ, Германия, который описан в патенте ЕА 011924 и принят авторами настоящего изобретения за прототип.
Как следует из патента ЕА0011924, авторами была предпринята попытка улучшить биодоступность твердой лекарственной формы лопинавира + ритонавира. Данная задача была решена путем введения в состав готовой лекарственной формы водорастворимых полимеров в достаточно большом количестве от примерно 50 до примерно 85 мас.% и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы.
Применение относительно больших количеств дорогостоящих вспомогательных веществ увеличивает себестоимость препарата.
Кроме того, важным недостатком лопинавира/ритонавира является его способность вызывать не только желудочно-кишечные расстройства (диарею, тошноту), но и выраженную дислипопротеидемию, даже более значительную, чем наблюдаемая на фоне приема других ИП. Подобно прочим ИП, лопинавир/ритонавир вызывает липодистрофический синдром, частота которого, по данным одного долговременного исследования, составляет 15% через 5 лет. Кроме того, назначая этот препарат, следует принимать во внимание многочисленные лекарственные взаимодействия. В комбинациях с эфавирензом и невирапином, а возможно и с ампренавиром, его дозу следует повышать. По последним данным, лопинавир/ритонавир допустимо назначать раз в сутки (800/200 мг), хотя в этом случае он несколько чаще провоцирует диарею.
Таким образом, в настоящее время существует необходимость разработки новых готовых лекарственных форм, обладающих противовирусной активностью, ингибирующих активность ВИЧ протеазы, с улучшенными фармакокинетическими и технологическими свойствами, а также с увеличенной биодоступностью и, следовательно, улучшенной терапевтической эффективностью.
Авторы настоящего изобретения поставили перед собой следующую техническую задачу: разработка новых и более эффективных (по сравнению с прототипом) лекарственных форм препарата (ингибитора протеазы ВИЧ), обладающих следующими свойствами:
1) лекарственная форма должна обладать улучшенными технологическими свойствами (прочность, пластичность, распадаемость и т.п.), а также высокой стабильностью;
2) лекарственная форма должна обладать улучшенной кинетикой растворения и повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью.
Достигаемый технический результат предлагаемого изобретения соответствует поставленным задачам и заключается в расширении арсенала качественных доступных отечественных лекарственных
- 1 029586
средств для лечения ВИЧ-инфекции, обладающих улучшенной кинетикой растворения и повышенной биологической доступностью по сравнению с лекарственным препаратом по прототипу. Кроме того, полученные лекарственные формы обладали улучшенными технологическими свойствами и высокой стабильностью при хранении. Полученные технические результаты не являются очевидными, и их нельзя было предвидеть специалисту на основании имеющегося уровня техники.
Подробное описание сущности изобретения
Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения были разработаны варианты фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, включающие по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов.
В результате проведенных экспериментальных исследований авторам настоящего изобретения удалось значительно снизить содержание водорастворимых полимеров в составе фармацевтической композиции. При этом было неожиданно обнаружено, что кинетика растворения и биологическая доступность заявляемой фармацевтической композиции значительно улучшились по сравнению с препаратом по прототипу. Таким образом, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает сокращение времени до наступления лечебного эффекта и достигается тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.
Авторами настоящего изобретения к настоящему моменту времени до конца не изучена причина улучшения фармакокинетических свойств и увеличения биодоступности при снижении содержания в готовой лекарственной форме водорастворимых полимеров.
Авторы не исключают возможность влияния на данные улучшения содержание водонерастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ и их взаимодействие.
В результате создания различных вариантов заявляемой фармацевтической композиции было установлено, что указанный технический результат достигается при условии, если в одном из вариантов (далее по тексту вариант 1 фармацевтической композиции) заявляемая фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49 мас.% (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы) водорастворимых полимеров, а также содержит по меньшей мере один водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 мас.% от массы всей готовой лекарственной формы. В результате проведенных экспериментов было обнаружено, что при ином содержании водорастворимых и водонерастворимых полимеров получаемая готовая лекарственная форма получается с иными (сниженными по сравнению с прототипом) характеристиками.
Кроме того, авторами было установлено, что технический результат заявленного изобретения также достигается, если композиция в другом варианте (далее по тексту вариант 2 фармацевтической композиции) осуществления настоящего изобретения содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 мас.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы, при этом водорастворимые полимеры в композиции отсутствуют.
В результате экспериментальной разработки возможных составов готовых лекарственных форм было найдено, что сами активные вещества, которые могут входить в состав заявляемой фармацевтической композиции, включают нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир или их комбинации друг с другом, являются известными из уровня техники и применяются для лечения ВИЧ-инфекций.
Согласно изобретению предлагаемое противовирусное лекарственное средство содержит активное веществ в количестве от 5,0 до 60,5 мас.% от массы лекарственной формы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в количестве от 3 9,5 до 95,0% от массы активного вещества.
Эффективное количество активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ в лекарственной форме составляет от 5 до 1500 мг.
Предпочтительно, что заявляемая противовирусная фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере еще одно противовирусное средство (ингибитор ВИЧ-протеазы) для достижения синергетического действия. Ингибиторы ВИЧ-протеазы, которые могут входить в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению, могут включать нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и/или их комбинации.
Наряду с активным веществом, фармацевтическая композиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия §искет с1 а1.: РНагта/сиОзсНс ТесЬио1од1е, ТИете-Уег1ад, 81ийдагб, 1991.
В качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфа- 2 029586
ты, карбонаты, хлориды), магний и его производные (оксид, карбонат, стеарат), кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикламат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 56 мас.% перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).
Водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются, следующие вещества: гомополимеры и сополимеры Ν-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры Ν-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (РУР), сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата; высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты;поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изобретении. включают, но не ограничиваются, следующие вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) низкозамещенная, простые эфиры целлюлозы (алкиловые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, этилметилцеллюлоза, этилпропилцеллюлоза, изопропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и т.п.; аралкиловые эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза и т.п.; цианоалкиловые эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза и т.п.), сложные эфиры целлюлозы (эфиры целлюлозы и органической кислоты, такие как ацетат бутират целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и т.п.), сополимеры метакриловой кислоты-акриловой кислоты и т.п.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49 мас.% перечисленных выше водорастворимых полимеров, по меньшей мере один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 мас.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы.
В одном из вариантов осуществления заявленного изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 20 мас.% перечисленных выше водорастворимых полимеров (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).
Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются, следующие вещества: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000).
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 1,0 мас.% поверхностноактивных веществ (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 0,9 мас.% поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).
В одном из вариантов настоящего изобретения предпочтительно фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 мас.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы.
Предпочтительно соотношение водонерастворимых полимеров к поверхностно-активным веществам в заявляемой фармацевтической композиции находится в диапазоне от 39 до 93,3.
Предпочтительно лекарственное средство может быть изготовлено в виде порошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом ("Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм", 2-е изд., М., 2006).
Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента.
Для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка комбинированного препарата лопинавир/ритонавир составляет 400/100 мг 2 раза в день или 800/200 мг 1 раз в день.
Для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка комбинированного препарата лопинавир/ритонавир составляет 400/100 мг. Применение препарата 1 раз в день
- 3 029586
у этих пациентов не рекомендуется.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - нелфинавира в лекарственной форме составляет 750 мг.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - дарунавира в лекарственной форме составляет 300 мг.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - саквинавира в лекарственной форме составляет 500 мг.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - индинавира в лекарственной форме составляет 400 мг.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - типранавира в лекарственной форме составляет 500 мг.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - фосампренавира в лекарственной форме составляет 1400 мг.
Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Способ лечения заключается в том, что осуществляют введение в терапевтически эффективном количестве фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, включающей по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ она содержит по меньшей мере один водорастворимый полимер в количестве от 0,4 до 49 мас.% от массы всей готовой лекарственной формы, по меньшей мере один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 мас.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы.
В одном из вариантов осуществления способ включает введение в терапевтически эффективном количестве фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, включающей по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающейся тем, что она содержит в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 мас.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы.
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения заявляемой фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.
Пример 1.
Описание технологии получения таблеток покрытых пленочной оболочкой.
Активные фармацевтические субстанции ингибитора протеазы ВИЧ нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир раздельно микронизируют в водно-спиртовом растворе поверхностно-активных ингредиентов полисорбат 80 и макрогол 6000 в течение 10 мин с последующим растворением субстанций в шестиатомном спирте сорбитола и макрогол 6000 в течение 10 мин с последующим растворением субстанций в шестиатомном спирте сорбитола и углеводе дисахарида лактозы и гранулированием. Сушат влажную смесь обычным способом, в псевдоожиженном слое при температуре до 60°С до остаточной влаги не более 2-3%. Затем смешивают и опудривают вспомогательными ингредиентами до однородности в следующей последовательности: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллоза натрия, коповидон (например, коповидон марки коллидон УА 64), гипролоза низкозамещенная, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат или магния стеарат. Из полученной массы для таблетирования получают ядратаблетки, которые покрывают водорастворимой оболочкой.
Пример 2.
Описание технологии получения таблеток лопинавир 100 мг + ритонавир 25 мг, покрытых пленочной оболочкой.
Активные фармацевтические субстанции лопинавира и ритонавира раздельно микронизировали в водно-спиртовом (2:1) растворе сорбитола с полисорбатом и макроголом в течение 10 мин. Суспензию ритонавира смешивали с '/4 частью лактозы и '/4 частью целлюлозы микрокристалличекой. Полученный гранулят сушили при температуре 45°С в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0%. Микронизированный лопинавир смешивали до однородности с 3/4 части лактозы и целлюлозы микрокристаллической, гранулировали и сушили в аэрофонтанной сушилке при температуре 45°С в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0-3,0%. Высушенный гранулят калибровали
- 4 029586
через вибросито 30 меш, смешивали и опудривали гипролозой низкозамещенной, кремния диоксид коллоидным и натрия стеарилфумаратом в конусном смесителе до однородности. Из опудренного гранулята получали ядра таблетки весом 260 мг. Таблетки затем покрывали пленкой в установке для покрытия путем распыления водной дисперсии для пленочного покрытия при температуре 50°С до веса таблетки 267 мг.
Согласно вышеприведенному примеру 2 получали фармацевтическую композицию с содержанием водонерастворимых полимеров 28 мас.% следующего состава (соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мас.% всей таблетки):
| Состав ядра | ед.изм | масса таблетки | % сод. |
| лопинавир субстанция | мг | 100 | 37,45 |
| ритонавир субстанция | мг | 25, 0 | 9,36 |
| гипролоза низкозамещенная | мг | 16, 02 | 6, 00 |
| целлюлоза микрокристаллическая | мг | 58,74 | 22,00 |
| лактоза | мг | 44,53 | 16, 68 |
| сорбитол | мг | 9, 61 | 3, 60 |
| полисорбат 80 | мг | 1,30 | 0,49 |
| макрогол 6000 | мг | 1,30 | 0, 49 |
| кремния диоксид коллоидный | мг | 2,0 | 0,75 |
| натрия стеарилфумарат | мг | 1,50 | 0,56 |
| итого: ядро таблетки | мг | 260 | 97,38 |
| Готовая оболочка: Абч.ргтта огапде (гипромеллоза, тальк, титана диоксид, макрогол 6000, железо оксид красный, желтый) итого: таблетка п/о | мг | 7 | 2,62 |
| мг | 267 | 100 |
Согласно вышеприведенному примеру 2 получали фармацевтическую композицию с содержанием водонерастворимых полимеров 0,39 мас.% следующего состава (соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мас.% всей таблетки):_
| Состав ядра | ед.изм | масса таблетки | % СОД. |
| лопинавир субстанция | мг | 100 | 37,45 |
| ритонавир субстанция | мг | 25, 0 | 9, 36 |
| гипролоза низкозамещенная | мг | 1,04 | 0,39 |
| лактоза | мг | 112,08 | 41,98 |
| кремния диоксид коллоидный | мг | 7, 00 | 2,62 |
| сорбитол | мг | 9, 61 | 3, 60 |
| макрогол 6000 | мг | 1,30 | 0, 49 |
| натрия стеарилфумарат | мг | 2,67 | 1,00 |
| полисорбат 80 | мг | 1,30 | 0,49 |
| итого: ядро таблетки | мг | 260 | 97,38 |
| Готовая оболочка: АДч.рггша огапде (гипромеллоза, тальк, титана диоксид, макрогол 6000, железо оксид красный, желтый) итого: таблетка п/о | мг | 7 | 2,62 |
| мг | 267 | 100 |
Пример 3.
Методика исследования пероральной биологической доступности.
Исследование биологической доступности проводили на собаках самцах и самках массой примерно 10 кг. Все животные при проведении эксперимента получали сбалансированный кормовой рацион, содержащий 27% жира, и воду в неограниченном количестве. Каждой собаке (примерно за 30 мин до введения исследуемого средства) перорально вводили 100 мкг/кг гистамина. Каждой собаке вводили перорально дозы, содержащие 100 мг лопинавира и 25 мг ритонавира соответственно (варианты 1 и 2 заявляемой фармацевтической композиции). Затем вводили примерно 10 мл воды. У каждого животного до введения и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения лекарственного средства брали пробы крови.
Плазму отделяли от эритроцитов с помощью центрифугирования и до проведения анализа замораживали (-30°С). Концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой с детектированием в коротковолновом УФ-диапазоне, а затем образцы плазмы подвергали жидкостной экстракции. В течение проведения исследования площадь под кривой (ЛИС) рассчитывали по методике трапеций. Для изучения каждой дозированной формы использовали группу, содержащую 11-13 собак; приведенные значения являются средними для каждой
- 5 029586
группы собак. Дозозависимые показатели препарата АиС по прототипу у собак составили 10,22 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 50,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира. Дозозависимые показатели препарата АиС (вариант 1 заявляемой фармацевтической композиции) в соответствии с настоящим изобретением у собак составили 30,36 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 66,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира.
Дозозависимые показатели препарата АиС (вариант 2 заявляемой фармацевтической композиции) в соответствии с настоящим изобретением составили 28,36 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 64,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира.
Результаты этого исследования показали, что биологическая доступность фармацевтической композиции в соответствии с изобретением была выше, чем у лекарственного препарата по прототипу.
Пример 4.
Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств "Калидавир® таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 мг)", производства ОАО "Фармасинтез", Россия, и "Калетра таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 мг)", производства Эбботт ГмбХ и Ко. КГ, Германия.
Исследование проводили согласно ОФС 42-0003-04 "Растворение" на аппарате "лопастная мешалка" при скорости вращения 75 об/мин при температуре 37±0,5°С. Среда растворения - 1% раствор натрия додецилсульфата. Объем среды растворения - 900 мл. Временные точки отбора проб: 15, 30, 60, 90, 120 мин.
Количественное определение высвободившихся лопинавира и ритонавира проводили методом ВЭЖХ.
Профиль растворения лекарственных средств Калидавир и Калетра приведен на фигуре.
Среднее значение количества лопинавира, высвободившегося в течение 15 мин из лекарственного средства Калидавир (производства ОАО "Фармасинтез") составило 47,09% (т.е. менее 85%), ритонавира 97,27% (более 85%), из лекарственного средства Калетра (производства Эбботт ГмбХ) высвобождение лопинавира составило 27,03%, ритонавира - 25,81% (т.е. менее 85%).
Таким образом, исходя из полученных результатов видно, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает улучшенным по сравнению с прототипом профилем высвобождения, что и позволяет достигнуть увеличения биодоступности заявляемой фармацевтической композиции.
Пример 5.
Согласно методике, описанной в примере 1, получена фармацевтическая композиция, выполненная в форме таблетки (лопинавир + ритонавир 200 мг + 50 мг, 100 мг + 25 мг, покрытые оболочкой), имеет следующий состав и соотношение компонентов, мас.% (соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мас.% всей таблетки):
| Состав ядра | ед.изм | масса таблетки | масса таблетки | % сод. |
| лопинавир субстанция | мг | 100 | 200 | 37,45 |
| Ритонавир субстанция | мг | 25 | 50 | 9,36 |
| гипролоза низкозамещенная | мг | 20 | 40 | 7,49 |
| макрагол 6000 | мг | 2,5 | 5 | 0, 94 |
| Лактоза | мг | 70 | 140 | 26,22 |
| полисорбат 80 | мг | 2,5 | 5 | 0, 94 |
| коповидон(коллидон ВА 64) | мг | 5,5 | 11 | 2,06 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | мг | 15 | 30 | 5, 62 |
| кремния диоксид коллоидный | мг | 7 | 14 | 2,62 |
| кроскармеллоза натрия | мг | 10 | 20 | 3,74 |
| натрия стеарилфумарат | мг | 2,5 | 5 | 0, 94 |
| итого: ядро таблетки | мг | 260 | 520 | |
| Готовая оболочка: Абч.рггша огапде (гипромеллоза, тальк, титана диоксид, макрогол 6000, железо оксид красный, желтый) итого: таблетка п/о | мг | 7 | 14 | 2,62 |
| мг | 267 | 534 | 100 |
- 6 029586
Пример 6.
Лекарственное средство выполняется в виде капсул 5, 10, 25, 50, 100 мг.
| состав на одну капсулу: | мг (%) | ||||
| ритонавир | Ю(5) | 25(12,5) | 50(25) | 100(50) | 121(60,5) |
| кросповидон | Ю(5) | Ю(5) | Ю(5) | Ю(5) | Ю(5) |
| маннит | 20(10) | 20(10) | 20(10) | 20(10) | 20(10) |
| лактоза | 150(75) | 135(67,5) | 110(55) | 60(30) | 39(19,5) |
| Макрогол 6000 | 2(1) | 2(1) | 2(1) | 2(1) | 2(1) |
| натрия стеарилфумарат | 2(1) | 2(1) | 2(1) | 2(1) | 2(1) |
| масса содержимого капсулы | 200(100) | 200(100) | 200(100) | 200(100) | 200(100) |
| полимеры растворимые в воде (кроскармеллоза натрия) | 8(4) | 8(4) | 8(4) | 8(4) | 8(4) |
| полимеры не растворимые в воде (кросповидон) | Ю(5) | Ю(5) | 10(5) | Ю(5) | Ю(5) |
Просеянные порошки ритонавира в количестве 50,0 г, кросповидона в количестве 10,0 г, макрогола 6000 в количестве 8,0 г загружают в шаровую мельницу и микронизируют в течение 30 мин. Микронизированный ритонавир в смеси с макроголом 6000 и кросповидоном гранулируют в псевдоожиженном слое 20% раствор лактозы и маннита. Полученный гранульный порошок опудривают натрия стеарилфумаратом в количестве 2,0 г в конусном смесителе. Капсулы обеспыливают и упаковывают в банки полимерные или контурные односторонние упаковки. Получают 1000 капсул лекарственного средства по изобретению с общей массой содержимого 200,0 г или 0,200 г ± 10% каждая капсула с содержимым активного ингредиента 0,050 г ± 10%.
Пример 7.
Таблетки лопинавир + ритонавир 100 мг + 25 мг, покрытые оболочкой.
наименование сырья_ед.изм__масса таблетки.% сод.
| лопинавир субстанция | мг | 100,000 | 37,4532 |
| ритонавир субстанция | мг | 25,000 | 9,3633 |
| маннитол | мг | 4,000 | 1,4981 |
| целлюлоза | |||
| микрокристаллическая(МКЦ) | мг | 10,000 | 3,7453 |
| лактоза | мг | 90,600 | 33,9326 |
| полисорбат 80 | мг | 1,540 | 0,5768 |
| коповидон | мг | 1,068 | 0,4000 |
| кремния диоксид | |||
| коллоидный | мг | 25,000 | 9,3633 |
| натрия стеарилфумарат | мг | 2,792 | 1,0457 |
| итого: ядро таблетки | мг | 260,000 | 97,3783 |
| итого: готовая оболочка | мг | 7,0 | 2,6217 |
| итого: таблетка п/о | мг | 267,0 | 93,6330 |
| водонерастворимых | |||
| полимеров: МКЦ | мг | 10,0 | 3,7453 |
| водорастворимых | |||
| полимеров: коповидон | мг | 1,068 | 0,4000 |
Пример 8.
Определение распадаемости таблеток "Калидавир®, покрытых пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 мг)", производства ОАО "Фармасинтез", Россия, и прототипа - "Калетра таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 мг)", производства Эбботт ГмбХ и Ко. КГ., Германия.
Для определения времени распадаемости таблеток использовали прибор фирмы "Эрвека" серии ΖΤ
320.
Распадаемость таблеток, содержащих в своем составе 0,39 мас.% водонерастворимых полимеров (качественный и количественный состав соответствует составу, раскрытому в примере 1), составила 15 мин.
Распадаемость таблеток, содержащих в своем составе 28 мас.% водонерастворимых полимеров (качественный и количественный состав соответствует составу, раскрытому в примере 1), составила 10 мин.
Распадаемость таблеток по прототипу составила 25 мин.
Таким образом, исходя из полученных результатов видно, что фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением обладают улучшенной распадаемостью по сравнению с прототипом.
- 7 029586
Пример 9.
Исследование влияния содержания водорастворимых и водонерастворимых полимеров на биодоступность.
Самцы неинбрендных крыс весом в пределах 300-350 г были выбраны для исследования пероральной биодоступности ΐπ νΐνο. Крыс содержали в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных (ГОСТ Р50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ. Каждую крысу подготавливали хирургической имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Крысы были разделены на шесть групп по 9 особей в каждой группе.
I группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 0,4% (1,068 мг) водорастворимых полимеров и 0,39% (1,04 мг) водонерастворимых полимеров следующего состава:_
| Состав ядра: | мг | масс.% |
| Лопинавир субстанция | 100 | 37,45 |
| ритонавир субстанция | 25 | 9,36 |
| гипролоза низкозамещенная | 1,04 | 0,39 |
| коповидон | 1,068 | 0,40 |
| лактоза | 112,08 | 41,98 |
| кремния диоксид коллоидный | 7 | 2,62 |
| сорбитол | 8,542 | 3,2 |
| Макрогол 6000 | 1,3 | 0,49 |
| натрия стеарилфумарат | 2,67 | 1 |
| полисорбат 80 (твин 80) | 1,3 | 0,49 |
| масса ядра таблетки | 260 | 97,38 |
| масса готовой оболочки | 7 | 2,62 |
| масса таблетки, покрытой оболочкой | 267 | 100 |
II группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 49% (повидон) водорастворимых полимеров и 28% (гипролоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая) водонерастворимых полимеров следующего состава:__
| Состав ядра | мг | масс.% |
| Ритонавир субстанция | 6, 55 | 5,00 |
| Гипролоза низкозамещенная | 6, 55 | 5, 00 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 30,13 | 23,00 |
| Повидон | 64,19 | 49,00 |
| Сорбитол | 1,00 | 0,76 |
| Кремния диоксид коллоидный | 2,00 | 1, 53 |
| Лактоза | 15,3 | 11,68 |
| Макрогол 6000 (полиэтиленгликоль) | 0,495 | 0,38 |
| Полисорбат 80 (твин 80) | 0,495 | 0,38 |
| Натрия стеарилфумарат | 0,79 | 0,60 |
| Итого: масса ядра таблетки | 127,5 | 97,33 |
| Готовая оболочка | ||
| Масса оболочки | 3,5 | 2,67 |
| Масса таблетки, покрытой оболочкой | 131 | 1С0 |
III группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 0,39% водонерастворимых полимеров (состав фармацевтической композиции соответствует составу, раскрытому в примере 2).
IV группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 28% водонерастворимых полимеров (гипролоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая), следующего состава:
| Состав ядра | мг | масс.% |
| Лопинавир субстанция | 100 | 37,45 |
| Ритонавир субстанция | 25 | 9,36 |
| Гипролоза низкозамещенная | 16, 02 | 6, 00 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 58,74 | 22,00 |
| Лактоза | 44,53 | 16, 68 |
| Сорбитол | 9, 61 | 3, 60 |
| Полисорбат 80 (твин 80) | 1, 30 | 0,49 |
| Макрогол 6000 | 1,30 | 0,49 |
| Кремния диоксид коллоидный | 2,00 | 0,75 |
| Натрия стеарилфумарат | 1,50 | 0, 56 |
| Итого: масса ядра таблетки | 260 | 97, 38 |
| Готовая оболочка | ||
| Масса оболочки | 7,00 | 2, 62 |
| Масса таблетки, покрытой оболочкой | 267 | 100 |
V группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 0,4% водорастворимых полимеров и 3,75% водонерастворимых полимеров.
- 8 029586
Состав фармацевтической композиции соответствует составу, раскрытому в примере 7.
В качестве препарата сравнения, который вводили перорально VI группе (контрольная группа) крыс, использовали таблетки Калетра® следующего состава (г):
активные вещества:
лопинавир - 100 мг,
ритонавир - 25 мг;
вспомогательные вещества:
коповидон К 28 - 426,9 мг,
сорбитана лаурат - 41,95 мг,
кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг,
второй слой: натрия стеарилфумарат 6,15 мг,
кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг,
пленочное покрытие: Опадрай® II розовый 85 Р 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00%, титана диоксид - 24,85%, тальк - 14,80%, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный Е172 0,15%).
Сравниваемые препараты давали однократно в дозе, которая номинально соответствует 1/5 дозы, рекомендованной для человека.
Последовательные пробы крови 0,25 мл получали из постоянного катетера при 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Эти пробы крови анализировали при помощи ВЖХ-анализа, специфического для тестируемых соединений. Концентрации каждой из трех композиций в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения композиции пероральным путем и ЛИС (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности, показанной в таблице.
Таким образом, в результате проведенных исследований неожиданно было установлено, что фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе 0,4 мас.% водорастворимых полимеров и 0,39% водонерастворимых полимеров позволила увеличить абсолютную биодоступность на 11% по сравнению с композицией по прототипу. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе 49 мас.% водорастворимых полимеров и 28 мас.% водонерастворимых полимеров, позволила увеличить абсолютную биодоступность на 21% по сравнению с композицией по прототипу. Для фармацевтической композиции, содержащей в своем составе 0,39 мас.% водонерастворимых полимеров, абсолютная биодоступность была сравнима с композицией по прототипу, однако была на 4% выше. Для фармацевтической композиции, содержащей в своем составе 28 мас.% водонерастворимых полимеров, абсолютная биодоступность была на 10% выше и составила 85%.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что содержание водорастворимых и водонерастворимых полимеров в составе заявляемых композиций оказывает влияние на такие технологические свойства, как прочность лекарственной формы и пластичность. В результате проведенных исследований было установлено, что готовые лекарственные формы (таблетки), содержащие в своем составе водорастворимые полимеры в диапазоне от 0,4 до 49 мас.%, а также водонерастворимые полимеры в диапазоне от 0,3 до 28 мас.%, являются более прочными по сравнению с прототипом. Кроме того, таблетки в соответствии с настоящим изобретением также имеют высокую пластичность за счет использования высокопластичных полимеров, что, в свою очередь, приводит к меньшим потерям при таблетировании, позволяет увеличить скорость таблетирования и обеспечивает лингвальность (легкую проглатываемость) таблеток.
Механическую прочность таблеток измеряли по истираемости таблеток. Исследование прочности таблеток на истираемость проводили на приборе Адйеп! РпаЪййу Тез1ег, Прочность таблеток по прототипу на истираемость составила 98%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 0,4% водорастворимых полимеров и 0,39% водонерастворимых полимеров, составила 99,4%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 49% водорастворимых полимеров и 28% водонерастворимых полимеров,
- 9 029586
составила 99,8%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 0,39% водонерастворимых полимеров, составила 99%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 28% водонерастворимых полимеров, составила 99,2%.
Таким образом, заявленное изобретение позволяет получить новую и более эффективную (по сравнению с прототипом) фармацевтическую композицию, обладающую улучшенными технологическими свойствами (прочность, пластичность, распадаемость), а также улучшенной кинетикой растворения и повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции, включающая по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы, включающей ритонавир и лопинавир, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит по меньшей мере один водорастворимый полимер в количестве от 0,4 до 49 мас.% от массы композиции, по меньшей мере один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 мас.% от массы композиции, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% композиции.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого полимера содержит коповидон.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого полимера содержит карбоксиметилкрахмал натрия.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимых полимеров содержит кроскармеллозу натрия, и/или гомополимеры и сополимеры Ν-виниллактамов, и/или полиэтиленоксид и/или полипропиленоксид, и/или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, и/или полиакрилаты и/или полиметакрилаты, и/или полиакриламиды, и/или винилацетатные полимеры, и/или поливиниловый спирт, и/или каррагинаны, и/или сложные эфиры целлюлозы и/или простые эфиры целлюлозы, и/или сукцинаты целлюлозы.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимого полимера содержит целлюлозу микрокристаллическую.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимого полимера содержит гипролозу низкозамещенную.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 0,3 до 1,0 мас.% поверхностно-активных веществ.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве поверхностноактивного вещества содержит полисорбат 80.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве поверхностноактивного вещества содержит макрогол 6000.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 0,3 до 56 мас.% наполнителей.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит лактозу и/или модифицированную лактозу, и/или сахарозу, и/или глюкозу, и/или маннит и/или модифицированный маннит, и/или сорбит, и/или фруктозу, и/или целлюлозу и/или производные целлюлозы, и/или крахмал и/или модифицированный крахмал, и/или декстрин, и/или декстрозу, и/или декстрат, и/или мальтодекстрин, и/или соли кальция (фосфаты, карбонаты, хлориды), и/или производные магния (оксид, карбонат, стеарат), и/или кросповидон, и/или коповидоны, и/или циклодекстрины, и/или альгиновую кислоту и/или соли альгиновой кислоты, и/или сахарин и/или его соли, и/или соли натрия (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), и/или аспартам, и/или молочную кислоту и/или соли молочной кислоты, и/или янтарную кислоту, и/или аскорбиновую кислоту, и/или тартаровую кислоту, и/или коллоидную двуокись кремния, и/или цикламат, и/или бензойную кислоту и/или соли бензойной кислоты, и/или парабены и/или соли парабенов.
- 12. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции, включающая по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы, включающей ритонавир и лопинавир, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что содержит в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ по меньшей мере один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 мас.% от массы композиции, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% композиции.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимого полимера содержит целлюлозу микрокристаллическую.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимого полимера содержит гипролозу.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что содержит от 0,3 до 1,0 мас.% по- 10 029586верхностно-активных веществ.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве поверхностноактивного вещества содержит полисорбат 80.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве поверхностноактивного вещества содержит макрогол 6000.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что содержит от 0,3 до 56 мас.% наполнителей.
- 19. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит лактозу и/или модифицированную лактозу, и/или сахарозу, и/или глюкозу, и/или маннит и/или модифицированный маннит, и/или сорбит, и/или фруктозу, и/или целлюлозу и/или производные целлюлозы, и/или крахмал и/или модифицированный крахмал, и/или декстрин, и/или декстрозу, и/или декстрат, и/или мальтодекстрин, и/или соли кальция (фосфаты, карбонаты, хлориды), и/или производные магния (оксид, карбонат, стеарат), и/или кросповидон, и/или коповидоны, и/или циклодекстрины, и/или альгиновую кислоту и/или соли альгиновой кислоты, и/или сахарин и/или его соли, и/или соли натрия (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), и/или аспартам, и/или молочную кислоту и/или соли молочной кислоты, и/или янтарную кислоту, и/или аскорбиновую кислоту, и/или тартаровую кислоту, и/или коллоидную двуокись кремния, и/или цикламат, и/или бензойную кислоту и/или соли бензойной кислоты, и/или парабены и/или соли парабенов.
- 20. Способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 или 12-19 в терапевтически эффективном количестве.Усредненные профили растворения лопинавира из лекарственных средств Калидавир и Калетра
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012158141/15A RU2505286C1 (ru) | 2012-12-29 | 2012-12-29 | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения |
| PCT/RU2013/000817 WO2014104929A1 (ru) | 2012-12-29 | 2013-09-19 | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201500710A1 EA201500710A1 (ru) | 2015-10-30 |
| EA029586B1 true EA029586B1 (ru) | 2018-04-30 |
Family
ID=49957619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201500710A EA029586B1 (ru) | 2012-12-29 | 2013-09-19 | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекций |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10493034B2 (ru) |
| EP (1) | EP2939665B1 (ru) |
| CN (1) | CN104884050A (ru) |
| CA (1) | CA2896710C (ru) |
| CY (1) | CY1121660T1 (ru) |
| DK (1) | DK2939665T3 (ru) |
| EA (1) | EA029586B1 (ru) |
| ES (1) | ES2729568T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20190882T1 (ru) |
| HU (1) | HUE043694T2 (ru) |
| LT (1) | LT2939665T (ru) |
| PL (1) | PL2939665T3 (ru) |
| PT (1) | PT2939665T (ru) |
| RS (1) | RS58837B1 (ru) |
| RU (1) | RU2505286C1 (ru) |
| SI (1) | SI2939665T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201900282T1 (ru) |
| TR (1) | TR201908007T4 (ru) |
| WO (1) | WO2014104929A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105194687A (zh) * | 2015-10-22 | 2015-12-30 | 浙江医药高等专科学校 | 沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法 |
| WO2017086835A1 (ru) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) |
| RU2616267C1 (ru) * | 2016-01-25 | 2017-04-13 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" | Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения |
| CA3203975A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Battelle Memorial Institute | Polymer nanoparticle and dna nanostructure compositions and methods for non-viral delivery |
| CA3216359A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Battelle Memorial Institute | Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers |
| CN120076804A (zh) * | 2022-10-19 | 2025-05-30 | 普罗莫梅德俄罗斯有限责任公司 | 治疗冠状病毒感染用药物组合物和药品 |
| WO2024091148A2 (ru) * | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Абицея Медикал Технолоджис" | Жидкий бальнеологический концентрат и ампула с мерной шкалой и устройством для удобного дозирования бальнеологического концентрата |
| AU2024353375A1 (en) | 2023-09-29 | 2026-04-09 | Battelle Memorial Institute | Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides |
| WO2025122954A1 (en) | 2023-12-08 | 2025-06-12 | Battelle Memorial Institute | Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US20110034489A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid dosage forms of hiv protease inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US20050048112A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Jorg Breitenbach | Solid pharmaceutical dosage form |
| BRPI0714265A2 (pt) * | 2006-08-10 | 2013-04-16 | Cipla Ltd | composiÇço oral sàlida, processo para preparar uma composiÇço oral sàlida, uso de uma composiÇço e mÉtodo para tratar hiv |
| GT200800303A (es) * | 2007-12-24 | 2009-09-18 | Combinacion anti-retroviral | |
| WO2009087410A2 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Cipla Limited | Solid pharmaceutical dosage form |
| WO2010006050A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Purdue Research Foundation | Hiv protease inhibitors and methods for using |
| CA2837266A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Amorphous ritonavir co-precipitated |
| US20150004237A1 (en) * | 2012-01-09 | 2015-01-01 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Cellulose derivatives for inhibiting crystallization of poorly water-soluble drugs |
| US20150045400A1 (en) * | 2012-03-01 | 2015-02-12 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Ritonavir compositions |
| IN2013MU01749A (ru) * | 2013-05-15 | 2015-06-26 | Cipla Ltd |
-
2012
- 2012-12-29 RU RU2012158141/15A patent/RU2505286C1/ru active
-
2013
- 2013-09-19 PL PL13867546T patent/PL2939665T3/pl unknown
- 2013-09-19 HU HUE13867546A patent/HUE043694T2/hu unknown
- 2013-09-19 SI SI201331474T patent/SI2939665T1/sl unknown
- 2013-09-19 TR TR2019/08007T patent/TR201908007T4/tr unknown
- 2013-09-19 DK DK13867546.7T patent/DK2939665T3/da active
- 2013-09-19 CN CN201380068729.6A patent/CN104884050A/zh active Pending
- 2013-09-19 EP EP13867546.7A patent/EP2939665B1/en active Active
- 2013-09-19 ES ES13867546T patent/ES2729568T3/es active Active
- 2013-09-19 LT LTEP13867546.7T patent/LT2939665T/lt unknown
- 2013-09-19 CA CA2896710A patent/CA2896710C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-19 WO PCT/RU2013/000817 patent/WO2014104929A1/ru not_active Ceased
- 2013-09-19 EA EA201500710A patent/EA029586B1/ru unknown
- 2013-09-19 PT PT13867546T patent/PT2939665T/pt unknown
- 2013-09-19 RS RS20190656A patent/RS58837B1/sr unknown
- 2013-09-19 HR HRP20190882TT patent/HRP20190882T1/hr unknown
- 2013-09-19 SM SM20190282T patent/SMT201900282T1/it unknown
-
2015
- 2015-06-29 US US14/753,395 patent/US10493034B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-05-29 CY CY20191100564T patent/CY1121660T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US20110034489A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid dosage forms of hiv protease inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20150297526A1 (en) | 2015-10-22 |
| HUE043694T2 (hu) | 2019-09-30 |
| PT2939665T (pt) | 2019-06-14 |
| SI2939665T1 (sl) | 2019-08-30 |
| CA2896710A1 (en) | 2014-07-03 |
| SMT201900282T1 (it) | 2019-07-11 |
| EA201500710A1 (ru) | 2015-10-30 |
| RU2505286C1 (ru) | 2014-01-27 |
| CN104884050A (zh) | 2015-09-02 |
| DK2939665T3 (da) | 2019-06-11 |
| CY1121660T1 (el) | 2020-07-31 |
| HRP20190882T1 (hr) | 2019-09-20 |
| EP2939665A1 (en) | 2015-11-04 |
| US10493034B2 (en) | 2019-12-03 |
| WO2014104929A1 (ru) | 2014-07-03 |
| EP2939665B1 (en) | 2019-03-20 |
| ES2729568T3 (es) | 2019-11-04 |
| RS58837B1 (sr) | 2019-07-31 |
| LT2939665T (lt) | 2019-07-25 |
| TR201908007T4 (tr) | 2019-06-21 |
| EP2939665A4 (en) | 2016-06-01 |
| CA2896710C (en) | 2019-03-26 |
| PL2939665T3 (pl) | 2020-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12447128B2 (en) | Formulations of enzalutamide | |
| EA029586B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекций | |
| JP7023945B2 (ja) | レナリドミドの経口用錠剤組成物 | |
| PT2448561E (pt) | Composições farmacêuticas sólidas de dose fixa compreendendo irbesartan e amlodipina, sua preparação e seu aplicação terapêutica | |
| JP2011168596A (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
| US20170014340A1 (en) | Orally Disintegrating Tablet of Nabilone Comprising Mannitol-Based Granules | |
| US20120141586A1 (en) | Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| KR102286386B1 (ko) | 아타자나비르 및 코비시스타트의 ｈｉｖ 치료 제제 | |
| JP2021518423A (ja) | レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物 | |
| US20090209587A1 (en) | Repaglinide formulations | |
| AU2023290344A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating and resisting blood coagulation and use thereof | |
| AU2014295099B2 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| KR20100045528A (ko) | 6-머캅토퓨린의 서방형 제제 | |
| JP2014522856A (ja) | アルテロランおよびピペラキンの安定した投与形態物 | |
| RU2659693C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции | |
| RU2543322C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения | |
| KR20200015758A (ko) | 제약 조성물 | |
| Patil et al. | Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of granisetron hydrochloride by vacuum drying technique | |
| CN120392756A (zh) | 丁二酸单乙酯取代小檗碱衍生物在制备治疗高血压药物中的用途 | |
| HK40108713A (en) | Formulations of enzalutamide | |
| CN112843053A (zh) | Ns5a抑制剂组合物 | |
| US20230141118A1 (en) | Methods of using solid dispersions of rifaximin for the treatment of sickle cell disease | |
| EA040125B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции, включающая лопинавир и ритонавир на сорбенте |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |