EA026568B1 - Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая гепарин - Google Patents

Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая гепарин Download PDF

Info

Publication number
EA026568B1
EA026568B1 EA201291191A EA201291191A EA026568B1 EA 026568 B1 EA026568 B1 EA 026568B1 EA 201291191 A EA201291191 A EA 201291191A EA 201291191 A EA201291191 A EA 201291191A EA 026568 B1 EA026568 B1 EA 026568B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
heparin
treatment
acid
prostheses
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA201291191A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291191A1 (ru
Inventor
Микеле Вирно
Original Assignee
Лектио Фармаэнтвиклунгс-Унд Фервертунгс Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43567710&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026568(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лектио Фармаэнтвиклунгс-Унд Фервертунгс Гмбх filed Critical Лектио Фармаэнтвиклунгс-Унд Фервертунгс Гмбх
Publication of EA201291191A1 publication Critical patent/EA201291191A1/ru
Publication of EA026568B1 publication Critical patent/EA026568B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическому водному раствору для местного применения, содержащему гепарин, и его применению для предотвращения функционального осложнения A-V фистул и A-V протезов у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, содержащей гепарин, и к ее применению в лечении или предотвращении функциональных осложнений артериовенозных фистул и протезов у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе.
Предпосылки изобретения
Гепарин широко применяют в связи с катетерами для гемодиализа для предотвращения закупоривания катетера и предотвращения осложнений, таких как перикатетерный тромбоз, острый поверхностный флебит и т.п.
Как правило, предлагают использовать катетеры, предварительно обработанные гепарином. Альтернативно, проводят периодические промывания и/или непрерывные инфузии гепарина через катетер (А.О. Рапбо1рк е! а1., ВМф 316, 969-975 (1998)). Оба способа не всегда обеспечивают удовлетворительные результаты.
Таким образом, главной проблемой при применении сосудистого катетера остаются осложнения, связанные с необходимостью вставлять и надолго оставлять эти протезные материалы, где осложнения включают инфекции и тромбоз центральных вен. Таким образом, при применении катетера предпочтительно предоставление временного доступа к сосуду.
Клиническое исследование (УШатбе11 М. е! а1., Еиг. 1. Скп. Ркагтасо1., 54(12), 917-21 (1999)) предлагает использовать гепарин для местного применения в лечении острого поверхностного флебита на фоне постоянного внутривенного катетера, делая вывод, что гепарин для местного применения является безопасным и эффективным.
Показано, что прямое соединение артерии и вены, артериовенозная фистула (А-У), без применения постоянного протезного материала, представляет собой лучший способ обеспечения доступа к сосуду, однако применим только к субъектам с достаточно широкими венами. А-У фистула дольше функционирует и, кроме того, менее подвержена потере функциональности или инфицированию, чем другие способы доступа.
В том случае, если создание А-У фистулы является сложным, можно создавать А-У протез (ЕА. Акок, Тке 1оигиа1 о£ Уаксйат Ассекк, 10, 137-147 (2009)), содержащий синтетический или биологический (аутологичный, аллогенный или ксеногенный) протезный материал.
При применении долговременной А-У фистулы или протеза могут развиваться функциональные осложнения, связанные с каскадом событий, которые начинаются с гиперплазии неоинтимы, приводящей к стенозу и затем закупорке фистулы (Ό.Μ. Неп!кске1, №ркто1оду Роипбк, 1аииагу 2008, уо1. 6, 1к5ие 1; №№№.иеркго1о§угоипб5.огд).
Таким образом, главная цель заключается в повышении первичной проходимости и функциональной или вторичной проходимости (Н.ЕТ. НиуЪгед1к е! а1., Скп. 1. Ат. §ос. №ркто1., 3, 714-719 (2008) и Ь.М. ИетЪег е! а1., Скп. Тпак, 2005; 2; 413)). Первичную проходимость проверяют посредством детекции шума, слышного с применением стетоскопа на всем протяжении систолы и диастолы вдоль вены, по меньшей мере, на 8 см проксимальнее к АУ фистуле или протезу. Функциональную или вторичную проходимость проверяют посредством получения номинального кровотока через диализный аппарат, составляющего, по меньшей мере, 300 мл/мин.
Традиционный подход для обеспечения проходимости фистулы (и выживаемости пациента) представляет собой систематическое лечение пациента посредством применения антитромбоцитарных лекарственных средств, таких как аспирин, тиклодипин, дипиридамол и клопидогрель (ОкЪотп С., Ексо£е! X., Эа 8Пуа А., МеФса1 абщуап! ЦеаПпеШ !о шсгеаке ра!епсу о£ айетюуепоик йк!и1ае апб дтайк, Соскгапе ЭаШЪаке о£ 8ук!етайс Ре\те\У5 2008, 1к5ие 4), и интраоперационного применения гепарина (Н. Рауап. е! а1., Ас!а МеФса йашса, 46(5), 379-382 (2008)). Эти способы лечения являются эффективными, но сильно повышают риск кровотечения. Другие способы лечения, такие как облучение, местная доставка ингибиторов клеточного цикла (например, паклитаксела), ангиопластика, хирургические вмешательства и т.д., в настоящее время оцениваются.
Однако и сейчас существует необходимость в эффективном, неинвазивном, максимально лишенном побочных эффектов способе лечения, который можно применять без помощи специальных вспомогательных средств.
\УО 2005/027993 раскрывает способ сокращения осложнений постоянного доступа к сосудам, связанных с гемодиализом у пациента, включающий: а) местное применение к участку доступа для гемодиализа во время процесса гемодиализа композиции, содержащей количество сосудосуживающего средства или коагулянта, эффективное для сокращения или остановки постгемодиализного кровотечения в месте доступа для гемодиализа; и Ъ) применение давление на участок доступа для гемодиализа в течение периода приблизительно от одной до четырнадцати минут. В то время как в \УО 2005/027993 в основном описаны проблемы, традиционно связанные с повторяющимся доступом к сосудам, такие как гиперплазия, тромбоз, гематома, стеноз вен, стеноз артерий, закупорка сосудов, инфекция и болезненность, в нем не предложены способы лечения или предотвращения функциональных осложнений А-У фистул или протезов.
Средства для местного применения, основанные на гепарине натрия, в настоящее время доступны в
- 1 026568 некоторых магазинах Европы.
В \νϋ 1997/030714 описана фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая гепарин, в форме крема, мази или геля для лечения тромбоза, гематом любой этиологии, включая посттравматическую гематому и гематому на фоне цитопении, хроническую венестазию и диффузные гематомы.
Самыми распространенными средствами являются Ью1ои™ и Меиауеи™ в форме геля и У1а1готЬ™ и Ыройер™ в форме липосомального спрея (как описано в И8 5958379).
Гепарин для местного применения широко используют для предотвращения и лечения местных симптомов, ассоциированных с периферическими сосудистыми нарушениями вследствие его способности улучшать местное кровообращение.
В частности, показано, что ЫроЬер™/У1а1тотЪ™, содержащий 2,400 МЕ/г липосомального гепарина, является эффективными в качестве гепарина с низкой молекулярной массой для подкожного применения, облегчая местные симптомы венозного тромбоза (8УТ), (Сг/едог/ Согекц Μ.Ό. е! а1., Ыро8ота1 Гепарин Спрей: А Ые\у Ротти1а ίη ЛбщпсОуе ТгеаПпеп! о! 8ирегйша1 Уеиоик ТЬтотЪо818, Аидю1оду, уо1. 56, Ыо. 1, 9-17 (2005)). 8УТ представляет собой состояние, которое, как правило, является менее серьезным, чем состояние, возникающее при применении фистул/протезов, и его этиология связана с совершенно другими факторами.
Составы липосомального гепарина характеризуются несколькими недостатками, которые относятся к контролю его получения и необходимому для его получения оборудованию. Получение содержащих гепарин липосом с желаемым размером частиц требует выполнения поэтапного протокола, включающего получение липосом при перемешивании в гомогенизаторе в течение определенного времени и контроль размера частиц, повтор этого этапа после добавления каждого компонента и повтор этапа гомогенизирования в том случае, если размер частиц больше желаемого. В том случае, если размер полученных частиц меньше, изменить их практически невозможно, поэтому в таком случае приходится выкидывать всю партию. Более того, фосфолипиды подходящего качества являются достаточно дорогостоящими и, поскольку они имеют натуральное происхождение, характеризуются внутренней неоднородностью.
Все эти аспекты приводят к тому, что процесс получения становится сложным и дорогостоящим, требуя проведения нескольких этапов производственного контроля и характеризуясь высоким риском получить партию, не обладающую требуемыми характеристиками.
Сущность изобретения
Автор изобретения предлагает применение гепарина для местного применения для предотвращения функциональных осложнений и поддержания проходимости А-У фистул и протезов. Главное функциональное осложнение представляет собой гиперплазию вследствие новообразования, которая приводит к стенозу, что может сокращать проходимость вплоть до закупорки фистулы, требующего хирургического вмешательства или применения новой фистулы. Автор изобретения обнаружил, что регулярное использование гепарина для местного применения в области А-У фистулы помогает поддерживать проходимость и предотвращать стеноз и/или закупорку А-У фистул с эффективностью, по меньшей мере, сопоставимой с эффективностью антитромбоцитарных средств, не влияя на характеристики свертываемости циркулирующей крови.
Автор изобретения также разработал новую композицию гепарина для местного применения, представленную в форме раствора гепарина и, по меньшей мере, одного полиоксиалкиленового эфира жирной гидроксикислоты.
Кроме того, автор изобретения обнаружил, что новая композиция гепарина для местного применения по настоящему изобретению характеризуется несколькими преимуществами по сравнению с известными составами гепарина в форме геля или липосомального спрея.
Композиция по настоящему изобретению представлена в виде прозрачного бесцветного раствора, который легко можно фильтровать перед распределением.
Получение композиции по настоящему изобретению является гораздо более простым, поскольку качество продукта, по существу, не зависит от скорости перемешивания, и, кроме того, можно использовать обычное оборудование без необходимости в гомогенизаторе.
Композиция по настоящему изобретению не требует проведения производственного контроля размера частиц.
Полиоксиалкиленовый эфир жирной гидроксикислоты, применяемый в композиции по настоящему изобретению, является коммерчески доступным по низкой цене с высоким фармацевтическим качеством (например, макрогол 15 гидроксистеарат) и не требует специальной очистки и квалификации для применения в качестве эксципиента.
Кроме того, терапевтическая эффективность является, по меньшей мере, такой же, а в некоторых отношениях более высокой.
- 2 026568
Подробное описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому составу для местного применения гепарина, представленному в форме раствора гепарина и по меньшей мере одного полиоксиалкиленового эфира жирной гидроксикислоты.
Предпочтительно указанный раствор гепарина и по меньшей мере одного полиоксиалкиленового эфира жирной гидроксикислоты представляет собой раствор, содержащий воду, по меньшей мере один спирт или их смесь. Предпочтительно указанный спирт выбран из группы, содержащей фармацевтически приемлемые спирты, такие как, например, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и их смеси. Предпочтительно указанный раствор гепарина и по меньшей мере одного полиоксиалкиленового эфира жирной гидроксикислоты, представляет собой раствор в воде.
Для цели по настоящему изобретению и в формуле изобретения, приведенной в настоящем документе, термин местное применение означает нанесение на кожу, предпочтительно предполагающее по существу местный эффект и отсутствие системного эффекта.
Как применяют в настоящем документе, термин гепарин относится к любому типу фармацевтически приемлемого гепарина, гепарината или гепариноида.
Таким образом, как применяют в настоящем документе, термин гепарин включает комплексный и некомплексный гепарин, соли гепарина, такие как гепарин натрия, гепарин калия, гепарин кальция и гепарин магния, сложные эфиры гепарина и гепариновые кислоты.
Такие соединения гепарина являются широко доступными в большом количестве коммерческих источников. Например, гепарин кальция доступен под торговыми наименованиями СЛЬСГРАКТПЕ и ЕСЛ§ОЬУ, гепарин магния доступен под торговым наименованием ΟυΤΗΕΡΑΚΙΝΕ, а гепарин натрия доступен под множеством торговых наименований, включая ΗΕΡΚΤΝΛΚ и ΗΕΡδΑΕ. Коммерчески доступный гепарин выделяют из бычьего легкого или кишечной слизистой оболочки свиньи и, как правило, он характеризуется молекулярной массой от 6 до 30 кДа.
Предпочтительно указанный полиоксиалкиленовый эфир жирной гидроксикислоты получают посредством этерификации жирной гидроксикислоты, содержащей от 8 до 30 атомов углерода, предпочтительно от 14 до 24 атомов углерода, где полиоксиалкилен имеет молекулярную массу, находящуюся в диапазоне от 200 до 6000, предпочтительно от 400 до 1500.
Предпочтительно указанные жирные гидроксикислоты выбраны из группы, содержащей насыщенные жирные кислоты, такие как гидроксикаприловая кислота, гидроксикаприновая кислота, гидроксилауриновая кислота, гидроксимиристиновая кислота, гидроксипальмитиновая кислота, гидроксистеариновая кислота, гидроксиарахидиновая кислота, гидроксибегеновая кислота, гидроксилигноцериновая кислота, и ненасыщенных жирных кислот, таких как гидроксимиристолеиновая кислота, гидроксипальмитолеиновая кислота, гидроксиолеиновая кислота, гидроксилинолевая кислота, гидроксилиноленовая кислота, гидроксиарахидоновая кислота, гидроксиэйкозапентаеновая кислота, гидроксиэруковая кислота и гидроксидокозагексаеновая кислота.
Особенно пригодные жирные гидроксикислоты выбраны из группы насыщенных жирных гидроксикислот, в которую входят гидроксилауриновая кислота, гидроксимиристиновая кислота, гидроксипальмитиновая кислота, гидроксистеариновая кислота и гидроксиарахидоновая кислота. Автор изобретения обнаружил, что применение насыщенных жирных гидроксикислот является предпочтительным, поскольку наличие ненасыщенности в цепях жирных кислот может способствовать разложению посредством окисления и сокращению срока годности фармацевтического состава. Особенно предпочтительная жирная гидроксикислота представляет собой гидроксистеариновую кислоту.
Предпочтительно указанный полиоксиалкилен выбран из группы, в которую входят полиэтиленгликоль 200 (РЕС 2 00), полиэтиленгликоль 300 (РЕС 300), полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400), полиэтиленгликоль 600 (РЕС 600), полиэтиленгликоль 660 (РЕС 660), полиэтиленгликоль 1000 (РЕС 1000), полиэтиленгликоль 1500 (РЕС 1500), полиэтиленгликоль 3000 (РЕС 3000), полиэтиленгликоль 3350 (РЕС 3350), полиэтиленгликоль 4000 (РЕС 4000), полиэтиленгликоль 6000 (РЕС 6000) и их смеси.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, указанный полиоксиалкилен содержит полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400), полиэтиленгликоль 600 (РЕС 600), полиэтиленгликоль 660 (РЕС 660), полиэтиленгликоль 1000 (РЕС 1000), полиэтиленгликоль 1500 (РЕС 1500) и их смеси.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, указанный полиоксиалкиленовый эфир жирной гидроксикислоты выбран из группы, в которую входят δοϊιιΐοΐ™ Ηδ 15 (полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат - европейское наименование: макрогол 15 гидроксистеарат), полигликолевый эфир полиэтиленгликоля и 12-гидроксистеариновая кислота и их смеси.
δοϊώοΐ Ηδ 15 представляет собой полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат, который производится в ΒΑδΡ (Рат81рраиу, Ν.Τ). Помимо свободного полиэтиленгликоля и его моноэфиров, обнаруживаются также диэфиры. Согласно информации производителя, типичный образец δοϊιιΐοΐ Ηδ 15 содержит приблизительно 30% свободного полиэтиленгликоля и 70% сложных эфиров полиэтиленгликоля.
Концентрация указанного полиоксиалкиленового эфира жирной гидроксикислоты в фармацевтическом составе по настоящему изобретению составляет предпочтительно от 1 до 20% (мас./об), более предпочтительно от 2 до 15% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 5 до 15% (мас./об). Предпочти- 3 026568 тельно концентрация полиоксиалкиленового эфира жирной гидроксикислоты составляет приблизительно от 5 до приблизительно 10% (мас./об).
Фармацевтический состав по настоящему изобретению представляет собой водный раствор. Предпочтительно фармацевтический состав по настоящему изобретению может также содержать, по меньшей мере, один спирт.
Предпочтительно указанный спирт выбран из группы, содержащей фармацевтически приемлемые спирты, такие как например, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и их смесь.
Концентрация указанного спирта в фармацевтическом составе по настоящему изобретению составляет предпочтительно от 1 до 40% (мас./об), более предпочтительно от 2 до 30% (мас./об) и наиболее предпочтительно от 5 до 25% (мас./об).
рН фармацевтического состава по настоящему изобретению находится предпочтительно в диапазоне от 5 до 8, более предпочтительно от 5,5 до 7,5. Предпочтительно рН фармацевтического состава по настоящему изобретению находится в диапазоне от 6 до 7.
Фармацевтический состав по настоящему изобретению может дополнительно содержать несколько добавок, как правило, известных и применяемых в данной области. Такие необязательные добавки в фармацевтическом составе по изобретению представляют собой, например, стабилизаторы, антиоксиданты, регуляторы рН, буферы, поверхностно-активные вещества, красители и/или отдушки.
Фармацевтический состав по настоящему изобретению можно получать в форме, которую обычно применяют в качестве формы для местного применения.
Предпочтительно применяемые формы композиции включают различные растворы, спреи, пены, горячие пластыри и т.п. Препараты для местного применения в форме раствора и спрея являются особенно предпочтительными.
Фармацевтический состав по настоящему изобретению применяют для лечения или предотвращения функциональных осложнений А-У фистул и А-У протезов у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе.
Предпочтительно фармацевтический состав по настоящему изобретению применяют для лечения или предотвращения гиперплазии неоинтимы, приводящей к стенозу, сокращающему просвет и/или закупоривающему указанные А-У фистулы и указанные А-У протезы.
Фармацевтический состав по настоящему изобретению также применяют для лечения и предотвращения симптомов, сокращающих первичную и/или вторичную проходимость А-У фистул и А-У протезов у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе.
Предпочтительно фармацевтический состав по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с антитромбоцитарными лекарственными средствами и системным гепарином для лечения или предотвращения функциональных осложнений А-У фистул и А-У протезов у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе. Применение фармацевтического состава по настоящему изобретению в сочетании с антитромбоцитарными лекарственными средствами и/или системным гепарином позволяет сократить дозу таких антитромбоцитарных лекарственных средств и/или системного гепарина, и таким образом сократить их неблагоприятные воздействия.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем.
Примеры
Пример 1.
Получение липосомального состава гепарина (2400 МЕ/мл).
В подходящий контейнер вносили воду (315 мл) и ΝΑΤ 8539 (87 г). ΝΑΤ 8539® (РйокрйоНрМ СшЬН, Со1одие, Сетшаиу) представляет собой смесь этанола (25 мас.%) и фосфолипона 80 (75 мас.%), где последний представляет собой экстракт липидов сои, содержащий фосфатидилхолин (76 мас.%) и незначительные количества лизофосфатидилхолина (до 6%), цефалина (до 4%) и фосфатидной кислоты.
Смесь перемешивали в гомогенизаторе при 30 об/мин при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этанол 96% (111 мл) и продолжали перемешивание в течение 30 мин.
Размер частиц, присутствующих в смеси, периодически контролировали, и перемешивание продолжали до тех пор, пока не достигали желаемого среднего размера частиц, составляющего приблизительно 150 нм. Перемешивание следует проводить с осторожностью, чтобы избежать образования частиц с размером меньше желаемого, вследствие сложности и даже невозможности вернуть им больший размер.
В другой подходящий контейнер вносили воду (120 мл) и гепарин натрия (10,4 г; 150 МЕ/мл) и перемешивали до полного растворения.
Раствор гепарина медленно переносили при перемешивании в первый контейнер (содержащий воду и ΝΑΤ 8539). Перемешивание продолжали в течение 30 мин. Размер частиц, присутствующих в смеси, периодически контролировали, и перемешивание продолжали до тех пор, пока не достигали желаемого среднего размера частиц.
После достижения желаемого среднего размера частиц добавляли при перемешивании водный раствор (29 мл), содержащий 3,38 г дигидрофосфата калия и 0,26 г гидроксида натрия (рН буферного раствора: 6,6). Размер частиц, присутствующих в смеси, периодически контролировали, и перемешивание
- 4 026568 продолжали до тех пор, пока не достигали желаемого среднего размера частиц.
После достижения желаемого среднего размера частиц объем доводили водой до 650 мл и окончательно проверяли рН, чтобы подтвердить, что значение находится между 6 и 7.
Конечный липосомальный раствор разливали по бутылочкам 30 мл (наполняя до 25 мл) и закрывали спрей-дозатором, обеспечивающим 200 мкл на одно нажатие. Препарат представляет собой аналог коммерческого препарата липосомального гепарина, который продается под торговым наименованием У1а1тотЪ™.
Пример 2.
Получение раствора гепарина (раствор А - 2400 МЕ/мл).
В подходящий контейнер вносили воду (400 мл) и гепарин натрия (10,4 г; 150 МЕ/мг). Смесь перемешивали до полного растворения и, в ходе перемешивания, добавляли макрогол 15 гидроксистеарат (65 г).
После полного растворения добавляли при перемешивании этанол 96% (140 мл) и водный раствор (29 мл), содержащий 3,38 г дигидрофосфата калия и 0,26 г гидроксида натрия (рН буферного раствора: 6,6). Объем доводили водой до 650 мл и окончательно проверяли рН, чтобы подтвердить, что значение находится между 6 и 7.
Конечный раствор А разливали по бутылочкам 30 мл (наполняя до 25 мл) и закрывали спрейдозатором, обеспечивающим 200 мкл на одно нажатие.
Пример 3.
Получение раствора гепарина (раствор В - 2400 МЕ/мл).
Проводили такую же процедуру получения раствора А с последующим применением такого же объема изопропанола вместо этанола.
Пример 4.
Получение раствора гепарина (раствор С - 2400 МЕ/мл).
Проводили такую же процедуру получения раствора А с последующим применением такого же объема воды вместо этанола. Воздействие на проходимость А-У фистулы в динамике по времени. Шестьдесят пациентов разного возраста и пола, которым только что установили А-У фистулу для диализа, случайным образом распределяли на три группы. Каждой группе назначали разное лечение, а именно местное лечение с применением У1а1тотЪ™, местное лечение с применением Раствора А и системное лечение антитромбоцитарными лекарственными средствами.
Оба сравниваемых раствора У1а1тотЪ™ и раствор А по изобретению наносили местно на область фистулы посредством трех нажатий дважды в сутки.
Лечение антитромбоцитарными средствами руководитель исследования выбирал из группы, включающей аспирин, тиклодипин, дипиридамол и клопидогрел в соответствии с характеристиками пациента. Применяли стандартную схему лечения, используемую для такого способа лечения.
Результаты приведены в таблице._
Время (месяцы) Раствор УТаРготЬ™ Раствор А Антитромбоцитарное средство
1 19/20 19/20 18/20
3 18/20 19/20 17/20
6 18/20 19/20 16/20
Уменьшение числа пациентов со временем было вызвано прерыванием лечения вследствие различных причин, таких как закупорка фистулы и побочные эффекты, вызванные лечением антитромбоцитарными лекарственными средствами. Результаты выражали в виде числа пациентов с функционирующей А-У фистулой, т.е. с сохранившейся вторичной проходимостью, по отношению к общему числу пациентов в указанное время.
Результаты подтвердили эффективность лечения антитромбоцитарными средствами, однако составы гепарина для местного применения определенно более эффективны в отношении сохранения проходимости. Местное лечение далее продемонстрировало повышенную переносимость по сравнению с системным лечением, поскольку оно не оказывало никакого неблагоприятного воздействия. Растворы В и С продемонстрировали свойства, аналогичные свойствам раствора А.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический водный раствор для местного применения, включающий, по меньшей мере, гепарин натрия - 10,4 г; макрогол 15 гидроксистеарат - 65 г; этанол 96% - 140 мл; дигидрофосфат калия 3,38 г и гидроксид натрия - 0,26 г.
  2. 2. Фармацевтический раствор по п.1, где указанный водный раствор дополнительно содержит по меньшей мере один спирт.
  3. 3. Фармацевтический раствор по п.2, где указанный спирт выбран из группы, включающей фармацевтически приемлемые спирты, предпочтительно 1-пропанол, 2-пропанол и их смесь.
    - 5 026568
  4. 4. Фармацевтический раствор по любому из предшествующих пунктов для лечения или предотвращения функционального осложнения А-У фистул и А-У протезов у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе.
  5. 5. Фармацевтический раствор по п.4, где указанное функциональное осложнение представляет собой гиперплазию неоинтимы, приводящую к стенозу, сокращающему и/или закупоривающему указанные А-У фистулы и А-У протезы.
  6. 6. Применение гепарина для получения фармацевтического раствора по любому из пп.1-3 для местного применения для лечения или предотвращения функционального осложнения А-У фистул и А-У протезов у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе.
  7. 7. Применение гепарина для получения фармацевтического раствора по любому из пп.1-3 для местного применения для лечения или предотвращения уменьшения первичной и/или вторичной проходимости А-У фистул и А-У протезов у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе.
EA201291191A 2010-05-07 2011-05-02 Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая гепарин EA026568B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A000816A IT1400232B1 (it) 2010-05-07 2010-05-07 Composizione farmaceutica topica comprendente eparina
US34762610P 2010-05-24 2010-05-24
PCT/EP2011/056931 WO2011138262A1 (en) 2010-05-07 2011-05-02 Topical pharmaceutical composition comprising heparin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291191A1 EA201291191A1 (ru) 2013-04-30
EA026568B1 true EA026568B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=43567710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291191A EA026568B1 (ru) 2010-05-07 2011-05-02 Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая гепарин

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20130102564A1 (ru)
EP (1) EP2566457A1 (ru)
JP (1) JP2013525505A (ru)
KR (1) KR20130054286A (ru)
CN (1) CN102946862A (ru)
AR (1) AR082653A1 (ru)
AU (1) AU2011250005B2 (ru)
BR (1) BR112012028434A2 (ru)
CA (1) CA2798116A1 (ru)
CL (1) CL2012003090A1 (ru)
EA (1) EA026568B1 (ru)
IL (1) IL222790A0 (ru)
IT (1) IT1400232B1 (ru)
MX (1) MX2012012930A (ru)
NZ (1) NZ603476A (ru)
WO (1) WO2011138262A1 (ru)
ZA (1) ZA201208949B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120009136A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 The Dial Corporation Antiperspirant products comprising natural phospholipids and methods for manufacturing the same
WO2015118512A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Troikaa Pharmaceuticals Limited Topical formulations of heparin
PL229532B1 (pl) * 2014-05-29 2018-07-31 Lipolek Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnego

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000133A1 (de) * 1977-06-17 1979-01-10 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an sulfatierten Polysacchariden oder Polymeren und Zinkionen zur topischen Behandlung von Virusinfektionen.
US5620687A (en) * 1993-02-25 1997-04-15 Zymogenetics, Inc. Inhibition of intimal hyperplasia using antibodies to PDGF beta receptors
WO2002064148A2 (en) * 2001-02-16 2002-08-22 Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. Oral formulations containing mucopolysaccharide for small intestine delivery and their use in the treatment circulatory disorders
WO2002083086A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda. Pharmaceutical compositions of topic use, applied in treatment of skin and/or mucous injuries; use of compositions in treatment of skin and/or mucous injuries and use of compounds in treatment of skin and/or mucous injuries
US20050136103A1 (en) * 2003-09-17 2005-06-23 Ben-Sasson Shmuel A. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE223202T1 (de) 1994-09-30 2002-09-15 Mika Pharma Ges Fuer Die Entwi Pharmazeutische zusammensetzung
US5668119A (en) 1996-02-22 1997-09-16 Medenica; Rajko D. Topical pharmaceutical containing heparin and method of treatment
PT946185E (pt) * 1996-11-27 2005-02-28 Aventis Pharm Prod Inc Composicao farmaceutica compreendendo um composto que possui actividade anti-xa e um composto antagonista da agregacao plaquetaria
CN1378472A (zh) * 1999-03-11 2002-11-06 杜邦药品公司 通过低分子量肝素与血小板聚集抑制剂间协同作用防治各种血栓栓塞疾病的联合治疗方法
BR0206464A (pt) * 2001-01-16 2005-01-18 Vascular Therapies Llc Aparelho e processos para impedir ou tratar insuficiência de acesso vascular para hemodiálise e outros enxertos vasculares
AU2003209577A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Amino acid sequences capable of facilitating penetration across a biological barrier
WO2005027993A2 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Marine Polymer Technologies, Inc. Vascular access preservation in hemodialysis patients
WO2010029374A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Critical Pharmaceuticals Limited Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000133A1 (de) * 1977-06-17 1979-01-10 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an sulfatierten Polysacchariden oder Polymeren und Zinkionen zur topischen Behandlung von Virusinfektionen.
US5620687A (en) * 1993-02-25 1997-04-15 Zymogenetics, Inc. Inhibition of intimal hyperplasia using antibodies to PDGF beta receptors
WO2002064148A2 (en) * 2001-02-16 2002-08-22 Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. Oral formulations containing mucopolysaccharide for small intestine delivery and their use in the treatment circulatory disorders
WO2002083086A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda. Pharmaceutical compositions of topic use, applied in treatment of skin and/or mucous injuries; use of compositions in treatment of skin and/or mucous injuries and use of compounds in treatment of skin and/or mucous injuries
US20050136103A1 (en) * 2003-09-17 2005-06-23 Ben-Sasson Shmuel A. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier

Also Published As

Publication number Publication date
IT1400232B1 (it) 2013-05-24
MX2012012930A (es) 2013-05-20
EA201291191A1 (ru) 2013-04-30
AU2011250005A1 (en) 2012-11-29
EP2566457A1 (en) 2013-03-13
BR112012028434A2 (pt) 2019-09-24
CL2012003090A1 (es) 2014-01-03
CA2798116A1 (en) 2011-11-10
AU2011250005B2 (en) 2015-08-13
WO2011138262A1 (en) 2011-11-10
ZA201208949B (en) 2013-07-31
NZ603476A (en) 2014-10-31
IL222790A0 (en) 2012-12-31
CN102946862A (zh) 2013-02-27
US20130102564A1 (en) 2013-04-25
ITMI20100816A1 (it) 2011-11-08
JP2013525505A (ja) 2013-06-20
AR082653A1 (es) 2012-12-26
KR20130054286A (ko) 2013-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI556838B (zh) 治療關節炎之方法
US20070154498A1 (en) Intravenous essential fatty acid emulsion
US20060211646A1 (en) Formulations with anti-tumour action
KR20130093471A (ko) 복막 투석 요법 도중 혈관 석회화를 감소시키거나 예방하기 위한 방법 및 조성물
PL201793B1 (pl) Zestaw leczniczy, sposób wytwarzania tego zestawu, preparat farmaceutyczny i zastosowania takiego zestawu leczniczego i preparatu farmaceutycznego
EA026568B1 (ru) Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая гепарин
JP6595717B2 (ja) 骨関節炎治療のための親水化されたスルファサラジンおよびヒアルロン酸を含む組成物およびその製造方法
Feily et al. Treatment modalities of palmoplantar lichen planus: a brief review
KR20200030022A (ko) 하이드로젤 패치를 포함하는 상처 또는 흉터 치료용 조성물
AU2020100994A4 (en) Pain Relieving Medication
RU2381810C1 (ru) Гель-бальзам, обладающий ранозаживляющим действием
Janicki et al. Influence of antiplatelet drugs on occlusion of arteriovenous fistula in uraemic patients
CN112439066A (zh) 包含化学消融剂和pH调节剂的药物组合物及其应用
WO2023102690A1 (en) Oral delivery of heparins
JP4976031B2 (ja) ガラクツロン酸を有効成分とする軟骨生成促進剤
TW201215397A (en) Semuloparin for the prevention of a mortality and/or morbidity event in a patient undergoing major orthopaedic surgery
US20110104253A1 (en) Agent for intra-articular injection
Fraile et al. An infrequent cause of hypertriglyceridemia in kidney transplantation
CA3144877A1 (en) A topical antibiotic containing pharmaceutical composition for bacterial infections and wound healing
JP5928787B2 (ja) 皮膚線維化抑制剤
CN104027346A (zh) 一种治疗伤口溃烂的药物组合物及其制备方法
RU2153879C1 (ru) Способ профилактики имплантационного синдрома при цементном эндопротезировании суставов
CN103315996B (zh) 一种防治动脉粥样硬化的药物组合物及其应用
CN101502509A (zh) 间皮内皮表皮组织修复、预防粘连、梗阻药物及制备方法
RU2326676C1 (ru) Способ предупреждения развития жировой эмболии в периоперационном периоде

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU