ITMI20100816A1 - Composizione farmaceutica topica comprendente eparina - Google Patents

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Description

“Composizione farmaceutica topica comprendente eparinaâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica topica comprendente eparina e il suo uso per trattare o prevenire complicazioni funzionali delle fistole e impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica.
ORIGINE DELL’INVENZIONE
L’eparina à ̈ ampiamente utilizzata in associazione ai cateteri per emodialisi, sia per prevenire l’occlusione del catetere sia per prevenire complicazioni quali trombosi pericatetere, flebite superficiale acuta e simili. Generalmente à ̈ stato suggerito di utilizzare cateteri pretrattati con eparina. In alternativa, si praticano somministrazioni intermittenti e/o infusioni continue di eparina attraverso il catetere (A. G. Randolph et al., BMJ, 316, 969-975 (1998)). Entrambe le tecniche non danno sempre risultati soddisfacenti.
Di conseguenza, le maggiori preoccupazioni riguardo all’uso di cateteri intravascolari riguardano le complicazioni associate all’inserimento e al mantenimento in posizione di questi materiali prostetici, tali complicazioni includendo infezioni e trombosi delle vene centrali. Di conseguenza, l’uso del catetere à ̈ preferibilmente per realizzare un accesso vascolare temporaneo. Uno studio clinico (Villardell M. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 54(12), 917-21 (1999)) ha suggerito l’uso topico dell’eparina per il trattamento di flebiti superficiali acute che seguono il catetere intravenoso permanente, concludendo che l’uso topico dell’eparina à ̈ sicuro ed efficace.
È stato dimostrato che il collegamento diretto tra arteria e vena, fistola arterovenosa (A-V), senza l’uso di materiali prostetici impiantati in modo cronico, à ̈ il miglior tipo di accesso vascolare, ma à ̈ realizzabile solo nei soggetti le cui vene sono abbastanza larghe. La fistola A-V funziona più a lungo ed à ̈ anche meno propensa di altri tipi di accesso a perdere la sua funzionalità o ad infettarsi.
Quando la creazione di una fistola A-V à ̈ difficoltosa, può essere creato un impianto A-V (J. A. Akoh, The Journal of Vascular Access, 10, 137-147 (2009)) che comprende materiale prostetico sintetico o biologico (autologo, allogenico o xenogenico).
Una fistola o impianto A-V a lunga durata può sviluppare complicazioni funzionali correlate ad una cascata di eventi che iniziano dall’iperplasia neointimale che porta a stenosi e successivamente a all’occlusione della fistola (D. M. Hentschel, Nephrology Rounds, January 2008, Vol 6, Issue 1; www.nephrologyrounds.org).
Inoltre, l’obiettivo principale à ̈ di estendere la durata della pervietà primaria e della pervietà funzionale o secondaria (H. J. T. Huijbregts et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 3, 714-719 (2008) e L. M. Dember et al., Clin. Trias, 2005; 2; 413)). Il mantenimento della pervietà primaria à ̈ confermato dal rilevamento di un rumore udibile con uno stetoscopio tra sistole e diastole lungo la vena ad almeno 8 cm prossimale alla fistola o impianto A-V. Il mantenimento della pervietà funzionale o secondaria à ̈ confermato dall’ottenimento di un flusso sanguigno nominale nell’apparecchio di dialisi di almeno 300 ml/min.
Il normale approccio per mantenere la pervietà della fistola (e la sopravvivenza del paziente) à ̈ un trattamento sistemico del paziente con farmaci antiaggreganti piastrinici, come aspirina, ticlopidina, dipiridamolo, e clopidogrel (Osborn G, Escofet X, Da Silva A., “Medical adjuvant treatment to increase patency of arteriovenous fistolae and grafts†, Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4), e eparina intraoperatoria (H. Ravari, et al., Acta Medica Iranica, 46(5), 379-382 (2008)). Questi trattamenti sono efficaci, ma aumentano fortemente il rischio di emorragia. Attualmente si stanno valutando altre tecniche come le radiazioni, il rilascio locale di inibitori del ciclo cellulare (per es. paclitaxel), angioplastica, interventi chirurgici, ecc. Tuttavia, manca ancora un trattamento efficace, non invasivo, praticamente privo di effetti collaterali che sia applicabile senza l’aiuto di assistenza specialistica.
WO2005/027993 descrive un metodo per ridurre le complicazioni causate dall’accesso vascolare a lungo termine associato alla terapia di emodialisi in un paziente comprendente: a) applicare in modo topico ad un sito di accesso vascolare per emodialisi durante una sessione di emodialisi una composizione comprendente una quantità di un vasocostrittore o coagulante, efficace per ridurre o fermare il sanguinamento al sito di accesso che segue l’emodialisi; e b) applicare compressione al sito di accesso vascolare per emodialisi per un periodo da circa uno a quattordici minuti. Nonostante la descrizione di WO2005/027993 discuta in modo generale i problemi comunemente associati al ripetuto accesso vascolare, come iperplasia, trombosi, ematoma, stenosi venosa, stenosi arteriosa, occlusione vascolare, infezione, e morbilità, non sono state suggerite misure per trattare o prevenire complicazioni funzionali di fistole o impianti A-V.
Prodotti topici a base di eparina sodica sono attualmente disponibili in alcuni mercati europei.
WO1997/030714 descrive una composizione farmaceutica topica comprendente eparina in forma di crema, unguento o gel per il trattamento di trombosi, ematomi di qualsiasi eziologia, includendo ematomi post traumatici e ematomi da post citopenia, venestasia cronica, e cerotti per ematomi diffusi.
I prodotti più diffusi sono Lioton<TM>e Menaven<TM>, in gel, e Viatromb<TM>e Lipohep<TM>, in forma di spray liposomiale (come descritto in US 5,958,379).
Le eparine per uso topico sono largamente utilizzate per la prevenzione e il trattamento di sintomi locali associati a disordini vascolari periferici, a causa della loro capacità di migliorare la microcircolazione locale.
In particolare, à ̈ stato dimostrato che Lipohep<TM>/ Viatromb<TM>, contenenti 2400 UI/g di eparina in forma liposomiale, sono efficaci come eparina a basso peso molecolare sottocutanea nell’alleviare i sintomi locali delle trombosi venose superficiali (SVT) (Grzegorz Górski, MD et al., “Liposomal Heparin Spray: A New Formula in Adjunctive Treatment of Superficial Venous Thrombosis†, Angiology, Vol. 56, No. 1, 9-17 (2005)). La SVT à ̈ una condizione generalmente meno severa rispetto a quella rappresentata da fistole/impianti e la sua eziopatologia ha basi completamente diverse.
Le formulazioni di eparina in forma liposomiale hanno diversi svantaggi in termini di controllo del processo e apparecchiature di processo. La preparazione di liposomi di eparina aventi una dimensione particellare desiderata richiede di procedere passo a passo, preparando i liposomi sotto agitazione con un omogeneizzatore per un tempo definito e controllando la dimensione particellare, ripetendo l’operazione dopo l’aggiunta di ciascun componente e continuando l’agitazione omogeneizzante se la dimensione à ̈ più grande di quella desiderata. Nel caso in cui la dimensione ottenuta sia più piccola, à ̈ praticamente impossibile invertire il processo, per cui il lotto deve essere eliminato. Per complicare ulteriormente la situazione, fosfolipidi di adatto grado di qualità sono piuttosto costosi e, essendo di origine naturale, sono caratterizzati da una variabilità intrinseca.
Tutti questi aspetti contribuiscono a rendere difficile e costosa la produzione, richiedendo numerosi controlli durante il processo con il rischio elevato e inevitabile di ottenere lotti fuori dalle specifiche.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
La Richiedente ha avuto l’idea di utilizzare le eparine per uso topico per prevenire complicazioni funzionali e per mantenere la pervietà delle fistole e degli impianti A-V. La principale complicazione funzionale à ̈ l’iperplasia neointimale che porta a stenosi che può ridurre la pervietà fino all’occlusione della fistola, richiedendo intervento chirurgico o la creazione di una nuova fistola.
La Richiedente ha sorprendentemente trovato che l’applicazione regolare di eparina per uso topico alla zona della fistola A-V era in grado di mantenere la pervietà e di ridurre stenosi e/o occlusione delle fistole A-V con un’efficacia almeno paragonabile a quella degli agenti antipiastrinici, senza interferire con le proprietà di coagulazione del sangue circolante.
La Richiedente ha anche trovato una nuova composizione per l’applicazione topica di eparina, rappresentata da una soluzione di eparina e almeno un estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato.
La Richiedente ha inoltre trovato che la nuova composizione per l’applicazione topica di eparina della presente invenzione mostra numerosi diversi vantaggi rispetto alla formulazione nota di eparina in forma di gel o spray liposomiale.
La composizione della presente invenzione si presenta come una soluzione chiara non colorata, che può essere facilmente filtrata prima della ripartizione.
La composizione della presente invenzione à ̈ preparata molto più facilmente poiché la qualità del prodotto à ̈ sostanzialmente indipendente dalla velocità di agitazione e può essere utilizzata una normale apparecchiatura, senza bisogno di un omogeneizzatore.
La composizione della presente invenzione non richiede controlli della dimensione particellare durante il processo.
L’estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato utilizzato nella composizione della presente invenzione à ̈ disponibile in commercio a basso costo e di grado farmaceutico (per es., macrogol 15 idrossistearato), e non richiede speciale purificazione e qualificazione per essere utilizzato come eccipiente medicinale.
Inoltre, l’efficacia terapeutica à ̈ almeno la stessa, a volte con vantaggi.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Di conseguenza, la presente invenzione riguarda una nuova formulazione farmaceutica per l’applicazione topica di eparina rappresentata da una soluzione di eparina e almeno un estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato.
Come utilizzato qui, il termine “eparina†si riferisce a qualsiasi tipo di eparina, eparinati, o eparinoidi, farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza, come utilizzato qui, il termine “eparina†include eparina complessata e non complessata, sali di eparina come sodio eparina, potassio eparina, calcio eparina e magnesio eparina, esteri di eparina, e acidi eparinici.
Tali composti di eparina sono ampiamente disponibili da un gran numero di risorse commerciali. Per esempio, la calcio eparina à ̈ venduta sotto il marchio CALCIPARINE e ECASOLV, la magnesio eparina à ̈ disponibile sotto il marchio CUTHEPARINA, e la sodio eparina à ̈ disponibile sotto molti marchi includendo HEPRINAR e HEPSAL. L’eparina disponibile in commercio à ̈ isolata da polmoni di bovino o mucosa intestinale di maiale e, generalmente, ha un peso molecolare tra 6 e 30 kD.
Preferibilmente, detto almeno un estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato à ̈ ottenuto dall’esterificazione di un acido grasso idrossilato avente da 8 a 30 atomi di carbonio, preferibilmente da 14 a 24 atomi di carbonio, con un poliossialchilene avente un peso molecolare che varia da 200 a 6000, preferibilmente da 400 a 1500.
Vantaggiosamente, detti acidi grassi idrossilati sono selezionati dal gruppo comprendente catene sature, come acido idrossicaprilico, acido idrossicaprico, acido idrossilaurico, acido idrossimiristico, acido idrossipalmitico, acido idrossistearico, acido idrossiarachidico, acido idrossibeenico, acido idrossilignocerico, e catene insature, come acido idrossimiristoleico, acido idrossipalmitoleico, acido idrossioleico, acido idrossilinoleico, acido idrossilinolenico, acido idrossiarachidonico, acido idrossieicosapentaenoico, acido idrossierucico, e acido idrossidocosaesaenoico.
Acidi grassi idrossilati particolarmente utili sono selezionati dal gruppo di acidi grassi idrossilati saturi comprendente acido idrossilaurico, acido idrossimiristico, acido idrossipalmitico, acido idrossistearico, e acido idrossiarachidico. La Richiedente ha trovato che l’uso di acidi grassi idrossilati saturi à ̈ preferibile poiché la presenza di insaturazioni nelle catene dell’acido grasso può favorire la degradazione per ossidazione e ridurre la vita della formulazione farmaceutica. Un acido grasso idrossilato particolarmente preferito à ̈ l’acido idrossistearico.
Vantaggiosamente, detto poliossialchilene à ̈ selezionato dal gruppo comprendente glicole polietilenico 200 (PEG 200), glicole polietilenico 300 (PEG 300), glicole polietilenico 400 (PEG 400), glicole polietilenico 600 (PEG 600), glicole polietilenico 660 (PEG 660), glicole polietilenico 1000 (PEG 1000), glicole polietilenico 1500 (PEG 1500), glicole polietilenico 3000 (PEG 3000), glicole polietilenico 3350 (PEG 3350), glicole polietilenico 4000 (PEG 4000), glicole polietilenico 6000 (PEG 6000), e loro miscele.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detto poliossialchilene comprende glicole polietilenico 400 (PEG 400), glicole polietilenico 600 (PEG 600), glicole polietilenico 660 (PEG 660), glicole polietilenico 1000 (PEG 1000), glicole polietilenico 1500 (PEG 1500), e loro miscele.
Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, detto almeno un estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato à ̈ selezionato dal gruppo di Solutolâ„¢ HS 15 (glicole polietilenico 660 idrossi stearato - Nome Ph. Eur.: Macrogol 15 Idrossistearato), un estere poliglicolico di glicole polietilenico e acido 12-idrossistearico, e loro miscele.
Il Solutol HS 15 Ã ̈ un glicole polietilenico 660 idrossistearato prodotto da BASF (Parsippany, N.J.). Oltre al glicole polietilenico libero e dai suoi monoesteri, anche i diesteri sono rilevabili. Secondo il produttore, un tipico lotto di Solutol HS 15 contiene approssimativamente il 30% di glicole polietilenico libero e il 70% di esteri di glicole polietilenico.
La concentrazione di detto almeno un estere poliossilalchilenico di un acido grasso idrossilato nella formulazione farmaceutica della presente invenzione à ̈ preferibilmente da 1% a 20% (p/v), più preferibilmente da 2% a 15% (p/v), e più preferibilmente da 5% a 15% (p/v). Vantaggiosamente, la concentrazione dell’estere poliossialchilenico di acido grasso idrossilato à ̈ da circa 5% a circa 10% (p/v).
La formulazione farmaceutica della presente invenzione à ̈ una soluzione acquosa. Vantaggiosamente, la formulazione farmaceutica della presente invenzione può anche comprendere almeno un alcol.
Preferibilmente, detto almeno un alcol à ̈ selezionato dal gruppo comprendente alcoli farmaceuticamente accettabili, come per esempio etanolo, 1-propanolo, 2-propanolo, e loro miscele.
La concentrazione di detto almeno un alcol nella formulazione farmaceutica della presente invenzione à ̈ preferibilmente da 1% a 40% (p/v), più preferibilmente da 2% a 30% (p/v), e più preferibilmente da 5% a 25% (p/v).
Il pH della formulazione farmaceutica della presente invenzione preferibilmente varia da 5 a 8, più preferibilmente da 5,5 a 7,5. Vantaggiosamente, il pH della formulazione farmaceutica della presente invenzione varia da 6 a 7.
La formulazione farmaceutica della presente invenzione può inoltre comprendere numerosi additivi, generalmente noti e usati nell’arte. Tali additivi non essenziali della formulazione farmaceutica secondo l’invenzione sono, per esempio, stabilizzanti, antiossidanti, correttori del pH, tamponi, tensioattivi, coloranti e/o profumi.
La formulazione farmaceutica secondo la presente invenzione può essere formulata in una forma di preparazione che à ̈ comunemente impiegata come una forma di preparazione per applicazione topica.
Forme di preparazione vantaggiosamente utili includono diverse soluzioni, spray, schiume, bendaggi per cataplasmi, e simili. Preparazioni topiche in forma di soluzioni e spray sono particolarmente preferite.
La formulazione farmaceutica della presente invenzione à ̈ utile per trattare o prevenire complicazioni funzionali delle fistole A-V e degli impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica.
Vantaggiosamente, la formulazione farmaceutica della presente invenzione à ̈ utile per trattare o prevenire l’iperplasia neointimale che porta a stenosi che riduce e/o occlude dette fistole A-V e detti impianti A-V.
La formulazione farmaceutica della presente invenzione à ̈ quindi utile per il trattamento e la prevenzione di quei fenomeni che riducono la pervietà primaria e/o secondaria delle fistole A-V e degli impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica.
Vantaggiosamente, la formulazione farmaceutica della presente invenzione può essere utilizzata in combinazione con farmaci antipiastrinici e/o eparina sistemica per trattare o prevenire complicazioni funzionali delle fistole A-V e degli impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica. L’uso della formulazione farmaceutica della presente invenzione in combinazione con farmaci antipiastrinici e/o eparina sistemica permette di ridurre il dosaggio di tali farmaci antipiastrinici e/o eparina sistemica, e quindi di ridurre i loro effetti collaterali.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione senza limitarla.
ESEMPI
Esempio 1
Preparazione di formulazione liposomiale di eparina (Viatromb 2400 UI/ml) In un adeguato contenitore sono stati introdotti acqua (ml 315) e NAT 8539 (g 87). NAT 8539® (Phospholipid GmbH, Cologne, Germany) à ̈ una miscela di etanolo (25% in peso) e Phospholipon 80 (75% in peso), quest’ultimo essendo un estratto lipidico di soia comprendente fosfatidilcolina (76% in peso) e quantità minori di liso-fosfatidilcolina (fino al 6%), cefalina (fino al 4%) e acido fosfatidico.
La miscela à ̈ stata agitata con un omogeneizzatore a 30 rpm a temperatura ambiente per 30 minuti. È stato aggiunto etanolo 96% (ml 111) e l’agitazione à ̈ stata continuata per 30 min.
La dimensione particellare presente nella miscela à ̈ stata controllata periodicamente, e l’agitazione à ̈ stata continuata fino al raggiungimento della dimensione particellare media desiderata di circa 150 nm. L’operazione di agitazione deve essere condotta con attenzione per evitare la formazione di dimensione particellare inferiore a quella desiderata, a causa della difficoltà, e anche impossibilità, di ritornare ad una dimensione più grande.
In un altro contenitore adatto, sono stati introdotti acqua (120 ml) e sodio eparina (10,4 g; 150 UI/mg) e agitati fino a completa dissoluzione.
La soluzione di eparina à ̈ stata trasferita lentamente mantenendo l’agitazione nel primo contenitore (contenente acqua più NAT 8539). L’agitazione à ̈ stata continuata per 30 min. La dimensione particellare presente nella miscela à ̈ stata controllata periodicamente, e l’agitazione à ̈ stata continuata fino a raggiungere la dimensione particellare media desiderata.
Quando à ̈ stata raggiunta la dimensione particellare media desiderata, à ̈ stata aggiunta sotto agitazione una soluzione di acqua (29 ml) contenente 3,38 g di potassio diidrogeno fosfato e 0,26 g di sodio idrossido (pH della soluzione tampone: 6,6). La dimensione particellare presente nella miscela à ̈ stata controllata periodicamente, e l’agitazione à ̈ stata continuata fino a raggiungere la dimensione particellare media desiderata.
Quando la dimensione particellare media desiderata à ̈ stata raggiunta, il volume à ̈ stato portato a 650 ml con acqua e il pH à ̈ stato definitivamente controllato per verificare che il suo valore fosse tra 6 e 7.
La soluzione liposomiale finale à ̈ stata versata in bottiglie da 30 ml (riempite fino a 25 soluzione liposomiale ml) e chiuse con una pompa dosatrice spray capace di fornire 200 µl per spruzzo. La preparazione à ̈ analoga alla preparazione commerciale di eparina liposomiale venduta con il marchio Viatrombâ„¢.
Esempio 2
Preparazione della soluzione di eparina (Soluzione A - 2400 UI/ml)
In un adatto contenitore sono stati introdotti acqua (400 ml) e sodio eparina (10,4 g; 150 UI/mg). La miscela à ̈ stata agitata fino a completa dissoluzione e, sotto agitazione, à ̈ stato aggiunto macrogol 15 idrossistearato (65 g).
Dopo completa dissoluzione, sono stati aggiunti sotto agitazione etanolo 96% (ml 140) e una soluzione di acqua (29 ml) contenente 3,38 g di potassio diidrogeno fosfato e 0,26 g di sodio idrossido (pH della soluzione tampone: 6,6). Il volume à ̈ stato portato a 650 ml con acqua e il pH à ̈ stato definitivamente controllato per verificare che il suo valore fosse tra 6 e 7. La soluzione finale A à ̈ stata versata in bottiglie da 30 ml (riempite fino a 25 ml) e chiuse con una pompa dosatrice spray capace di fornire 200 µl per spruzzo.
Esempio 3
Preparazione della soluzione di eparina (Soluzione B - 2400 UI/ml)
È stata seguita la stessa procedura della preparazione A, utilizzando lo stesso volume di isopropanolo al posto dell’etanolo.
Esempio 4
Preparazione della soluzione di eparina (Soluzione C - 2400 UI/ml)
È stata seguita la stessa procedura della preparazione A, utilizzando lo stesso volume di acqua al posto dell’etanolo.
Effetto sulla pervietà della fistola A-V nel tempo
Sessanta pazienti di diversa età e sesso, ai quali à ̈ stata appena realizzata una fistola A-V per la dialisi, sono stati divisi in modo casuale in tre gruppi. A ciascun gruppo à ̈ stato attribuito un trattamento diverso, vale a dire un trattamento topico con la soluzione L, un trattamento topico con la soluzione A e un trattamento sistemico con farmaci antipiastrinici.
Sia la soluzione Viatromb™ di confronto che la soluzione A dell’invenzione sono state applicate in modo topico nell’area della fistola per mezzo di tre spruzzi due volte al giorno.
Il trattamento antipiastrinico à ̈ stato scelto dal direttore di studio tra aspirina, ticlopidina, dipiridamolo e clopidogrel, secondo le caratteristiche del paziente. È stata seguita la posologia tradizionale utilizzata per questo tipo di protocolli.
I risultati sono stati riassunti nella seguente Tabella 1.
TABELLA 1
Tempo Soluzione Soluzione Farmaco
(mesi) Viatrombâ„¢ A antipiastrinico
1 19/20 19/20 18/20
3 18/20 19/20 17/20
6 18/20 19/20 16/20
La riduzione del numero di pazienti nel tempo à ̈ dovuta all’interruzione della terapia sui pazienti per cause diverse, come occlusione della fistola ed effetti collaterali dovuti al trattamento con farmaci antipiastrinici. I risultati sono stati espressi come numero di pazienti con una fistola A-V funzionale, vale a dire con una mantenuta pervietà secondaria, rispetto al numero totale di pazienti trattati al tempo indicato.
I risultati hanno confermato l’efficacia della terapia antipiastrinica, ma le formulazione topiche di eparina erano certamente più efficaci nel mantenere la pervietà. Il trattamento topico ha mostrato ulteriormente una miglior tollerabilità rispetto al trattamento sistemico in quanto non ha portato ad alcun effetto collaterale negativo. Le soluzioni B e C hanno dimostrato proprietà analoghe alla soluzione A.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica topica comprendente una soluzione di eparina e almeno un estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato.
  2. 2. Formulazione farmaceutica per l’applicazione topica di eparina, in cui detta formulazione à ̈ una soluzione di eparina e almeno un estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato.
  3. 3. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta formulazione à ̈ una soluzione acquosa.
  4. 4. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 3, in cui detta soluzione acquosa comprende ulteriormente almeno un alcol.
  5. 5. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, in cui detto alcol à ̈ selezionato dal gruppo che comprende alcoli farmaceuticamente accettabili, preferibilmente etanolo, 1-propanolo, 2-propanolo, e loro miscele.
  6. 6. Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato à ̈ selezionato dal gruppo che consiste di esteri di un acido grasso idrossilato avente da 8 a 30 atomi di carbonio, preferibilmente da 14 a 24 atomi di carbonio, con un poliossialchilene avente un peso molecolare che varia da 200 a 6000, preferibilmente da 400 a 1500.
  7. 7. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, in cui detto almeno un estere poliossialchilenico di un acido grasso idrossilato à ̈ un estere poliglicolico di glicole polietilenico e acido 12-idrossistearico (Macrogol 15 idrossistearato).
  8. 8. Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per il trattamento o la prevenzione di una complicazione funzionale di fistole A-V e impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica.
  9. 9. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, in cui detta complicazione funzionale à ̈ l’iperplasia neointimale che porta a stenosi che riduce e/o occlude dette fistole A-V e impianti A-V.
  10. 10. Uso di una eparina per la preparazione di una formulazione farmaceutica topica per il trattamento o la prevenzione di una complicazione funzionale di fistole A-V e impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica.
  11. 11. Uso di una eparina per la preparazione di una formulazione farmaceutica topica per il trattamento o la prevenzione di fenomeni che riducono la pervietà primaria e/o secondaria delle fistole A-V e degli impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica.
  12. 12. Uso di una formulazione farmaceutica topica comprendente eparina in combinazione con una formulazione farmaceutica sistemica comprendente eparina per il trattamento o la prevenzione di una complicazione funzionale di fistole A-V e impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica.
  13. 13. Uso di una formulazione farmaceutica topica comprendente eparina in combinazione con una formulazione farmaceutica sistemica comprendente farmaci antipiastrinici per il trattamento o la prevenzione di una complicazione funzionale di fistole A-V e impianti A-V in pazienti sottoposti a emodialisi cronica.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120009136A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 The Dial Corporation Antiperspirant products comprising natural phospholipids and methods for manufacturing the same
MY182620A (en) * 2014-02-10 2021-01-27 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Topical formulations of heparin
PL229532B1 (pl) * 2014-05-29 2018-07-31 Lipolek Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnego

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000133A1 (de) * 1977-06-17 1979-01-10 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an sulfatierten Polysacchariden oder Polymeren und Zinkionen zur topischen Behandlung von Virusinfektionen.
US5620687A (en) * 1993-02-25 1997-04-15 Zymogenetics, Inc. Inhibition of intimal hyperplasia using antibodies to PDGF beta receptors
WO2002064148A2 (en) * 2001-02-16 2002-08-22 Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. Oral formulations containing mucopolysaccharide for small intestine delivery and their use in the treatment circulatory disorders
WO2002083086A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda. Pharmaceutical compositions of topic use, applied in treatment of skin and/or mucous injuries; use of compositions in treatment of skin and/or mucous injuries and use of compounds in treatment of skin and/or mucous injuries
US20050136103A1 (en) * 2003-09-17 2005-06-23 Ben-Sasson Shmuel A. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958379A (en) 1994-09-30 1999-09-28 Mika Pharma Gesellschaft Fuer Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Producte Mbh Pharmaceutical composition
US5668119A (en) 1996-02-22 1997-09-16 Medenica; Rajko D. Topical pharmaceutical containing heparin and method of treatment
DE69731763T3 (de) * 1996-11-27 2010-12-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmazeutische Zusammenstellung, die eine Verbindung mit Anti-Xa-Eigenschaften und eine Verbindung, die ein Plakettenaggregationsantagonist ist, enthalten
BR0010380A (pt) * 1999-03-11 2002-03-26 Du Pont Pharm Co Método, composição farmacêutica, kit e uso de uma combinação para prevenção e tratamento de diversas disfunções tromboembólicas e métodos de tratamento de trombose em mamìferos
AU2002249958B2 (en) * 2001-01-16 2007-11-08 Vascular Therapies, Inc. Implantable device containing resorbable matrix material and anti-proliferative drugs for preventing or treating failure of hemodialysis vascular access and other vascular grafts
DE60314495T2 (de) * 2002-02-07 2008-03-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Aminosäuresequenzen, die in der lage sind die durchdringung einer biologischen barriere zu erleichtern
WO2005027993A2 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Marine Polymer Technologies, Inc. Vascular access preservation in hemodialysis patients
CN102149368B (zh) * 2008-09-12 2017-02-08 重症药物有限公司 治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的改善

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000133A1 (de) * 1977-06-17 1979-01-10 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an sulfatierten Polysacchariden oder Polymeren und Zinkionen zur topischen Behandlung von Virusinfektionen.
US5620687A (en) * 1993-02-25 1997-04-15 Zymogenetics, Inc. Inhibition of intimal hyperplasia using antibodies to PDGF beta receptors
WO2002064148A2 (en) * 2001-02-16 2002-08-22 Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. Oral formulations containing mucopolysaccharide for small intestine delivery and their use in the treatment circulatory disorders
WO2002083086A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda. Pharmaceutical compositions of topic use, applied in treatment of skin and/or mucous injuries; use of compositions in treatment of skin and/or mucous injuries and use of compounds in treatment of skin and/or mucous injuries
US20050136103A1 (en) * 2003-09-17 2005-06-23 Ben-Sasson Shmuel A. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier

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