EA025887B1

EA025887B1 - Лекарственное средство в виде сухого порошка

Info

Publication number: EA025887B1
Application number: EA201070162A
Authority: EA
Inventors: Сян-Мин Цзэн; Гари Питер Мартин; Кристофер Мэрриотт; Мохаммед Таки
Original assignee: Нортон Хэлткэа Лтд.
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2008-07-18
Publication date: 2017-02-28
Also published as: WO2009010770A2; EA201070162A1; KR20160060166A; IL246189A0; GB0714134D0; HUE029685T2; IL246189B; KR20100049072A; PL2178500T3; US20100236550A1; EP2178500B1; CA2693577C; JP2010533697A; EP3040066A1; WO2009010770A3; HK1141448A1; IL203379A; KR101794467B1; CN101754746A; BRPI0814079A2

Abstract

Изобретение относится к лекарственному средству в виде сухого порошка и, в частности, к лекарственному средству, в котором предлагается улучшенная фракция тонкоизмельченных частиц. Способ получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции включает стадии: (i) фракционирование активного ингредиента в виде частиц на основе аэродинамического размера частиц, (ii) извлечение по меньшей мере одной фракции активного ингредиента в виде частиц и (iii) объединение извлеченной фракции с носителем с получением лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции. Описывается также лекарственное средство в виде сухого порошка как таковое.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству в виде сухого порошка и, в частности, к лекарственному средству, которое обеспечивает улучшенные ингаляционные свойства.

Лекарственные средства для ингаляции часто составляют в виде сухих порошков и доставляют с помощью ингалятора сухого порошка (ИР1). Их ингалируют через рот в легкие. Лекарственное средство либо заранее помещают в ингалятор, либо помещают в капсулы, например желатиновые капсулы, или блистерные упаковки. Примеры ингаляторов сухого порошка можно найти в Рйагтасеийек - Тйе каеиее о£ боке £огт бек1ди §ееоиб Εάίίίοη, Εά. М.Е. Λιιΐΐοη. СйигсЫН ЬМидзЮи, 2002, гл. 31.

Лекарственными средствами обычно являются лекарственные средства, используемые для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ. Примеры подходящих лекарственных средств включают противоаллергические агенты (например, кромогликат, кетотифен и недокромил), противовоспалительные стероиды (например, беклометазона дипропионат, флутиказон, будезонид, флунизолид, циклезонид, триамцинолона ацетонид и мометазона фуроат); бронходилататоры, такие как в₂-агонисты (например, фенотерол, формотерол, пирбутерол, репротерол, сальбутамол, сальметерол и тербуталин), неизбирательные β-стимуляторы (например, изопреналин) и ксантиновые бронходилататоры (например, теофиллин, аминофиллин и холинтеофиллинат) и антихолинергические агенты (например, ипратропия бромид, окситропия бромид и тиотропий).

Лекарственные средства тонко измельчают с помощью традиционных методов (например, струйной мельницы) с получением частиц подходящего для ингаляции размера, который обычно находится в области 5 мкм и ниже по диаметру. Высокоэнергетические частицы, получаемые при тонком измельчении, склонны к обладанию плохими свойствами текучести из-за их статической, когезионной и адгезионной природы. Для улучшения свойств текучести лекарственное средство смешивают с более крупными несущими частицами из инертного наполнителя, обычно лактозы. Грубоизмельченный носитель обычно имеет размер частиц, который на порядок превышает тонкоизмельченное лекарственное средство, обычно около 20-100 мкм по диаметру. Предпочтительным носителем является грубоизмельченная лактоза, предпочтительно с размером частиц 63-90 мкм по диаметру.

При ингаляции, возникающий в ингаляторе турбулентный поток воздуха, вызывает дезагрегацию частиц носителя и частиц лекарственного средства. Более крупные частицы носителя ударяются в горло, тогда как меньшие частицы лекарственного средства попадают в дыхательный тракт. Однако должно соблюдаться равновесие между адгезией частиц лекарственного средства к носителю для обеспечения приемлемых свойств текучести и последующим отделением лекарственного средства от носителя при ингаляции. Составитель должен учитывать все факторы, включая химические и физические (размер частиц, их форму, плотность, неровность поверхности, твердость, содержание влаги, насыпную плотность и т.д.) свойства и лекарственного средства, и носителя. Взаимодействие между лекарственным средством и носителем дополнительно усложняется, когда лекарственное средство представляет собой сочетанный продукт, включающий два или более разных активных ингредиентов. Более того, в лекарственные средствах для ингаляции часто используют тонкоизмельченные инертные частицы, такие как тонкоизмельченная лактоза, для содействия дезагрегации лекарственного средства и носителя. Полагают, что тонкоизмельченный носитель оккупирует сайты связывания на поверхности носителя, что ведет к ослаблению взаимодействия между лекарственным средством и грубоизмельченным носителем, что облегчает дезагрегацию.

Было предложено несколько подходов для улучшения доставки лекарственного средства. Например, предлагались улучшения ингалятора для стимуляции дезагломерации лекарственного средства. См. в качестве примеров патенты США 6871646, 6748947 и 5503144. Можно модифицировать и сами частицы, например, для улучшения формы или гладкости поверхности.

Предлагались также методы точного смешивания препаратов сухого порошка для улучшения однородности, надежности и рассеивания дозы, см. патент νΟ 2004/017918.

Однако в данной области техники все еще остается потребность в методах дополнительного улучшения физических свойств лекарственных средств в виде сухого порошка, и в особенности тех, которые улучшают РРР.

Соответственно, в настоящем изобретении предлагается метод получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции, включающий стадии: (ί) фракционирования частиц активного ингредиента на основе аэродинамического размера частиц, (и) выделения по меньшей мере одной фракции частиц активного ингредиента и (ίίί) соединения выделенной фракции с носителем для получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции.

В настоящем изобретении также предлагается лекарственное средство в виде сухого порошка для ингаляции, получаемое описанным выше методом; а также лекарственное средство в виде сухого порошка для ингаляции, включающее частицы активного ингредиента и носителя, где частицы активного ингредиента предварительно фракционируют на основе аэродинамического размера частиц.

Таким образом, заявитель настоящего изобретения обнаружил, что улучшенное лекарственное средство может быть получено путем фракционирования лекарственного средства перед его составлением.

Далее настоящее изобретение будет описано по следующему плану, где на чертеже представлена

- 1 025887 схематическая диаграмма получения образцов, показанных в табл. 4-15.

Метод настоящего изобретения включает получение активного ингредиента в виде частиц, которые обычно заранее тонко измельчают с помощью стандартных методов. Лекарственное средство затем фракционируют на основе аэродинамического размера частиц, и ограниченное количество собранных фракций используют для образования лекарственного средства в виде сухого порошка.

Фракционирование достигается введением частиц лекарственного средства в струю воздуха в подходящем аппарате. Аэрозоль пропускают через постепенно утончающиеся форсунки и собирающие пластины. Частицы ударяются в собирающие пластины и могут быть собраны. Фракционирование лекарственных аэрозолей является хорошо известным методом, но до сих пор методы использовали только для анализа размера частиц.

Было разработано несколько методов только для анализа размера частиц. Распределение частиц ίη νίνο можно измерить с помощью таких методов, как радиоактивное промечивание. Однако для измерения размера частиц чаще используют методы ίη νίίτο с целью предсказания действия у больных. Один из таких методов включает фракционирование с помощью каскадных пробоотборников и импинжеров.

Каскадные пробоотборники включают ряд постепенно утончающихся форсунок и собирающих пластин, обеспечивающих фракционирование аэрозолей в соответствии с аэродинамическим размером частиц по медианной массе (ΜΜΑΌ) в виде частиц, проходящих через пробоотборник с известной скоростью потока. Собирающие пластины обрабатывают клеем для удержания частиц. Многостадийные жидкостные импинжеры работают на сходном принципе, но в них стремятся использовать влажные стеклянные собирающие пластины. Оба типа устройств перечислены в И8Р и РН. Еиг. для анализа размера частиц в медицинских аэрозолях.

Фракционирование, используемое в настоящем изобретении, предпочтительно проводят с использованием №\1 СепетаНоп РНаттасеиНса1 1шрш§ег (N01). См. дополнительные подробности в ν.Α. Магр1е е! а1. №\1 СепетаНоп РНаттасеиНса1 1трас1от. Рай 1: Оезщп 1. Аетозо1 Меб. 2003; 16:283-299 и ν.Α. Магр1е е1 а1. №\1 СепетаНоп РНагтасеиНса1 НпрасЮг. Рай 2: АтсНща1 саНЪтаНоп 1. Аетозо1 Меб. 2003; 16:301-324. Диаметры отсечки на стадиях N01 при скорости потока 60 л/мин описаны в РН. Еиг., как показано в табл. 1.

Таблица 1

Диаметры отсечки на стадиях N01

Стадия	Верхний предел (мкм)	Нижний предел (мкм)
31	>8,06	8,06
32	8, 06	4,46
33	4,46	2,82
34	2, 82	1,66
35	1,66	0,94
36	0, 94	0,55
37	0, 55	0,34
38	0, 34	-

Фракции, используемые в лекарственном средстве в виде сухого порошка настоящего изобретения, должны зависеть от природы активного ингредиента. Однако могут быть выделены желаемые фракция или фракции, и по меньшей мере одну фракцию частиц активного ингредиента используют в качестве сухого порошка. Выделенные фракцию или фракции предпочтительно получают со стадии или стадий, имеющих верхний предел отсечки 7,0-9,0 мкм и нижний предел отсечки 2,5-3,0 мкм, определенный при скорости потока 60±5 л/мин. Более предпочтительным является нижний предел отсечки 4,0-6,0, определенный при скорости потока 60±5 л/мин. Более предпочтительным является верхний предел отсечки 8,0 мкм и нижний предел отсечки 2,8 мкм, более предпочтительным является нижний предел отсечки 4,4 мкм, определенный при скорости потока 60±5 л/мин.

Частицы в собранной фракции частиц активного ингредиента предпочтительно имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм, более предпочтительно от 1,5 до 4,5 мкм и наиболее предпочтительно от 2,0 до 3,5 мкм. Аэродинамический размер частиц может быть измерен по методу РН. Еиг. при скорости потока 60±5 л/мин. Поскольку частицы уже были фракционированы, по существу, все частицы должны иметь аэродинамический размер частиц, попадающий в указанные выше диапазоны. По существу, все означает, что частицы были фракционированы так, что они попадают в этот диапазон, но при ограничениях, присущих используемому методу фракционирования. Обычно 90% частиц должно попадать в этот диапазон, более предпочтительно 95%.

Выделенную фракцию затем соединяют с носителем, таким как грубоизмельченная лактоза, для получения лекарственных средств в виде сухого порошка для ингаляции.

- 2 025887

Метод может дополнительно включать стадии фракционирования частиц одного или более дополнительных ингредиентов на основе аэродинамического размера частиц с получением по меньшей мере одной фракции одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц и соединение выделенной (выделенных) фракции (фракций) с лекарственным средством в виде сухого порошка для ингаляции. Один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц выбирают из дополнительного активного ингредиента в виде частиц и тонкоизмельченного носителя в виде частиц, такого как тонкоизмельченная лактоза. Один или более дополнительный ингредиент в виде частиц предпочтительно имеет аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм, более предпочтительно от 1,5 до 4,5 мкм и наиболее предпочтительно от 2,0 до 3,5 мкм.

Активный ингредиент в виде частиц может быть любым из обсуждавшихся выше в настоящем описании.

В настоящем изобретении также предлагается капсула, включающая лекарственное средство, описанное в настоящем описании, и ингалятор сухого порошка, включающий капсулу или лекарственное средство, описанное в настоящем описании.

С целью иллюстрации настоящее изобретение будет теперь описано в отношении активных ингредиентов сальметерола ксинафоата (8Х) и флутиказона пропионата (РР).

Тонкоизмельченные образцы сальметерола ксинафоата (8Х), полученного от Уатк1 ЬаЬк Ыб., МаНатакЫта, 1пб1а; флутиказона пропионата (РР), полученного от Сога1 Эгидк Ыб., №ν Όοΐΐιί. 1пб1а; и тонкоизмельченной лактозы (РЬ), полученной от Рпек1апб Рообк Оото, Ζνοίΐβ, ТНс №1Ьег1апбк, распыляли в N01 (М8Р Сотротабоп, §Нотеу1е№, ΜΝ, И8А) с помощью Оту Ро\\бег Реебег (Макет 1пк1титеп15 Ыб., ^огсе51егкЫге, ИК) при скорости потока 50 л/мин, и была выбрана низкая скорость подачи порошка (отметка 2).

Подающий механизм использует две противоположные воздушные форсунки для разделения частиц и разрушения агломератов. N01 соединяли с вакуумным насосом и поток устанавливали равным 60 л/мин. Порт выхода порошка механизма подачи сухого порошка соединяли с горловиной ЦБР N01, что обеспечивало движение потока порошка прямо в пробоотборник.

Для отделения грубоизмельченных частиц и агломератов использовали предварительный сепаратор, но в предварительный сепаратор не помещали жидкость для обеспечения выделения твердых частиц после прогона. Сходным образом на собирательные чашки N01 не наносили покрытие для обеспечения выделения и повторного использования отложившегося порошка.

Эксперимент проводили в течение 1 мин, после чего подачу порошка прекращали и вакуумный насос выключали. Затем из каждой стадии N01 извлекали отложения и форсунки стадий N01 проверяли для удостоверения в их неблокированном состоянии. Эксперимент затем возобновляли на протяжении дополнительных 1 мин периодов до извлечения достаточных количеств порошка.

Извлеченные порошки затем переносили в стеклянные флаконы и хранили в эксикаторе, содержащем силикагель, до использования.

Диаметры отсечки стадии N01 при 60 л/мин рассчитывали, как описано в Еигореап РНаттасорое1а и показано в табл. 1 выше в настоящем описании.

Размеры частиц сальметерола ксинафоата (§Х) и флутиказона пропионата (РР), полученных таким образом, представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2

Флутиказона пропионат (РР), Макет, п=6

- 3 025887

Таблица 3

Сальметерола ксинафоат (§Х), Макет, п=6

Точные величины диаметра (Όο,ι, И₀,5 и И_0>9) различаются для двух активных ингредиентов из-за того, что разная плотность должна вести к различиям в аэродинамических размерах частиц. Стадии 2 и 4 подчеркнуты, поскольку эти фракции используют в примерах, представленных ниже в настоящем описании.

Полученную грубоизмельченную лактозу подвергали сухому просеиванию с получением фракции от 63 до 90 мкм, обычно используемой в составах ΌΡΙ. Образец просеивали три раза для сведения к минимуму количества частиц за пределами желаемого диапазона.

Образцы тонкоизмельченного лекарственного средства и лактозы, выделенные на стадиях 2 и 4 N01, были выбраны для дальнейшего экспериментирования поскольку оба они имеют величины ММАИ между 1 и 5 мкм и поэтому рассматриваются как подходящие для доставки глубоко в легкие. Они также широко представлены в диапазонах, используемых в имеющихся в продаже составах ΌΡΙ.

Последовательность смешивания схематически показана на чертеже. Каждый образец геометрически смешивали с грубоизмельченной лактозой в соотношении 1:15 (мас./мас.) с получением первичной смеси. Процесс смешивания включал взвешивание равных количеств лекарственных средств и грубоизмельченной лактозы в 20-мл стеклянный сосуд. Образцы затем смешивали с помощью ХУИМишхег (Τΐδοηδ ЗаепбПс ЕсцйртеШ. Ье1се81ег, иК) в течение 1 мин. К содержимому сосуда затем добавляли эквивалентную массу грубоизмельченной лактозы, и образцы смешивали в течение 1 мин, как описано выше (всего четыре стадии). После добавления необходимого количества грубоизмельченной лактозы содержимое смешивали переворачиванием в смесителе ТигЬи1а (Ме88Г8 ВасЬоГеп АО, Ва8е1, 5>\\Ц/ег1апб) в течение 30 мин.

Однородность смеси подтверждали точным взвешиванием 10 образцов, каждый из которых содержал 2-3 мг, и их растворением в 10 мл с использованием объемного анализа. Содержимое затем количественно оценивали с помощью утвержденного метода ВЭЖХ. ΚδΌ для всех смесей был <2%.

Аппаратом ВЭЖХ, использовавшимся в утвержденном методе ВЭЖХ, служила система 8рес1гаΡΗΥδΙΟδ (торговая марка) Тйегто8ерагайоп Ргобис18 1пс., СайГогта, И8А), содержащая насос (Р1000), аппарат для автоматического введения образца (А81000) и детектор УФ (ИУ1000). Использовали колонку Т11егтоОие81 (СЬе8кге, ИК) Ьурег8Й (С18, 4,6 мм, 5 мкм, 25 см). Подвижной фазой служила смесь метанола и 0,2% аммоний ацетатного буфера с рН 4 (±0,01) в соотношении 75:25 соответственно. Скорость потока составляла 1,00 мл/мин, а температура равнялась 40°С. Детекция производилась с помощью УФдетектора с установленной длиной волны 228 нм.

Первичную смесь использовали для получения всех образцов на следующих стадиях смешивания для гарантирования их эквивалентности.

Общий процент тонкоизмельченных частиц, добавленных в каждый состав, оставляли постоянным на уровне 3% во избежание вариабельности вследствие изменений в соотношении лекарственного средства и носителя. Поэтому образцы содержали или 0,5% А и 2,5% В, или по 1,5% каждого, или 2,5% А и 0,5% В, где А и В представляют собой 8Х-82, 8Х-84, ΡΡ-82, ΡΡ-84, РЬ-§2 или РЬ-§4. Готовили также образцы, где В представлял собой грубоизмельченную лактозу, для исследования влияния тонкоизмельченных частиц, независимо от их природы, в составе.

Из первичных смесей затем получали подходящие количества (в зависимости от соотношения) и смешивали в течение 1 мин с помощью ^кгйт1хег. Затем геометрически добавляли грубоизмельченную лактозу, как описано выше. Подтверждение смешивания производили, как указано выше в настоящем описании, и величины ΚδΌ для всех смесей были <2%.

Для каждой из конечных смесей (содержащих 0,5, 1,5 или 2,5% лекарственного средства) готовили твердых желатиновых капсул (размер 3, Меаботе ЬаЬога1ог1е8 Ыб., ЕотГогб, Е88ех, ИК), каждая из которых содержала 30 мг (±1 мг), и использовали их для изучения отложения.

Использовавшимся в исследованиях по отложению устройством служил АегоП/ег (№уагЕ8 Ρίκ-ιππι

Ва8е1, 8М12ег1апб), а использовавшимся пробоотборником был N01 со скоростью потока 60 л/мин. На

- 4 025887 собирательные чашки наносили покрытие, и образцы восстанавливали с помощью метода ВЭЖХ, как описано выше.

Каждую капсулу помещали в аэролайзер и прокалывали, как предписано. Устройство затем присоединяли к горловине И8Р N01 с помощью подходящего резинового адаптера, обеспечивающего изоляцию. Затем на 4 с включали присоединенный к N01 вакуумный насос, что обеспечивало прохождение 4 л через устройство. В общей сложности за прогон активировали 5 капсул (150 мг). Измеряли массовый медианный аэродинамический диаметр (ΜΜΑΌ), геометрическое стандартное отклонение (08И) и долю тонкоизмельченных частиц (РРР) менее 3 и 5 мкм. ΜΜΑΌ и 08И дают центральное направление и распределение соответственно, а РРР лекарственные средства служит мерой доли частиц ниже заданного размера частиц по отношению к общей массе, выпущенной ингалятором. В данной области техники существуют методы достижения большой РРР, но используется главным образом тонкое измельчение лекарственного средства.

Результаты представлены в следующих табл. 4-18.

Таблица 4

8Х-82, 1,5% + грубоизмельченная лактоза, 1,5%

	ММАЭ (мкм)	25 ϋ	ГРГ<з _ик„	ГРГ_{<5 икм}
Активное	ЗХ	ГР	ЗХ	ЕР	зх	ЕР	зх	ЕР
Прогон 1	1,51		1,88		20,44		23,04
Прогон 2	1,42		1,87		23, 96		26, 50
Прогон 3	1,47		1,83		24, 17		26, 84
Прогон 4	1,47		1,80		23,55		26, 00
Среднее (п=4)	1,46		1,85		23, 03		25, 60
% РЗР	2,6		2,1		7,6		6, 8

Таблица 5

8Х-82, 1,5%+РЬ-§2, 1,5%

	ΜΜΑϋ (мкм)	С5Э	ГРГ_<3 „_к„	ГРГ<5
Активное	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	зх	ГР
Прогон 1	1,53		1,86		25, 92		29,28
Прогон 2	1,41		1,94		28,77		32, 06
Прогон 3	1,44		1,85		28,73		31,83
Прогон 4	1,45		1,86		27,41		30,44
Среднее (п=4)	1,46		1,88		27,71		30,90
%	3,5		2,3		4, 9		4,2

Таблица 6

8Х-82, 1,5%+РЬ-§4, 1,5%

	ΜΜΑϋ (мкм)	Ο3ϋ	ГРГ,- *- ^г -¹- <2> МКМ	^^^<5 мкм
Активное	5Х	ГР	ЗХ	ГР	зх	ГР	зх	ГР
Прогон 1	1,47		1, 86		20,56		22, 95
Прогон 2	1,41		1, 91		22, 95		25,48
Прогон 3	1,43		1, 90		23,35		26, 00
Прогон 4	1,48		1, 86		21,33		23,84
Среднее (п=4)	1,45		1, 88		22,05		24,57
% Κ3ϋ	2,2		1,4		6,0		5,8

- 5 025887

8Х-82, 1,5%+РР-52, 1,5%

	ΜΜΑϋ (мкм)	СЗЭ	РРР<3 мкм	РРРсЙ мкм
Активное	ЗХ	ГР	зх	ГР	зх	ГР	зх	ГР
Прогон 1	1,44	1,54	1,83	1,88	25, 64	19,47	28, 31	22, 06
Прогон 2	1,49	1,57	1,74	1,78	23,43	18,31	25,75	20, 59
Прогон 3	1,43	1,52	1,80	1,85	25,03	18,91	27,47	21,27
Прогон 4	1,51	1,59	1,74	1,78	22,56	17, 12	24,87	19, 33
Среднее (п=4)	1,46	1,55	1,78	1,82	24, 16	18,45	26, 60	20, 81
% Κ3ϋ	2,7	1,9	2,6	2,8	5,9	5,4	5,9	5, 6

8Х-82, 1,5%+РР-§4, 1,5%

	Ы-1АП (мкм)	езц	ГРГ<з „_ки	ГРГ<5 „_км
Активное	ЗХ	ГР	зх	ГР	ЗХ	ГР	зх	РР
Прогон 1	1,39	1,35	1, 87	1, 94	25,83	18,18	28,44	20,05
Прогон 2	1,48	1, 44	1,78	1,84	25, 16	17, 92	27,84	19, 83
Прогон 3	1,46	1,41	1, 78	1, 84	27,30	19, 55	30,05	21,49
Прогон 4	1,43	1,39	1,85	1,89	25, 62	18, 17	28,28	20,05
Среднее (п=4)	1,44	1,40	1, 82	1, 88	25, 98	18, 45	28, 65	20,35
% ЕЗЭ	2,7	2,6	2,4	2,6	3,6	4,0	3,4	3,8

8Х-84, 1,5%+РР-§2, 1,5%

	ΜΜΑΌ	(мкм)	63ϋ	мкм	мкм
Активное	ЗХ	ГР	зх	ГР	зх	ГР	зх	ГР
Прогон 1	1,54	1,77	1,83	1, 84	14,27	10,36	16,06	12,28
Прогон 2	1, 60	1,84	1,77	1,78	12, 90	9,22	14,59	11,02
Прогон 3	1,49	1,70	1,83	1,88	14, 11	10,47	15,74	12,28
Прогон 4	1,59	1,84	1,85	1, 87	11,84	9,15	13,51	11,04
Среднее (п=4)	1,55	1,79	1,82	1, 84	13,28	9, 80	14, 97	11, 66
% Κ3ϋ	3,4	3, 6	1,9	2,4	8,6	7,3	7,8	6, 2

8Х-84, 1,5%+РР-§4, 1,5%

	ММ АП (мкм)	Ο5Ώ	ГРГ_<2 „„	ЕРЕ<е. мкм
Активное	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	зх	ГР
Прогон 1	1,51	1, 63	1,77	1,80	14,25	9, 40	15,83	10, 73
Прогон 2	1, 51	1,60	1,82	1, 87	13,58	8,51	15,19	9,75
Прогон 3	1,55	1, 65	1,79	1, 82	12,83	8, 51	14,40	9, 80
Прогон 4	1, 52	1,62	1,81	1, 85	14,29	9, 92	15, 98	11,40
Среднее (п=4)	1,53	1, 63	1,80	1,83	13,74	9, 09	15,35	10, 42
% Κ5ϋ	1,2	1,3	1,2	1,7	5, 0	7,7	4,7	7,6

Таблица 7

Таблица 8

Таблица 9

Таблица 10

- 6 025887 δΧ-δ4, 1,5%+РЬ-52, 1,5%

	ΜΜΑϋ (мкм)	350	РРР<3 мкм	РРР<5 мкм
Активное	зх	ГР	ЗХ	ГР	зх	ГР	зх	ГР
Прогон 1	1,44		1, 90		22,59		25, 18
Прогон 2	1,49		1, 92		21, 97		24, 82
Прогон 3	1, 53		1, 95		21, 85		24, 91
Прогон 4	1,50		1, 93		21,45		24, 30
Среднее (п=4)	1, 49		1, 93		21, 96		24,80
% РАО	2, 6		1,0		2,2		1,5

δΧ-δ4, 1,5%+РЬ-34, 1,5%

	ΜΜΑϋ (мкм)	СЗО	ПРП <3 мкм	РРГ<5 „„
Активное	ЗХ	ГР	зх	РР	зх	РР	зх	ГР
Прогон 1	1,48		1, 91		18,81		21,14
Прогон 2	1, 52		1,87		16, 51		18,61
Прогон 3	1,47		1,93		15, 90		17,88
Прогон 4	1,49		1, 91		16, 62		18,74
Среднее (п=4)	1,49		1, 90		16, 96		19, 09
% Κ3ϋ	1,5		1,4		7,5		7,4

РР-32, 1,5%+РЬ-34, 1,5%

	ΜΜΑϋ (мкм)	СЗО	РРР<3 мкм	РРР<5 мкм
Активное	ЗХ	ГР	зх	ГР	зх	ГР	зх	ГР
Прогон 1		1,84		1,82		12,25		14,73
Прогон 2		1,77		1,93		12,25		14,65
Прогон 3		1,73		1,89		11,38		13,45
Прогон 4		1, 92		1,89		10,25		12,62
Среднее (п=4)		1,82		1,88		11,53		13,86
% Κ3ϋ		4,5		2,4		8,2		7,3

РР-34, 1,5%+РЬ-34, 1,5%

	ΜΜΑϋ (мкм)	езэ	рртг , ^г 1- <д мкм	ррр , ^г <й мкм
Активное	ЗХ	ГР	зх	ГР	зх	ГР	зх	ГР
Прогон 1		1,79		1,92		6, 56		7,87
Прогон 2		1,84		1, 92		6, 09		7,39
Прогон 3		1,76		1,88		7, 45		8,86
Прогон 4		1,80		1, 92		6, 62		7, 97
Среднее (п=4)		1,80		1,91		6, 68		8,02
х Κ5ϋ		1,8		1,1		8,5		7,6

Таблица 11

Таблица 12

Таблица 13

Таблица 14

- 7 025887

РР-84, 1,5%+РЬ-82, 1,5%

	ИНАР (мкм)	Ο5ϋ	ГРГ<3 мкм	ГРГ<5 „_и„
Активное	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР
Прогон 1		1,82		1,92		10,28		12,40
Прогон 2		1,80		1,95		10,57		12,74
Прогон 3		1,91		2,06		10,38		12,85
Прогон 4		1,80		2,05		10, 69		12, 95
Среднее (п=4)		1,83		1, 99		10,48		12,74
% РЗТ		2,9		3,6		1,8		1,9

8Х-ИР 1,5%

	ΜΜΑϋ (мкм)	65β	РРР<3 МЕМ	РРР<5 мкм
Активное	ΞΧ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР
Прогон 1	2, 37		2, 39		6,29		8,33
Прогон 2	2, 38		2,32		6, 65		8,87
Прогон 3	2, 44		2, 33		7, 12		9,56
Прогон 4	2, 38		2,20		7, 58		10,18
Среднее (п=4)	2, 39		2, 31		6, 91		9,24
% Κ5ϋ	1,3		3,5		8,1		8,7

РР-ИР 1,5%

	'Ϊ'ΙΑΓ,' (мкм)	6ΞΏ	РРР<3 мкм	РРР<Ь мкм
Активное	ЗХ	ГР	ΞΧ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР
Прогон 1		2, 76		1,81		2,84		4,30
Прогон 2		2,72		1, 90		3,26		4,83
Прогон 3		2, 87		1,76		2, 62		4,13
Прогон 4		2,90		1,75		2,72		4,33
Среднее (п=4)		2, 81		1,80		2,86		4,40
% РЗО		2, 9		3,8		9,9		6,8

Таблица 15

Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

РР-82 1,5%

	ММ А 7 (мкм)	сзэ	ГРГ<3 мкм	ГРГ<5 „_к„
Активное	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР	ЗХ	ГР
Прогон 1		2,61		1, 61		4,35		6, 46
Прогон 2		2,42		1,64		4, 62		6, 42
Прогон 3		2,34		1,70		5,70		7,74
Прогон 4		2,50		1, 66		5,27		7, 52
Среднее (п=4)		2,47		1, 65		4, 98		7, 03
% ЕЗЭ		4, 6		2,3		12, 3		9,8

В табл. 19 представлена краткая сводка компонентов, использовавшихся в экспериментах, представленных в табл. 4-18, а также среднего РРР<_{5 мкм}, которое показано в скобках.

- 8 025887

Таблица 19

Сводка среднего РРР<5 мкм

Таблица	КОМПОЗИЦИЯ (ГРГ<5 мкм)
Т4	3Χ-32 (25, 60)
Т5	ЗХ-52 + ГЪ-32 (30,90)
Тб	ΞΧ-Ξ2 + ГЪ-34 (24,57) (20,81)
Т7	ΞΧ-Ξ2 + ГР-32 (28,65 (20,81))
Т8	ЗХ-52 + ГР-34 (28,65) (20,35)
Т9	ЗХ-54 + ГР-32 (14,97) (10,42)
тю	ЗХ-54 + ГР-34 (15,35) (10,42)
Т11	ΞΧ-34 + ГЪ-32 (24,57)
Т12	ЗХ-54 + ГЪ-34 (24,80)
Т13	ГР-52 + ГЪ-34 (13,86)
Т14	ГР-84 + ГЪ-34 (8.02)
Т15	ГР-84 + ГЪ-32 (12,74)

Т16	зх-иг (9,24)
Т17	гг-иг (4,40)
Т18	ГР-32 (7,03)

Табл. 4 представлена в качестве контрольного эксперимента, в котором сальметерола ксинафоат (8Х) протестирован отдельно, т.е. только в присутствии грубоизмельченной лактозы, но не других тонкоизмельченных частиц. Среднее РРР<_{5 мкм} составляет 25,60. В табл. 5 показано, что сочетание 8Х-82 и тонкоизмельченной лактозы (РЬ-82) дает более высокое РРР<_{5 мкм}, равное 30,90. Можно также видеть сходное увеличение РРР<_{3 мкм}. Этот результат является ожидаемым, поскольку в данной области техники известно, что соединение с тонкоизмельченной лактозой повышает РРР самого лекарственного средства. Без желания быть связанным с теорией понятно, что тонкоизмельченная лактоза прилипает к поверхности грубоизмельченной лактозы, снижая адгезию лекарственного средства, тем самым, обеспечивая большее количество свободного от носителя лекарственного средства при ингаляции.

Поэтому следовало бы ожидать, что более тонкоизмельченная лактоза (с меньшим ΜΜΛΌ) будет обеспечивать дополнительное улучшение РРР. Однако в табл. 6 показано, что сочетание той же фракции сальметерола ксинафоата (8Х-82), но с более тонкоизмельченной лактозой (РЬ-84) - более высокая фракция импринжера соответствует меньшему размеру частиц - дает сниженное РРР<_{5 мкм}, равное 24,57. Таким образом, заявитель настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что ограничение минимального, как и максимального размера частиц улучшает РРР.

Такое же наблюдение может быть сделано для флутиказона пропионата (РР-84) путем сравнения табл. 14 и 15, которое показывает, что снижение размера частиц тонкоизмельченной лактозы (от РЬ-82 до РЬ-84) снижает РРР<_{5 мкм} флутиказона пропионата (с 12,74 до 8,02).

Этот эффект можно наблюдать как более контрастный путем сравнения тонкоизмельченного, но не фракционированного сальметерола ксинафоата (8Х-ИР), и тонкоизмельченного, но не фракционированного флутиказона пропионата (РР-ИР), с фракционированным сальметерола ксинафоатом (8Х-82) и фракционированным флутиказона пропионатом (РР-82). В табл. 16 показано, что РРР<_{5 мкм} 8Х-ИР составляет 9,26, тогда как в табл. 3 показано, что РРР<_{5 мкм} ЗХ-82 равно 25,60. Сходным образом, сравнение табл. 17 и 18 показывает, что РРР<_{5 мкм} РР-ИР равно 4,40, тогда как РРР<_{5 мкм} РР-82 равно 7,03.

Кроме того, природа лекарственного средства, используемого в сочетании, также может оказывать влияние на РРР. Сравнение табл. 4 и 7 показывает, что отложение 8Х-82 является, по существу, одинаковым в присутствии или в отсутствие РР-82 (РРР<_{5 мкм} 25,60 по сравнению с 26,60).

Однако при соединении этих двух лекарственных средств предпочтительно использовать 8Х-82, а не 8Х-84. В этом плане сравнение табл. 7 и 9 показывает, что РРР<5 мкм для 8Х-82 в присутствии РР-82

- 9 025887 составляет 26,60, но падает до 14,97 при использовании 8Х-84 в присутствии того же ЕР-82. Сходным образом сравнение табл. 8 и 10 показывает, что 8Х-82 также предпочтительнее 8Х-84 в присутствии РР84. Эти результаты неожиданны, поскольку можно было бы ожидать, что частицы меньшего размера (84 по сравнению с 82) должны были бы давать более высокие значения РРР.

Эту же тенденцию можно наблюдать для сальметерола ксинафоата в присутствии лактозы, сравни табл. 5 и 11 и табл. 6 и 12, в которых сравниваются 8Х-82 и 8Х-84 в присутствии РЬ-82 и РЬ-84 соответственно.

Сходную тенденцию можно наблюдать для флутиказона пропионата. Сравнение табл. 13 и 14 показывает, что фракции 82 и 84, полученные на разных стадиях N01, различаются. И вновь РРР<_{5 мкм} для РР82 является более высокой по сравнению с величиной для фракции частиц меньшего размера РР-84 в присутствии той же фракции тонкоизмельченной лактозы (РЬ-84).

Сравнение образцов в табл. 5 и 7, а также в табл. 6 и 8 показывает, что важны также физикохимические свойства тонкоизмельченных частиц, совмещаемых с лекарственным средством. РРР<_{5 мкм}для 8Х-82 и 8Х-84 снижается при использовании флутиказона пропионата вместо тонкоизмельченной лактозы. Кроме того, сравнение табл. 7 и 8 и табл. 9 и 10 показывает, что размер частиц флутиказона пропионата оказывает минимальное влияние на отложение сальметерола ксинафоата.

Можно полагать, что причина того, что размер сальметерола ксинафоата оказывает влияние на РРР флутиказона пропионата, но не наоборот, заключается в том, что сальметерола ксинафоат является менее липким лекарственным средством. Сальметерола ксинафоат в этом случае в меньшей степени агломерирован, и не следовало бы ожидать от более липких крупных агломератов флутиказона пропионата. С другой стороны, любое взаимодействие между лекарственными средствами позволяет сальметерола ксинафоату проникать в скопления флутиказона пропионата с получением меньших, более открыто упакованных агломератов.

Таким образом, в настоящем изобретении также предлагается лекарственное средство, включающее сальметерола ксинафоат и флутиказона пропионат, с размером частиц, определенным в настоящем описании. Более предпочтительно, чтобы сальметерола ксинафоат и флутиказона пропионат имели аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм и наиболее предпочтительно от 2,0 до 3,5 мкм.

Вариации в представленных выше в настоящем описании примерах, которые попадают в объем формулы изобретения, должны быть очевидны специалисту и включаются в объем настоящего изобретения.

Claims

1. Способ получения лекарственного средства в виде сухого порошка для ингаляции, включающий стадии:

(ί) фракционирования активного ингредиента в виде частиц, выбранного из сальметерола ксинафоата и флутиказона пропионата на основе аэродинамического размера частиц с использованием каскадного импактора, (ίί) извлечения по меньшей мере одной фракции активного ингредиента в виде частиц и (ίίί) объединения извлеченной фракции с носителем, дополнительно включающий стадии фракционирования одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц на основе аэродинамического размера частиц, извлечение по меньшей мере одной фракции одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц и объединения извлеченной (извлеченных) фракции (фракций) с лекарственным средством в виде сухого порошка для ингаляции, где один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц выбраны из дополнительного активного ингредиента в виде частиц и носителя в виде тонкоизмельченных частиц, где носителем в виде тонкоизмельченных частиц является тонкоизмельченная лактоза.

2. Способ по п.1, в котором фракционирование производят с помощью N01.

3. Способ по п.2, в котором извлеченная фракция представляет собой фракцию со стадии или стадий, имеющих верхний предел отсечения 7,0-9,0 мкм и нижний предел отсечения 2,5-3,0 мкм, определенные при скорости потока 60±5 л/мин.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где носителем является грубоизмельченная лактоза.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

6. Способ по п.5, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

7. Способ по п.6, в котором частицы в извлеченной фракции активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

8. Способ по любому из пп.1-7, в котором один или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

9. Способ по п.8, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют

- 10 025887 аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

10. Способ по п.9, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

11. Способ по п.1, где активный ингредиент в форме частиц фракционировали на основании аэродинамического размера частиц с использованием каскадного импактора с собирательными чашками без покрытия.

12. Лекарственное средство в виде сухого порошка для ингаляции, полученное способом по любому из пп.1-11.

13. Лекарственное средство по п.12, где носитель представляет собой грубоизмельченную лактозу.

14. Лекарственное средство по любому из пп.12-13, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

15. Лекарственное средство по п.14, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

16. Лекарственное средство по п.15, где частицы активного ингредиента в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

17. Лекарственное средство по любому из пп.13-16, где один или более дополнительных ингредиентов имеют аэродинамический размер частиц от 1,0 до 5,0 мкм.

18. Лекарственное средство по п.17, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 1,5 до 4,5 мкм.

19. Лекарственное средство по п.18, где частицы одного или более дополнительных ингредиентов в виде частиц имеют аэродинамический размер частиц от 2,0 до 3,5 мкм.

20. Капсула, включающая лекарственное средство по любому из пп.13-19.

21. Ингалятор для сухого порошка, включающий капсулу по п.20.

22. Ингалятор для сухого порошка, включающий лекарственное средство по любому из пп.13-19.

ЗХ-82 ЗХ-84 РР-82 РР-34 РЬ-32 РЬ-84