EA028518B1 - Карбоциклические нуклеозиды, их фармацевтическое применение и композиции - Google Patents
Карбоциклические нуклеозиды, их фармацевтическое применение и композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA028518B1 EA028518B1 EA201400786A EA201400786A EA028518B1 EA 028518 B1 EA028518 B1 EA 028518B1 EA 201400786 A EA201400786 A EA 201400786A EA 201400786 A EA201400786 A EA 201400786A EA 028518 B1 EA028518 B1 EA 028518B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- cis
- inflammatory
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 43
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- -1 compound acetate Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- ZBBZROWQLKCFQK-KOLCDFICSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](COC(=O)CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 ZBBZROWQLKCFQK-KOLCDFICSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 16
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- JLJOXUGIGYMULX-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(Cl)=O JLJOXUGIGYMULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical group CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopropyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CNC2=NC(N)=NC=1NC1CC1 IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100027094 Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000017452 Epidermal disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100030488 HEAT repeat-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057941 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000990566 Homo sapiens HEAT repeat-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801684 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 101000653787 Mus musculus Protein S100-A11 Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100023152 Scinderin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710190410 Staphylococcal complement inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DFQQKWFCTDAREW-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] ethaneperoxoate Chemical compound CC(=O)OO[Si](C)(C)C(C)(C)C DFQQKWFCTDAREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SHUUILSADJSVGR-UHFFFAOYSA-N molecular iodine hydrate Chemical compound O[H].II SHUUILSADJSVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000031539 regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Предложены соединения формулы Iи фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Предложены также способы получения таких соединений, интермедиаты, используемые в получении таких соединений, и применение таких соединений в лечении воспалительных кожных заболеваний.
Description
Изобретение относится к карбоциклическим нуклеозидам и их фармацевтически приемлемым солям, способам получения таких соединений, промежуточным соединениям, используемым при получении таких соединений, фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и применению таких соединений в лечении воспалительных кожных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, экзему и себорею.
Вышеупомянутые карбоциклические нуклеозиды и их фармацевтически приемлемые соли, когда назначаются больному, способны продуцировать, прямо или косвенно, противовоспалительные соединения. Такое соединение может быть получено гидролизом или оно может быть метаболитом. Следовательно, эти соединения полезны при лечении псориаза и других воспалительных кожных заболеваний. В настоящее время проявляется большой интерес к обнаружению новых методов лечения вышеуказанных заболеваний.
Предшествующий уровень техники
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам лечения псориаза. Псориазом является хроническое, аутоиммунное заболевание, которое проявляется на коже. В псориазе цикл роста клеток кожи ускоряется дефектными иммунными сигналами, но точная причина болезни не известна. Изыскания в этой области предполагают, что увеличенное разрастание и гиперплазия эпидермальных клеток вовлекается в патогенез псориаза [Андерсон и др. Патогенез кожного заболевания (Ап®сгзоп с! а1., РаФодспсз® оГ зкш Шзсазс. 67 (1986))]. Псориаз, как также полагают, является воспалительным кожным заболеванием, в котором нейтрофилы ассоциируются с псориатическими поражениями. Кроме того, более высокие уровни арахидоновой кислоты в псориатических бляшках, чем в нормальных тканях, также известны в литературе. Метаболиты арахидоновой кислоты играют важную роль в псориазе, потому что они являются сосудорасширяющими средствами и хемоаттрактантами для нейтрофилов. Также известно, что в псориатических поражениях значительно возрастает ген РНК, связанный с восприимчивостью к псориазу, вызванному стрессом (ΡΕΙΝ8), причем значительно увеличиваются активности 12Е-липоксигеназы и интерлейкина-20 (ИЛ20). Расширенное разрастание кератиноцитов в псориатических бляшках также зарегистрировано в литературе. Найдено, что в псориатических поражениях уровни циклического аденозинмонофосфата (цАМП) снижаются, что может приводить к пониженной регуляции деления клеток вследствие меньшей активации протеинкиназы. Эти исследования далее предполагают, что псориаз не просто болезнь эпидермиса [Фарбер: Псориаз: болезнь всей кожи. (РатЬст с! а1., РзопазЕ: а Фзсазс οί 1Нс 1о1а1 зкш, 1. Ат. Аса® Истта!. 12, 150 (1985)); Ромпс с! а1., I. Ехр. Мс®., 179, 589 (1994)].
Псориаз является распространенной болезнью, и считается, что приблизительно 3% населения мира страдают от псориаза, включая 2,2% населения одних только Соединенных Штатов Америки. Это является стоящей целью: разработать новые препараты для лечения этой хронической болезни. Большое разнообразие неспецифических лекарственных препаратов, таких как литий, бета-блокаторы, противомалярийные средства, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства, были исследованы для контроля псориаза [АЬс1 с! а1., 1. Ат. Аса® Исгта!о1. 15, 1007 (1986)], однако нет никаких специальных лекарственных препаратов на рынке против этой болезни.
Соединения, в настоящее время коммерчески доступные для лечения псориаза, страдают от одного или больше недостатков, включая побочные эффекты, отсутствие достаточной эффективности и неудобный или неэстетический метод введения. Соответственно, поиск эффективных лечений продолжается. Данное изобретение касается новых и эффективных соединений для лечения псориаза и других воспалительных кожных заболеваний.
Животные модели для оценки эффективности молекул препарата для лечения псориаза хорошо установлены [8скоп с! а1., №-1Шгс Мс®. 3, 183-188 (1997); Шгопс-8ткк с! а1., 1. С1ш 1пус8!., 98, 1878-1887 (1996); СЬт18!ой®ои-8о1от1®ои с! а1., 1. Ра!ко1., 150, 631-639 (1997); №со1оГГ с! а1., 1. 1пусз1. ОсгтаЮЕ 108, 539 (1997); Ртспз с! а1., С1ш Пстта!о1., 13, 115-129 (1995); Саго11 с! а1., Сс11, 83, 957-968 (1995); Сандберг и др., Справочник по мышиным мутациям с отклонениями в области кожи и волос (8ип®Ьсгд с! а1., Нап®Ьоок оГ Моизс Ми1айопз χνίΐΐι 8кш ап® Нан АЬпотшакйсз, 253-268 (1994)); Воскпскс с! а1., Агск. Исгта!о1. Ксз., 286, 325-330 (1994) и Воскпскс с! а1., №!итс, 379, 777 (1996)].
Абакавир, (-)-цис-[4-[2-амино-6-циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентенил]-1-метанол, карбоциклический нуклеозид, который обладает кольцом 2,3-дегидроциклопентена, указан в патенте США № 5034394 в качестве ингибитора обратной транскриптазы. Недавно стала известна общая синтетическая стратегия получения этого типа соединений и промежуточных соединений [Спттшз, с! а1., 1. Огд. Скст., 61, 4192-4193 (1996) и 65, 8499-8509-4193 (2000)]. Как обсуждено более подробно ниже, в определенном варианте осуществления данное изобретение относится к новым сложным эфирам абакавира, включая, но не ограничиваясь им, ацетат (-)-цис-[4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9ил]-2-циклопентенил]-1-гидроксиметила (также упомянутый здесь как Пруризол (Ргипзо1)) и его фармацевтически приемлемые соли. Пруризол является пероральным биодоступным соединением для лечения воспалительных кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и себорея.
- 1 028518
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает выработку ИЛ-20 у мышей под действием Пруризола (при дозах 10 или
2х 10 мг/кг) и МТХ (метотрексатом) (при дозе 7,5 мг/кг).
Фиг. 2 показывает подавление гена РНК, связанного с восприимчивостью к псориазу, индуцированному стрессом (ΡΚΤΝδ), после введения Пруризола (при дозах 10 или 2х 10 мг/кг) и МТХ (7,5 мг/кг). Фиг. 3 показывает вид кожи после введения Пруризола и МТХ.
Фиг. 4 показывает нормализацию кожи в гистологических параметрах по сравнению с полностью псориатической кожей и МТХ.
Фиг. 5 показывает индукцию активности 12-К липоксигеназы под действием Пруризола и МТХ. Фиг. 6 показывает вид кожи невооруженным глазом у псориатических животных и у животных, которых лечили Пруризолом.
Фиг. 7 показывает снижение СИ4.
Фиг. 8 показывает снижение СИ8.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I
в которой К1 и К2 независимо выбирают из водорода, СО2-С1-С4-алкила, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила, в которых алкильный фрагмент указанных групп алкила, алкенила и алкинила может быть линейной или разветвленной цепью или комбинацией линейной и разветвленной цепей, группой -(СН2)п-РЬ, где п=0-3, группой -(СН2)п-пирид-3-ил, где п=1-2, С3-С7-циклоалкил, 3-12-членным гетероциклическим ядром, содержащим до 3 гетероатомов, где гетероатомы независимо выбирают из О, N или δ и где каждое гетероциклическое ядро может быть необязательно замещено у одного или больше атомов углерода 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкокси, и О-С1-С6-алкил;
К3 и К4 независимо выбирают из водорода и С1-С6-алкила;
К5 и К6 независимо выбирают из водорода и -СО2-С4-С9;
А выбирают из ковалентной связи, О, δ, 8е, С1-С6-алкила и -(СН2)п-О, где п имеет значение целое число от 0 до 3;
X выбирают из О, δ и 8е;
В выбирают из ковалентной связи, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, транс-СН=СН-, цис-СН=СН-, -С=С-, -СНК -СНК -, цис- или транс-СК =СК -, в которых К и К независимо выбирают из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила и С3-С7-циклоалкила;
Υ выбирают из ОН, δΚ ОК9, где К9 имеет значение С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил, С3-С7-циклоалкил и -(СН2)пОН, где п имеет значение целое число от 1 до 6, и NК9К10, в которой К9 и К10 независимо выбирают из С1-С6-алкила и Сз-С7-циклоалкила;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Следует понимать в вышеупомянутой формуле, что, когда В имеет значение ковалентной связи, Υ связан указанной ковалентной связью с углеродом, который связан как с X, так и с А.
Один вариант осуществления данного изобретения относится к ацетату (-)-цис-[4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентенил]-1-гидроксиметила, Пруризолу и его фармацевтически приемлемым солям.
Один вариант осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения воспалительного кожного заболевания, такого как псориаз, экзема и себорея, включающей соединения формулы I, как определено в любом из вышеупомянутых вариантов осуществления, и фармацевтически эффективный носитель.
Другой вариант осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения воспалительного кожного заболевания, такого как псориаз, экзема и себорея, включающей противовоспалительно эффективное количество соединения формулы I, как определено в любом из вы- 2 028518 шеупомянутых вариантов осуществления, и фармацевтически эффективный носитель. В одном варианте осуществления соединением является ацетат (-)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-гидроксиметила, Пруризол, или его фармацевтически приемлемая соль.
Другие варианты осуществления данного изобретения относятся к фармацевтической композиции для лечения псориаза, включающей антипсориатически эффективное количество соединения формулы I, как определено в любом из вышеупомянутых вариантов осуществления, и фармацевтически эффективный носитель.
Другой вариант осуществления изобретения относится к методу лечения воспалительного кожного заболевания, такого как псориаз, экзема и себорея, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, противовоспалительно эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления изобретения воспалительное кожное заболевание выбирают из псориаза, экземы и себореи.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения воспалительного кожного заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту, количество соединения по п.1, эффективное, чтобы лечить указанное заболевание.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения псориаза, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, антипсориатически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В других вариантах осуществления изобретения композициями являются местные композиции.
В других вариантах осуществления изобретения композиции находятся в форме стандартной дозы.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают кислотно-аддитивные и их основно-аддитивные соли (включая дисоли). Соответствующие аддитивные соли с кислотами получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, дибензоат, хлоргидрат/хлорид, бромгидрат/бромид, йодгидрат/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/водородфосфат/диводородфосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Соответствующие основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают алюминий, аргинин, бензатин, кальций, холин, диэтиламин, диоламин, глицин, лизин, магний, меглумин, оламин, калий, натрий, трометамин и соли цинка. Для обзора подходящих солей см. Справочник по фармацевтическим солям: свойства, выбор и использование (НапбЬоок оГ РЬагтасеиДса1 ЗаНя: РгореЫек, 8е1есйои, апб Ике, Ьу 81аЫ и ХУегтшН (\УПеу-УСН. ХУеткнт. Сегтаиу, 2002).
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I может быть легко получена смешиванием вместе растворов соединения формулы I и желаемой кислоты или основания соответственно. Соль может выпасть из раствора и может быть собрана фильтрацией или может регенерироваться испарением растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем также называемые активными соединениями) могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Активные соединения (включая, соединения в форме солей, свободных оснований, свободных кислот и нейтральных соединений) могут образовывать гидраты и другие сольваты.
Термин сольват используют здесь, чтобы описать молекулярное комплексное соединение, включающее соединение по изобретению и молекулы одного или больше фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола.
Термин гидрат используют, когда указанным растворителем является вода.
Фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты и другие сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть замещен изотопом, например И2О, б6-ацетон, б6-диметилсульфоксид. Активные соединения могут существовать как клатраты или другие комплексные соединения. Обычно сольватированная, гидратированная и другие формы эквивалентны несольватированной, негидратированной/безводной и другим формам, и соединения, композиции и использование, заявленные здесь, предназначены охватывать эти формы, так же как изомерные, кристаллические и аморфные формы и изотопно меченые соединения, обсужденные ниже, в рамках данного изобретения.
Соединения формулы I, содержащие один или больше асимметричных атомов углерода, могут существовать как два или больше стереоизомера. Когда соединения формулы I содержат группы алкенил или алкенилен или группу циклоалкенил, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Когда соединения содержат, например, кето- или оксимную группу или ароматический фрагмент, таутомерная изомерия (таутомеризм) может иметь место. Из этого следует, что единственное соединение может проявлять больше чем один тип изомерии. Соединения формулы I могут также существовать как изомеры, если они образуют аддитивные соли с кислотами или основаниями, в которых противоион является оптически активным, например Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемические изомеры, например ИЬ-тартрат или ИЬ-аргинин.
- 3 028518
Смеси стереоизомеров могут быть разделены обычными методами, известными специалистам в технологии. См., например, Стереохимия органических соединений (ШсгсоеНпиЧгу οί Огдашс Сотроиибк, Е.Ь. ЕПс1 (ХУПсу, Νον Уогк, 1994).
Изомеры цис/транс могут быть разделены обычными методами, известными специалистам в технологии, например хроматографией и дробной кристаллизацией.
Обычно энантиомерно чистые соединения по данному изобретению могут быть получены и могут быть выделены согласно процессам, известным в технологии, таким как, например, хиральный синтез из соответствующего оптически чистого предшественника и расщепление рацемата (или рацемата соли или производного). Например, рацемат (или рацемический предшественник) может быть разделен, используя хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может реагировать с соответствующим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае когда соединение формулы I содержит кислотный или основный фрагмент, с кислотой или основанием, такими как, винная кислота или 1-фенилэтиламин. Конечная смесь диастереомеров может быть разделена хроматографией или дробной кристаллизацией или обеими, и один или оба из диастереоизомеров могут быть преобразованы в соответствующий чистый энантиомер (энантиомеры) средствами, известными специалистам.
Хиральные соединения по данному изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ЖХВД, на смоле с асимметричной неподвижной фазой и с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0.1% диэтиламина. Концентрация элюата из адсорбента представляет обогащенную смесь.
В твердом состоянии соединения по данному изобретению могут существовать в кристаллической или аморфной форме.
Данное изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченые соединения формулы I, заявленные здесь, в которых один или больше атомов замещают атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но массу атома или массовое число, отличающиеся от массы атома или массового числа, обычно находимых в природе.
Примеры изотопов, пригодных для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36С11, фтора, такие как 18Р, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 35§. Определенные изотопно меченые соединения формулы I, например, соединения, которые включают радиоактивный изотоп, полезны в лекарственном препарате и/или в изучениях распространения ткани субстрата. Радиоактивный изотоп трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, особенно полезны для этой цели ввиду их легкого включения и легкости обнаружения. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может предоставить определенные терапевтические преимущества, следующие из большей метаболической стабильности, например увеличенный в естественных условиях период полураспада, или требования пониженной дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительна при некоторых обстоятельствах. Замена на изотопы, испускающими позитрон, такие как ПС, 18Р, 5О и 13Ν, может быть полезной в изучении позитронно-эмиссионной топографией (ПЭТ), чтобы исследовать заполнение рецептора субстрата.
Изотопно меченые соединения формулы I обычно могут быть получены обычными методами, известными специалистам в технологии, или процессами, аналогичными описанным в сопутствующих примерах, используя соответствующий изотопно меченый реактив вместо немеченого реактива, ранее используемого.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, в которой К1 и К2 имеют значение водород и группа циклопропил соответственно, как определено выше для формулы I, реакцией соединения 4 (показано на схеме II ниже) с (трет-бутилдиметилсилилокси)ацетилхлоридом, с последующей кислотной обработкой и, при желании, с получением свободного основания или аддиционных солей с различными кислотами. В одном варианте осуществления изобретения растворитель выбирают из триэтиламина или диизопропилэтиламина или Ν-метилморфолина.
В одном варианте осуществления изобретения аддитивные соли с бромисто-водородной кислотой получают замещением бромсодержащего исходного материала в процессах, описанных выше. Мезилатные соли получают замещением мезилатного исходного материала в процессах, описанных выше. Дисоль по данному изобретению может быть аналогично получена при использовании соли в качестве исходного материала. Можно получить такую соль, если свободное основание имеет два основных центра.
Один вариант осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения псориаза, экземы и себореи и других воспалительных кожных заболеваний, включающих ацетат (-)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-гидроксиметила (Пруризол).
Химическая структура Пруризола показана ниже (см. формулу 9). Он является чрезвычайно перорально биодоступным (%Р=83%) соединением и метаболизируется, прежде всего, посредством алкогольдегидрогеназы или глюкуронилтрансферазы. Он также способен к пересечению гематоэнцефалического барьера. Он устойчив и хранится при температуре окружающей среды защищенным от света. Как
- 4 028518 обсуждается ниже, ацетат (-)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1гидроксиметила (Пруризол) продемонстрировал значительную активность против псориаза на животных моделях.
Осуществление изобретения
Следующие схемы реакции поясняют получение Пруризола.
Схема I
Схема I показывает получение трет-бутилдиметилсилилоксиацетилхлорида. Гликолевая кислота в реакции с ТВЭМ5-С1 (трет-бутилдиметилсилилоксихлорид) в присутствии имидазола дает О-трет-бутилдиметилсилилоксиуксусную кислоту, которая в реакции с хлорангидридом щавелевой кислоты дает желаемую производное хлорангидрида кислоты.
Схема II показывает синтез Пруризола. Исходный материал Абакавир (АЪаеауп) (4) может быть легко получен литературным методом [Сптттз, е! а1., 1. Огд. СЬет., 61, 4192-4193 (1996) и 65, 84998509-4193 (2000)], который при обработке ТВЭМ5-С1, как описано выше, дает
О-трет-бутилдиметилсилилокси производное (5). Соединение 5 при реакции с ди(трет-бутилкарбонатом) дает соединение (6) с хорошим выходом, которое после обработки тетрабутиламмонийфторидом обеспечивает желаемое ключевое промежуточное соединение 7. Это соединение в реакции с соединением 3 дает защищенный сложный эфир 8, который после удаления защиты кислотой дает соединение 9 (Пруризол).
Любой из средних специалистов в данной области знает, как выбрать условия из обсужденных выше или внести изменения для того, чтобы получить другие определенные соединения формулы I, которые представляют интерес, включая соединения, в которых К1 и К2 отличны от водорода, и соединения, в которых К2 отличен от группы циклопропил.
Данное изобретение также включает способ ингибирования псориаза, который является хронической аутоиммунной болезнью, появляющейся на коже. Способ включает контактирование клеток кожи с
- 5 028518 соединением формулы I в достаточном количестве, чтобы замедлять цикл роста. Обычно соединения формулы I полезны в лечении воспалительных заболеваний кожи, включая экзему, склеродерматит и себорею. Соединения, описанные здесь, могут образовать активный ингредиент фармацевтической композиции и обычно вводятся в смеси с соответствующими инертными эксципиентами или носителями, соответственно выбранными являются пероральные таблетки или капсулы. Композиции дозировки, такие как таблетки, капсулы, пилюли, свечи и порошки, зависят от намеченного пути введения, который может быть любым приемлемым путем. Эти пути введения включают пероральный, местный, трансдермальный, подкожный и носовой. Один или больше из этих путей может использоваться на одном пациенте. Соединения по изобретению предпочтительно могут использоваться в качестве пероральной формы дозировки для введения и могут быть комбинированы с нетоксичными фармацевтически приемлемыми неактивными носителями, такими как вода, глицерин, этанол и т.д. Инертные эксципиенты, которые обычно используются в качестве связующих компонентов, средств распада и пигментов, могут также быть включены в смесь для перорального приема.
В случае необходимости фармацевтическая композиция, подлежащая введению, может также содержать незначительное количество нетоксичных веществ, таких как буферные средства, эмульгаторы, ацетат натрия и т.д. Режим дозировки используемых соединений будет зависеть от вида, пола, веса, возраста, заболеваний больного, пути введения и серьезности состояния, подлежащего лечению. Квалифицированный врач может легко определять и предписывать эффективную дозировку препарата, чтобы лечить заболевание.
В зависимости от болезни и состояния больного термин лечение, как используется здесь, может включать одно или больше терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение. Точная дозировка вводимого каждого активного соединения изменяется в зависимости от многих факторов, включая, но не ограничиваясь ими, тип больного и тип болезненного состояния, подлежащего лечению, возраст пациента и путь(и) введения.
Для введения больным полная ежедневная доза активных соединений, как ожидают, находится в интервале от 1 до 100 мг на 1 кг массы тела в зависимости от пути введения. Например, пероральный прием может требовать полной ежедневной дозы от 10 до 100 мг на 1 кг массы тела. Полная ежедневная доза может быть введена за одну дозу или раздельными дозами. Для среднего человеческого субъекта, имеющего вес приблизительно 70 кг, дозировка составила бы приблизительно от 70 до 7000 мг при пероральном приеме. Терапевт легко будет в состоянии определить дозы для субъектов, вес которых попадает вне этого интервала, таких как дети и пожилые люди. Ветеринар легко будет в состоянии определить дозы для других млекопитающих.
В одном варианте осуществления изобретение включает назначение перорального приема посредством желатиновых капсул или суспензии, включающей 10 мг активного соединения на 1 кг массы тела. Для вышеупомянутого терапевтического использования вводимая дозировка будет, конечно, изменяться в зависимости от используемого соединения, пути введения, желаемого лечения и выявленного нарушения. Полная ежедневная доза может быть введена за одну дозу или раздельными дозами. Данное изобретение также охватывает композиции пролонгированного выделения.
Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального приема, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, состав для пролонгированного выделения, раствор, суспензия или эмульсия, для местного применения, такие как мазь или крем, или для ректального введения, такой как свечи. Фармацевтическая композиция может быть в форме стандартной дозы, пригодной для разового введения точных дозировок. Фармацевтическая композиция будет включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и активное соединение. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические средства, носители, присадки и т.д.
Соответствующие фармацевтические носители включают инертные растворители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как вкусовые добавки, связующие компоненты, эксципиенты и т.д. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различным средствами распада, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные сложные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и акация. Дополнительно, замасливатели, такие как стеарат магния, натрия лаурилсульфат и тальк, часто полезны для получения таблеток. Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Полезные компоненты этих композиций включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии или эликсиры желательны для перорального введения, активное соединение может быть комбинировано с различными подслащивающими или вкусовыми средствами, пигментами или красителями и, при желании, с эмульгаторами или суспендирующими средствами, вместе с растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединение известны или будут очевидны специалистам в этой области техники. Для примеров см. Справочник Ремингтона по фармацевтическим наукам (РспппдЮпР РЬагшасеийса1 8аспсс5. Маек
- 6 028518
РиЪИкЫпд Сотрапу, ЕаЛсг. Ра., 15ώ Εάίίίοη (1975)).
Интервалы дозировки, сформулированные здесь, являются типичными только и не предназначены ограничивать объем или практику заявленной композиции. Например, дозы могут быть приспособлены к фармакокинетическим или фармакодинамическим параметрам, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные значения. Таким образом, данное изобретение охватывает подъем дозы внутри больного, как определено специалистом. Определение соответствующих дозировок и режимов введения химиотерапевтические средства известно в соответствующей области техники и, как понимают, будет охвачено специалистом, однажды снабженным сведениями, раскрытыми здесь.
Псориаз является аутоиммунным заболеванием. Системное введение лекарственного препарата является предпочтительным путем введения препарата. Эта аутоиммунная болезнь вызывает поражение кожи, вызывающее зуд. Так как это может вызвать дегенерацию ткани, местное применение препарата может включать мягчитель. При системном введении уровень лекарственного препарата в ткани является решающим фактором, поэтому препарат может быть введен дважды или трижды в день.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена, упакована или продана насыпью как стандартная доза или как несколько стандартных доз. Как используется здесь, стандартная доза является дискретным количеством фармацевтической композиции, включающей предопределенное количество активного соединения. Количество активного соединения обычно равно дозировке активного соединения, которое было бы введено субъекту, или удобной доле такой дозировки, такой как, например, половина или одна треть такой дозировки.
Относительное количество активного соединения, фармацевтически приемлемого носителя и любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции по изобретению изменяется в зависимости от идентичности, размера и состояния больного при лечении и далее - в зависимости от пути, которым композиция должна быть введена. Например, композиция может включить от 0,1 до 100 вес.% активного ингредиента.
Так как соединение по данному изобретению может быть введено как перорально, так и местно (например, как крем или мазь), введенная доза будет изменяться в зависимости от пути введения. В одном варианте осуществления пероральную композицию вводят в дозировке 5 мг/кг/день как разовая доза или 10 мг/кг/день как разовая доза или раздельными дозами, такие концентрации могут быть введены дважды в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки согласно серьезности состояния. В одном варианте осуществления, если соединение по данному изобретению вводят как крем, предложенный процент соединения составляет 10 вес.% крема, и это приводит к дозе приблизительно 10 мг/100 г крема, нанесенного свободно. В одном варианте осуществления безрецептурный продукт (ОТС) будет содержать процент соединения по данному изобретению в концентрации 2 вес.% крема, и это будет приводить к дозе приблизительно 2 мг/100 мг крема, нанесенного свободно.
В дополнение к активному соединению фармацевтическая композиция по изобретению может далее включать одно или больше дополнительных терапевтически эффективных соединений, как обсуждено выше.
Как используется здесь, парентеральное введение фармацевтической композиции включает любой путь введения, характеризуемый физическим нарушением ткани субъекта, и введение фармацевтической композиции через разрыв в ткани. Парентеральное введение, таким образом, включает, но не ограничивается ими, введение фармацевтической композиции инъекцией композиции, нанесением композиции через хирургический надрез, нанесением композиции через тканепроницающую нехирургическую рану и т.д. Таким образом, активные соединения можно вводить прямо в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Соответствующие средства для парентерального введения включают внутривенную, внутриартериальную, внутрибрюшинную, интратекальную, внутрижелудочковую, внутриуретральную, интрастернальную, внутричерепную, внутримышечную и подкожную и почечную диалитическую методики инфузии. Соответствующие устройства для такого парентерального введения включают игольчатые (включая микроигольчатый) инжекторы, безыгольчатые инжекторы и приборы инфузии.
Парентеральными составами являются обычно водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и средства буферизации (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более соответственно составлены как стерильный неводный раствор или как сухая форма, которая будет использоваться вместе с соответствующим носителем, таким как стерильная вода без пирогенов.
Получение парентеральных составов в стерильных условиях, например лиофилизацией, может легко быть достигнуто, используя стандартные фармацевтические методики, известные специалистам в данной области техники.
Составы фармацевтической композиции, пригодные для парентерального введения, включают активный ингредиент, комбинированный с фармацевтически приемлемым носителем, таким как стерильная вода или стерильный изотонический солевой раствор. Такие составы могут быть получены, упакованы или проданы в форме, пригодной для введения болюсов или для непрерывного введения. Инъецируемые составы могут быть получены, упакованы или проданы в стандартной дозированной форме, напри- 7 028518 мер в ампулах или в многодозных емкостях, содержащих консервирующее средство. Составы для парентерального введения включают, но не ограничиваются ими, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных транспортных средствах, пастах и имплантируемых составах пролонгированного выделения или биоразлагаемых микроорганизмами, как обсуждено ниже. Такие составы могут, далее, включать один или больше дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь ими, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие средства. В одном варианте осуществления состав для парентерального введения активного ингредиента обеспечивают в сухой (т.е. порошок или гранулы) форме для восстановления соответствующим растворителем (например, стерильной беспирогенной водой) до парентерального введения восстановленной композиции.
Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы или проданы в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии или раствора. Эта суспензия или раствор могут быть составлены по известной технологии, и могут включать, в дополнение к активному ингредиенту, дополнительные ингредиенты, такие как диспергирующие средства, смачивающие вещества или суспендирующие средства, описанные здесь. Такие стерильные инъецируемые составы могут быть получены, используя нетоксичный, парентерально приемлемый разбавитель или растворитель, такой как вода или 1,3-бутандиол, например. Другие приемлемые разбавители и растворители включают, но не ограничиваются ими, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия и нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды. Другие парентерально-вводимые составы, которые полезны, включают составы, которые включают активный ингредиент в микрокристаллической форме, в липосомных препаратах, или как компонент биоразлагаемой микроорганизмами полимерной системы. Композиции для пролонгированного выделения или имплантации могут включать фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные материалы, такие как эмульсия, ионообменная смола, умеренно растворимый полимер, или умеренно растворимая соль.
Общие методы.
Следующие неограничивающие примеры поясняют получение новых соединений и их использование в лечении воспалительных кожных заболеваний. 1Н ЯМР спектры были получены на спектрофотометре Уапаи 300 МГц, и величины химического сдвига приведены в частях на миллион (ррт, δ) ниже по полю от тетраметилсилана, используя условные сокращения для обозначения главных пиков: например, 8 (с), синглет; б (д), дублет; I (т), триплет; с| (кв), квартет; т (м), мультиплет; Ьг, уширенный. Анализ тонкослойной хроматографией (ТСХ) был выполнен на пластинах ТСХ, покрытых силикагелем 60Р254 [Е Мегск]. Все промежуточные соединения и конечные соединения характеризовались данными 1Н ЯМР и масс-спектрометрии-жидкостной хроматографии (МС-ЖХ спектральными данными). Чистоту проверяли жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД, НРЬС), и полная синтетическая стратегия получения ацетата (-)-цис-[4-[2-амино-6-циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентенил]-1гидроксиметила (Пруризола) показана на фиг. 2. Масс-спектры (т/ζ) были зарегистрированы на массспектрометре ЛдПеШ модели 1100, используя ионизацию электрораспылением (ΕδΙ) или химическую ионизацию при атмосферном давлении (АРС1). Следующие сокращения использовались для общих растворителей: СЭСЬ - дейтерохлороформ; б6-ДМСО - дейтеродиметилсульфоксид; ΟΟ3ΟΌ - дейтерометанол.
Примеры
Пример 1
A. Синтез (трет-бутилдиметилсилилокси)ацетилхлорида.
1. К перемешиваемому раствору гидроксиуксусной кислоты (1,0 г, 13,16 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (4,32 г, 28,80 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (10 мл) добавляли имидазол (3,73 г, 54,91 ммоль) и образующуюся реакционную смесь перемешивали под азотом 18 ч. Затем смесь выливали в воду (100 мл) и соединение извлекали гексаном (3x25 мл). Объединенный слой гексана промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и сушили над Μ§δΟ4. Органический слой при испарении дал 2,94 г (73%) твердого тела белого цвета.
2. К раствору трет-бутилдиметилсилилового эфира (трет-бутилдиметилсилилокси)уксусной кислоты (2,01 г, 6,61 ммоль) в дихлорметане (10 мл), содержащем 4 капли ДМФ, медленно добавляли раствор оксалилхлорида (1,05 г, 8,26 ммоль) под азотом в течение 40 мин. Образующуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образующаяся реакционная смесь при испарении дает 1,37 г желтого остатка с почти количественным выходом, который использовался как таковой в следующей стадии.
B. (-)-цис-[4-[2-Амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил-2-циклопентен-1-(третбутилдиметилсилилокси)метиловыйэфир.
Смесь абакавира (6,0 г, 20,98 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (3,78 г, 25,20 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (ЭМАР) (0,13 г, 1,05 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем дополнительное количество трет-бутилдиметилсилилхлорида (0,63 г, 4,2 ммоль) размешивали и реакцию продолжали в течение 1,5 ч. Затем насыщенный раствор ЫаНСО3 (100 мл) добавляли и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором
- 8 028518 (100 мл) и сушили над М§§04. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на системе СотЫР1а8Й™ с колонкой КеФ8ер™ с силикагелем в качестве твердого носителя, используя смесь гексан/этилацетат (100,5:0,95) в качестве элюента, чтобы получить 5,55 г (66,15%) желаемого продукта, который использовался как таковой для следующей стадии.
С. (-)-цис-4-[2-Н-(бис-Бутоксикарбонил)амино-6-(М-бутоксикарбонил,М-циклопро-пиламино)-9Нпурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -О-(трет-бутилдиметилсилилокси)метиловый эфир.
Смесь ΤΒΌΜ8 производного (5,55 г, 13,88 ммоль), ди(трет-бутилкарбонат) (10,59 г, 48,58 ммоль) и ΌΜΆΡ (0,17 г, 1,388 ммоль) в ацетонитриле (170 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем добавляли дополнительное количество ди(трет-бутилкарбоната) (4,54 г, 20,83 ммоль) и ΌΜΆΡ (0,17 г, 1,388 ммоль) и образующуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем растворитель удаляли и остаток растворяли в дихлорметане (100 мл). Органический слой промывали насыщенным ЫаНСОз (100 мл) и затем насыщенным раствором соли (100 мл), затем сушили над М§§04. Органический слой затем испаряли и образующийся остаток очищали, используя систему СотЫИакй™ с колонкой КеФ8ер™ с силикагелем в качестве твердого носителя, используя смесь гексан/этилацетат (от 100:00 до 70:30) в качестве элюента, чтобы получить 4,40 г (45,30%) продукта.
Ό. (-)-цис-4-[2-№(бис-Бутоксикарбонил)амино-6-(№бутоксикарбонил,№циклопропил)амино)-9Нпурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол.
К ледяному перемешиваемому раствору О-(трет-бутилдиметилсилилокси)-НН№ трибутоксикарбонилабакавира (4,40 г, 6,29 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (ΤΒΛΡ) в тетрагидрофуране (4,5 мл, 9,43 ммоль). Образующейся реакционной смеси позволили нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Растворитель затем испаряли и остаток суспендировали в этилацетате (100 мл) и промывали 1н. ЫаН§О4 (100 мл), затем насыщенным ЫаНСО3 (100 мл) и затем насыщенным раствором соли (100 мл), затем сушили над М§§04. Органический слой затем испаряли и образующийся остаток очищали, используя систему СотЫИакй™ с колонкой КеФ8ер™ с силикагелем в качестве твердого носителя, используя смесь гексан/этилацетат (от 100:00 до 00:100) в качестве элюента, чтобы получить 3,51 г (95,38%) продукта.
Е. (-)-цис-4-[2-№(бис-Бутоксикарбонил)амино-6-Щ-бутоксикарбонил,№циклопропил)амино-9Нпурин-9-ил]-2-циклопентен-1-(О-трет-бутилдиметил-силилокси)метила ацетат.
К перемешиваемому ледяному раствору титульного соединения стадии Ό выше (1,02 г, 1,74 ммоль) и триэтиламина (ТЭА) (5 мл) в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям трет-бутилдиметилсилилоксиацетилхлорид (0,36 г, 1,73 ммоль). Образующуюся реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (100 мл). Слой дихлорметана отделяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над М§§04. Органический слой затем испаряли и образующийся остаток очищали, используя систему СотЫИакй™ с колонкой КеФ8ер™ с силикагелем в качестве твердого носителя, используя смесь гексан/этилацетат (от 100:00 до 60:40) в качестве элюента, чтобы получить 0,38 г (28,78%) продукта.
Р. (-)-цис-4-(2-Амино-6-циклопропиламино-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-гидроксиметила ацетат (Пруризол).
К перемешиваемому ледяному раствору О-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетилокси-НН№ трибутоксикарбонилабакавира (0,38 г, 0,50 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (ТФК) (12 мл) и смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли и ацетонитрил (30 мл) добавляли, затем добавляли 40% ТФК в воде (4,5 мл). Образующуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ацетонитрил упаривали при пониженном давлении и дихлорметан (30 мл) и добавляли насыщенный раствор ЫаНС03. Органический слой отделяли, сушили над М§§04 и упаривали до сухого состояния. Образующийся остаток очищали на системе СотЫР1а8Й™ с колонкой КеФ8ер™ с силикагелем в качестве твердого носителя, используя смесь дихлорметан/метанол (от 100:00 до 94:6) в качестве элюента, чтобы получить 0,132 г (75,43%) конечного продукта.
'II ЯМР (ДМСО-й6, свободное основание): δ 0.45-0.76 (4Н, м, СН2), 1.58 (1Н, м, СН), 2.65 (1Н, м, СН), 2.92-3.18 (2Н, м, СН2), 3.98 (2Н, дд, СН2), 4.13 (2Н, д, СН2), 5.30 (1Н, т, СН), 5.39 (1Н, м, СН), 5.80 (2Н, шс, ΝΉ2), 5.93 (1Н, дт, СН), 6.06 (1Н, дт, СН), 7.27 (1Н, д, ΝΉ), 7.78 (1Н, с, Аг-Н);
масса (С!6Н20№03, 344.37) найдено (т+1) 345.1.
Пример 2.
Эффективность Пруризола ίη У1уо в животных моделях.
Псориатическая ткань и мыши.
Чтобы исследовать эффективность ацетата (-)-цис-4-(2-амино-6-циклопропиламино-9Н-пурин-9ил)-2-циклопентен-1-гидроксиметила в мышах, мыши ТКИН (тяжелая комбинированная иммунодефицитная недостаточность), самцы и самки, (24-28 г), возраст 6-8 недель, были закуплены в Лаборатории Чарльз Ривер (Уилмингтон, Массачусетс). Животные содержались в стандартных клетках для грызунов с вершинами-изоляторами при 18-26°С и относительной влажности 30-70% и циклом 12 ч света-12 ч тем- 9 028518 ноты. Мышам давали еду грызунов и воду без ограничения. Животных акклиматизировали в течение одной недели, и каждое животное наблюдалось, по меньшей мере, ежедневно по поводу любой ненормальности или развития инфекционного заболевания. Соответствующие животные были отобраны для назначенного изучения.
Любые животные, которых рассматривают как неприемлемые для использования в этом изучении, были заменены животными подобного возраста и веса от того же самого продавца. Человеческие псориатические ткани покупали от ХаИопа! О1зеазе КезеагсЬ ИпегсЬапуе, РЫ1айе1рЫа, РА.
Общее облучение (ТВ^.
Мышей подвергают общему облучению, чтобы мягко подавить иммунную систему при 120 рад на животное в гамма-облучателе клеток. Мыши были идентифицированы перфорированием ушка.
Имплантация псориатической ткани.
Спустя 24 ч после общего облучения кусочек 5x5 мм человеческой псориатической ткани пересаживали на кожу мыши под кетамин/ксилазиновой анестезией. Ткани соединяли, используя кожный цемент. Все животные пережили анестезию и хирургию в течение эксперимента. Полное слияние тканей достигали на 27 день. Во время обработок мыши ежедневно наблюдались на предмет появления любого неблагоприятного воздействия. Массы тела мышей были взяты до обработки и через день во время последующей обработки. Если животное стало нездоровым, любая обработка этого животного откладывалась. Если не было никакого улучшения, животное умерщвляли. Животное, демонстрирующее больше чем 15% потери веса, считали нездоровым. Любое животное, которое показывало потерю веса больше чем 20%, умерщвляли. Любые животные, показывающие устойчивое изъязвление кожи по месту, умерщвлялись. Измерение размера площади пересадки у мыши проводили до обработки и через день во время и после обработки. Один и тот же ученый был ответственен за проведение измерений в течение изучения.
Как только место трансплантата из группы носителей достигало клинически невыносимого состояния для животного, все животные группы умерщвлялись удушьем газом СО2. После умерщвления места трансплантата удаляли и анализировали.
Протоколы эффективности ίη νίνο (в естественных условиях).
Группы из 5 самцов мыши и 5 самок мыши, несущих псориатические ткани, лечили либо ацетатом (-)-цис-[4-[2-амино-6-циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентенил]-1-гидроксиметила (Пруризол), либо метотрексатом МТХсогласно протоколу ниже. Другая группа мышей оставалась без лечения, чтобы служить контрольной группой.
Данные представлены как средний объем в течение долгого времени. Эффективность лечения анализировали тремя способами. Во-первых, индивидуальные псориатические объемы ткани сравнивали в единый момент времени. Во-вторых, число дней определяют для каждой ткани, чтобы достичь определенной точки конечного размера, т.е. анализируют время до конечной точки (ВКТ). Если данные нормально распределяются, то двусторонний статистический анализ при р=0,05, использующий критерий суммы рангов Манн-Уитни-Уилкоксона, использовали, чтобы определить существенные различия между группами. В-третьих, псориатический рост вычисляют как разность между средним ВКТ для группы с лечением и средним ВКТ контрольной группы, выраженный как процент от контрольной группы.
Результаты.
Изменения веса.
Пруризол вводили перорально (ПО) мышам, наряду с местным применением с 8-часовыми интервалами на произведенной области. Потеря веса вследствие введения соединения была в приемлемых пределах. 5 мг/кг вводили в дни от 11 до 35, и 20 мг/кг точно по плану местно, не приводили к потерям веса, что предполагает, что Пруризол нетоксичен. В псориазе антиапоптический белок О1Р3 сверхэкспрессируется, что регулируется некодирующей РНК. Ген РНК, связанный с восприимчивостью к псориазу, индуцированному стрессом (ΡΚΣΝ8), исследовали в трансплантатах контрольных животных и лечили их (экспрессия в псориатических бляшках будет в 10 раз более высокой), и результаты этих изучений показаны ниже.
| Субъект | ΡΚΙΝ8 |
| Контроль | 49 |
| Пруризол | 24 |
| МТХ | 28 |
| Пруризол х 2 | 5 |
Результаты этого изучения демонстрируют, что Пруризол снижает ΡΚΣΝ8 значительно по сравнению с метотрексатом (МТХ). ИЛ-20 также измеряли, используя методику твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А), и данные также показаны ниже.
- 10 028518
| Контроль | 178 |
| Пруризол | 54 |
| МТХ | 127 |
| Пруризол х 2 | 18 |
Результаты выше указывают, что Пруризол и метотрексат снижают концентрацию ИЛ-20 в ткани в 3 и в 1,4 раза соответственно. В целом, эти результаты предполагают, что Пруризол более эффективен, чем метотрексат, в контроле псориаза. Вышеупомянутые результаты также показаны на фиг. 1-3.
Поражения или область кожи, когда ксенотрансплантат имплантировали, иссекали стерильным образом. Под микротомом слайды 0,5 мкм толщины были приготовлены и расположены на стекле. Образцы для испытания обработали при повышающемся процентном содержании спирта, до 100%, каждый раз выдерживая при определенном процентном содержании спирта в течение 2 ч. Образцы затем высушивали и окрашивали гематоксилином и Эозином. Слайды изучали под микроскопом ЬЕ1СА™ при увеличении 20х. Слайды градуировали от 1 до 10, причем балл 1 обозначает нормальную ткань, а балл 10 обозначает ткань, очень серьезно пораженную псориазом. Результаты показаны на фиг. 4.
кДНК 12К липоксигеназы обнаруживают полимеразной цепной реакцией (ПЦР) в псориатическом тесте, и как мРНК с 2.5 тысяч гетероциклических оснований назерн- анализом кератиноцитов. Идентификация этого фермента расширяет известное распространение 12К липоксигеназ на людей и представляет дополнительную цель для потенциальных терапевтических вмешательств в псориаз, и результаты, когда животным вводили дозы в 10 мг/кг, поясняются на фиг. 5.
Фиг. 5 показывает индукцию активности 12К липоксигеназы Пруризолом и МТХ. Животным с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (ТКИН, 8СГО) давали полное облучение тела и имплантировали человеческую псориатическую ткань. Всех животных лечили либо средством Пруризол, 10 мг, один раз в сутки, либо ВГО и МТХ. После лечения животные выздоравливали от псориаза так, как показывает изображение на фиг. 6.
Данные, показанные на фиг. 7 и 8 для СЭ4 и СЭ8 соответственно, были получены сортировкой флуоресцентно-активированных клеток (СФАК, РАС8). Термины СО4 и СО8 обозначают серьезность ингибирования толерантности животными. Низкий уровень СЭ4 и СЭ8 указывает, что животные получают ослабленный иммунитет, если уровень понижается ниже 70% первоначальных уровней, то лечение должно быть остановлено. СЭ4 и СЭ8 являются элементами суперсемьи иммуноглобулина. СЭ4 и СЭ8 (кластер дифференцировки 4 или 8) являются гликопротеинами, выраженными на поверхности клеток Τ-хелперов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.
Хотя изобретение было описано выше в отношении раскрытых вариантов осуществления, специалисты в данной области легко оценят определенные детализированные эксперименты только иллюстрациями изобретения. Нужно понимать, что различные изменения могут быть сделаны, не отступая от сущности изобретения. Соответственно, изобретение ограничивается только следующими пунктами формулы изобретения.
Claims (22)
1. Соединение формулы I
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой К1
К независимо выбирают из водорода, СО2-С1-С4-алкила, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила и С2-Сб-алкинила, где алкильный фрагмент указанных групп алкила, алкенила и алкинила
2. Соединение, имеющее формулу
Пруризол или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение ацетат (-)-цис-[4-[2-амино-6-циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1гидроксиметила по п.2.
4. Фармацевтически приемлемая соль соединения ацетат (-)-цис-[4-[2-амино-6-циклопропиламино)9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-гидроксиметила по п.2.
5. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных кожных заболеваний, включающая антивоспалительно эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных кожных заболеваний, включающая антивоспалительно эффективное количество соединения по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, в котором указанная композиция находится в форме стандартной дозы.
8. Фармацевтическая композиция для лечения псориаза, экземы или себореи, включающая антипсориазно, антиэкземно или антисеборейно эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения воспалительного кожного заболевания у больного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному больному количества соединения по п.1, эффективного в лечении указанного заболевания.
10. Способ по п.9, в котором указанным соединением является ацетат (-)-цис-[4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен]-1-гидроксиметила (Пруризол) или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Способ по п.9, в котором указанным воспалительным заболеванием является псориаз.
- 11 028518 может быть линейной или разветвленной цепью или комбинацией линейной и разветвленной цепей, группой -(СН2)п-РН, где п=0-3, группой -(СН2)п-пирид-3-ил, где п=1-2, С3-С7-циклоалкил, 3-12-членным гетероциклическим ядром, содержащим до 3 гетероатомов, где гетероатомы независимо выбирают из О, N или δ, и каждое гетероциклическое ядро может быть необязательно замещено у одного или более атомов углерода 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкокси;
К3 и К4 независимо выбирают из водорода и С1-С6-алкила;
К5 и К6 независимо выбирают из водорода и -СО2С4-С9;
А выбирают из ковалентной связи или О;
X представляет собой О;
В выбирают из ковалентной связи или -СН2-;
Υ выбирают из ОН или ОК9, в которой К9 имеет значение С1-С6-алкил, и его фармацевтически приемлемые соли.
- 12 028518
12. Способ по п.9, в котором указанным воспалительным заболеванием является экзема.
13. Способ по п.9, в котором указанным воспалительным заболеванием является себорея.
14. Способ по любому из пп.9-12, в котором указанным соединением является ацетат (-)-цис-[4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен]-1-гидроксиметила (Пруризол).
15. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного кожного заболевания у больного, нуждающегося в таком лечении.
16. Применение по п.15, в котором указанным соединением является ацетат (-)-цис-[4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен]-1-гидроксиметила (Пруризол) или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Применение по п.15, в котором указанным воспалительным заболеванием является псориаз.
18. Применение по п.15, в котором указанным воспалительным заболеванием является экзема.
19. Применение по п.15, в котором указанным воспалительным заболеванием является себорея.
20. Применение по любому из пп.15-19, в котором указанным соединением является ацетат (-)-цис[4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен]-1-гидроксиметила (Пруризол).
21. Соединение формулы
22. Соединение формулы в которой К1, К5 и К6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и -СО2С4Н9. 23. Соединение формулы в которой К1, К5 и К6 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и -СО2С4Н9.
ИЛ -20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261582550P | 2012-01-03 | 2012-01-03 | |
| PCT/US2012/072103 WO2013103601A1 (en) | 2012-01-03 | 2012-12-28 | Carbocyclic nucleosides and their pharmaceutical use and compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201400786A1 EA201400786A1 (ru) | 2014-12-30 |
| EA028518B1 true EA028518B1 (ru) | 2017-11-30 |
Family
ID=47628435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201400786A EA028518B1 (ru) | 2012-01-03 | 2012-12-28 | Карбоциклические нуклеозиды, их фармацевтическое применение и композиции |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8895569B2 (ru) |
| EP (1) | EP2800750B1 (ru) |
| JP (1) | JP5881864B2 (ru) |
| KR (1) | KR101763740B1 (ru) |
| CN (1) | CN104321323B (ru) |
| AR (1) | AR089634A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012363635B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014016615A8 (ru) |
| CA (1) | CA2862006C (ru) |
| DK (1) | DK2800750T3 (ru) |
| EA (1) | EA028518B1 (ru) |
| ES (1) | ES2607069T3 (ru) |
| HK (1) | HK1203496A1 (ru) |
| IL (1) | IL233475A (ru) |
| IN (1) | IN2014MN01507A (ru) |
| MX (1) | MX2014008135A (ru) |
| MY (1) | MY166057A (ru) |
| SG (1) | SG11201404291TA (ru) |
| TW (1) | TWI481611B (ru) |
| WO (1) | WO2013103601A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405453B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170334913A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Cellceutix Corporation | Methods Of Preparing Carbocyclic Nucleosides |
| WO2018230479A1 (ja) * | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 大原薬品工業株式会社 | ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の５'位シリルエーテル誘導体 |
| CN111393444B (zh) * | 2019-01-02 | 2022-10-28 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦羟基醋酸酯的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0349242A2 (en) * | 1988-06-27 | 1990-01-03 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931559A (en) * | 1988-01-20 | 1990-06-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| GB8916478D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| EP1959929A4 (en) * | 2005-12-14 | 2012-08-15 | Zars Pharma Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DERMATOLOGICAL SUFFERING |
| EP1939196A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| US20100068786A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Chmielewski Jean A | Methods and compositions for reversing p-glycoprotein medicated drug resistance |
-
2012
- 2012-12-28 JP JP2014551289A patent/JP5881864B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-28 KR KR1020147021716A patent/KR101763740B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-28 ES ES12819169.9T patent/ES2607069T3/es active Active
- 2012-12-28 WO PCT/US2012/072103 patent/WO2013103601A1/en active Application Filing
- 2012-12-28 TW TW101151185A patent/TWI481611B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-12-28 CN CN201280068468.3A patent/CN104321323B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-28 US US13/730,247 patent/US8895569B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-28 CA CA2862006A patent/CA2862006C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-28 DK DK12819169.9T patent/DK2800750T3/en active
- 2012-12-28 MY MYPI2014001973A patent/MY166057A/en unknown
- 2012-12-28 BR BR112014016615A patent/BR112014016615A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-12-28 EP EP12819169.9A patent/EP2800750B1/en not_active Not-in-force
- 2012-12-28 AU AU2012363635A patent/AU2012363635B2/en not_active Ceased
- 2012-12-28 MX MX2014008135A patent/MX2014008135A/es unknown
- 2012-12-28 SG SG11201404291TA patent/SG11201404291TA/en unknown
- 2012-12-28 EA EA201400786A patent/EA028518B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-03 AR ARP130100018A patent/AR089634A1/es unknown
-
2014
- 2014-07-01 IL IL233475A patent/IL233475A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-07-23 ZA ZA2014/05453A patent/ZA201405453B/en unknown
- 2014-07-25 IN IN1507MUN2014 patent/IN2014MN01507A/en unknown
-
2015
- 2015-04-27 HK HK15104037.0A patent/HK1203496A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0349242A2 (en) * | 1988-06-27 | 1990-01-03 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MASON J , MASON A R, CORK M J: "Topical preparations for the treatment of psoriasis: a systematic review.", BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY, OXFORD : WILEY-BLACKWELL, UK, vol. 146, no. 3, 1 March 2002 (2002-03-01), UK, pages 351 - 364, XP002244836, ISSN: 0007-0963, DOI: 10.1046/j.1365-2133.2000.04713.x * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2862006C (en) | 2016-10-25 |
| IN2014MN01507A (ru) | 2015-05-01 |
| AR089634A1 (es) | 2014-09-03 |
| ES2607069T3 (es) | 2017-03-29 |
| EP2800750B1 (en) | 2016-11-23 |
| MX2014008135A (es) | 2014-09-12 |
| CN104321323A (zh) | 2015-01-28 |
| JP5881864B2 (ja) | 2016-03-09 |
| BR112014016615A8 (pt) | 2017-07-04 |
| WO2013103601A1 (en) | 2013-07-11 |
| BR112014016615A2 (pt) | 2017-06-13 |
| US8895569B2 (en) | 2014-11-25 |
| AU2012363635B2 (en) | 2015-07-23 |
| MY166057A (en) | 2018-05-22 |
| IL233475A0 (en) | 2014-08-31 |
| IL233475A (en) | 2017-09-28 |
| HK1203496A1 (en) | 2015-10-30 |
| DK2800750T3 (en) | 2017-02-27 |
| KR20140123513A (ko) | 2014-10-22 |
| EP2800750A1 (en) | 2014-11-12 |
| US20140200229A1 (en) | 2014-07-17 |
| AU2012363635A1 (en) | 2014-08-14 |
| TWI481611B (zh) | 2015-04-21 |
| EA201400786A1 (ru) | 2014-12-30 |
| CA2862006A1 (en) | 2013-07-11 |
| JP2015504070A (ja) | 2015-02-05 |
| CN104321323B (zh) | 2016-10-12 |
| TW201333009A (zh) | 2013-08-16 |
| ZA201405453B (en) | 2015-11-25 |
| SG11201404291TA (en) | 2014-09-26 |
| KR101763740B1 (ko) | 2017-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2885180T3 (es) | Inhibidores selectivos de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) | |
| ES2461967T3 (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina | |
| US20190085008A1 (en) | Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatments of mitochondrial-related diseases | |
| AU2013296627C9 (en) | Deuterated ibrutinib | |
| ES2603737T3 (es) | Derivados de la tienopiridona útiles como activadores de la AMPK | |
| US9540367B2 (en) | Deuterated baricitinib | |
| EP3025716B1 (en) | Substance for treatment or relief of pain | |
| ES2847051T3 (es) | Compuestos de pirrolopirimidina útiles como inhibidores de JAK | |
| ES2910071T3 (es) | Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y | |
| WO2014042433A2 (en) | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity | |
| EA020494B1 (ru) | 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ | |
| MX2012014863A (es) | Compuestos, composiciones de tioacetano y metodos de uso. | |
| ES2745819T3 (es) | Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1 | |
| AU2021385440A1 (en) | Compounds and methods for treating alcohol use disorder | |
| EP3670500A1 (en) | Chemical compound, pharmaceutical composition thereof, and use and application thereof | |
| EA028518B1 (ru) | Карбоциклические нуклеозиды, их фармацевтическое применение и композиции | |
| JP7181938B2 (ja) | ホスホロ（ン）アミダートアセタールおよびホスファ（ホナ）ートアルセタール化合物 | |
| EP3816162A1 (en) | Diarylpyrazole compound, composition comprising same, and use thereof | |
| JP2024502130A (ja) | チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤の形態及び製剤 | |
| TW201936585A (zh) | 5-氟尿嘧啶化合物 | |
| KR20050039700A (ko) | 이식거부 치료용 화합물 및 치료 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |