EA027477B1 - Способ получения хиральных пропаргиловых спиртов - Google Patents
Способ получения хиральных пропаргиловых спиртов Download PDFInfo
- Publication number
- EA027477B1 EA027477B1 EA201390534A EA201390534A EA027477B1 EA 027477 B1 EA027477 B1 EA 027477B1 EA 201390534 A EA201390534 A EA 201390534A EA 201390534 A EA201390534 A EA 201390534A EA 027477 B1 EA027477 B1 EA 027477B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- temperature
- alkyl
- compound
- added
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 104
- -1 propargylic alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 56
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 112
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000005070 ripening Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 51
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 49
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 45
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 11
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWPZGQVYRTUGEL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-fluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1C(=O)C(F)(F)F YWPZGQVYRTUGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1 RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZVHJGJBJLFWEX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C1CCCN1C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FZVHJGJBJLFWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRACUOCNBFRPC-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound CCC(O)N1CCCC1 SLRACUOCNBFRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATASQYGAUFQEEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-methylphenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(=O)C(F)(F)F)=C1 ATASQYGAUFQEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXKKKEVLIZYCCF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-phenylphenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=C(C(=O)C(F)(F)F)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IXKKKEVLIZYCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOFCSFFRSNPYBL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(2h-pyridin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1C=CC=CN1C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 IOFCSFFRSNPYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPOTTRENVPAPL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-piperidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C1CCCCN1C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 CYPOTTRENVPAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N pinacolyl alcohol Chemical compound CC(O)C(C)(C)C DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения хиральных пропаргиловых спиртов формулыили его энантиомера, в которой R, R, А имеют значения, приведенные в п.1 формулы, которые являются основными промежуточными веществами для приготовления фармацевтических препаратов и агрохимикатов, а также могут служить в качестве прекурсоров соединений в материаловедении.
Description
Изобретение направлено на способ получения хиральных пропаргиловых спиртов, которые являются основными промежуточными веществами для приготовления фармацевтических препаратов и агрохимикатов, а также могут служить в качестве прекурсоров соединений в материаловедении.
Еапд е! а1. в документе Те1гайебгоп Ьей. 2002, 43, 8323-8325 и I. Ог§. СНет. 2002, 67, 9449-9451 раскрыли реакцию производных ацетилена с альдегидами и кетонами в присутствии эквимолярных количеств соединения Ζη(ΙΙ) с получением нескольких рацемических пропаргиловых спиртов. Хиральные соединения не упомянуты вообще.
В ШО-А-9520389, ШО-А-9637457, ШО 9830543 и ШО 9830540 раскрыты несколько способов производства хиральных пропаргиловых спиртов, которые могут быть использованы для синтеза фармацевтических препаратов. В ШО-А-9851676 раскрыт способ, в котором путем добавления первого хирального соединения и, при необходимости, второго дополнительного компонента в опосредуемой Ζη(ΙΙ) реакции получают хиральный продукт с высоким энантиомерным избытком. Недостатком этого способа является использование больших количеств дорогостоящих цинковых катализаторов и хиральных соединений.
Таким образом, основной задачей настоящего изобретения являлось предоставление альтернативного способа получения хиральных пропаргиловых спиртов с высоким энантиомерным избытком. Еще одна задача заключалась в снижении количеств катализатора и других компонентов, добавляемых в ходе реакции для упрощения процесса получения продукта и для создания благоприятных условий для промышленного производства.
Данная задача решена способом по п.1. Способ согласно изобретению включает добавление к реакции начального количества хирального продукта в качестве хирального медиатора, что позволяет уменьшить количество последующих хиральных вспомогательных веществ. Присутствие хирального продукта с самого начала реакции имеет такой выгодный побочный эффект, что количество катализатора цинка(11) может быть уменьшено по сравнению со способами, известными из уровня техники. Кроме того, добавление соединения формулы Ι позволяет обойтись без хиральных вспомогательных веществ, при этом хиральный продукт образуется с высоким энантиомерным избытком (эи).
Заявлен способ получения хиральных соединений формулы к2
V
К Т)Н или его энантиомера, в котором
К1 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила и (С1-6-алкокси)карбонила, при этом любые алкил или алкокси, при необходимости, замещены одним или более атомами галогена,
К2 выбирают из группы, состоящей из арила, аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С1-С8-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ь]фуранила и бензо[Ь]тиенила, С1-С6-алкила и (1'-К3)-С3-С6-циклоалкила, где К3 представляет собой водород, метил или этил, и где любые арил, аралкил, алкил, при необходимости, замещены одним или более атомами галогена, и
А выбирают из группы, состоящей из С1-С20-алкила, С3-С6-циклоалкила, арила и аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С1-С8-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ь]фуранила и бензо[Ь]тиенила, при этом любые циклоалкил, арил и аралкил, при необходимости, аннелированы с одним или более дополнительными 5-7-членными карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, и где любые алкил, циклоалкил, арил и аралкил, при необходимости, замещены одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, -ΝΚ4Κ5, -8К6, 8(О)К6 или 8(О2)К6, и/или -ОК7, где К6 представляет собой С1-С6-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена,
К7 представляет собой водород или С1-С6-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, где (a) К4 и К5 независимо выбирают из водорода или С1-С6-алкила, или (b) К4 представляет собой водород, и К5 представляет собой С2-С7-ацил или (С1-С6алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в К5, в свою очередь, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена, или (c) К4 и К5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или (ά) К4 и К5 вместе представляют собой =СН-арил, при этом арильная часть, при необходимости, замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -ΝΗ2, ^ЩСщС^алкила), -^С1-С6-алкила)2 или С1-С6-алкила, или (е) К4 и К5 вместе представляют собой =СН-^СгС6-алкил)2,
К6 представляет собой С1-С6-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, и
К7 представляет собой водород или С1-С6-алкил, при необходимости, замещенный одним или более
- 1 027477 атомами галогена, или в котором
А и К1 вместе образуют 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, при необходимости, замещенное одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С6-циклоалкила, -ΝΚ4Κ5, -8К6, 8(О)К6 или 8(О2)К6, и/или -ОК7, причем К2, К3, К4, К5, К6 и К7 имеют значения, как определено выше, и где каждый алкильный и циклоалкильный заместитель, присоединенный к А, в свою очередь, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена, при этом указанный способ включает следующие этапы:
(ί) введение в реакцию протонного хирального вспомогательного вещества, выбранного из группы, состоящей из производных Ν,Ν-двузамещенного эфедрина, с соединением диорганилцинка, где диорганил, выбранный из группы, состоящей из ди(С1-С8-алкила) и ди(С3-С6-циклоалкила), где алкильные части выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, вторбутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, в присутствии апротонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и (ίί) выдерживание смеси этапа (ί) в первом периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 20 мин, и (ίίί) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ίί), с соединением формулы где К2 имеет значение, как определено выше, и (ίν) выдерживание смеси этапа (ίίί) во втором периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 10 мин, и (ν) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ίν), с соединением формулы
где А и К1 имеют значения, как определено выше, и литийорганического основания, выбранного из группы, состоящей из (С1-С6-алкил)лития, литий диизопропиламида (ЬЭЛ), литий гексаметилдисилазида (ΕίΗΜΌ8), фениллития и нафтиллития, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и (νί) выдерживание смеси, полученной на этапе (ν), при температуре от 10 до 50°С до завершения реакции с получением соединения формулы I.
Основными преимуществами способа по настоящему изобретению являются уменьшение количества катализатора цинка(11) вследствие наличия соединения формулы III, необходимость только в одном протонном хиральном вспомогательном веществе, которое вступает в реакцию с катализатором цинка(П) на начальном этапе, в частности, возможность обойтись без добавления фторированного спирта.
В отличие от уже известных способов, в которых требуется добавление двух различных источников протонов, где источник протонов может быть метанолом, этанолом, пропанолом, изопропиловым спиртом, бутанолом, изобутанолом, втор-бутанолом, трет-бутанолом, пентанолом, (СН3)3ССН2ОН, (СНз)зССН(СНз)ОН, С13ССН2ОН, СР3СН2ОН, СН2=СНСН2ОН, (СЩ^С^ОДОН или другим хиральным соединением, настоящий способ может быть осуществлен с использованием только одного источника протонов, который в то же время выступает в качестве хирального вспомогательного вещества. В этом смысле предпочтительным источником протонов является производное эфедрина, более предпочтительно производное фенилнорэфедрина (производное ΡΝΕ).
По тексту настоящего документа термин алкил означает линейную или разветвленную алкильную группу. При использовании термина С1-Сп-алкил подразумевается алкильная группа, имеющая от 1 до п атомов углерода. С1-С6-алкил означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.
По тексту настоящего документа термин алкенил означает линейную или разветвленную группу, несущую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. При использовании термина С2-Спалкенил подразумевается основная цепь алкенильной группы, имеющая от 2 до п атомов углерода. С2С6-алкенил означает, например, этенил (винил), пропен-2-ил, пропен-3-ил (аллил), бутен-1-ил или гексен-1-ил.
По тексту настоящего документа термин алкинил означает линейную или разветвленную группу, несущую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. При использовании термина С2-Спалкинил подразумевается основная цепь алкинильной группы, имеющая от 2 до п атомов углерода. С2С6-алкинил означает, например, этинил, 1-пропинил или 1-гексинил.
По тексту настоящего документа термин диалкил независимо означает алкильные группы, присоединенные к связывающему атому. Например, в соединении диалкилцинка(П), две алкильные группы присоединяются к цинку, в то время как в диалкиламине эти алкильные группы присоединяются к азоту.
По тексту настоящего документа термин алкокси означает линейную или разветвленную алкоксигруппу. При использовании термина С1-Сп-алкокси подразумевается алкильная группа, имеющая от 1 до п атомов углерода. С1-С6-алкокси означает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бу- 2 027477 токси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
По тексту настоящего документа термин циклоалкил означает циклоалифатическую группу, имеющую 3 и более атомов углерода. Циклоалкил представляет моно- и полициклические кольцевые системы, такие как циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или норборнил.
По тексту настоящего документа термин арил означает ароматическую группу, предпочтительно фенил или нафтил.
По тексту настоящего документа термин гетероарил означает гетероароматическую группу, предпочтительно пиридинил, пиримидинил, фурил или тиенил.
По тексту настоящего документа термин аралкил означает группу, имеющую 7 или более атомов углерода, состоящую из алкильной и арильной части, где алкильная часть аралкилового остатка является С1-С8-алкил-группой, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ь]фуранила, бензо[Ь]тиенила.
Способ по настоящему изобретению основан на определенном порядке добавления следующих соединений: соединения диорганилцинка(П), соединений формул II и III, включая два периода созревания на этапах (ίί) и (ίν) соответственно. Термин до полного завершения реакции на этапах (ίί), (ίν) и (νί) означает, что на соответствующем этапе достигнуто по меньшей мере 90% степени превращения, предпочтительно по меньшей мере 95%, более предпочтительно 98%. Ход превращения может отслеживаться путем калориметрических измерений, системы Кеас! ГО. или РТГО. Также можно использовать методы, позволяющие отслеживать ход превращения в автономном режиме, такие как газовая хроматография или ВЭЖХ. С помощью компьютеризированных систем легко можно установить корреляцию между степенью превращения и полученными данными анализа. Мы предполагаем, что первое каталитическое соединение образуется в ходе первого этапа созревания, а второе каталитическое соединение образуется в ходе второго этапа созревания. В состав первого каталитического соединения может входить соединение формулы (алкил)2и(хиральное вспомогательное вещество), которое может быть растворенным в смеси или агрегированным. В состав второго каталитического соединения может входить соединение формулы (С^С-К2)2и(хиральное вспомогательное вещество), где К2 имеет то же значение, как определено выше. При использовании диэтилцинка реакция может происходить с выделением этана (приблизительно 1 экв. по отношению к диэтилцинку) на этапах (ίί) и (ίν) соответственно. При добавлении диэтилцинка может быть обнаружено образование этана. Высвобождение этана наблюдалось с запаздыванием по отношению к добавлению диэтилцинка. Предполагается, что этан сперва был растворен в реакционном растворе, а затем высвободился в газовую фазу. Спектрографический анализ 1Н-ЯМР демонстрирует, что некоторое количество этана осталось растворенным в реакционной смеси. Структура каталитических соединений может быть дана только в порядке предложения из-за сложности отделения каталитических соединений от соответствующих прекурсоров. В частности, потому что каталитические соединения будут иметь повышенную чувствительность к условиям воздушной среды и влажности.
На этапе (ν) соединение формулы III, органолитиевое основание и/или органил другого щелочного металла добавляют одновременно, по отдельности или в смеси. Предпочтительно добавление органолитиевого основания и/или органила другого щелочного металла начинают раньше, чем добавление соединения формулы III, предпочтительно на 20 мин, более предпочтительно на около 10 мин.
Способ рассчитан таким образом, чтобы получить соединение формулы I с энантиомерной чистотой (эч) по меньшей мере 90%, предпочтительно с эч по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 96%, еще более предпочтительно по меньшей мере 97%.
Протонное хиральное вспомогательное вещество вызывает образование требующегося энантиомера в ходе реакции соединений формулы II и III. Выражение протоннное хиральное вспомогательное вещество означает, что хиральное вспомогательное вещество содержит по меньшей мере один протон, который может быть легко удален наиболее предпочтительно в гидроксильной группе.
Хиральное вспомогательное вещество выбрано из протоннных Ν,Ν-дизамещенных производных эфедрина.
Подходящими протоннными Ν,Ν-дизамещенными производными эфедрина являются, например, диастереоизомеры 2-(ди-С1-С4-алкиламин)-1-фенилпропан-1-олов, такие как 2-(диметиламин)-1-фенилпропан-1-ол, 2-(диэтиламин)-1-фенилпропан-1-ол, 2-(диизопропиламин)-1-фенилпропан-1-ол и 2(дибутиламин)-1-фенилпропан-1-ол; 2-Щ^-С4-С6-алкилен)-1-фенилпропан-1-олов, такие как 1-фенил-2(пиперидинил)пропан-1-ол и 1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ол, и 2-(1-гетероарил)-1-фенилпропан1-олов, такие как 1-фенил-2-(1-пиридинил)пропан-1-ол, 1-фенил-2-(1-пиридинил)пропан-1-ол. Более конкретными примерами являются (1К,28)-2-(диметиламин)-1-фенилпропан-1-ол (СА8 [552-79-4]), (18,2К)-2-(диметиламин)-1-фенилпропан-1-ол (СА8 [42151-56-4]), (1К,2К)-2-(диметиламин)-1-фенилпропан-1-ол (СА8 [14222-20-9]), (18,28)-2-(диметиламин)-1-фенилпропан-1-ол (СА8 [51018-28-1]), (1К,28)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ол (СА8 [127641-25-2]), (18,2К)-1-фенил-2-(пирролидинил) пропан-1-ол (СА8 [123620-80-4] = (18,2Κ)-ΡΝΕ), (1К,2К)-1-фенил-2-(пирролидинил) пропан-1-ол и (18,28)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ол.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения протоннное хиральное вспомогательное вещество представляет собой (1К,28)-фенилнорэфедрин ((1Κ,28)-ΡΝΕ или (1К,28)-1-фенил-2- 3 027477 (пирролидинил)пропан-1-ол) для получения ((8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1трифторбут-3-ин-2-ола (8Ό573) или какой-либо из его солей из 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2трифторэтанона и циклопропилацетилена.
По сравнению с уже известными способами количество катализатора цинка(11), которое требуется для реакции, может быть значительно снижено. Следует отметить, что количество катализатора цинк(11) значительно ниже, чем количество хирального вспомогательного вещества.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка(П) находится в диапазоне от 1,5:1 до 1:1, предпочтительно в диапазоне от 1,3:1 до 1,2:1, наиболее предпочтительно приблизительно 1,24:1.
Хиральное вспомогательное вещество опосредует каталитический процесс. Несмотря на то, что можно ожидать, что катализатор цинк(11) и протоннное хиральное вспомогательное вещество образуют комплекс цинка(11) с определенной стехиометрией, нет необходимости добавлять хиральное вспомогательное вещество и катализатор цинк(11) в эквимолярных количествах. Предпочтительно количество хирального вспомогательного вещества несколько выше, чем количество катализатора диорганилцинка(П).
Подходящие соединения диорганилцинка(П) выбирают из ди(С1-С8-алкил)- и ди(С3-С6циклоалкил)-соединений, где алкильные части выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (ί) молярное отношение протоннного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:1 до 1:10, предпочтительно в диапазоне от 1:2 до 1:6, более предпочтительно от 1:3 до 1:6.
Добавление соединения формулы III может осуществляться при температуре от 0 до +40°С, предпочтительно от +10 до приблизительно +30°С.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы II выбирают из группы, состоящей из терминальных С3-С8-алкилалкинов, циклопропилацетилена, (1'-метил)циклопропилацетилена и фенилацетилена.
Рекомендуется, чтобы на этапе (ίίί) соединение формулы II использовалось в молярном отношении к соединению формулы III от 1:0,6 до 1:1,3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы III выбирают из группы, состоящей из п-метилбензальдегида, п-фторбензальдегида, п-цианобензальдегида, пметоксибензальдегида, нафталинальдегида, коричного альдегида, С3-С20-алканальдегидов, циклогексилкарбальдегида, циклогексилметилкетона, метил 4-метилциклогексилкетона, 1,1,1-трифторацетофенона и 2-(трифторацето)-4-хлоранилина.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения органолитиевое основание и/или органил другого щелочного металла добавляют в молярном отношении к соединению формулы III в диапазоне от 1:0,8 до 1:1,5, предпочтительно от 1:0,8 до 1:1,2.
В способе по настоящему изобретению подходящее органолитиевое основание выбирают из группы, состоящей из (С1-С6-алкил)лития, диизопропиламида лития (ЬОА), литий гексаметилдисилазида (ЫНМОЗ), фениллития и нафтиллития.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения такое органолитиевое основание выбирают из группы, состоящей из фениллития и (С1-С6-алкил)лития.
Предпочтительно указанный (С1-С6-алкил)литий выбирают из группы, состоящей из метиллития, нбутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и гексиллития.
При добавлении органолитиевого основания температура реакционной смеси предпочтительно сохраняется в диапазоне приблизительно от +10 до +30°С.
В способе по настоящему изобретению протоннный растворитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из апротонных неполярных растворителей, апротонных полярных растворителей и их смесей.
Растворители реагентов, добавляемые в раствор, могут быть выбраны независимо друг от друга. Особенно предпочтительными растворителями являются растворители, выбранные из группы, состоящей из тетрагидрофурана, бензола, хлорбензола, о-, м-, п-дихлорбензола, дихлорметана, толуола, о-, м- и п-ксилола, гексанов, гептанов, циклогексана, пентана, 1,4-диоксана, циклогексана, простого диэтилового эфира, простого трет-бутилметилового эфира, простого диизопропилового эфира, Ν-метилпирролидина и их смесей.
Предпочтительно путем циклизации соединение формулы I, где А представляет собой, при необходимости, замещенную 2-амино-фен-1-ил-группу, может быть использовано для получения соединения формулы
- 4 027477
или его энантиомера и/или его подходящей соли, где
К1 выбирают из группы, состоящей из линейного или разветвленного С1-С6-алкила или (С3-С6алкокси)карбонила, причем любые алкил или алкокси, при необходимости, замещены одним или более атомами галогена,
К2 выбирают из группы, состоящей из линейного или разветвленного С1-С6-алкила, (С1-С6алкокси)карбонила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила и С3-С6-циклоалкила, где каждый алкил, алкокси, алкенил, алкинил и циклоалкил может нести еще другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из арила, аралкила, С1-С6-алкила и (1'-К6)-С3-С6-циклоалкила, где К6 представляет собой водород, метил или этил, и где каждый такой другой заместитель, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена,
К8 и К9 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из атома водорода, галогена и С1С6-алкила, при необходимости, замещенного одним или более атомами галогена, и
К10 представляет собой водород или группу, выбранную из группы, состоящей из арила, аралкила, С1-С6-алкила и (С1-С6-алкокси)карбонила, где арильная часть в любом ариле или аралкиле, при необходимости, замещена одним или более С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси или С3-С8-циклоалкилом, причем каждый алкил, алкокси или циклоалкильный заместитель, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена.
Предпочтительно в ходе циклизации сохраняется хиральность атома углерода в формулах I и IV, который прикрепляется к К1, К2-алкинилгруппам и к гидроксигруппе.
Примеры
Реакцию алкинилирования хирального соединения (примеры 1, 2 и 4) проводили дважды с соответствующими исходными соединениями. Один раз с использованием (1К,28)-1-фенил-2(пирролидинил)пропан-1-ола ((1К,28)-РХЕ) в качестве лиганда и один раз с использованием (18,2К)-1фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ола ((18,2К)-РХЕ) в качестве лиганда. Это позволило осуществить однозначное разделение указанных двух энантиомеров путем ВЭЖХ. В разделе Примеры приведена подробная информация об опытах с использованием только (18,2К)-РХЕ, так как существенных различий между (1К,28)-РХЕ и (18,2К)-РХЕ нет. Во всех примерах, где используют добавление циклопропилацетилена к катализатору диэтилцинка, может наблюдаться высвобождение этана в соответствии с тем, как это описано в примере 1. Конфигурации продуктов по примерам 2-4 были установлены условно, на основании исходной посылки, что реакция в присутствии лиганда (1К,28)-РХЕ дает предпочтительно продукт с (8)-конфигурацией по аналогии с примером 1 (способ с использованием 8Ώ573), где конфигурация обоих энантиомеров известна. В способе с использованием 8Ώ573 использование (1К,28)-РХЕ дает предпочтительно продукт с (8)-конфигурацией. Порядок операций для аналитических методов А-Э приведен после раздела Примеры.
Во всех примерах циклизации, если прямо не указано иное, эи не измеряли, т.к. во всех примерах циклизации при конечном измерении эи продукта (например, ЭМР-266) всегда соответствовал эи соответствующего исходного соединения, например, в случае циклизации 8Э573-М8А или свободного основания 8Ώ573 (СА8 [209412-27-7], эи 99,6%) с получением ЭМР-266.
эи = энантиомерный избыток = ((8)-(К))/((8)+(К)), эч = энантиомерная чистота = (8)/((8)+(К)).
Пример 1. (8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль) (8Э573-М8А).
Раствор (1К,28)-РХЕ (18,1 мас./мас.%, 171,6 г, 151 ммоль) в смеси ТНР/толуола (9:1 мас./мас.) добавили в емкость и охладили до температуры 17°С. Добавили раствор диэтилцинка в толуоле (29 мас./мас.%, 52,0 г, 122 ммоль) при температуре 15-20°С и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин. Добавление диэтилцинка происходило с образованием этана (приблизительно 1 экв. по отношению к диэтилцинку), который частично высвобождался из реакционной смеси. Высвобождение этана наблюдалось с запаздыванием по отношению к добавлению диэтилцинка, так как этан сперва был растворен в реакционном растворе, а затем высвободился в газовую фазу. В соответствии с анализом *Н-ЯМР некоторое количество этана осталось растворенным в реакционной смеси. Добавили раствор циклопропилацетилена (соединение формулы II, где К2 представляет собой циклопропил) в толуоле (70 мас./мас.%, 57,0 г, 600 ммоль) при температуре 15-20°С и полученную в результате смесь выдерживали при температуре 20°С в течение 1 ч. При добавлении циклопропилацетилена происходило образование
- 5 027477 дополнительного этана (приблизительно 1 экв. по отношению к диэтилцинку), который высвобождался в газовую фазу. К реакционной смеси параллельно добавили раствор ВиЫ в толуоле (ВиЫ) (157,6 г, 2,92 моль/кг, 460 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (8Ό570, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, а К1 представляет собой трифторметил) (40,1 мас./мас.%, 278,0 г, 500 ммоль) в ТНР/толуоле (1:1 мас./мас.) при температуре 20°С в течение 180 мин. ВиЫ начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять 8Ό570. Добавление ВиЫ происходило с образованием бутана. Тем не менее, большая часть бутана осталась растворенной в реакционной смеси, и наблюдалось лишь слабое газообразование. За ходом реакции можно следить в реальном масштабе времени, например, путем калориметрических измерений или с использованием системы Кеас! 1К, также называемой ίη-δίΐυ РТ1К (Фурье-ИК-спектроскопия ίη-δίΐυ). После того как добавление 8Ό570 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали в течение 60 мин до температуры 30°С и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С, разбавили толуолом (218 г) при температуре 20°С и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 375 г). После перемешивания в течение 15 мин фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (76 г), водным раствором ЫаНСОз (5 мас./мас.%, 200 г) и снова водой (100 г). Органическую фазу частично концентрировали, затем разбавили толуолом (250 г), снова частично концентрировали и разбавили толуолом (976 г осадка). Энантиомерная чистота (эч) (8)-2-(2-амино-5хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ола (8Ό573) в неочищенном продукте составила приблизительно 96-97% в соответствии с методом В. Несмотря на то, что процесс перехода продукта в более устойчивую форму в виде соли метансульфоновой кислоты не относится к способу получения указанных соединений, он также описан в настоящем документе. Остаток разбавили изопропиловым спиртом (126,6 г). Затем добавили метансульфоновую кислоту (43,3 г) в течение 30 мин при температуре 30°С. Добавили затравочные кристаллы (в пределах 1-10 мг) и смесь выдерживали в течение 30 мин при температуре 30°С. Вторую порцию метансульфоновой кислоты (26,5 г) добавили в течение 60 мин при температуре 30°С. Полученный в результате раствор выдерживали в течение 30 мин при температуре 30°С, а затем охладили до температуры 5°С в течение 60 мин. После выдерживания в течение еще 30 мин при температуре 5°С продукт фильтровали и промыли холодным толуолом/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас., 262 г) при температуре 5°С. Влажную соль метансульфоновой кислоты 8Ό573 ((8)-2-(2амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль, 8Ό573-Μ8Ά, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, К1 представляет собой трифторметил и К2 представляет собой циклопропил) высушили в вакууме при температуре 40°С для получения 188,3 г (432 ммоль, выход 86,5%). Был получен 8Ό573-Μ8Ά со степенью чистоты 99,9% и с эч 99,7% в соответствии с методом А.
Пример 2. (К)-2-(2-аминобифенил-3 -ил)-4-циклопропил-1,1,1 -трифторбут-3 -ин-2-метансульфонат (1:1 моль/моль).
(18,2Κ)-ΡΝΕ (20,3 г, 18,0 ммоль) в ТНР/толуоле (9:1 мас./мас., 18,2 мас./мас.%) поместили в атмосфере азота в сухой реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством. С помощью шприцевого насоса добавили диэтилцинк в толуоле (29,9 мас./мас.%, 6,48 г, 15,7 ммоль), при этом сохраняя температуру 17-22°С, и смесь выдерживали в течение 30 мин при температуре 17°С. Добавили циклопропилацетилен в толуоле (69,6 мас./мас.%, 6,84 г, 72,0 ммоль) при температуре 17°С и полученную в результате смесь выдерживали в течение приблизительно 60 мин при температуре 20°С. К реакционной смеси параллельно добавляли смесь ВиЫ в толуоле (3,06 моль/кг, 19,9 г, 60,9 ммоль) и (1(4-аминобифенил-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон (€N46225, соединение формулы III, где А представляет собой 4-аминобифенил-3-ил, а К1 представляет собой трифторметил) (43,0 мас./мас.%, 37,0 г, 60 ммоль) в ТНР/толуоле (1:1 мас./мас.) в течение 3 ч при температуре 20°С. ВиЫ начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять €N46225. После того как добавление ВиЫ и €N46225 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали в течение 1 ч до температуры 30°С и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ было выявлено, что степень превращения составила 94,3%, а эч - 95,6% в соответствии с методом В. Реакционную смесь разбавили толуолом (27,6 г) при комнатной температуре и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 45,3 г). Фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором №-1НСО3 (5 мас./мас.%, 24,2 г) и водой (12,0 г). Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить ТНР, в то время как добавили толуол, чтобы получить осадок (54,5 г) (К)-2-(4-аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1,1трифторбут-3-ин-2-ола с низким содержанием ТНР (€N46630, соединение формулы I, где А представляет собой 4-аминобифенил-3-ил, К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил). Остаток разбавили изопропиловым спиртом (16,7 г) и толуолом (60,0 г). С помощью шприцевого насоса добавили первую порцию метансульфоновой кислоты (5,48 г, 57,0 ммоль) в течение 30 мин при температуре 30°С. Добавили затравочные кристаллы (небольшая порция, в пределах 1-10 мг) и смесь выдерживали в течение 30 мин при температуре 30°С. С помощью шприцевого насоса добавили вторую
- 6 027477 порцию метансульфоновой кислоты (2,88 г, 30,0 ммоль) в течение 45 мин при температуре 30°С. Смесь выдерживали и охлаждали поэтапно в течение 1 ч 45 мин, чтобы достичь конечной температуры 5°С. Продукт фильтровали и фильтрационный осадок промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас., 27,0 г) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен сухой продукт (К)-2-(4аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол метансульфонат (1:1 моль/моль, СЖ6630-М§А) (15,2 г, 35,6 ммоль, выход 59%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (степень чистоты 99,4%, эч - 99,7% в соответствии с методом В). Объединенные вместе маточный раствор и промывочный раствор сконцентрировали (46,7 г остатка). Из остатка кристаллизировалось твердое вещество при хранении в течение ночи при температуре 3°С. Продукт профильтровали, промыли толуолом, а затем добавили толуол/изопропиловый спирт (10:1 мас./мас., 10 г). После перемешивания суспензии в течение 60 мин при температуре 30°С смесь охладили до 3°С и профильтровали. Продукт промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас.) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Было получено соединение ί'.’Ν46630-ΜδΛ (второй сбор, 3,8 г, 8,0 ммоль, выход 13%) в виде твердого вещества грязнобелого цвета (со степенью чистоты 89,7% эч 99,7% в соответствии с методом В).
Пример 3. (К)-4-(циклопропилэтинил)-6-фенил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин2-он.
(К)-2-(4-аминобифенил-3 -ил)-4-циклопропил-1,1,1 -трифторбут-3 -ин-2-ол метансульфонат (ΠΝ46630-ΜδΆ) в соответствии с примером 2 (14,7 г, 34,4 ммоль) в этилацетат/гептанах (1:1 об./об., 27,9 г) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. После добавления водного раствора №-ьСО3, (12 мас./мас.%, 32,3 г, 36,4 ммоль, при добавлении идет выделение газа!) смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 15°С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор №-ьСО3, (12 мас./мас.%, 41 г, 46 моль) и этилацетат (20 г). Трифосген (4,41 г, 14,9 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин при температуре 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 8 °С. Смесь разбавили этилацетатом (45 г) и фазы разделили. Водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (12 мл), высушили над Мд§О4, профильтровали, сконцентрировали и высушили при температуре 50°С при пониженном давлении и получили (К)-4-(циклопропилэтинил)-6фенил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он (€.'N46685. соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6фенил, К9 представляет собой водород и К10 представляет собой водород) (12,1 г, 33,9 ммоль, 98%) в виде твердого вещества желтоватого цвета (степень чистоты составила 99,5% в соответствии с методом С).
Пример 4. (К)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль).
(18,2К)-Р№: (18,2 мас./мас.%, 20,3 г, 18,0 ммоль) в ТНР/толуоле (9:1 мас./мас.) поместили в атмосфере азота в сухой реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством. С помощью шприца добавили диэтилцинк в толуоле (29,9 мас./мас.%, 6,20 г, 15,0 ммоль), сохраняя при этом температуру 17-22°С. Затем смесь выдерживали в течение 30 мин при температуре 17°С. Добавили циклопропилацетилен (соединение формулы III, где К2 означает циклопрпил) в толуоле (69,6 мас./мас.%, 6,82 г, 71,8 ммоль) при температуре 17°С и реакционную смесь выдерживали в течение 60 мин при температуре 20°С. К реакционной смеси параллельно добавили смесь ВиЫ в толуоле (19,3 г, 3,06 моль/кг,
59,1 ммоль) и 1-(2-амино-5-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (СЛ§ [214288-07-0], €N46221, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-фторфенил, а К1 представляет собой трифторметил) (36,9 мас./мас.%, 33,7 г, 60,0 ммоль) в ТНР/толуоле (1:1 мас./мас.) в течение 3 ч при температуре 20°С. ВиЫ начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять €N46221. После того как добавление было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали в течение 60 мин до температуры 30°С и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ было выявлено, что степень превращения (К)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин2-ола (€N46619, соединение формулы I, где А означает 2-амино-5-фторфенил, К1 означает трифторфенил и К2 означает циклопрпил) составила 82,4%, а эч - 96,0% в соответствии с методом В. Реакционную смесь разбавили толуолом (27,6 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 45,3 г). Фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором NаНСОз (5 мас./мас.%, 24,2 г) и водой (12,0 г). Органическую фазу поочередно сконцентрировали и разбавили толуолом для удаления ТНР. Полученный осадок (51,0 г) разбавили изопропиловым спиртом (16,7 г) и толуолом (60,0 г). С помощью шприцевого насоса (8,36 г, 87,0 ммоль) добавили метансульфоновую кислоту в течение 75 мин при температуре 30°С. Смесь выдерживали и охлаждали поэтапно в течение 2 ч 10 мин до тех пор, пока не была достигнута температура 5°С, перед фильтрованием смеси. Фильтрационный осадок промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас., 27,0 г), высушили при пониженном давлении при температуре 40°С. Был получен сухой продукт (К)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль, СШ6619-М§А, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-фторфенил, К1 представляет собой трифторфенил, а К2 представляет собой циклопропил) (19,46 г, 46,6 ммоль, выход
- 7 027477
78%) в виде твердого вещества, желтоватого цвета (99,8 мас./мас.% в соответствии с 'Н-ЯМР и с эч 99,8% в соответствии с методом В).
Пример 5. (К)-4-(циклопропилэтинил)-6-фтор-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2он.
(К)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1 -трифторбут-3 -ин-2-ол метансульфонат (ΟΝ46619-Μ§Ά) в соответствии с примером 4 (14,0 г, 33,5 ммоль) в этилацетат/гептанах (40 г, 6/4 об./об.) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. После добавления №-ьСО3 (12 мас./мас.%, 26,9 г, 30,3 ммоль) смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор №-ьСО3 (12 мас./мас.%, 34,1 г, 38,4 ммоль), затем порциями добавили трифосген (3,73 г, 12,6 ммоль) в течение 25 мин при температуре 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 8°С. В смесь добавили гептаны (15,9 г), фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (12 мл), высушили над Мд§О4, профильтровали и сконцентрировали досуха. После высушивания в вакууме при температуре 50°С был получен продукт (К)-4-(циклопропилэтинил)-6-фтор-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2он (€.'N46686. соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-фтор, К9 представляет собой водород и К10 представляет собой водород, 9,78 г, 32,7 ммоль, 97%) в виде твердого вещества желтого цвета (степень чистоты 99,4% в соответствии с методом С).
Пример 6. Циклизация 8Ό573 с дифосгеном.
Водный раствор №-ьСО3 (12 мас./мас.%, 183 г, 0,206 моль) добавили в 8Ό573-Μ8Α ((8)-2-(2-амино5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль) = метансульфонат 8энантиомера соединения формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, К1 представляет собой трифторметил, а К2 представляет собой циклопропил; 100 г, 0,23 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания 8Ό573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Гидролиз мезилата завершился при рН около 9.0 в водной фазе. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. К органической фазе добавили водный раствор №-ьСО3 (12% массовый процент), 232 г, 0,262 моль). К двухфазной смеси добавили жидкий дифосген (24 г, 120 ммоль) в течение 90 мин при температуре 12°С. После того как было достигнуто превращение 99,7% в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (204 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20°С, водную фазу отделили и удалили, а органическую фазу промыли водой (около 80 г). Органический слой нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,5 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу 10 л/кг с учетом добавленного вначале 8Ό573-Μ8Α. Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество. В раствор ввели затравку - 0,8 г ΌΜΡ-266 (ΌΜΡ-266 = 8-энантиомер соединения формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 представляет собой водород и К10 представляет собой водород) при температуре 55°С и перемешивали около 15 мин при температуре 55°С. Затем смесь охладили до температуры 50°С и выдерживали в течение 120 мин. Затем смесь еще охладили в течение 2 ч до температуры 50-25°С и еще в течение 2 ч до температуры около -10°С. В завершение, смесь перемешивали в течение около 1 ч при максимальной температуре -10°С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок (влажный продукт) промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 94,2% (68,4 г, 216 ммоль) ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) при степени чистоты 99,9 мас./мас.% в соответствии с методом Ό. Проба содержит 99,8 мас./мас.% 8-энантиомера, т.е. энантиомерный избыток (эи) составляет 99,6%.
Пример 7. Циклизация 8Ό573 с дифосгеном.
Водный раствор №-ьСО3 (12 мас./мас.% 91,5 г, 0,103 моль) добавили в 8Ό573-Μ8Α (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания 8Ό573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (101,5 г, 1,5/1 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Гидролиз мезилата завершился при рН 6.4 в водной фазе. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Оставшуюся органическую фазу охладили при температуре 12°С и добавили водный раствор №-ьСО3 (12 мас./мас.%, 106 г, 0,12 моль). К двухфазной смеси добавили жидкий дифосген (11,4 г, 57 ммоль) в течение 90 мин при температуре 12°С. После того как было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (68,8 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20°С, перемешивали в течение 30 мин и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали, гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 4,4 мас./мас. и отношение гептанов к органическому веществу 6,5 л/кг с учетом добавленного вначале 8Ό573-Μ8Α. Затем полученную смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество. В раствор ввели затравку ΌΜΡ-266 (0,4 г) при температуре 55°С и перемешивали в течение около 15 мин при температуре 55°С. Затем смесь охладили до температуры
- 8 027477
50°С и выдерживали в течение 120 мин. Затем смесь еще охладили в течение 2 ч от 50 до 25°С и еще в течение 2 ч до максимальной температуры -10°С. В завершение смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -13°С, а затем профильтровали. Фильтрационный осадок (влажный продукт) промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 92,1% (33,45 г, 105 ммоль) ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) со степенью чистоты 99,9 мас./мас.% в соответствии с методом Ό. Проба содержит 99,8 мас./мас.% δ энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 8. Циклизация δΌ573 с трифосгеном.
δΌ573-ΜδΆ (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания δΌ573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с примером 1) растворили в смеси этилацетат/гептанов (164 г, 1:1 об./об.) и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 91,5 г, 0,104 моль). После гидролиза мезилата в водной фазе при измерении было получено значение рН около 7.0. Смесь перемешивали по меньшей мере в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры ниже 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 116 г, 0,131 моль). К двухфазной смеси пятью порциями добавили трифосген (12,5 г, 42 ммоль) при максимальной температуре 10°С в течение 90 мин. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин при температуре ниже 15°С. После того как было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (54 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20°С и удалили водную фазу. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 4,6 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу 6,5 л/кг с учетом добавленного вначале δΌ573-ΜδΆ. В раствор ввели затравку ΌΜΡ 266 (0,4 г) при температуре 57°С и поэтапно охлаждали при перемешивании при температуре -10°С в течение 2 ч 15 мин. Смесь перемешивали при максимальной температуре -10°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 95% ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) (34,22 г, 108 ммоль) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом Ό. Проба содержит 99,8 мас./мас.% δ-энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 9. Циклизация δΌ573 с трифосгеном.
δΌ573-ΜδΆ (100 г, 0,23 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания δΌ573 с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с примером 1) растворили в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.) и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 183 г, 0,207 моль) при температуре около 15°С. В водной фазе было получено значение рН 7-9. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры ниже 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 232 г, 0,263 моль). К двухфазной смеси 10 порциями добавили трифосген (24,08 г, 81 ммоль) в течение 120 мин при температуре менее 12°С. Смесь перемешивали еще в течение 10 мин при температуре приблизительно 12°С. После того как было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (204 г). Затем реакционную смесь нагрели до температуры 20°С, а водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,8 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу 7,0 л/кг с учетом добавленного вначале δΌ573-ΜδΆ. В раствор ввели затравку - ΌΜΡ-266 (0,8 г) при температуре 55°С и перемешивали в течение 15 мин. Затем смесь охладили до температуры 50°С в течение 20 мин, выдерживали в течение 2 ч, охлаждали до температуры 25°С в течение 2 ч, охлаждали до температуры приблизительно -10°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры приблизительно -10°С и перемешивания в течение ночи смесь профильтровали. Выделенный продукт промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 85,4% ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) (62 г, 19,6 ммоль) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом Ό. Проба содержит 99,8 мас./мас.% δ-энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 10. Циклизация δΌ573 с трифосгеном.
Водный раствор Ыа2СО3 (14 мас./мас.%, 135 г, 0,178 моль) добавили в свободное основание δΌ573 (33,4 г, 0,115 моль) в этилацетат/гептанах (70,4 г, объемное отношение 45:55) при температуре 15°С. Смесь охладили до 8°С и добавили трифосген в гептанах (26,8 мас./мас.%, 112 г, 101 ммоль) в течение 60 мин, при этом поддерживая температуру 5-12°С. По прошествии 60 мин было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 25°С. Затем фазы разделили и удалили водную фазу. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат
- 9 027477 частично отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата приблизительно 2,5 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу около 15 л/кг с учетом добавленного вначале свободного основания 8Ό573. Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество, а затем ввели затравку ΌΜΡ-266 (общее количество 1,4 г) при температуре 55°С. Кристаллизации продукта не произошло, в связи с этим органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, при этом гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата менее 3 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу около 15 л/кг с учетом добавленного вначале свободного основания 8Ό573. Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество, а затем ввели затравку ΌΜΡ-266 (1,5 г) при температуре 51°С и перемешивали в течение около 140 ч при температуре 51°С. Суспензию поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 4 мин, чтобы достичь температуры -15°С. Суспензию перемешивали в течение 16 ч при температуре -15°С, а затем фильтровали. Выделенный продукт промыли предварительно охлажденными гептанами (2x55 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 92,9% (33,7 г, 107 ммоль) ΌΜΡ-266 со степенью чистоты 99,6 мас./мас.% в соответствии с методом Ό. Проба содержит 99,8 мас./мас.% 8энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 11. Циклизация 8Ό573 с трифосгеном.
Водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 91,5 г, 0,103 моль) добавили в 8Ό573-Μ8Ά (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания 8Ό573, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (90,8 г, 55/45 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С, в результате кислотность водной фазы составила рН 6.8. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении и частично удалили растворитель (32,3 г, 41 мл), чтобы получить отношение свободного основания 8Ό573 к растворителю около 1:1,75 мас./мас. Дистиллят содержал приблизительно 53,2 мас./мас.% этилацетата. Смесь, содержащую свободное основание 8Ό573, охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 96 г, 0,109 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (31 мас./мас.%, 32,7 г, 34 ммоль) в течение 66 мин при температуре 7-12°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при максимальной температуре 12°С. После того как было достигнуто превращение 90,2% в соответствии с методом С, были добавлены дополнительные гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 6,8 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%) и отношение гептанов к органическому веществу 6,8 л/кг с учетом добавленного вначале 8Ό573-Μ8Ά. В раствор ввели затравку - ΌΜΡ-266 (0,4 г) при температуре 47°С и перемешивали в течение 150 мин при температуре 47-55°С. Затем смесь медленно охладили до температуры -10°С и фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 81,1% (29,46 г, 0,093 ммоль) ΌΜΡ-266 со степенью чистоты 97,2 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 12. Циклизация 8Ό573 с трифосгеном.
Водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 275,1 г, 0,311 моль) добавили в 8Ό573-Μ8Ά (150 г, 0,345 моль, что соответствует 100,2 г свободного основания 8Ό573, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (272,1 г, 55/45 об./об.). После перемешивания смеси в течение 5 мин при температуре 15°С, при измерении кислотности было получено значение рН 7.7. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу (отношение этилацетат/гептанов 61,5/38,5 мас./мас.) разделили на три части, в состав каждой из которых входило около 33 г свободного основания 8Ό573. Для тестирования стабильности свободного основания 8Ό573 в смесях этилацетат/гептанов, первую часть хранили в течение 4 дней при температуре 4 °С, прежде чем выполнить пример 12.1, вторую часть хранили в течение 7 дней при температуре 4°С, прежде чем выполнить пример 12.2, а третью часть хранили в течение 10 дней при температуре 4°С, прежде чем выполнить пример 12.3.
Пример 12.1.
Первую часть органической фазы по примеру 12 (123,5 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 60% (около 33 г). Оставшуюся смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 117 г, 0.132 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (36 мас./мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин при температуре менее 12°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре менее 12°С. После того как было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г). Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,5 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органиче- 10 027477 скому веществу 6,3 л/кг с учетом добавленного вначале §Ό573-ΜδΆ. В раствор ввели затравку - ΌΜΡ266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) (0,4 г) при температуре 57°С и перемешивали в течение 15 мин при температуре введения затравки. Смесь последовательно охлаждали при перемешивании при температуре -15°С в течение 6 ч 20 мин, затем перемешивали в течение ночи при температуре -10°С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 89,4% (32,17 г, 102 ммоль) ΌΜΡ-266 со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 12.2.
Вторую часть органической фазы по примеру 12 (122,0 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 53 мас./мас.% (около 31 г). Смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор 12°С (12 мас./мас.%, 117 г, 0,132 моль). К двухфазной смеси в этилацетат добавили трифосген (36 мас./мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при максимальной температуре 12°С. Было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,7 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 6,4 л/кг с учетом добавленного вначале §Ό573-ΜδΆ. В смесь ввели затравку - ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) (0,4 г) при температуре 57°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 6 ч до тех пор, пока температура не достигла -15°С. Затем смесь перемешивали при температуре -10°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 89,5% (32,21 г, 102 ммоль) ΌΜΡ-266 со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 12.3.
Третью часть органической фазы по примеру 12 (122,5 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 53,6% (около 32,3 г). Смесь охладили до температуры 9°С, перед тем как добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 117 г, 0,132 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (36 мас./мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С и смесь перемешивали в течение 1 ч при максимальной температуре 12°С. Было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,8 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 6,2 л/кг с учетом добавленного вначале §Ό573-ΜδΆ. В смесь ввели затравку - ΌΜΡ-266 (0,4 г) при температуре 57°С и поэтапно охлаждали при перемешивании до тех пор, пока температура не достигла -15°С в течение 6 ч. Смесь перемешивали при температуре -10°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушивали в вакууме с выходом 90% ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) (32,4 г, 103 ммоль) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 13. Циклизация 8Ό573 с трифосгеном.
Водный раствор Ыа2СО3 (14 мас./мас.%, 160 г, 0,211 моль) добавили в §Ό573-ΜδΆ (100 г, 0,229 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания 8Ό573, приготовленного в соответствии с примером 1), в этилацетат/гептанах (158,8 г, 1/1 об./об.). Смесь перемешивали при температуре приблизительно 15°С, в результате кислотность водной фазы составила рН 6.8. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (14 мас./мас.%, 214 г, 0,283 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (35,7 мас./мас.%,
67,2 г, 81 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С. Смесь перемешивали при температуре в течение 30 мин при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (96 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагревали до температуры 20°С. Затем фазы разделили, а водную фазу удалили. К органической фазе добавили водный раствор Ыа2СО3 (14 мас./мас.%, 92 г, 0,121 моль) и перемешивали в течение 25 мин при температуре 20°С.
- 11 027477
Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу (360 г) разделили на две части.
Пример 13.1.
Первую часть органической фазы по примеру 8 (180 г) промыли водой (80 г), фазы разделили и водную фазу удалили. Затем органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат частично отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%). Для кристаллизации было получено конечное количество 10 л/кг 8Ό573-Μ8Λ гептанов. В раствор ввели затравку - ΌΜΡ-266 (0,2 г) при температуре 55°С и поэтапно охлаждали при перемешивании до тех пор, пока температура не достигла -15°С в течение 7 ч. Смесь перемешивали при температуре -15°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 93% (33,47 г, 105 ммоль) ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород), со степенью чистоты 98,8 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 13.2.
Вторую часть органической фазы по примеру 8 (180 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3,4 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 10 л/кг с учетом добавленного вначале §Ό573-Μ§Ά. В смесь ввели затравку - 0,2 г ΌΜΡ-266 при температуре 55°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 6 ч 40 мин до тех пор, пока температура не достигла -15°С. Смесь перемешивали при температуре -10°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 96% (34,87 г, 110 ммоль) ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) со степенью чистоты 97,7 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 14. Циклизация 8Ό573 с трифосгеном.
Водный раствор Ыа2СО3 (14 мас./мас.%, 80 г, 0,106 моль) добавили в 8Ό573-Μ8Ά (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания 8Ό573, приготовленного в соответствии с примером 1), в этилацетат/гептанах (79,4 г, 1/1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин в водной фазе при измерении было получено значение рН 6.4. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (14 мас./мас.%, 107 г, 0,141 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (35,7 мас./мас.%, 33,6 г, 40,5 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (48 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата
3,2 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,6 л/кг с учетом добавленного вначале §Ό573-ΜδΆ. В смесь ввели затравку - 0,2 г ΌΜΡ-266 при температуре 55°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 7 ч до тех пор, пока температура не достигла -15°С. Смесь перемешивали при температуре -15°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 97% (34,49 г, 110 ммоль) ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) со степенью чистоты 96,5 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 15. Циклизация 8Ό573 с трифосгеном.
Водный раствор Ыа2СО3 (14 мас./мас.%, 80 г, 0,106 моль) добавили в §Ό573-Μ§Ά (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания 8Ό573, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (79,4 г, 1/1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин в водной фазе при измерении было получено значение рН 6.1. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (14 мас./мас.%, 135 г, 0,178 моль). К двухфазной смеси добавляли трифосген в этилацетате (35,7 мас./мас.%, 33,6 г, 40,5 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (48 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время
- 12 027477 как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 2,8 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,5 л/кг с учетом добавленного вначале 8Ό573-Μ8Α. В раствор ввели затравку - ΌΜΡ-266 (0,2 г) при температуре 55°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 4 ч 35 мин до тех пор, пока температура не достигла -15°С. Смесь перемешивали при температуре -15°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 97,6% ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) (35,12 г, 111 ммоль) со степенью чистоты 95,1 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 16. Циклизация 8Ό573 с фосгеном.
Водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 183 г, 0,207 моль) добавили в 8Ό573-Μ8Α (100 г, 0,228 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания 8Ό573, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин в водной фазе при измерении было получено значение рН 7.2. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 232 г, 0,263 моль). К двухфазной смеси добавили фосген (24,8 г, 251 ммоль) в течение 90 мин при максимальной температуре 12°С. К смеси были добавлены гептаны (136 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, затем к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата менее 7 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,7 л/кг с учетом добавленного вначале 8Ό573-Μ8Α. В раствор ввели затравку - ΌΜΡ-266 (0,8 г) при температуре 55°С, поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 6 ч 15 мин до тех пор, пока температура не достигла -15°С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 95,7% ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) (68,91 г, 218 ммоль) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 17. Циклизация 8Ό573 с фосгеном.
8Ό573-Μ8Α (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания 8Ό573, приготовленного в соответствии с примером 1) растворили в этилацетат/гептанах (102 г, 55:45 об./об.) и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 91 г, 0,103 моль). После перемешивания в течение 15 мин в водной фазе при измерении было получено значение рН около 7. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили, водную фазу отделили и удалили.
Органическую фазу охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 157 г, 0,178 моль). К двухфазной смеси добавляли фосген (16,9 г, 171 ммоль) в течение 130 мин при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (43 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, затем к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3,5 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу около 10 л/кг с учетом добавленного вначале 8Ό573-Μ8Α. В раствор ввели затравку - ΌΜΡ-266 (0,4 г) при температуре 62°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение ночи до тех пор, пока температура не достигла -5°С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 93% ΌΜΡ-266 (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 и К10 представляют собой водород) (33,86 г, 107 ммоль) со степенью чистоты 98,5 мас./мас.% в соответствии с методом Ό.
Пример 18. (8)-2-(2-амино-5 -метилфенил)-4-циклопропил-1,1,1 -трифторбут-3 -ин-2-ол.
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (1^28)^^ (17,6 мас./мас.%, 21,0 г, 18,0 ммоль) в смеси ТНР/толуола (9:1 мас./мас.). Раствор диэтилцинка в толуоле (29,9 мас./мас.%, 6,10 г, 14,8 ммоль) добавили при температуре 17-25°С и смесь выдерживали в указанном температурном диапазоне 30 мин. Добавили раствор циклопропилацетилена в толуоле (соединение формулы II, где К2 представляет собой циклопропил) (69,6 мас./мас.%, 8,55 г, 90,0 ммоль) при температуре 18°С и полученную в результате смесь выдерживали при температуре 20°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор ВиЫ в толуоле (3,09 моль/кг, 17,6 г, 54,4 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-метилфенил)2,2,2-трифторэтанон (СЫ46217, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5метилфенил, и К1 представляет собой трифторметил) (36,5 мас./мас.%, 33,4 г, 60,0 ммоль) в толуол/ТНР
- 13 027477 (1:1 мас./мас.) при температуре 20°С в течение 3 ч. ВиЫ начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять €'N46217. После того как добавление €N46217 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали в течение 60 мин до температуры 30°С и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ (метод В) было выявлено, что степень превращения составила 72,3%, а энантиомерная чистота - 96,7%. Реакционную смесь разбавили толуолом (25,8 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 73,9 г). После перемешивания в течение 15 мин фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу поочередно промыли водой (9,1 г), водным раствором №Н€'О3 (5 мас./мас.%, 24,0 г) и снова водой (12,0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, 60 г), разбавили толуолом (30 г) и снова частично концентрировали (52 г осадка). Остаток разбавили толуолом (65 г), охладили до температуры 5°С и выдержали в течение ночи. Кристаллы фильтровали, промыли холодным (при температуре приблизительно 5°С) толуолом (10 г) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен влажный продукт (10,8 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета со степенью чистоты 99,2 и с эч 100% в соответствии с методом В. Неочищенный продукт очистили путем суспендирования в смеси толуола (10 мл) и гептана (40 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч, профильтровали и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен продукт (€N46624. соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-метилфенил, К1 представляет собой трифторметил, а К2 представляет собой циклопропил) в виде твердого вещества белого цвета (10,6 г, 38 ммоль, выход 64%) со степенью чистоты 99,4% и с эч 100% в соответствии с методом В. Содержание основного вещества составляло 97,0 мас./мас.% в соответствии с 'Н-ЯМР.
Пример 19. (§)-4-(циклопропилэтинил)-6-метил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин2-он.
(2§)-2-(2-амино-5 -метилфенил)-4-циклопропил-1,1,1 -трифторбут-3 -ин-2-ол (€N46624), полученный в соответствии с примером 18 (97,0 мас./мас.%, 10,0 г, 36,0 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас., 30 г), поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 7°С и добавили водный раствор Ыа2СО3 (12 мас./мас.%, 33.5 г). Трифосген (3,67 г, 12,4 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин при температуре 7-15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 8°С и взяли пробы реакционной смеси для контроля степени превращения (степень превращения 99,8% в соответствии с методом С). Выпавшее в осадок твердое вещество растворили путем добавления этилацетата (25 г) и фазы разделили. Органическую фазу промыли водой (10 г), высушили над Мд§О4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме досуха. Был получен неочищенный продукт (11,6 г) в виде белого твердого вещества (степень чистоты 96,6% в соответствии с ВЭЖХ, метод С). Добавили гексан (20 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 10 мл холодного гексана и высушили в вакууме при температуре 35°С. Был получен продукт (соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-метил, К9 представляет собой водород и К10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (9,76 г, 32,9 ммоль, выход 91%) со степенью чистоты 98,8% в соответствии с методом С с содержанием основного вещества 99,6 мас./мас.% в соответствии с !Н-ЯМР.
Пример 20. 2-(2-Амино-5-хлорофенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль).
Пример 20.1. (К)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль).
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (18,2К)-РМЕ (18,7 мас./мас.%, 19,7 г, 18,0 ммоль) в ТНР/толуоле (9:1 мас./мас.). Добавили раствор диэтилцинка в толуоле (29,9 мас./мас.%, 6,10 г, 14,8 ммоль) при температуре 17-25°С и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин, добавили 1-гексин (97 мас./мас.%, 6,10 г, 72,0 ммоль, соединение формулы II, где К2 представляет собой н-бутил) при температуре 18°С и полученный в результате раствор выдерживали при температуре 20°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор ВиЫ в толуоле (3,09 моль/кг, 17,8 г, 55,0 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (€'N23315 или 8Ό570, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, К1 представляет собой трифторметил) в толуоле/ТНР (1:1 мас./мас.) (39,6 мас./мас.%, 33,8 г, 60,0 ммоль) при температуре 20°С в течение 3 ч. ВиΡί начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять €.'N23315. После того как добавление €.'N23315 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали до температуры 30°С в течение 60 мин и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ (метод В) было выявлено, что степень превращения составила 89,6%. Реакционную смесь разбавили толуолом (25,8 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 44,1 г). После перемешивания в течение 15 мин фазы разделили и органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором ЫаНСО3 (5 мас./мас.%, 24,0 г) и снова водой (12.0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, 51 г), разбавили толуолом (30 г) и
- 14 027477 снова частично концентрировали (58 г осадка). Остаток разбавили толуолом (59 г) и изопропиловым спиртом (1,50 г). Добавили метансульфоновую кислоту (10,48 г, 114 ммоль) при температуре 30°С в течение 30 мин и смесь перемешивали в течение 30 мин. Вторую часть метансульфоновой кислоты (2,89 г, 30 ммоль) добавили при температуре 30°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при температуре 30°С в течение 30 мин, охлаждали до температуры 5°С в течение 60 мин и выдерживали при температуре 5°С в течение 30 мин. Кристаллы фильтровали, промыли холодным толуолом (10 г) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен неочищенный продукт (19,3 г) в виде твердого вещества желтоватого цвета со степенью чистоты 93,3% и с эч 99,6% в соответствии с методом В. Продукт прошел последующую очистку путем суспендирования в смеси толуола (100 мл) и изопропилового спирта (2 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Продукт (Μ8Α соль (К.)-СШ7583. соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, К1 представляет собой трифторметил, и К2 представляет собой н-бутил) фильтровали, промыли толуолом (10 мл) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен продукт в виде белого твердого вещества (17,1 г, 35,3 ммоль, выход 59%) со степенью чистоты 93,3% и с эч 99,9% в соответствии с методом В и содержанием основного вещества 92,8 мас./мас.% в соответствии с 1Н-ЯМР.
Пример 20.2. (8)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль).
Пример 20.1 повторили с использованием (1К,28)-Р№! в качестве хирального лиганда, чтобы получить (8)-энантиомер €.'N47583.
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (1К,28)-Р№! (17,6 мас./мас.%, 42,0 г, 36,0 ммоль) в ТНР/толуоле (9:1 мас./мас). Добавили раствор диэтилцинка в толуоле (29,9 мас./мас.%, 12,0 г, 29,05 ммоль) при температуре 17-25°С и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин, добавили 1-гексин (97 мас./мас.%, 13,21 г, 156,0 ммоль, соединение формулы II, где К2 представляет собой н-бутил) при температуре 18°С и полученный раствор выдерживали при температуре 20°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор ВиЫ в толуоле (3,09 моль/кг, 35,53 г, 109,8 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (ΟΝ23315 или 8Ό570, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, К1 представляет собой трифторметил) в толуоле/ТНР (1:1 мас./мас.) (39,6 мас./мас.%, 67,75 г, 120,0 ммоль) при температуре 20°С в течение 3 ч. ВиЫ начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять Τ'Ν23315. После того как добавление Τ'Ν23315 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали до температуры 30°С в течение 60 мин и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ (метод В) было выявлено, что степень превращения составила 81,9%. Реакционную смесь разбавили толуолом (51,6 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1М, 88,2 г). После перемешивания в течение 15 мин фазы разделили и органическую фазу последовательно промыли водой (18,1 г), водным раствором NаΗСО3 (5 мас./мас.%, 48,0 г) и снова водой (24,0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, 110 г), разбавили толуолом (60 г) и снова частично концентрировали (114 г осадка). Остаток разбавили толуолом (120 г). Затем добавили изопропиловый спирт (3,2 г). Добавили метансульфоновую кислоту (10,96 г, 114 ммоль) при температуре 30°С в течение 30 мин и смесь перемешивали в течение 30 мин. Вторую порцию метансульфоновой кислоты (5,78 г, 60 ммоль) добавили при температуре 30°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при температуре 30°С в течение 30 мин, охлаждали до температуры 5°С в течение 60 мин и выдерживали при температуре 5°С в течение 30 мин. Кристаллы фильтровали, промыли толуол/изопропиловым спиртом (98:1, 1x25 мл, 2x120 мл) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен продукт (соль Μ8Α соединения формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, К1 представляет собой трифторметил, и К2 представляет собой н-бутил, 28,57 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (содержание основного вещества 96,5 мас./мас.% в соответствии с !Н-ЯМР).
Пример 21. (К)-6-хлор-4-(гекс-1 -ин-1 -ил)-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-он.
(К)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат ((К)-СЖ7583), полученный в соответствии с примером 20.1 (92,8 мас./мас.%, метансульфонат 2:3 моль/моль, 15,0 г, 30,9 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас., 30 г) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 15°С, затем добавили водный раствор №-ьСО3 (12 мас./мас.%, 27 г, при добавлении идет выделение газа!), а затем смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор №ьСО3 (12 мас./мас.%, 33 г). Трифосген (3,62 г, 12,2 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин при температуре 7-15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 8°С и взяли пробы реакционной смеси для контроля степени превращения (степень превращения более 99% в соответствии с методом С). Фазы были разделены. Органическую фазу высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме досуха. Был получен неочищенный продукт (11,4 г) в виде желтого масла (степень чистоты более 99,0% в соответствии с методом С). Пробу охладили до 5°С, а затем она медленно перешла в твердое состояние. Неочищенный продукт суспендировали в гексане (10 мл) в течение 2 ч при
- 15 027477 комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 5 мл холодного гексана (при температуре около 5°С) и высушили в вакууме при температуре 30°С. Был получен продукт ((К)-соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой н-бутил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 представляет собой водород и К10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (7,73 г, 22,7 ммоль, выход 73%) со степенью чистоты более 99,0% в соответствии с методом С и с содержанием основного вещества 97,1 мас./мас.% в соответствии с 'Н-ЯМР. Концентрирование маточного раствора в вакууме досуха дало возможность получить дополнительный продукт в виде желтого вещества (2,54 г, 7,2 ммоль, выход 23%) со степенью чистоты 98% в соответствии с методом С и с содержанием основного вещества 93,6 мас./мас.% в соответствии с 1Н-ЯМР.
Пример 22. (§)-6-хлор-4-(гекс-1-ин-1 -ил)-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-он.
(§)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат ((§)-СЖ7583), полученный в соответствии с примером 20.2 (96,5 мас./мас.%, метансульфонат 2:3 моль/моль, 15,0 г, 32,2 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас., 30 г), поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 15°С, затем добавили водный раствор №-ьСО3 (12 мас./мас.%, 27 г, при добавлении идет выделение газа!), а затем смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Водную фазу удалили. Затем к органической фазе добавили водный раствор №-ьСО3, (12 мас./мас.%, 33 г). К реакционной смеси добавляли раствор трифосгена (0,73 г, 2,5 ммоль) в дифосгене (2,90 г, 14,7 ммоль) в течение 30 мин при температуре 7-11°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре 8°С. Пробы реакционной смеси для контроля степени превращения брали до тех пор, пока не была достигнута степень превращения более 99% (в соответствии с методом С). Фазам дали разделиться. Водную фазу удалили.
Органическую фазу осушили над (Мд§О4), профильтровали и сконцентрировали досуха. Был получен неочищенный продукт (10,5 г, 31,1 ммоль, выход 97%) в виде желтого твердого вещества (чистота >99,0%, метод ВЭЖХ С, 98,6 мас./мас.% анализ путем спектроскопии 1Н-ЯМР). Неочищенный продукт суспендировали в гексане (10 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 5 мл холодного гексана (температура, прибл., 5°С) и высушили при температуре 30°С в вакууме. Был получен продукт ((§)-соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой н-бутил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 представляет собой водород и К10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (8,25 г, 24,6 ммоль, выход 77%) со степенью чистоты более 99,0% (в соответствии с методом С) и с содержанием основного вещества 99,1 мас./мас.% в соответствии с 1Н-ЯМР. Концентрирование маточного раствора в вакууме досуха дало возможность получить дополнительный продукт в виде желтого вещества (1,58 г) со степенью чистоты 97% (в соответствии с методом С).
Пример 23. Циклизация §Ό573 (свободное основание) с дифосгеном в трифосгене.
Трифосген (5,12 г, 17 ммоль) добавили к дифосгену (20,16 г, 101 ммоль) при температуре 8°С и смесь выдерживали при тщательном перемешивании в течение 30 мин (до тех пор, пока весь трифосген не растворится).
В другой емкости водный раствор №-13СО3 (12 мас./мас.%, 235 г, 266 ммоль) добавили при температуре 8°С в свободное основание §Ό573 (соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5аминохлорфенил, К1 представляет собой трифторметил, и К2 представляет собой циклопропил, 67,0 г, 0,231 моль) в гептане (68,3 г) и этилацетате (136,1 г). Затем добавили раствор трифосгена в дифосгене при температуре 8-11°С в течение 90 мин. Смесь выдерживали в течение еще 45 мин при температуре 8°С. Смесь нагрели до температуры 15°С в течение приблизительно 30 мин и выдерживали в течение еще 30 мин при температуре 15°С; было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Добавили гептан (137 г) при температуре 15°С и смесь выдерживали в течение еще 60 мин при температуре 15°С. Смесь нагрели до температуры 19°С и добавили воду (80 г). Фазы разделили, а водную фазу удалили. Органическую фазу дистиллировали и в течение длительного времени добавили гептан до тех пор, пока количество оставшегося этилацетата не составило 5,4 мас./мас.% (концентрация раствора гептана была приблизительно 9,5 мл/г §Ό573). В смесь ввели затравку ΌΜΡ-266 (0,8 г) при температуре 58°С и суспензию перемешивали еще в течение 120 мин при температуре 58°С, охлаждали до температуры 25°С в течение 120 мин, охлаждали до температуры -13°С в течение 120 мин, перемешивали еще в течение около 30 мин при температуре -13°С и фильтровали. Влажный осадок дважды промыли при температуре -8°С гептаном (предварительно охлажденным при температуре -8°С, 50 мл). Фильтрационный осадок сушили в вакууме в течение 8 ч при температуре 80°С. Был получен выход 90,2% (65,99 г, 209 ммоль) продукта (ΌΜΡ-266, соединение формулы IV, где К1 представляет собой трифторметил, К2 представляет собой циклопропил, К8 представляет собой 6-хлор, К9 представляет собой водород и К10 представляет собой водород) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом Ό. Была получена форма кристалла I в соответствии с рентгеноскопическим анализом.
Аналитические методы.
Метод А: (метод ВЭЖХ, использующийся для определения энантиомерной чистоты).
Колонка: СЫга1рак® ΆΌ, 250x4,6 мм; температура: 40°С; скорость потока: 1,0 мл/мин; подвижная
- 16 027477 фаза: гексан/изопропиловый спирт = 75:25 об./об.; УФ-детекция: 260 нм.
Метод В: (метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени превращения, степени чистоты и энантиомерной чистоты).
Колонка: СЫга1рак® АР)-11, 250x4,6 мм; температура: 40°С; скорость потока: 1,0 мл/мин; подвижная фаза: гексан/изопропиловый спирт = 89:11 об./об.; УФ-детекция: 260 нм.
Метод С: (метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени чистоты).
Колонка: Ζо^Ьаx® КХ-С18, 250x4,6 мм, 5 мкм; температура: 40°С; скорость потока: 1,5 мл/мин; подвижная фаза А: 50 мас./мас.% буфер/50 мас./мас.% МеС^ подвижная фаза В: МеС^ буфер: 0,1 мас./мас.% Н3РО4 в воде, рН доведено до 3.6; градиент: 0 мин 0 мас./мас.% В до 30 мин 90 мас./мас.% В; УФ-детекция: 250 нм.
Метод Ό: (метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени чистоты).
Колонка: Ζοιίχιχ® 8Б-С^ 150x4,6 мм; температура: 40°С; скорость потока: 1,5 мл/мин; подвижная фаза А: 90 мас./мас.% вода/10 мас./мас.% МеОН + 0,05 мас./мас.% ТРА об./об.; подвижная фаза В: 90% вода/10 мас./мас.% МеОН + 0,05 мас./мас.% ТРА об./об.; градиент: 16 мин 40 мас./мас.% до 50% В, 7 мин до 65 мас./мас.% В, 5 мин до 70% В, 1 мин до 80% В, 2 мин выдержка 80 мас./мас.% В, 1 мин до 40 мас./мас.% В; УФ-детекция: 250 нм.
Claims (14)
1. Способ получения соединения формулы или его энантиомера, в котором
К1 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила и (С1-6-алкокси)карбонила, при этом любые алкил или алкокси возможно замещены одним или более атомами галогена,
К2 выбирают из группы, состоящей из арила, аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С1-С8-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ь]фуранила и бензо[Ь]тиенила, С1-С6-алкила и (1'-К3)-С3-С6-циклоалкила, где К3 представляет собой водород, метил или этил, и где любые арил, аралкил, алкил возможно замещены одним или более атомами галогена, и
А выбирают из группы, состоящей из С1-С20-алкила, С3-С6-циклоалкила, арила и аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С1-С8-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ь]фуранила и бензо[Ь]тиенила, при этом любые циклоалкил, арил и аралкил возможно аннелированы с одним или более дополнительными 5-7членными карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, и где любые алкил, циклоалкил, арил и аралкил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, -УК_4К5, -8К6, 8(О)К6 или 8(О2)К6 и/или -ОК7, где К6 представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена,
К7 представляет собой водород или С1-С6-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, где (a) К4 и К5 независимо выбирают из водорода или С1-С6-алкила, или (b) К4 представляет собой водород и К5 представляет собой С2-С7-ацил или (С1-С6алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в К5 в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, или (c) К4 и К5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или (ά) К4 и К5 вместе представляют собой =СН-арил, при этом арильная часть возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -ΝΗ2, АИ(С1-С6-алкила), -^С^Сбалкила)2 или С1-С6-алкила, или (е) К4 и К5 вместе представляют собой =СН-^СгСб-алкил)2,
К6 представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, и
К7 представляет собой водород или С1-С6-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, или в котором А и К1 вместе образуют 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С6-циклоалкила, -ХК'Кх -8К6, 8(О)К6 или 8(О2)К6 и/или -ОК7, причем К2, К3, К4, К5, К6 и К7 имеют значения, как определено выше, и где каждый алкильный и циклоалкильный заместитель, присоединенный к А, в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- 17 027477 (ί) введение в реакцию протонного хирального вспомогательного вещества, выбранного из группы, состоящей из производных Ν,Ν-двузамещенного эфедрина, с соединением диорганилцинка, где диорганил, выбранный из группы, состоящей из ди(С1-С8-алкила) и ди(С3-С6-циклоалкила), где алкильные части выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, вторбутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, в присутствии апротонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и (ίί) выдерживание смеси этапа (ί) в первом периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 20 мин, и (ίίί) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ίί), с соединением формулы где К2 имеет значение, как определено выше, и (ίν) выдерживание смеси этапа (ίίί) во втором периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 10 мин, и (ν) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ίν), путем одновременного добавления соединения формулы
О где А и К1 имеют значения, как определено выше, и литийорганического основания, выбранного из группы, состоящей из (С1-С6-алкил)лития, литий диизопропиламида (ЬИА), литий гексаметилдисилазида (Ь1НМО8), фениллития и нафтиллития, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и (νι) выдерживание смеси, полученной на этапе (ν), при температуре от 10 до 50°С до завершения реакции с получением соединения формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка находится в диапазоне от 1.5:1 до 1:1.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на этапе (ί) молярное отношение протоннного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:1 до 1:10.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на этапе (ίίί) соединение формулы II используют в молярном отношении к соединению формулы III от 1:0.6 до 1:1.3.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что литийорганическое основание добавляют к соединению формулы III в молярном отношении от 1:0.8 до 1:1.5.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что (С1-С6-алкил)литий выбирают из группы, состоящей из метиллития, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и гексиллития.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что температура во время добавления литийорганического основания составляет от +10 до +30°С.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из апротонных неполярных растворителей, апротонных полярных растворителей и их смесей.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что этап (ίί) и/или (ίν) осуществляют при перемешивании.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что на этапе (ί) молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:2 до 1:6.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:3 до 1:6.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (ν) соединение формулы III и органолитиевое основание добавляют по отдельности.
13. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (ν) соединение формулы III и органолитиевое основание добавляют в смеси.
14. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что на этапе (ν) добавление органолитиевого основания начинают раньше, чем добавление соединения формулы III.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39322110P | 2010-10-14 | 2010-10-14 | |
| EP10013633A EP2447247A1 (en) | 2010-10-14 | 2010-10-14 | Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| PCT/EP2011/005164 WO2012048887A1 (en) | 2010-10-14 | 2011-10-14 | Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390534A1 EA201390534A1 (ru) | 2013-11-29 |
| EA027477B1 true EA027477B1 (ru) | 2017-07-31 |
Family
ID=43709199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390534A EA027477B1 (ru) | 2010-10-14 | 2011-10-14 | Способ получения хиральных пропаргиловых спиртов |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20130324763A1 (ru) |
| EP (2) | EP2447247A1 (ru) |
| CN (1) | CN103270017A (ru) |
| BR (1) | BR112013009176A8 (ru) |
| EA (1) | EA027477B1 (ru) |
| IL (1) | IL225749A0 (ru) |
| TW (1) | TW201223921A (ru) |
| WO (1) | WO2012048887A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201303010B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2441759A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-18 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| EP2447255A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998051676A1 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Merck & Co., Inc. | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020389A1 (en) | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5633405A (en) | 1995-05-25 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
| CA2276074A1 (en) | 1997-01-10 | 1998-07-16 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of a chiral mediator |
| TW432028B (en) | 1997-01-14 | 2001-05-01 | Merck & Co Inc | Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive |
| DE102004009311A1 (de) * | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung eines Propargylalkohols und eines Allylalkohols |
| WO2010032259A2 (en) | 2008-05-30 | 2010-03-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Novel process |
-
2010
- 2010-10-14 EP EP10013633A patent/EP2447247A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-10-14 EA EA201390534A patent/EA027477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-14 WO PCT/EP2011/005164 patent/WO2012048887A1/en active Application Filing
- 2011-10-14 BR BR112013009176A patent/BR112013009176A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-10-14 US US13/879,198 patent/US20130324763A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-14 TW TW100137462A patent/TW201223921A/zh unknown
- 2011-10-14 EP EP11772888.1A patent/EP2627627B1/en not_active Not-in-force
- 2011-10-14 CN CN2011800593247A patent/CN103270017A/zh active Pending
-
2013
- 2013-04-14 IL IL225749A patent/IL225749A0/en unknown
- 2013-04-24 ZA ZA2013/03010A patent/ZA201303010B/en unknown
-
2016
- 2016-05-12 US US15/153,320 patent/US20160326101A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998051676A1 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Merck & Co., Inc. | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LIU, L. KANG, Y.-F. WANG, R. ZHOU, Y.-F. CHEN, C. NI, M. GONG, M.-Z.: "Enantioselective alkynylation of aromatic ketones promoted by (S)-phenylalanine-derived @b-amino alcohol", TETRAHEDRON ASYMMETRY, PERGAMON PRESS LTD, OXFORD, GB, vol. 15, no. 23, 29 November 2004 (2004-11-29), OXFORD, GB, pages 3757 - 3761, XP004662081, ISSN: 0957-4166, DOI: 10.1016/j.tetasy.2004.10.014 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2627627B1 (en) | 2017-08-09 |
| US20130324763A1 (en) | 2013-12-05 |
| WO2012048887A1 (en) | 2012-04-19 |
| IL225749A0 (en) | 2013-06-27 |
| EA201390534A1 (ru) | 2013-11-29 |
| EP2627627A1 (en) | 2013-08-21 |
| CN103270017A (zh) | 2013-08-28 |
| US20160326101A1 (en) | 2016-11-10 |
| TW201223921A (en) | 2012-06-16 |
| ZA201303010B (en) | 2014-10-29 |
| EP2447247A1 (en) | 2012-05-02 |
| BR112013009176A2 (pt) | 2016-07-26 |
| BR112013009176A8 (pt) | 2018-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7476370B2 (ja) | ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態 | |
| EP3174855B1 (en) | Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them | |
| RU2523280C2 (ru) | Получение и кристаллизация s-[2-[1-(2-этилбутил) циклогексилкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата | |
| HU226881B1 (en) | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent | |
| EP3668857B1 (en) | Processes for the preparation of niraparib and intermediates thereof | |
| EP2914574B1 (en) | New process | |
| EP1973893A2 (en) | Process for preparing crystalline forms of orlistat | |
| EA027477B1 (ru) | Способ получения хиральных пропаргиловых спиртов | |
| EP3357901A1 (en) | Method for producing optically active 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl) propanoic acid | |
| TWI525081B (zh) | 環胺甲酸酯之合成方法 | |
| EA026197B1 (ru) | Способ синтеза циклических карбаматов | |
| EP2598485B1 (en) | Novel montelukast 4-halobenzylamine salt and method for preparing montelukast sodium salt by using the same | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| CA1340738C (en) | Optically active derivatives of glycidol | |
| WO2009047797A2 (en) | Process for the preparation of perhydroisoindole derivative | |
| CN108610306B (zh) | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 | |
| CN112479967A (zh) | 胆绿素类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP4540197B2 (ja) | （ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造法 | |
| JP4029992B2 (ja) | タートラニル酸の製造法 | |
| JP5463051B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2003261490A (ja) | 新規キラルジルコニウム触媒とそれを用いた光学活性アンチα−メチル−β−アミノカルボニル化合物の製造方法 | |
| CN114790161B (zh) | 4-甲氧基羰基乙基-3-甲基-2-吡咯醛的合成方法及其中间体 | |
| KR101525296B1 (ko) | 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법 | |
| US5153338A (en) | Optically active derivatives of glycidol | |
| JP2008068167A (ja) | 新規なキラルジルコニウム触媒とそれを用いる光学活性β−アミノカルボニル化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |