EA022988B1 - Соединения фенилкетонкарбоксилата и их фармацевтическое применение - Google Patents

Соединения фенилкетонкарбоксилата и их фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA022988B1
EA022988B1 EA201370104A EA201370104A EA022988B1 EA 022988 B1 EA022988 B1 EA 022988B1 EA 201370104 A EA201370104 A EA 201370104A EA 201370104 A EA201370104 A EA 201370104A EA 022988 B1 EA022988 B1 EA 022988B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
compound
fibrosis
kidney
compounds
Prior art date
Application number
EA201370104A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370104A1 (ru
EA022988B9 (ru
Inventor
Було Закари
Кристофер Пенне
Шон Эбботт
Лин Ганьон
Брижит Груа
Пьер Лорин
Жан-Франсуа Бьенвэню
Original Assignee
Прометик Биосайнсиз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45992998&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022988(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Прометик Биосайнсиз Инк. filed Critical Прометик Биосайнсиз Инк.
Publication of EA201370104A1 publication Critical patent/EA201370104A1/ru
Publication of EA022988B1 publication Critical patent/EA022988B1/ru
Publication of EA022988B9 publication Critical patent/EA022988B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

Были приготовлены соединения формулы Iгде n равно 2-6; R = -С(О); -ОС(О)- или -СН(ОН)-; А являетсякогда В является Н; В являетсякогда А является Н или А и В являются ковалентно связанными, чтобы образовать 5-7-членный циклоалкил, замещенный СООН; где Y = О, S, NH или CH; и р равно 1-7. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли оказывают благотворное терапевтическое влияние на предотвращение или лечение состояния, связанного с (i) заболеваниями крови, (ii) заболеваниями, связанными с воспалением, (iii) заболеваниями почек и/или осложнениями заболеваний почек, или (iv) дисфункцией органа, связанной с фиброзом.

Description

Область техники
Изобретение относится к соединениям фенилкетонкарбоксилата и их фармацевтическому применению. В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению для профилактики и лечения различных заболеваний и состояний, возникающих у субъектов в результате анемии, нейтропении, лейкопении, воспаления и/или фиброза.
Уровень техники
Заболевания крови.
Г емопоэз (гема = кровь) относится к процессу формирования, развития и дифференциации всех типов клеток крови. Все клеточные компоненты крови, включая лейкоциты и эритроциты, являются производными гемопоэтических стволовых клеток. Лейкоциты или белые кровяные клетки (БКК) включают в себя клетки иммунной системы, защищающие организм от инфекционных заболеваний и инородных материалов. Эритроциты представляют собой неядерные, двояковогнутые, дископодобные клетки, содержащие гемоглобин, и эти клетки играют важную роль в транспортировке кислорода. Снижение количества лейкоцитов называется лейкопенией, тогда как анемия относится к тому состоянию, которое возникает, когда происходит снижение ниже нормы числа эритроцитов, количества гемоглобина или объема эритроцитарной массы в крови. Болезни крови и некоторые виды лейкопении и анемии могут быть вызваны различными причинами, лежащими в основе, включая химиотерапию (например, анемия, индуцированная химиотерапией) и рак (например, анемия, связанная с раком). Таким образом, существует потребность в новых композициях и способах для стимулирования гемопоэза и направленных на решение нежелательных побочных миелосупрессивных эффектов, вызванных химиотерапией и лучевой терапией.
Воспаление.
Иммуноопосредованное воспалительное заболевание (ИОВЗ) относится к любой группе состояний или заболеваний, которые не имеют определенной этиологии, но для которых характерны общие воспалительные пути, ведущие к воспалению, и которые могут возникнуть в результате или быть вызваны посредством нарушения регуляции нормального иммунного ответа. Аутоиммунное заболевание относится к любой группе заболеваний или расстройств, при которых повреждение тканей связано с гуморальным и/или клеточным иммунным ответом на компоненты организма, или, в более широком смысле, с иммунным ответом на самого себя. Современные способы лечения аутоиммунных заболеваний можно широко подразделить на две группы: те лекарственные средства, которые ослабляют или подавляют иммунный ответ на себя, и те лекарственные средства, которые направлены на симптомы, которые возникают в результате хронического воспаления. Говоря более подробно, обычными лекарственными средствами для лечения аутоиммунных заболеваний (например, первичного артрита) являются: (1) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак, и кетопрофен, (2) кортикостероиды, такие как преднизон и дексаметазон; (3) базисные противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни (БПРП), такие как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, Сандиммун™, Неорал™ и РК506 (такролимус), (4) биологические препараты, такие как рекомбинантные белки Ремикейд™, Энбрел™ и Хумира™. Хотя доступны многие лекарственные средства, традиционные методы лечения обычно не эффективны. Более проблематичным является сопровождающая токсичность, которая часто препятствует длительному применению, необходимому при хроническом заболевании. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые являются пригодными для лечения заболеваний, связанных с воспалением, включая хронические и нехронические аутоиммунные заболевания.
Фиброз и заболевания почек.
Фиброз относится к образованию или развитию избытка волокнистой соединительной ткани в органе или ткани, которое может возникнуть как часть процесса заживления ран в поврежденной ткани. Его можно рассматривать как чрезмерную форму заживления раны, которая не разрешается сама по себе.
Фиброз может возникнуть на коже, но он также может возникать во внутренних органах, таких как почки, сердце, легкие, печень и мозг. В случае развития в органах фиброз часто предшествует склерозу и последующему отключению пораженного органа. Конечно, наиболее распространенным следствием полной недостаточности органа является смерть. Так, например, фиброз легких является одной из основных причин заболеваемости и смертности. Он связан с использованием высокодозной химиотерапии (например, блеомицин) и трансплантацией костного мозга. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) представляет собой фиброзное заболевание легких, для которого медиана выживаемости составляет четыре-пять лет после появления симптомов. В настоящее время не существует эффективных антифиброзных лекарственных средств, одобренных для удовлетворения потребностей человека. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые являются полезными для лечения фиброзных заболеваний.
Фиброз почек является обычным путем, лежащим в основе прогрессирования хронического повреждения почек в конечную стадию заболевания почек. Почки являются структурно сложным органом, который выполняет ряд важных функций: выведение отходов метаболизма, регуляция содержания воды и соли в организме, поддержание кислотно-щелочного баланса и выделение различных гормонов и ауто- 1 022988 коидов. Болезни почек являются сложными, но их исследованию способствует их разделение по влиянию на четыре основных морфологических компонента: клубочки, канальцы, интерстициальная ткань и кровеносные сосуды. К сожалению, некоторые нарушения влияют более чем на одну структуру, и анатомическая взаимозависимость структур в почках означает, что повреждение одной из них почти всегда вторично влияет на другие. Таким образом, независимо от происхождения, для всех форм заболевания почек в итоге существует тенденция разрушения всех четырех компонентов почек, что приводит в завершении к хронической почечной недостаточности. Например, при аутоиммунных заболеваниях, таких как сахарный диабет, почки являются главными мишенями, испытывающими повреждения ткани или поражения ткани. Нефрэктомия или удаление почек, процедура, которая иногда выполняется у больных с раком почки (например, почечно-клеточный рак), может негативно повлиять на почечную функцию в оставшейся почке. Химиотерапия и иммуносупрессивная терапия также являются источником вредного воздействия на почки. Таким образом, существует потребность в лекарственных средствах с хорошим профилем безопасности, которые могут быть введены пациентам с заболеваниями почек. Существует также потребность в фармацевтических соединениях, которые могут продлить здоровье почек или защитить от ухудшения до той точки, в которой почки не могут больше функционировать.
Изобретение решает эти потребности в новых способах лечения, соединениях и фармацевтических композициях. Изобретение обеспечивает новые химические объекты и новые способы лечения для профилактики и/или лечения (ί) заболеваний крови, (ίί) заболеваний, связанных с воспалением, и/или (ίίί) заболеваний почек и/или осложнений заболеваний почек наряду с любой другой дисфункцией или повреждением (повреждениями) органа, вытекающими из фиброзной болезни.
Дополнительные особенности изобретения будут очевидны из обзора раскрытия информации, фигур и описания изобретения в настоящем документе.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям, композициям и способам для профилактики и/или лечения различных заболеваний или состояний у субъектов.
Отдельные аспекты изобретения относятся к соединению согласно формулы I, как определено здесь, и к их фармацевтически приемлемым солям. Другие аспекты изобретения относятся к применению соединения согласно формулы I, как определено здесь, и их фармацевтически приемлемых солей.
Один конкретный аспект изобретения относится к применению соединения, представленного формулой I, как определено здесь, для профилактики и/или лечения (ί) заболеваний крови (например, анемии, нейтропении), (ίί) заболеваний, связанных с воспалением (например, аутоиммунного заболевания), (ίίί) заболеваний почек и/или осложнений заболеваний почек, и/или (ίν) дисфункции органов, связанной с фиброзом. Другой конкретный аспект изобретения относится к применению соединения, представленного формулой I, как определено здесь, для профилактики и/или лечения состояния, связанного с: (ί) заболеваниями крови (например, анемией, нейтропенией), (ίί) заболеваниями, связанными с воспалением (например, аутоиммунным заболеванием), (ίίί) заболеваниями почек и/или осложнениями заболеваний почек, и/или (ίν) дисфункциями органов, связанными с фиброзом.
Другой связанный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, как определено здесь, для применения для профилактики или лечения (ί) заболеваний крови (например, анемии, нейтропении), (ίί) заболеваний, связанных с воспалением (например, аутоиммунного заболевания), (ίίί) заболеваний почек и/или осложнений заболеваний почек, и/или (ίν) дисфункций органов, связанных с фиброзом. Еще другой связанный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, как определено здесь, для производства лекарственного средства для профилактики и лечения: (ί) заболеваний крови (например, анемии, нейтропении), (ίί) заболеваний, связанных с воспалением (например, аутоиммунного заболевания), (ίίί) заболеваний почек и/или осложнений заболеваний почек, и/или (ίν) дисфункций органов, связанных с фиброзом. Одним конкретным примером является нефропротективная композиция, содержащая соединение, представленное формулой I, как определено здесь, и фармацевтически приемлемый носитель.
Связанный аспект изобретения относится к способу профилактики или лечения (ί) заболеваний крови (например, анемии, нейтропении), (ίί) заболеваний, связанных с воспалением (например, аутоиммунного заболевания), (ίίί) заболеваний почек и/или осложнений заболеваний почек, и/или (ίν) дисфункций органов, связанных с фиброзом, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено здесь, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, как определено здесь, и фармацевтически приемлемого носителя.
Кроме того, изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I, как определено здесь, и к их фармацевтически приемлемым солям как к профилактически эффективным и/или терапевтически эффективным веществам против различных заболеваний и/или состояний у субъектов.
Дальнейшие аспекты изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники из следующего описания, формулы изобретения и обобщения, приведенных здесь.
- 2 022988
Краткое описание фигур
Фиг. 1 является столбчатой диаграммой, показывающей влияние соединения I на выработку ИЛ-12 ίη νίίτο (КА^.264 клетки) при невоспалительных и воспалительных состояниях;
фиг. 2 - столбчатой диаграммой, показывающей влияние ίη νίνο соединения I и соединения II на почечную защиту в мышиной модели доксорубицин-индуцированной нефротоксичности;
фиг. 3 - столбчатой диаграммой, показывающей, что профилактическое лечение соединением I уменьшает индуцированные доксорубицином поражения почек у мышей;
фиг. 4 представляет гистологические микрофотографии индуцированных доксорубицином поражений у контрольных мышей и у мышей, пролеченных соединением I;
фиг. 5 является столбчатой диаграммой, показывающей влияние перорального лечения соединением I на сывороточный уровень СТОР в мышиной модели нефротоксичности, индуцированной доксорубицином;
фиг. 6 - графиком, показывающим значительное увеличение количества клеток красного костного мозга при пероральном лечении соединением I и соединением II у мышей, иммуносупрессированных циклофосфамидом;
фиг. 7 - графиком, показывающим значительное увеличение количества клеток белого костного мозга при пероральном лечении соединением I и соединением II у мышей, иммуносупрессированных циклофосфамидом;
фиг. 8 - столбчатой диаграммой, показывающей улучшение ОРК, полученное при пероральном введении соединения I у 5/6- крыс с нефрэктомией (ΝΧ);
фиг. 9 - столбчатой диаграммой, показывающей изменения, выраженные в процентах улучшения ОРК, у 5/6-ΝΧ крыс и 5/6-ΝΧ крыс, пролеченных соединением I (10 и 50 мг/кг) на день 1 и день 125;
фиг. 10 - столбчатой диаграммой, показывающей, что соединение I снижает протеинурию у 5/6-ΝΧ крыс в дозе 10 мг/кг на день 63 и день 84;
фиг. 11 - столбчатой диаграммой, показывающей, что соединение I снижает уровень сывороточной мочевины у 5/6-ΝΧ крыс при введении в дозе 10 и 50 мг/кг;
фиг. 12 - столбчатой диаграммой, показывающей влияние соединения I на уровень сывороточного креатинина при введении в дозе 10 и 50 мг/кг;
фиг. 13 - столбчатой диаграммой, показывающей экскрецию с мочой МХБ-1 у 5/6-ΝΧ крыс и 5/6ΝΧ крыс, пролеченных соединением I в дозе 10 мг/кг на день 21, 42, 63, 84 и 105. У крыс, пролеченных соединением I, экскреция с мочой является значительно сниженной (начиная со дня 84);
фиг. 14 - столбчатой диаграммой, показывающей уровень почечного белка ИЛ-12р40 у 5/6-ΝΧ крыс и 5/6-ΝΧ крыс, пролеченных соединением I в дозе 10 или 50 мг/кг. Почечный ИЛ-12р40 является значительно повышенным у крыс, пролеченных соединением I;
фиг. 15 - столбчатой диаграммой, показывающей уменьшение интерстициального и гломерулярного фиброза/склероза у 5/6-ΝΧ крыс, пролеченных соединением I в дозе 10 или 50 мг/кг;
фиг. 16 - Нозерн-блоттинг анализом, показывающим, что лечение 5/6-ΝΧ крыс соединением I (перорально, 10 мг/кг) снижает почечную экспрессию СТОР у 5/6-ΝΧ крыс;
фиг. 17 - графиком, показывающим процент выживаемости у 5/6-ΝΧ крыс и у 5/6-ΝΧ крыс, пролеченных пероральным введением соединения I (перорально, 10 и 50 мг/кг). Лечение соединением I повышает уровень выживаемости;
фиг. 18 - столбчатой диаграммой, показывающей концентрацию сывороточного альбумина у крыс с ООМ (односторонней обструкцией мочеточника), пролеченных соединением I (10 и 50 мг/кг);
фиг. 19 - столбчатой диаграммой, показывающей уровень почечной МХБ-1 у ООМ-крыс, пролеченных соединением I (10 и 50 мг/кг);
фиг. 20 - столбчатой диаграммой, показывающей влияние соединения I на Е-кадгерин в нормальных НК-2 клетках и ТОР-β индуцированных ЭМП клетках;
фиг. 21 - столбчатой диаграммой, показывающей влияние соединения I на СТОР в нормальных НК2 клетках и ТОР-β индуцированных ЭМП клетках;
фиг. 22 - столбчатой диаграммой, показывающей влияние соединения I на коллаген 1 в нормальных НК-2 клетках и ТОР-β индуцированных ЭМП клетках.
Подробное описание изобретения
А) Общий обзор изобретения.
Настоящее изобретение раскрывает соединение формулы I, которое обладает полезными фармацевтическими свойствами. Например, соединение согласно изобретению может быть эффективно для стимулирования выработки эритроцитов и/или лейкоцитов у лиц с анемией и/или нейтропенией, у лиц с воспалительными заболеваниями, и/или у лиц, которые требуют защиты почек, что может включать лечение высокого кровяного давления, и/или защиту других органов (сердца, печени, легких, головного мозга), которые являются субъектом фиброзного заболевания.
Б) Соединения по изобретению.
Согласно одному аспекту изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой
- 3 022988
I, или к их фармацевтически приемлемым солям
А где η равно 2-6;
К является -С(О)-, -ОС(О)- или -СН(ОН)-; А является соон
У'^Х'(СН2)р-СН3 когда В является Н; В является соон
У'^Х'(СН2)р-СН3 когда А является Н; или
А и В являются ковалентно связанными, чтобы образовать пяти (5)-, шести (6)- или семи (7)членный циклоалкил, замещенный СООН;
где Υ является О, δ, ΝΗ или СН2; и р равно 1-7.
В предпочтительном варианте воплощения К является -С(О)-. В предпочтительном варианте воплощения р равно 3-7.
Согласно другому аспекту изобретение относится к конкретному медицинскому и фармацевтическому применению и к способам профилактики и лечения субъекта соединениями, представленными формулой I, или их фармацевтически приемлемыми солями
где η равно 2-6;
К является -С(О)-, -ОС(О)- или -СН(ОН)-; А является
СООН
А (СН2)р-СН3 когда В является Н; В является
СООН
У'^Х(СН2)Р-СН3 когда А является Н; или
А и В являются ковалентно связанными, чтобы образовать пяти (5)-, шести (6)- или семи (7)членный циклоалкил, замещенный СООН;
где Υ является О, δ, ΝΗ или СН2; и р равно 1-7.
В еще одном аспекте изобретение относится к конкретному медицинскому и фармацевтическому применению и к способам профилактики и лечения субъекта соединениями, представленными формулой I, или их фармацевтически приемлемыми солями по изобретению, где К является -С(О)-. В предпочтительном варианте воплощения такого применения и способов р равно 3-7.
Как используется здесь, термин циклоалкил предназначен для обозначения моноциклической насыщенной алифатической углеводородной группы, имеющей определенное число атомов углерода в ней, например, как в С5-С7 циклоалкиле, который определяется как включающий группы, имеющие 5, 6 или 7 атомов углерода в моноциклическом расположении. Примеры С5-С7 циклоалкила включают, без ограничений, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Как используется здесь, термин алкил предназначен для включения прямых насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих определенное число атомов углерода, например С1-С3, как в С1-С3 алкиле, определяется как включающий группы, имеющие 1, 2 или 3 атома углерода в линейном расположении. Примеры алкила, определенного выше, включают, без ограничений, метил, этил и ηпропил.
Примеры соединения формулы I включают, без ограничений, соединения, перечисленные в табл. 1 ниже.
В вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I является натриевой, калиевой, кальциевой, магниевой или литиевой солью присоединения основания. В предпочтительном варианте воплощения соединение является натриевой солью. В некоторых вариантах воплощения соединения являются натриевыми солями, перечисленными в табл. 1 ниже. Более предпоч- 4 022988 тительно соединение является соединением I, III или X, как определено здесь.
Таблица 1. Примеры соединений формулы I и II
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметричных центров, хиральных осей и хиральных плоскостей и, таким образом, могут привести к энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, и могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, таких как (К)- или (8)-, или как (Ώ)-, или (Ь)-. Настоящее изобретение предназначено для включения всех таких возможных изомеров, а также их рацемических и оптически чистых форм. Оптически активные (+) и (-), (К)- и (8)- или (Ώ)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разложены с помощью традиционных способов, таких как обратно-фазовая ВЭЖХ. Рацемические смеси могут быть получены, а затем разделены на отдельные оптические изомеры, или эти оптические изомеры могут быть получены путем хирального синтеза. Энантиомеры могут быть разложены способами, известными специалистам в данной области техники, например путем формирования диастереомерных солей, которые могут быть разделены посредством кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии, селективной реакции одного энантиомера со специфическим реагентом энантиомера. Специалистам в данной области техники также будет понятно, что когда желаемый энантиомер превращается в другой химический объект при помощи техники разделения, тогда для формирования желаемой энантиомерной формы необходим дополнительный этап. Альтерантивно специфические энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования одного энантиомера в другой при помощи асимметричной трансформации.
Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в цвиттерионной форме, и настоящее изобретение включает в себя цвиттерионные формы этих соединений и их смеси.
Соли.
Как используется здесь, термин фармацевтически приемлемая соль предназначен для обозначения солей присоединения основания. Примеры фармацевтически приемлемых солей также описаны, например, в работе Вегде е! а1., РйагшасеиИса1 8а11з, I. Рйагш. 8с1. 66, 1-19 (1977). Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы обычными химическими способами из родительского вещества, содержащего кислотный остаток. Как правило, такие соли получают путем взаимодействия форм свободной кислоты этих веществ со стехиометрическим количеством соответствующего основания в воде или в органическом растворителе или в смеси того и другого. Соли могут быть получены ίη зйи во время окончательной изоляции или очистки вещества, или при помощи раздельного взаимодействия очищенного соединения по изобретению в его форме свободной кислоты с требуемым соответствующим основанием и выделения соли, образованной таким путем.
Все кислоты, соли и другие ионные и неионные формы описанных соединений включены в качест- 5 022988 ве соединений по изобретению. Например, если соединение продемонстрированно здесь как кислота, солевые формы соединения также включены. Кроме того, если соединение продемонстрированно в виде солей, то и кислотные формы также включены.
Пролекарства.
В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению, как представлено посредством обобщенной формулы I, в которых указанные соединения присутствуют в форме свободной карбоновой кислоты, могут также включать в себя все их фармацевтически приемлемые соли, изостерические эквиваленты, такие как формы тетразола и пролекарств. Примеры последних включают фармацевтически приемлемые сложные эфиры или амиды, полученные реакцией спиртов или аминов, включая аминокислоты, со свободными кислотами, которые определяются формулой I.
Гидраты.
Кроме того, соединения по изобретению также могут существовать в гидратированных и безводных формах. Гидраты любой из формул, описанных здесь, включены в качестве соединений по изобретению, которые могут существовать в виде моногидрата или в форме полигидрата.
В) Способы приготовления.
В общем все соединения по настоящему изобретению могут быть получены при помощи любых традиционных способов, используя легко доступные и/или обычным образом приготавливаемые исходные материалы, реактивы и обычные процедуры синтеза. Особый интерес представляет работа НииОегГтагк Т.; ЫИке А.Р.; ВисйтаМ 8.Ь.; Ри О.С. Огд. ЬеО. 2000, 12, рр. 1729-1731.
Раздел пояснения примерами далее в настоящем документе приводит специфические, но не ограничивающие примеры синтеза соединений I, III, X. Некоторые примеры синтеза соединений, не относящихся к соединению, представленному общей формулой I, являются лишь иллюстративными и сравнительными примерами, не имеющими отношения к существу заявленного изобретения.
Г) Фармацевтическое применение.
Как указано и пояснено здесь примерами, соединения по настоящему изобретению имеют благотворные фармацевтические свойства, и эти соединения могут иметь полезное фармацевтическое применение в профилактике и/или лечении различных заболеваний и/или состояний у субъекта. Медицинское и фармацевтическое применение, предусмотренное изобретателями, включает, без ограничений, таковое, которое направлено на заболевания крови, заболевания, связанные с воспалением, и заболевания почек и последующую почечную недостаточность или другие дисфункции или повреждения (повреждение) органа, вытекающие из фиброзной болезни.
Термин субъект включает в себя живые организмы, у которых могут иметь место заболевания крови, заболевания, связанные с воспалением, и почечная недостаточность или другие дисфункции или повреждения (повреждение) органа, вытекающие из фиброзной болезни, или те, которые чувствительны к таким состояниям. Термин субъект включает в себя животных, таких как млекопитающие или птицы. Предпочтительно субъектом является млекопитающее. Более предпочтительно субъектом является человек. Наиболее предпочтительно субъектом является человек-пациент, нуждающийся в лечении.
Как используется здесь, термин предупреждение или профилактика предназначен для обозначения, по меньшей мере, снижения вероятности риска (или восприимчивости к) приобретения заболевания или расстройства (т.е. приводящее в результате к тому, что по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивается у пациентов, которые могут подвергаться воздействию или быть предрасположенными к заболеванию, но еще не испытывают или не демонстрируют симптомов болезни). Биологические и физиологические параметры для выявления таких пациентов предоставлены здесь, а также хорошо известны врачам.
Термины лечение или лечить субъект включают в себя применение или введение соединения по изобретению субъекту (или применение или введение соединения по изобретению в клетки или ткани субъекта) с целью задержки, стабилизации, излечения, исцеления, облегчения, освобождения, изменения, исправления, меньшего ухудшения, улучшения, исправления или влияния на заболевание или состояние, симптом заболевания или состояния, или риск (или подверженность) заболевания или состояния. Термин лечить относится к любому признаку успеха в лечении или улучшении повреждения, патологии или состояния, включая объективные или субъективные параметры, такие как устранение; ремиссия; замедление скорости ухудшения; уменьшение тяжести заболевания; стабилизация, уменьшение симптомов или причинение травмы, патологии или состояния, более переносимыми субъектом; замедление скорости или ослабление дегенерации; создание конечной точки дегенерации менее ослабляющей силы; или улучшение физического или психического благополучия субъекта. В некоторых вариантах воплощения термин лечение может включать увеличение продолжительности жизни субъекта и/или задержки, перед тем как потребуется дополнительное лечение (например, хирургическое вмешательство, диализ или трансплантация).
Заболевания крови и гемопоэз.
Адресация к заболеваниям крови находится среди медицинских и фармацевтических способов применения, предусмотренных настоящим изобретением. Термин заболевание крови относится к любому изменению в нормальной физиологии, образовании, пролиферации и/или функции эритроцитов, лейко- 6 022988 цитов и/или тромбоцитов. Таким образом, в одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к способам, соединениям и композициям для стимуляции гемопоэза и/или увеличения количества таких клеток крови как эритроциты (красные клетки крови), лейкоциты (белые клетки крови) и/или тромбоциты у субъекта, предпочтительно у пациента-человека, нуждающегося в этом.
Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к применению соединений, описанных здесь, для стимуляции продукции лейкоцитов у субъекта, нуждающегося в этом, и/или для ингибирования снижения лейкоцитов (т.е. лейкопении или лейкоцитопении) у субъекта. Связанные аспекты включают использование этих соединений для стимуляции иммунной системы субъекта и снижения риска инфекции для субъекта. В одном варианте воплощения лейкоциты являются нейтрофильными гранулоцитами, а расстройством является нейтропения. Как известно, низкий уровень лейкоцитов часто связан с химиотерапией, лучевой терапией, лейкемией, миелофиброзом и апластической анемией. Кроме того, многие обычные лекарственные средства могут вызвать лейкопению (например, миноциклин, часто назначаемый антибиотик). Соответственно, настоящее изобретение также относится к применению соединений, описанных здесь, для профилактики и/или лечения этих конкретных заболеваний и состояний.
Для того чтобы оценить, определить и/или подтвердить эффективность способа, соединений и/или композиций по изобретению, могут быть определены серийные измерения. Количественная оценка числа клеток крови, гемопоэза и эритропоэза хорошо известны в данной области техники.
Обычно в норме общее количество белых клеток крови в организме человека находится в пределах от 4300 до 10000 на мм3 (или мл) со средним принятым значением 7000 на мм3. Нормальное количество нейтрофилов в крови человека находится в пределах диапазона от 1800 до 7200 на мм3. Следовательно, лейкопения относится к состоянию, при котором количество белых клеток крови или лейкоцитов снижается до 5000 на мм3 или менее. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентомчеловеком, имеющим общее количество лейкоцитов в крови ниже чем приблизительно 8000 на мм3 или ниже чем приблизительно 5000 на мм3, или ниже чем приблизительно 4000 на мм3, или ниже 3000 на мм3. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, имеющим общее количество нейтрофильных гранулоцитов ниже чем приблизительно 5000 на мм3 или ниже чем приблизительно 4000 на мм3, или ниже чем приблизительно 3000 на мм3, или ниже чем приблизительно 2000 на мм3, или ниже чем приблизительно 1000 на мм3. В некоторых вариантах воплощения способы, соединения или композиции по настоящему изобретению являются эффективными для увеличения общего количества белых клеток крови у пациента (и/или количества нейтрофильных гранулоцитов) по меньшей мере на 500 на мм3, по меньшей мере на 1000 на мм3 или по меньшей мере на 2000 на мм3 или более.
Другой аспект изобретения относится к применению соединений, описанных здесь, для стимуляции выработки эритроцитов (т.е. эритропоэза) у субъекта и/или для подавления уменьшения эритроцитов (т.е. анемии) у субъекта. Связанные аспекты включают применение этих соединений для компенсации чрезмерной потери крови (например, кровоизлияния или хронических кровотечений малого объёма), чрезмерного разрушения клеток крови (например, гемолиз) или недостатка выработки красных клеток крови (например, неэффективный гемопоэз). Связанные аспекты включают применение этих соединений для дифференцировки клеток крови, в том числе для стимуляции продукции эритроцитов из эритроидных клеток-предшественников.
Особый интерес для изобретателей представляет направленность на анемию, связанную с применением химиотерапии или лучевой терапии при лечении рака. Также особый интерес представляет анемия, связанная с конечной стадией почечного заболевания, как в случае пациентов, которые для выживания требуют регулярного диализа или трансплантации почки. Таким образом, некоторые аспекты изобретения относятся к способам, соединениям и композициям для стимуляции кроветворной системы у людей, например, для лечения миелосупрессивных эффектов химиотерапии и/или лучевой терапии, и любой другой ситуации, при которой стимуляция кроветворной системы может иметь терапевтическую ценность, такой как, но не ограничиваясь этим, анемия. Дополнительные аспекты изобретения относятся к способу, эффективному для повышения эффективности химиотерапии и/или лучевой терапии у пациентов-людей. Способы, соединения и композиции, в соответствии с изобретением, могут также быть полезны для увеличения дозы химиотерапевтических композиций, необходимых для достижения лучших терапевтических преимуществ, избегая при этом усиления побочных эффектов. Дополнительные аспекты относятся к способам, соединениям и композициям в соответствии с изобретением для уменьшения или устранения у людей анемии, вызванной химиотерапией.
Как правило, в норме у взрослых средние значения количества красных клеток крови (миллионов/мм3), гемоглобина (г/100 мл) и гематокрита или объема эритроцитарной массы (мл/100 мл) для женщин и мужчин (на уровне моря) составляют 4,8 +/- 0,6 и 5,4 +/- 0,9, 14,0 +/- 2,0 и 16,0 +/- 2,0 и 52,0 +/- 5,0 и 47,0 +/- 5,0 соответственно. Анемия относится к состоянию, которое возникает, когда происходит уменьшение ниже нормы количества эритроцитов, количества гемоглобина или объема эритроцитарной массы в крови, что определяется при измерении гематокрита. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, имеющим гематокрит между 40 и 30 или ниже чем приблизительно 40. В некоторых вариантах воплощения способы, соединения или композиции по настоящему изобретению являются эффективными в замедлении снижения или в поддержании общего количества эритроци- 7 022988 тов и/или гематокрита у пациентов. В некоторых вариантах воплощения способы, соединения или композиции по настоящему изобретению являются эффективными в стабилизации гематокрита пациента и/или в увеличении гематокрита приблизительно на 5 или приблизительно на 10, или на тот показатель, который необходим для достижения нормального значения. В некоторых вариантах воплощения способы, соединения или композиции по настоящему изобретению являются эффективными в снижении потребности в переливании (переливаниях) крови.
Воспаление.
Другой аспект изобретения относится к применению соединений по изобретению для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с воспалением. Термин заболевание, связанное с воспалением относится к любому и ко всем нарушениям, связанным с воспалением, включая хронические и острые воспалительные заболевания, включая, но не ограничиваясь перечисленным, иммуноопосредованное воспалительное заболевание (ИОВЗ) и аутоиммунные заболевания, артрит, гломерулонефрит, васкулит, псориатический артрит, системная красная волчанка (СКВ), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), псориаз, болезнь Стилла (синдром активации макрофагов), увеит, склеродермия, миозит, синдром Рейтера и синдром Вегенера. Другие примеры заболеваний, связанных с воспалением, включают, но не ограничиваются перечисленным, юношеские угри, астму, целиакию, хронический простатит, гиперчувствительность, воспалительные заболевания тазовых органов, воспалительные заболевания кишечника, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжения трансплантата, васкулит, интерстициальный цистит, болезнь Крона, колит, дерматит, дивертикулит, гепатит, болезнь Паркинсона, атеросклероз, болезнь Альцгеймера и рак. Кроме того, хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, заболевания печени, вызывают болезни поведения, включающие усталость, недомогание, потерю социального интереса. В общем профилактические и терапевтические применения включают введение соединения, как описано здесь, субъекту, предпочтительно пациенту-человеку, нуждающемуся в этом. Соединения по изобретению можно вводить любым обычным способом для лечения, включая, более предпочтительно, текущие способы лечения, определенные выше в разделе уровень техники. Для того чтобы оценить, определить и/или подтвердить эффективность способа, соединений и/или композиций по изобретению, могут быть определены серийные измерения. Способы и техники количественной оценки воспаления хорошо известны в данной области техники и включают, например, способы, аналогичные тем, которые предусмотрены в разделе пояснения примерами.
Защита почек.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для профилактики и/или лечения поражения почек у субъекта, нуждающегося в этом. Термин поражение почек, заболевание почек или почечное заболевание означает любое изменение нормальной физиологии и функции почек. Это изменение может быть результатом широкого спектра острых и хронических заболеваний и событий, в том числе физических, химических или биологических повреждений, инсульта, травмы или заболеваний, например, таких как нефрэктомия, химиотерапия, гипертония, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, волчанка, серповидно-клеточная анемия и различные воспалительные, инфекционные и аутоиммунные заболевания, связанные с ВИЧ нефропатии и т.д. Этот термин включает, но не ограничивается заболеваниями и состояниями, такими как трансплантат почки, нефропатия, хроническая болезнь почек (ХБП), гломерулонефрит; наследственные заболевания, такие как поликистозное заболевание почек; нефромегалия (крайняя степень гипертрофии одной или обеих почек); нефротический синдром; конечная стадия заболевания почек (КСЗП), острая и хроническая почечная недостаточность; интерстициальное заболевание; нефрит; склероз, уплотнение или затвердение тканей и/или сосудов в результате причин, которые включают, например, воспаление из-за болезни или травмы; почечный фиброз и рубцевание, связанные с почками пролиферативные расстройства и другие первичные или вторичные патологические состояния. Фиброз, связанный с диализом после почечной недостаточности и размещением катетера, например, фиброз в результате перитонеального и сосудистого доступа, также включен. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение, в частности, относится к способам, соединениям и композициям для нефропротекции. Как используется здесь, термин нефропротекция относится к процессу, при помощи которого скорость прогрессирования заболевания в почках задерживается или прекращается, и поэтому почка впоследствии является защищенной. В предпочтительных вариантах воплощения (например, медикаментозная нефротоксичность) соединения формулы I вводят до, во время или после введения цитотоксического вещества или противовоспалительного, или иммуносупрессивного лекарственного средства. Как используется здесь, термин цитотоксическое вещество относится к веществу, которое убивает высоко пролиферирующие клетки: например, опухолевые клетки, инфицированные вирусом клетки или гемопоэтические клетки. Примеры цитотоксических веществ, включают, но не ограничиваются перечисленным, циклофосфамид, доксорубицин, даунорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, топотекан, иринотекан, таксотер, таксол, 5фторурацил, метотрексат, гемцитабин, цисплатин, карбоплатин или хлорамбуцил и агонист любого из указанных выше соединений. Цитотоксическое вещество также может быть противовирусным веществом, например АЗТ (т.е. 3'-азидо-3'-дезокситимидин) или 3ТЦ/ламивудин (т.е. 3-тиацитидин). Такие ле- 8 022988 карственные средства могут вызывать анемию у млекопитающего, включая пациента-человека. В некоторых вариантах воплощения нефропротекция относится к предоставляемой млекопитающему защите от токсических эффектов, возникающих в результате лечения млекопитающего химиотерапевтическим веществом. Например, соединение формулы I может быть использовано для защиты млекопитающего или для облегчения его восстановления от токсического влияния в результате лечения химиотерапевтическим веществом.
В некоторых вариантах воплощения поражение почек или заболевание почек в целом может быть определено как нефропатия или нефропатии. Термины нефропатия или нефропатии охватывают все клинико-патологические изменения в почках, которые могут привести к фиброзу почек и/или гломерулярному заболеванию (например, гломерулосклерозу, гломерулонефриту), и/или к хронической почечной недостаточности, и могут вызвать конечную стадию заболевания почек и/или почечную недостаточность. Некоторые аспекты настоящего изобретения относятся к композициям и их применению для профилактики и/или лечения гипертонической нефропатии, диабетической нефропатии, а также других типов нефропатии, таких как анальгетическая нефропатия, иммунные гломерулопатии (например, 1дА нефропатия или болезнь Бергера, волчаночный нефрит), ишемическая нефропатия, связанная с ВИЧинфекцией нефропатия, мембранная нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефропатия, индуцированная рентгеноконтрастной средой, токсическая нефропатия, индуцированная анальгетиками нефротоксичность, цисплатиновая нефропатия, трансплантатная нефропатия и другие формы гломерулярной патологии или повреждения; повреждение гломерулярных капилляров (тубулярный фиброз). В некоторых вариантах воплощения термины нефропатия или нефропатии конкретно относятся к расстройству или заболеванию, при котором есть или присутствие белков (например, протеинурия) в моче субъекта, и/или наличие почечной недостаточности.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам, соединениям и композициям для профилактики и/или лечения осложнения заболевания почек. Термин осложнение заболевания почек относится к вторичному состоянию, связанному с поражением почек, состоянием здоровья, травмой или негативной реакцией, возникающими во время течения поражения почек, тяжесть которого может ухудшиться. Осложнение заболевания почек обычно ассоциируется с увеличением тяжести заболевания почек у пациентов, страдающих от симптомов или патологических изменений, которые могут стать широко распространенными во всем организме или оказывать влияние на другие системы органов. Как используется здесь, термин осложнение заболевания почек включает, но не ограничивается перечисленным, сосудистые заболевания (например, макрососудистые осложнения, микрососудистые осложнения и т.д.), сердечно-сосудистые заболевания (например, артериосклероз, атеросклероз, заболевание коронарных артерий, застойная сердечная недостаточность, инсульт, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда и т.д.), диабетическая дислипидемия, гиперлипидемия (например, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемия), метаболический синдром, ожирение, анемия, отеки, панкреатит, хрупкость костей, плохое пищевое здоровье и повреждение нервов.
Согласно некоторым вариантам воплощения настоящее изобретение относится способам, соединениям и композициям для профилактики или лечения характерных аспектов или симптомов нефропатии, включая гломерулосклероз, изменение сосудистой структуры почек и тубулоинтерстициальное заболевание. Среди характерных аспектов нефропатии, рассматриваемых изобретением, находится предотвращение апоптоза клеток почек, их фиброза, склероза и/или накопления белков в тубулярных областях. Таким образом, в некоторых аспектах изобретение относится к способу профилактики апоптоза почечных клеток, их фиброза, склероза, и/или накопления белков в тубулярных областях. Связанные аспекты относятся к применению соединений и фармацевтических композиций, как определено здесь, для снижения экспрессии СТОР мРНК и/или экспрессии ΤΟΡ-β мРНК в клетках почек.
В некоторых вариантах воплощения субъект может страдать от расстройства, такого как, например, сахарный диабет, прогрессирующее развитое заболевание почек и фиброзное заболевание почек, и/или любое из заболеваний почек, почечных расстройств или осложнений почечных расстройств, описанных здесь. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, имеющим или предрасположенным к наличию проблем гломерулярной фильтрации и/или почечной недостаточности. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, который получает или уже получил химиотерапевтическое или радиотерапевтическое лечение. Следовательно, связанный аспект относится к применению соединения или фармацевтической композиции, как определено здесь, для защиты почек от химиотерапевтических средств, включая, но не ограничиваясь перечисленным, доксорубицин, даунорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, таксол, 5-фторурацил, метотрексат, гемцитабин, цисплатин, карбоплатин и хлорамбуцил. Способы по настоящему изобретению могут включать введение субъекту, например пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, профилактически или терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как определено здесь.
Для того чтобы оценить, определить и/или подтвердить эффективность способа, соединений и/или композиций по изобретению, могут быть определены серийные измерения. Количественная оценка функции почек и параметров почечной дисфункции хорошо известны в данной области техники и могут быть найдены, например, в работе Ьеуеу (Ат. ί. КПпеу Όίδ. 1993, 22(1):207-214). Примерами анализов
- 9 022988 для определения почечной функции/дисфункции являются уровень креатинина сыворотки крови, скорость клиренса креатинина; скорость клиренса цистатина С, суточный мочевой клиренс креатинина, суточная мочевая секреция белка; скорость клубочковой фильтрации (ОРК); соотношение альбумина и креатинина в моче (АКС); скорость экскреции альбумина (СЭА) и биопсия почки. Соответственно, в некоторых аспектах изобретение относится к способу увеличения клиренса креатинина, к способу увеличения секреции инсулина и/или повышения чувствительности к инсулину, к способу снижения резистентности к инсулину путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I.
В некоторых вариантах воплощения субъект имеет риск развития или у него была диагностирована нефропатия. Как правило, нормальная скорость клубочковой фильтрации (ОРК) у людей составляет от приблизительно 100 до приблизительно 140 мл/мин. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, имеющим прогрессивную нефропатию (т.е. уровень ОРК составляет менее 75 мл/мин). В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, имеющим КСЗП (т.е. ОРК составляет менее 10 мл/мин). В некоторых вариантах воплощения способы, соединения или композиции по изобретению являются эффективными в увеличении значений ОРК у пациентов по меньшей мере на 1, 5, 10, 15, 20 или 25 мл/мин, или более.
В некоторых вариантах воплощения субъект имеет риск развития или у него было диагностировано заболевание почек. В различных вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, имеющим или движущимся к стадии I заболевания почек, стадии II заболевания почек, стадии III заболевания почек, стадии IV заболевания почек или стадии V заболевания почек. В некоторых вариантах воплощения способы, соединения или композиции по настоящему изобретению являются эффективными в стабилизации или в улучшении заболевания почек у пациента (например, от стадии V до стадии IV или от стадии IV до стадии III, или от стадии III до стадии II, или от стадии II до стадии I).
Одним из первых клинических признаков нефропатии является наличие альбуминурии или протеинурии. Состояние относится к микроальбуминурии, когда количество альбумина в моче находится в диапазоне от 30 до 300 мг/день, а к макроальбуминурии или альбуминурии, когда количество альбумина в моче превышает 300 мг/день. Состояние относится к протеинурии, когда общее количество белка в моче превышает 0,5 г/день. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, имеющим микроальбуминурию. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентомчеловеком с количеством альбумина в моче, превышающим 300 мг/день. В некоторых вариантах воплощения способы, соединения или композиции по настоящему изобретению являются эффективными для снижения альбуминурии у пациента по меньшей мере на 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 мг/день или более. Согласно некоторым аспектам изобретение относится к способу предотвращения или уменьшения протеинурии при помощи введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I. В некоторых вариантах воплощения субъект имеет риск развития или у него была диагностирована протеинурия. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком выделяющим с мочой от 0,5 до 4 г/день белка. В некоторых вариантах воплощения субъект является пациентом-человеком, выделяющим со своей мочой более чем приблизительно 4 г/день белка.
Эффективность способов, соединений и композиций по изобретению может быть оценена по уменьшению нежелательных симптомов. Такое уменьшение может быть определено, например, по улучшению функционирования почек по сравнению с функционированием до лечения. Такая реабилитация может быть очевидной по задержке начала почечной недостаточности (в том числе диализа или трансплантата) или по снижению скорости ухудшения почечной функции, как определено, например, по замедлению скорости увеличения протеинурии или по замедлению скорости роста уровня креатинина в сыворотке крови, или по падению показателя клиренса креатинина или ОРК, или по снижению уровня госпитализации и смертности. В предпочтительных вариантах воплощения соединение является соединением I, III или X, или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте воплощения соединение по изобретению используют в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным известным соединением, которое в настоящее время используется или находится в разработке для профилактики или лечения заболевания почек, такого как нефропатия, или связанного расстройства или осложнения. Примеры таких известных соединений включают, но не ограничиваются перечисленным: лекарственные средства - ингибиторы АПФ (например, каптоприл (Капотен®), эналаприл (Инновейс®), фозиноприл (Старил®), лизиноприл (Зестрил®), периндоприл (Коверсил®), хинаприл (Аккупро®), транданалоприл (Гоптен®), лотензин, моэксиприл, рамиприл); РАС блокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина (АРБ) (например, олмесартан, ирбесартан, лозартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, телмисартан и т.д.); ингибиторы протеинкиназы С (ПКС) (например, рубоксистаурин), ингибиторы АОЕ-зависимых путей (например, аминогуанидин, АЬТ-946, пиродоксамин (пирододорин), ОРВ-9295, алагебриум), противовоспалительные средства (например, ингибиторы циклооксигеназы-2, микофенолата мофетил, мизорибин, пентоксифиллин), ГАГ (например, сулодексид (США 5496807)); пиридоксамин (США 7030146), антагонисты эндотелина (например, §РР 301), ингибиторы ЦОГ -2, антагонисты ППАР-γ и другие соединения, такие как амифостин (используемый при цисплатиновой нефропатии), каптоприл (используемый при диабетической нефропатии), циклофосфамид
- 10 022988 (используемый при идиопатической мембранозной нефропатии), тиосульфат натрия (используемый при цисплатиновой нефропатии), траниласт и др.
Фиброз.
Фиброз относится к образованию или развитию избытка волокнистой соединительной ткани в органе или ткани, которое может возникнуть как часть процесса заживления ран в поврежденных тканях. Фиброз следует отличать от нормального процесса заживления ран, при котором фиброзная ткань формируется в соответствии с требованиями органа, а не в избытке. Фиброз при отсутствии лечения приводит к склерозу, который является уплотнением или затвердением ткани, которое приводит к недостаточности органа. На клеточном уровне в ответ на повреждение ткани нормальные фибробласты мигрируют в рану, где они синтезируют и реконструируют новый внеклеточный матрикс. Фибробласт, ответственный за этот процесс, называют миофибробластом, и он экспрессирует высоко сократимый белок α-актин гладких мышц. При нормальном восстановлении тканей миофибробласт исчезает. Тем не менее при фиброзном заболевании миофибробласт остается в поврежденной ткани. Миофибробласт может возникнуть при дифференциации местного резидентного фибробласта в ответ на белки фактора роста, такие как ΤΟΡβ и СТОК Резидентный фибробласт имеет свой генезис с помощью тканевых макрофагов, которые дифференцируются через промежуточный тип клеток, фиброцит. Таким образом, фиброцит имеет смешанные характеристики стволовой клетки, макрофага и фибробласта.
Еще другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с фиброзом, или дисфункции органа, связанной с фиброзом, у субъекта, нуждающегося в этом. Термин дисфункция органа, связанная с фиброзом относится к любой дисфункции органов или поражению (поражениям), связанным с фиброзом, включая, но не ограничиваясь перечисленным, дисфункцию или поражение (поражения) почек, сердца, легких, печени, мозга, костного мозга, мягких тканей средостения и забрюшинного пространства, кожи, кишечника и суставов (коленных, плечевых и др.). Изобретение также охватывает заболевания, связанные с фиброзом, вовлекающие воспалительный и фиброзный ответ, включая, но не ограничиваясь перечисленным, эндомиокардиальный фиброз (сердце), идиопатический легочный фиброз (легкие), цирроз (печень), миелофиброз (костный мозг) и келоид, и нефрогенный системный фиброз (кожа). Согласно конкретному варианту воплощения соединения согласно изобретению обладают способностью предотвращения и/или лечения воспаления, как отмечалось выше, и обладают способностью предотвращения и/или лечения любого последующего фиброза.
В предпочтительных вариантах воплощения орган является почкой, а соединение, описанное формулой I, предназначено для профилактики и/или лечения заболеваний почек. Как отмечалось выше, биопсия почечной ткани и последующая оценка поражения могут быть полезными для обеспечения окончательной оценки фиброзного заболевания и эффективности соединения как антифиброзного лекарственного средства для заболеваний почек. Кроме того, это может быть достигнуто при помощи более непрямого, но удобного оценивания эффективности соединений, обеспечивающего скрининг антифиброзного потенциала ряда соединений, путем измерения способности соединений по настоящему изобретению индуцировать выработку интерлейкина-12 (ИЛ-12). ИЛ-12 является провоспалительным цитокином, который производится макрофагами (и дендритными клетками), а также известно, что ИЛ-12 ослабляет фиброз. Например, работа Не88е М. е! а1. в Атег. 1. Ра1Ьо1о§у 157, 945-955 (2000) учит, что ИЛ-12 демонстрирует антифибротическое влияние в мышиной модели гранулематозной болезни. Аналогичным образом работа Кеапе М.Р. е! а1. в Атег. 1. РЬу8ю1. Ьип§ Се11 Мо1. РЬу8ю1 281, Ь92-Ь97 (2001) учит, что ИЛ-12 уменьшает блеомицин-индуцированный фиброз легких у мышей. В мини-обзоре ВеШш А. е! а1. в ЬаЬога1огу 1пуе8Йдайоп 87, 858-870 (2007), сообщается, что ИЛ-12 ингибирует дифференциацию фиброцитов.
Д) Фармацевтические композиции и составы.
Связанный аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений по изобретению, описанных здесь (например, соединение формулы I). Как указано выше, соединения по изобретению могут быть полезны для: (ί) профилактики и/или лечения заболевания крови (например, при помощи стимулирования гемопоэза); (ίί) профилактики и/или лечения заболевания, связанного с воспалением (например, аутоиммунного заболевания); (ίίί) профилактики и/или лечения заболевания почек и/или осложнения заболевания почек; и/или (ίν) профилактики и/или лечения дисфункции органа, связанной с фиброзом.
Как используется здесь, термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения или профилактики конкретного расстройства, заболевания или состояния, является достаточным для осуществления такого лечения или профилактики этого расстройства, заболевания или состояния. Дозы и терапевтически эффективные количества могут изменяться, например, в зависимости от различных факторов, включая активность конкретного применяемого вещества, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и питание субъекта, время введения, путь введения, скорость выведения и любую комбинацию лекарственных средств, если она применяется, желаемое для практика влияние соединения на субъект и свойства соединений (например, биодоступность, стабильность, активность, токсичность и т.д.), а также конкретное расстройство (расстройства), от
- 11 022988 которого страдает субъект. Кроме того, терапевтически эффективное количество может зависеть от параметров крови субъекта (например, от липидного профиля, уровней инсулина, гликемии), тяжести состояния заболевания, функционирования органа или основного заболевания, или осложнений. Такие соответствующие дозы могут быть определены с использованием любых доступных анализов, включая анализы, описанные здесь. Когда одно или более соединений по изобретению вводят людям, врач может, например, сначала предписывать относительно низкие дозы, а затем увеличивать дозу до получения адекватного ответа.
В целом, однако, доза будет находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/кг в день при пероральном введении, и в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг в день - при введении внутривенно или подкожно. Предпочтительно доза вводится перорально и составляет приблизительно 10 мг/кг. Предпочтительно доза вводится перорально и составляет приблизительно 50 мг/кг.
Как используется здесь, термин фармацевтическая композиция относится к наличию по меньшей мере одного соединения по изобретению в соответствии с формулой I, как определено здесь, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, растворителя или вспомогательного вещества.
Как используется здесь, термины фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый разбавитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество предназначены для обозначения, без ограничений, любого адъюванта, носителя, вспомогательного вещества, глиданта, подсластителя, разбавителя, консерванта, красителя/пигмента, усилителя вкуса и аромата, поверхностно активного вещества, смачивающего вещества, диспергатора, суспендирующего вещества, стабилизатора, изотонического вещества, растворителя, эмульгатора или инкапсулирующего вещества, такого как липосома, циклодекстрины, инкапсулирующие полимерные системы доставки или полиэтиленгликолевые матрицы, которые являются приемлемыми для использования у субъектов, предпочтительно людей. Этот термин предпочтительно относится к соединению или композиции, которые утверждены или утверждаются регулирующим органом федерального или государственного правительства, или перечислены в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования у животных и, в частности, у человека. Фармацевтически приемлемым носителем может являться растворитель или дисперсионная средау, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых транспортных средств включают, без ограничений: воду для инъекций И8Р (фармакопея США); водные носители, такие как, но не ограничиваясь перечисленным, инъекционный раствор хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера, инъекционный раствор глюкозы, инъекционный раствор глюкозы и хлорида натрия и инъекционный раствор лактата Рингера; водорастворимые носители, такие как, но не ограничиваясь перечисленным, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные транспортные средства, такие как, но не ограничиваясь перечисленным, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропил миристат и бензилбензоат. Предотвращение действия микроорганизмов может быть достигнуто путем добавления антибактериальных и противогрибковых веществ, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и им подобных. Во многих случаях в композиции включают изотонические вещества, например сахара, хлорид натрия, или полиспирты, такие как маннит и сорбит. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций может быть вызвана включением в композицию вещества, которое задерживает абсорбцию, например, моностеарата алюминия или желатина.
В некоторых вариантах воплощения композиции по изобретению содержат эффективное количество соединения формулы I. Предпочтительные соединения являются соединениями I, III или X.
В некоторых вариантах воплощения изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания крови, которая включает одно или более соединений формулы I.
В некоторых вариантах воплощения изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с воспалением, которая включает одно или более соединений формулы I.
В некоторых вариантах воплощения изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания почек и/или осложнения заболевания почек, которая включает одно или более соединений формулы I.
В некоторых вариантах воплощения изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения дисфункции органа, связанной с фиброзом, которая включает одно или более соединений формулы I.
Соединения по изобретению могут быть сформулированы перед введением в фармацевтические композиции с использованием имеющихся способов и процедур. Например, фармацевтические композиции могут быть сформулированы таким образом, чтобы быть пригодными для введения пероральным, внутривенным (ВВ), внутримышечным (ВМ), ВМ-депо, подкожным (ПК), ПК-депо, сублингвальным, интраназальным, интратекальным, местным или ректальным путями.
Предпочтительно соединение (соединения) по изобретению можно вводить перорально. Компози- 12 022988 ции могут быть представлены в виде удобной единичной дозы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Способы приготовления этих составов или композиций включают в себя этап связывания соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем (например, инертным разбавителем или способным к усвоению съедобным носителем) и, необязательно, одним или несколькими дополнительными ингредиентами. В общем композиции готовятся при помощи единообразного и тщательного связывания соединения настоящего изобретения с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с теми и другими, а затем, если необходимо, формования продукта. Количество лекарственного средства в таких терапевтически полезных композициях является таковым, чтобы получить подходящую дозу.
Композиции по изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть в виде капсул (например, твердых или мягких желатиновых капсул), крахмальных капсул, пилюль, таблеток, пастилок, порошков, гранул, шариков, драже, например, с покрытием (например, энтеросолюбильным покрытием) или без него, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилки, или в виде полоскания для рта и т.п., каждый из которых содержит заранее установленное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению можно также вводить в виде болюса, лекарственной кашки или пасты или вводить непосредственно в рацион субъекта. Кроме того, в некоторых вариантах воплощения эти гранулы могут быть сформулированы для (а) предоставления немедленного или быстрого высвобождения лекарственного средства (т.е. они не имеют покрытия); (б) быть покрытыми, например, для обеспечения замедленного высвобождения лекарственного средства с течением времени; или (с) быть покрытыми энтеросолюбильным покрытием для лучшей желудочно-кишечной переносимости. Покрытие может быть достигнуто обычными способами, как правило, с зависящим от уровня рН или от времени покрытием, таким, что соединение (соединения) по изобретению высвобождается в непосредственной близости от желаемого расположения, или в разные точки времени, чтобы продлить нужное действие. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются перечисленным, один или более из фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, восков и шеллака.
Для перорального введения в виде твердой лекарственной формы соединение настоящего изобретения может быть смешаным с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальций фосфат, или с любым из нижеперечисленного: наполнители или модифицирующие вещества, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол или кремниевая кислота; связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза или гуммиарабик; смачивающие вещества, такие как глицерин; разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; замедляющие растворение вещества, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные соединения аммония; увлажняющие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и красящие вещества. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные вещества. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой и т.п.
Пероральные композиции обычно включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензии типичные суспендирующие вещества включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, трагакант и альгинат натрия; типичные увлажняющие вещества включают лецитин и полисорбат 80, а типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизаторы и красители, описанные выше.
Фармацевтические композиции, пригодные для инъекционного применения, могут включать стерильные водные растворы (где вода - растворитель) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы легко вводиться с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Стерильные инъекционные растворы могут быть приготовлены путем введения терапевтического средства в необходимом количестве в соответствующий растворитель, при необходимости - с одним или с комбинацией перечисленных выше ингредиентов, с последующей стерилизацией путем фильтрации. Обычно дисперсии получают включением терапевтического вещества в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приго- 13 022988 товления стерильных растворов для инъекций способы получения являются вакуумной сушкой и сушкой вымораживанием, которые дают порошок активного ингредиента (т.е. терапевтическое вещество), плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из предварительно простерилизованного фильтрацией раствора.
Некоторые фармацевтические композиции могут быть пригодными для введения в виде аэрозоля при вдыхании. Эти композиции содержат раствор или суспензию желаемого соединения с формулой I, описанной здесь, или с множеством твердых частиц такого соединения (соединений). Например, металлические соли соединений по данному изобретению, как ожидается, имеют физические и химические свойства, пригодные для приготовления мелких частиц активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) для введения путем ингаляции, но не в форме свободной кислоты этих соединений. Желаемую композицию можно поместить в небольшую камеру и распылить. Распыление может быть осуществлено с помощью сжатого воздуха или с помощью ультразвуковой энергии для образования множества капель жидкости или твердых частиц, содержащих вещества или соли. Капельки жидкости или твердые частицы должны иметь размер частиц в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мкм. Твердые частицы могут быть получены путем обработки твердых веществ любого соединения с формулой I, описанных здесь, или его соли при помощи любого соответствующего способа, известного в данной области техники, например путем микронизации. Размер твердых частиц или капель будет составлять, например, от 1 до 2 мкм. В этой связи для достижения этой цели доступны коммерческие распылители. Фармацевтическая композиция, пригодная для введения в виде аэрозоля, может быть в виде жидкости, композиция будет включать в себя водорастворимое вещество по любой из описанных здесь формул или его соль в носителе, который содержит воду. Может присутствовать поверхностно активное вещество, снижающее поверхностное натяжение композиции, в достаточном количестве, чтобы привести к образованию капель в желаемом диапазоне размеров при воздействии распыления.
Композиции по данному изобретению также можно вводить субъекту местно, например, путем прямого накладывания или нанесения композиции на эпидермальную или эпителиальную ткань субъекта или трансдермально через патч. Такие композиции включают, например, лосьоны, кремы, растворы, гели и твердые вещества. Эти композиции для местного применения могут содержать эффективное количество соединения по изобретению, обычно - по меньшей мере приблизительно 0,1% или даже приблизительно от 1 до приблизительно 5%. Подходящие носители для местного введения обычно остаются на месте на коже в виде постоянной пленки и являются устойчивыми к удалению при потении или при погружении в воду. Как правило, носитель является органическим по природе и способным к диспергированию или растворению терапевтического агента внутри себя. Носитель может включать фармацевтически приемлемые смягчающие вещества, эмульгаторы, загустители, растворители и т.п.
Другие композиции, пригодные для достижения системной доставки веществ субъекту, могут включать сублингвальные, щечные и назальные лекарственные формы. Такие композиции обычно содержат один или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующих веществ, таких как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Глиданты, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, описанные выше, могут быть также включены.
Соединение (соединения) по изобретению могут быть также введены парентерально, внутрибрюшинно, интраспинально или интрацеребрально. Для таких композиций соединение (соединения) по изобретению могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, и в маслах. При обычных условиях хранения и использования эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Способ лечения по настоящему изобретению может также включать совместное введение по меньшей мере одного соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с введением другого терапевтически эффективного средства для профилактики и/или лечения (ί) заболеваний крови, (ίί), заболеваний, связанных с воспалением, (ίίί) заболеваний почек и/или осложнений заболеваний почек, и (ίν) дисфункции органов, связанной с фиброзом. Таким образом, дополнительный аспект изобретения относится к способам сопутствующего терапевтического лечения субъекта, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества первого вещества и второго вещества, при этом первое вещество является таким, как определено формулой I, а второе вещество предназначено для профилактики и лечения любого из расстройств или заболеваний от (ί) до (ίν), упомянутых здесь выше. Как используется здесь, термин сопутствующее или одновременно, как во фразах сопутствующее терапевтическое лечение или одновременно с, включает введение первого вещества в присутствии второго вещества. Сопутствующий терапевтический способ лечения включает способы, в которых первое, второе, третье или дополнительные вещества вводятся совместно. Сопутствующий терапевтический способ лечения также включает способы, в которых первое или дополнительное вещества вводят в присутствии второго или дополнительного веществ, причем второе или дополнительное вещество, например, может быть введено ранее. Сопутствующий терапевтический способ лечения может быть выполнен поэтапно различными исполнителями. Например, один исполнитель может вводить субъекту первое вещество, тогда как второй исполнитель может вводить субъекту второе вещество, и этапы
- 14 022988 введения могут быть выполнены одновременно, или почти одновременно, или в отдаленные точки времени до тех пор, пока первое вещество (и/или дополнительные вещества) находятся после введения в присутствии второго вещества (и/или дополнительных веществ). Исполнитель и субъект могут быть одного вида (например, человеком).
Таким образом, изобретение также относится к способу предупреждения, снижения или устранения симптомов или осложнений любого из указанных выше заболеваний или состояний. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, первой фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по изобретению, и второй фармацевтической композиции, содержащей один или более дополнительных активных ингредиентов, где все активные ингредиенты вводят в количестве, достаточном для подавления, уменьшения или устранения одного или нескольких симптомов или осложнений заболевания или состояния, подлежащего лечению. В одном аспекте введение первой и второй фармацевтической композиции будет находиться на временном расстоянии друг от друга, по меньшей мере составляющем две минуты. Предпочтительно первое вещество является соединением с формулой I, как определено здесь, или его фармацевтически приемлемой солью, например, солью натрия. Второе вещество может быть выбрано из списка соединений, приведенных выше.
Е) Наборы.
Соединение (соединения) по изобретению могут быть упакованы как часть набора, необязательно включающего контейнер (например, упаковку, коробку, флакон и т.д.). Этот набор может быть использован коммерчески в соответствии со способами, описанными здесь, и может включать в себя инструкции для использования в способах по изобретению. Дополнительные компоненты набора могут включать кислоты, основания, буферные вещества, неорганические соли, растворители, антиоксиданты, консерванты или хелаторы металла. Дополнительные компоненты набора присутствуют в виде чистых композиций или в виде водных или органических растворов, которые включают один или более дополнительных компонентов набора. Любые или все компоненты набора, необязательно, дополнительно содержат буферы.
Соединение (соединения) по изобретению могут быть или могут не быть введены пациенту одновременно или одним и тем же путем введения. Таким образом, способы по изобретению включают наборы, которые, при использовании практикующим врачом, могут упростить введение соответствующих количеств двух или более активных ингредиентов пациенту.
Типичный набор по изобретению включает стандартную лекарственную форму по меньшей мере одного соединения по изобретению, как определено формулой I, как определено здесь, или его фармацевтически приемлемой соли и стандартную лекарственную форму по меньшей мере одного дополнительного активного ингредиента. Примеры дополнительных активных ингредиентов, которые могут быть использованы в сочетании с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, любые соединения, которые могут быть использованы в комбинации с соединением (соединениями) по изобретению, как указано выше.
Наборы по изобретению могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент представлен в твердой форме, которая должна быть восстановлена для парентерального введения, набор может включать герметичный контейнер с подходящим носителем, в котором активный ингредиент может быть растворен с образованием свободного от частиц стерильного раствора, который подходит для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей представлены ниже.
Примеры
Оснащение инструментами.
Все ВЭЖХ хроматограммы и масс-спектры регистрировали с помощью инструмента НР 1100 ЬСМ8 Адйеп! с использованием аналитической колонки С18 (250 х 4,6 мм, 5 мкм) с градиентом более 5 мин 15-99% ацетонитрил-вода с 0,01% трифторуксусной кислотой в качестве элюента и потоком 2 мл/мин.
Пример 1. Синтез соединения I. Натрия (К8)-2-[4-октаноилфенокси]деканоат
Смесь 1-[4-гидроксифенил]октан-1-она (10,0 г, 45,4 ммоль), К2СО3 (9,4 г, 68,1 ммоль) и йода (1,5 г,
9,1 ммоль) в ацетоне (100 мл) обрабатывают этил 2-бромодеканоатом (13,9 г, 49,9 ммоль) и реакцию пе- 15 022988 ремешивают при комнатной температуре в атмосфере азота на протяжении ночи. Растворитель выпаривают ίη уасио, а остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают ίη уасио. Неочищенный материал очищают на слое силикагеля, элюируют с 5% этилацетатом/гексаном, чтобы получить этил (К§)-2-[4-октаноилфенокси]деканоат (11,9 г, 62%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СОС13): δ 7.92 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.89 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.66 (άά, ί = 7.5, 5.2 Ηζ, 1Η), 4.21 (φ ί = 7.0 Ηζ, 2Η), 2.89 (ΐ, ί = 7.4 Ηζ, 2Η), 1.90-2.03 (т, 2Η), 1.66-1.74 (т, 2Η), 1.43-1.56 (т, 2Η), 1.24-1.37 (т, 18Η), 1.24 (ΐ, ί = 7.2 Ηζ, 2Η), 0.85-0.89 (т, 6Η). Раствор этилового эфира (11,9 г, 28,3 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (360 мл), метанола (90 мл) и воды (90 мл) обрабатывают моногидратом гидроксида лития (5,9 г, 141,5 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляют вторую порцию моногидрата гидроксида лития (2,3 г, 54,8 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре на протяжении дополнительных 3 ч. Реакционную смесь концентрируют ίη уасио и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают ίη уасио, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на слое силикагеля, элюирование с 40% этилацетатом/гексаном и перекристаллизация из гексанов дает (К§)-2-[4-октаноилфенокси]декановую кислоту (9,46 г, 86%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 45-47°С; !Н ЯМР (400 ΜΗζ, СПС13): δ 7.93 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.91 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.72 (άά, ί = 6.8, 5.7 Ηζ, 1Η), 2.90 (Ц = 7.4 Ηζ, 2Η), 1.98-2.04 (т, 2Η), 1.67-1.74 (т, 2Η), 1.46-1.59 (т, 2Η), 1.241.37 (т, 18Η), 0.87 (ΐ, 1 = 6.9 Ηζ, 3Η), 0.88 (ΐ, 1 = 6.9 Ηζ, 3Η). Раствор кислоты (9,4 г, 24,1 ммоль) в этиловом спирте (200 мл) обрабатывают раствором бикарбоната натрия (2,0 г, 24,1 ммоль) в воде (50 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворители концентрируют ίη уасио и раствор разбавляют водой (950 мл), фильтруют (0,2 мкм) и лиофилизуют, чтобы получить натрия (Κδ)2-[4-октаноилфенокси]деканоат в виде белого твердого вещества (8,8 г, 88%, т.пл. 275-280°С; 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СИ3ОП): δ 7.96 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.97 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.72 (άά, 1 = 6.2, 5.9 Ηζ, 1Η), 2.95 (ΐ, 1 = 7.4 Ηζ, 2Η), 1.94-1.99 (т, 2Η), 1.64-1.72 (т, 2Η), 1.49-1.57 (т, 2Η), 1.28-1.40 (т, 18Η), 0.90 (ΐ, 1 = 6.9 Ηζ, 3Η), 0.89 (ΐ, 1 = 6.9 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СП3ОП): δ 200.72, 177.83, 163.37, 130.20, 129.61, 114.70, 79.55, 37.94, 33.19, 31.87, 31.76, 29.45, 29.38, 29.24, 29.22, 29.16, 25.74, 24.85, 22.57, 22.52, 13.29, 13.28; Μ^Ρ (ΕδΙ): т/ζ 391 (Μ - Ыа+ + 2Η+); ВЭЖХ: 6 мин.
Разрешающая способность энантиомеров соединения I.
Ту же процедуру повторяют для (§)-изомера.
Натриевые соли (К)- и (§)-2-[4-октаноилфенокси]деканоата.
Формирование и разделение (8)-лактамидных эфиров. Раствор (Κδ)-2-[4октаноилфенокси]декановой кислоты (0,9 г, 2,4 мл) в дихлорметане (20 мл) обрабатывают по каплям оксалилхлоридом (0,26 мл, 3,1 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют триэтиламин (0,51 мл, 3,7 ммоль) с последующим добавлением (§)-лактамида (0,5 г, 6,1 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор затем разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают 1М водного раствора ΗΟ (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем высушивают над сульфатом натрия и выпаривают ίη уасио. Два диастереомера разделяют на колонке Вю1а§с™ 40 Ь (диоксид кремния), элюируют диэтилэфиром/гексаном в соотношении от 1:4 до 1:1, затем этилацетатом/гексаном в соотношении от 1:4 до 1:1. Это даёт отдельные чистые диастереомеры.
Первый диастереомер (0,51 г, 45%) в виде белого воскообразного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 ΜΗζ, СИС13): δ 7.93 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.91 (ά, 1 = 8.8 Ηζ, 2Η), 5.68 (Ьг 5, 1Η), 5.54 (Ъг 5,
- 16 022988
1Η), 5.22 (ц, ί = 6.8 Ηζ, 1Η), 4.77 (άά, ί = 7.3, 5.2 Ηζ, 1Η), 2.88 (ί, ί = 7.5 Ηζ, 2Η), 1.92-2.08 (т, 2Η), 1.69, (ίί, ί = 7.3, 7.3 Ηζ, 2Η), 1.46-1.56 (т, 2Η), 1.47, (ά, ί = 6.8 Ηζ, 3Η), 1.23-1.38 (т, 18Η), 0.86 (ί, ί = 6.6 Ηζ, 6Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СОСЪ): δ 199.15, 172.34, 170.09, 161.35, 131.47, 130.82, 114.56, 76.70, 71.16, 38.59, 32.90, 32.00, 31.93, 29.57, 29.52, 29.35 (3С), 25.26, 24.68, 22.84 (2С), 17.85, 14.29 (2С).
Второй диастереомер (0,5 г, 42%) в виде густого бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 ΜΗζ, СОСЪ): δ 7.90 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.91 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.25 (Ьг 5, 1Η), 6.15 (Ьг 5, 1Η), 5.20 (ц, ί = 6.9 Ηζ, 1Η), 4.79 (άά, ί = 6.6, 5.9 Ηζ, 1Η), 2.88 (ί, ί = 7.5 Ηζ, 2Η), 1.95-2.01 (т, 2Η), 1.68, (ίί, ί = 7.3, 7.3 Ηζ, 2Η), 1.47-1.55 (т, 2Η), 1.39, (ά, ί = 6.8 Ηζ, 3Η), 1.22-1.37 (т, 18Η), 0.86 (ί, ί = 6.8 Ηζ, 6Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СОСЪ): δ 199.43, 172.71, 170.29, 161.52, 131.31, 130.60, 114.84, 76.48, 71.13, 38.59, 32.80, 32.00, 31.93, 29.58, 29.53, 29.36 (3С), 25.36, 24.76, 22.84, 17.69, 14.29 (2С).
Преобразование диастереомеров в соответствующую натриевую соль.
Общая процедура.
Раствор диастереомерного эфира (1,7 г, 3,7 ммоль) в ацетонитриле (72 мл) обрабатывают раствором гидроксида лития (0,5 г, 18,7 ммоль) в воде (18 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакцию гасят добавлением 1М водного раствора ИС1 (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные экстракты промывают водой (150 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл), затем высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают ίη уасио, чтобы получить неочищенную кислоту.
Первый энантиомер (более высокий КТ, силикагель).
Очистка на колонке Вю1аде™ 40 Ь (диоксид кремния), элюирование этилацетатом/гексаном в соотношении от 1:9 до 7:3 дает очищенный кислотный энантиомер в виде белого твердого вещества (1,3 г, 87%). 'ΐ I ЯМР (400 ΜΗζ, СОС13): δ 11.50 (5, 1Η), 7.92 (ά, ί = 8.8 Ηζ, 2Н), 6.90 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.71 (άά, ί = 6.4, 5.9 Ηζ, 1Η), 2.89 (ί, ί = 7.4 Ηζ, 2Η), 1.97-2.03 (т, 2Η), 1.69, (ίί, ί = 7.1, 7.1 Ηζ, 2Η), 1.45-1.59 (т, 2Η),
1.21- 1.38 (т, 18Η), 0.862 (ί, ί = 7.0 Ηζ, 3Η), 0.859 (ί, ί = 6.8 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СОС13): δ 200.20, 176.59, 161.76, 131.00, 130.77, 114.83, 76.15, 38.59, 32.80, 32.03, 31.93, 29.59, 29.53, 29.39, 29.37 (2С), 25.38, 24.91, 22.89 (2С), 14.30 (2С). Раствор кислоты (1,3 г, 3,2 ммоль) в этиловом спирте (20 мл) обрабатывают раствором бикарбоната натрия (0,3 г, 3,2 ммоль) в воде (5 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворители выпаривают ίη уасио, чтобы получить неочищенную соль в виде белого воскообразного твердого вещества. Это вещество растворяют в воде (130 мл), фильтруют (0,2 мкм; нейлон) и лиофилизуют, чтобы получить чистый энантиомер в виде белого твердого вещества (1,1 г, 97%). 'II ЯМР (400 ΜΗζ, СО3ОО): δ 7.91 (ά, ί = 8.6 Ηζ, 2Η), 6.96 (ά, ί = 8.8 Ηζ, 2Η), 4.46 (ί, ί = 6.2 Ηζ, 1Η), 2.92 (ί, ί = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.90-1.95 (т, 2Η), 1.66, (ίί, ί = 7.2, 7.2 Ηζ, 2Η), 1.44-1.61 (т, 2Η), 1.24-1.39 (т, 18Η), 0.890 (ί, ί = 6.7 Ηζ, 3Η), 0.882 (ί, ί = 6.7 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СО3ОО): δ 200.66, 177.83, 163.37, 130.24, 129.64, 114.73, 79.59, 37.96, 33.20, 31.87, 31.76, 29.46, 29.40, 29.26, 29.22, 29.16, 25.75, 24.86, 22.57, 22.53, 13.32, 13.29; другие данные будут собраны.
Второй энантиомер (более низкий КТ, силикагель).
Очистка на колонке ВюГаде™ 40Ь (диоксид кремния), элюирование этилацетатом/гексаном в соотношении от 1:9 до 7:3 дает очищенный кислотный энантиомер в виде белого твердого вещества (1,1 г, 87%). 'Н ЯМР (400 ΜΗζ, С1)С1;): δ 11.51 (5, 1Η), 7.91 (ά,ί = 9.0 Ηζ, 2Н), 6.90 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.71 (άά, ί = 6.6, 5.9 Ηζ, 1Η), 2.89 (ί, ί = 7.5 Ηζ, 2Η), 1.97-2.03 (т, 2Η), 1.69, (ίί, ί = 7.1, 7.1 Ηζ, 2Η), 1.45-1.58 (т, 2Η),
1.21- 1.37 (т, 18Η), 0.862 (ί, ί = 7.0 Ηζ, 3Η), 0.858 (ί, ί = 7.0 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СОС13): δ 200.16, 176.47, 161.77, 131.03, 130.76, 114.84, 76.18, 38.58, 32.79, 32.02, 31.93, 29.58, 29.52, 29.37, 29.36 (2С), 25.36, 24.91, 22.84 (2С), 14.35, 14.28. Раствор кислоты (1,1 г, 2,7 ммоль) в этиловом спирте (16 мл) обрабатывают раствором бикарбоната натрия (0,2 г, 2,7 ммоль) в воде (4 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривают ίη уасио, чтобы получить неочищенную соль в виде прозрачного бесцветного сиропа. Это вещество растворяют в воде (100 мл), фильтруют (0,2 микрон; нейлон) и лиофилизуют, чтобы получить чистый энантиомер в виде белого твердого вещества (1,1 г, 99%). 'ΐ I ЯМР (400 ΜΗζ, СО3ОО): δ 7.91 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.96 (ά, ί = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.46 (ί, ί =
6.2 Ηζ, 1Η), 2.92 (ί, ί = 7.4 Ηζ, 2Η), 1.90-1.95 (т, 2Η), 1.66, (ίί, ί = 7.1, 7.1 Ηζ, 2Η), 1.45-1.61 (т, 2Η), 1.241.39 (т, 18Η), 0.890 (ί, ί = 6.8 Ηζ, 3Η), 0.881 (ί, ί = 6.9 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СО3ОО): δ 200.65, 177.82, 163.37, 130.20, 129.65, 114.74, 79.58, 37.96, 33.19, 31.87, 31.76, 29.46, 29.40, 29.26, 29.22, 29.16, 25.75, 24.86, 22.57, 22.53, 13.32, 13.29.
- 17 022988
Пример 2. Натрий 3-октаноилбензоат
Раствор метил 3-формилбензоата (2,0 г, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до 78°С в атмосфере азота. Раствор п-гептилмагния бромида в тетрагидрофуране (1М; 12,2 мл, 12,2 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 мин и реакцию перемешивают при температуре -78°С в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением водного раствора НС1 (1 М) и смесь экстрагируют (3х) этилацетатом. Экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают ίη уасио. Неочищенный материал очищают на колонке Вю1аде™ 40М (диоксид кремния), элюируют с 10% этилацетатом/гексаном, чтобы получить метил (К§)-3-[1-гидроксиоктил]бензоат (2,2 г, 69%) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.98 (5, 1Η), 7.91 (б, ί = 7.8 Ηζ, 1Η), 7.53 (б, ί = 7.8 Ηζ, 1Η), 7.39 (бб, ί = 7.8, 7.8 Ηζ, 1Η), 4.65-4.71 (5, 1Η), 3.89 (5, 3Η), 2.33 (б, ί = 3.1 Ηζ, 1Η), 1.62-1.80 (т, 2Η), 1.18-1.41 (т, 10Η), 0.85 (ΐ, ί = 6.9 Ηζ, 3Η). Раствор вторичного спирта (2,0 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывают силикагелем (16 г) и пиридинийхлорхроматом (3,2 г, 15,0 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют через силикагель и остаток промывают дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промой выпаривают ίη уасио, чтобы получить метил 3-октаноилбензоат (9,5 г, 86%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 8.58-8.59 (т, 1Η), 8.20-8.23 (т, 1Η), 8.14-8.17 (т, 1Η), 7.53-7.57 (т, 1Η), 3.95 (5, 3Η), 3.00 (ΐ, ί = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.74 (й, ί = 7.3, 7.3 Ηζ, 2Η), 1.24-1.40 (т, 8Η), 0.88 (ΐ, ί = 6.9 Ηζ, 3Η). Раствор метилэфира (1,0 г, 3,8 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывают раствором моногидрата гидроксида лития (800 мг, 19,1 ммоль) в воде (7 мл). Затем добавляют метанол (7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывают водным раствором Ηί'Ί (1М) до тех пор, пока уровень рН находится ниже 5, а затем экстрагируют этилацетатом (3х). Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают ίη уасио, чтобы получить 3-октаноилбензойную кислоту (919 мг, 97%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СО3ОЭ): δ 8.59 (бб, ί = 1.7, 1.2 Ηζ, 1Η), 8.18-8.24 (т, 2Η), 7.61 (ббб, ί = 7.8, 7.8, 0.4 Ηζ, 1Η), 3.05 (ΐ, ί = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.71 (ΐΐ, ί = 7.3, 7.3 Ηζ, 2Η), 1.27-1.41 (т, 8Η), 0.90 (ΐ, ί = 7.0 Ηζ, 3Η). Смесь кислоты (919 мг, 3,7 ммоль) и бикарбоната натрия (311 мг, 3,7 ммоль) обрабатывают водой (20 мл) и реакцию нагревают с воздействием ультразвуком, и перемешивают до тех пор, пока не растворится большая часть твердых веществ. Добавляют ацетонитрил, и смесь фильтруют (0,45 мкм), и лиофилизуют, чтобы получить натрий 3-октаноилбензоат в виде белого твердого вещества (1,0 г, 100%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, Э2О): δ 8.14 (5, 1Η), 7.81 (б, ί = 7.8 Ηζ, 1Η), 7.61 (б, ί = 8.0 Ηζ, 1Η), 7.18 (бб, ί = 8.0, 7.8 Ηζ, 1Η), 2.69 (ΐ, ί = 6.8 Ηζ, 2Η), 1.33 (Й, ί = 7.0, 7.0 Ηζ, 2Η), 0.88-1.03 (т, 8Η), 0.54 (ΐ, ί = 7.0 Ηζ, 3Η). 13С ЯМР (101 ΜΗζ, Э2О): δ 203.93, 173.62, 137.25, 136.27, 133.92, 130.27, 128.59, 128.48, 38.58, 31.41, 28.82, 28.79, 24.25, 22.32, 13.60; ΜϋΗΡ (Εδ^: т/ζ 249 (Μ - Νί' + 2Η+); ВЭЖХ: 4 мин.
Пример 3. Натрия (КД)-5-октаноилиндан-2-карбоксилат
Раствор индан-2-карбоновой кислоты (504 мг, 3,1 ммоль) и серной кислоты (2 мл) в сухом этиловом спирте нагревают при температуре 75°С в течение 3 дней. Раствор концентрируют ίη уасио, а затем разделяют между дихлорметаном и водой. Уровень рН водного слоя корректируют до 13-14 водным гидроксидом натрия (5 М) и слои разделяют. Водную фазу разбавляют насыщенным хлоридом натрия и экстрагируют (2х) дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным хлори- 18 022988 дом натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают ίη таено, чтобы получить неочищенный продукт. Очищают на колонке Вю1аде™ 258 (диоксид кремния), элюируют с 3% этилацетатом/гексаном, что дает этилиндан-2-карбоксилат (526 мг, 96%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.22-7.26 (т, 2Η), 7.17-7.20 (т, 2Н), 4.21 (д, 1 = 7.0 Ηζ, 2Η), 3.19-3.39 (т, 5Η), 1.31 (1, 1 = 7.0 Ηζ, 3Η). Смесь этилиндан-2-карбоксилата (100 мг, 0,5 ммоль) и хлорида алюминия (164 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывают октаноилхлоридом (0,1 мл, 0,5 ммоль) при комнатной температуре и реакцию перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают на смесь льда и водного раствора соляной кислоты (1М) и экстрагируют (3х) дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают ίη еасио. Неочищенный материал очищают на колонке Вю1аде™ (диоксид кремния), элюируют с 5% этилацетатом/гексаном, чтобы получить этил (К8)-5-октаноил-индан-2-карбоксилат (110 мг, 65%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СНС13): δ 7.69-7.77 (т, 2Н), 7.29-7.32 (т, 1Η), 4.07-4.17 (т, 2Η), 3.15-3.36 (т, 5Η), 2.84-2.90 (т, 2Η), 1.62-1.70 (т, 2Η), 1.19-1.34 (т, 8Η), 0.80-0.87 (т, 3Η). Суспензию этилового эфира (82 мг, 0,3 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл), метанола (1 мл) и воды (1 мл) обрабатывают гидроксидом лития (43 мг, 1,8 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют ίη еасио и остаток разбавляют водой. Уровень рН корректируют до рН 4 водным раствором ΗΟ (1 М) и смесь экстрагируют (3х) этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают ίη νасио, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на колонке Вю1аде™ 12 М (диоксид кремния), элюирование с 2% этилацетатом/гексаном дают (К8)-5-октаноил-индан-2-карбоновую кислоту (60 мг, 80%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СН3ОН): δ 7.80 (8, 1Η), 7.78 (άά, 1 = 7.8, 1.4 Ηζ, 1Η), 7.30 (ά, 1 = 7.8 Ηζ, 1Η), 3.36 («, 1 = 8.2, 8.2 Ηζ, 1Η), 3.24 (ά, 1 = 8.2 Ηζ, 4Η), 2.96 (ί, 1 = 7.4 Ηζ, 2Η), 1.67 («, 1 = 7.2, 7.2 Ηζ, 2Η), 1.26-1.39 (т, 8Η), 0.89 (ί, 1 = 6.9 Ηζ, 3Η). Раствор кислоты (60 мг, 0,2 ммоль) в этиловом спирте (4 мл) и воде (1 мл) обрабатывают бикарбонатом натрия (18 мг, 0,2 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворители концентрируют ίη νасио, раствор разбавляют водой, фильтруют (20 мкм) и лиофилизуют, чтобы получить натрия (К8)-5-октаноил-индан-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества (54 мг, 87%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СН3ОЭ): δ 7.91 (8, 1Η), 7.76 (άά, 1 = 7.8, 1.6 Ηζ, 1Η), 7.28 (ά, 1 = 7.8 Ηζ, 1Η), 3.16-3.25 (т, 5Η), 2.97 (ί, 1 = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.68 (ίί, 1 = 7.3, 7.3 Ηζ, 2Η), 1.28-1.40 (т, 8Η), 0.90 (ί, 1 = 7.0 Ηζ, 3Η); ΜϋΗΡ (ΕδΓ): т/ζ 289 (Μ - Ыа+ + 2Η+); ВЭЖХ: 5 мин.
Пример 4. Синтез соединения VIII. Натрия (К8)-2-[4-октаноилфенокси]октаноат. 1-[4-гидроксифенил]-1-октанон (440 мг, 2,0 ммоль) и этил (К8)-2-бромооктаноат (552 мг, 2,2 ммоль) вступают в реакцию в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить этил (К8)-2-[4-октаноилфенокси]октаноат (605 мг, 78%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.91 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.88 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.66 (άά, 1 = 5.1, 7.4 Ηζ, 1Η), 4.20 (д, 1 = 7.0 Ηζ, 2Η), 2.88 (ί, 1 =7.5 Ηζ, 2Η), 1.88-2.02 (т, 2Η), 1.70 (ίί, 1 = 7.2, 7.2 Ηζ, 2Η), 1.41-1.56 (т, 2Η), 1.25-1.37 (т, 14Η), 1.23 (ί, 1 = 7.1 Ηζ, 3Η), 0.87 (ί, 1 = 7.2 Ηζ, 3Η), 0.86 (ί, 1 = 7.2 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СНС13): δ 199.41, 171.48, 161.81, 131.01, 130.54 (2С), 114.77 (2С), 76.75, 61.62, 38.56, 32.90, 31.94, 31.78, 29.60, 29.38, 29.07, 25.33, 24.80, 22.85, 22.75, 14.39, 14.31, 14.26. Полученный в результате взаимодействия сложный эфир (605 мг, 1,6 ммоль) омыляют гидроксидом лития (186 мг, 7,8 ммоль) в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить (К8)-2-[4-октаноилфенокси]октановую кислоту (487 мг, 87%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 9.70 (Ьг 8, 1Η), 7.89 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.89 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.69 (άά, 1 = 5.9, 6.6 Ηζ, 1Η), 2.87 (ί, 1 = 7.5 Ηζ, 2Η), 1.95-2.01 (т, 2Η), 1.67 (ίί, 1 = 7.2, 7.2 Ηζ, 2Η), 1.43-1.58 (т, 2Η), 1.24-1.37 (т, 14Η), 0.851 (ί, 1 = 6.8 Ηζ, 3Η), 0.849 (ί, 1 = 7.4 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СНС13): δ 200.38, 176.08, 161.84, 130.85, 130.78 (2С), 114.83 (2С), 76.20, 38.56, 32.79, 31.93, 31.76, 29.57, 29.35, 29.05, 25.34, 24.92, 22.84, 22.74, 14.29, 14.23. Кислоту (500 мг, 1,4 ммоль) затем превращают в натриевую соль в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить натрия (К8)-2-[4октаноилфенокси]октаноат (404 мг, 76%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 165-170°С; 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭзОЭ): δ 7.91 (ά, 1 = 8.8 Ηζ, 2Η), 6.95 (ά, 1 = 8.8 Ηζ, 2Η), 4.58 (άά, 1 = 6.1, 6.3 Ηζ, 1Η), 2.91 (ί, 1 =
7.3 Ηζ, 2Η), 1.91-1.96 (т, 2Η), 1.62-1.69 (т, 2Η), 1.44-1.58 (т, 2Η), 1.25-1.39 (т, 14Η), 0.87-0.90 (т, 6Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СЭзОЭ): δ 200.50, 176.40, 162.96, 130.28 (2С), 129.94, 114.71 (2С), 78.38, 38.00, 32.98, 31.79, 31.74, 29.27, 29.20, 29.05, 25.50, 24.79, 22.56, 22.51, 13.36, 13.34; ΜίΗΡ (Е8Щ т/ζ 769 (Μ2Η+), 748 (2Μ - Ыа+ + 2Н+), 363 (М - Ыа+ + 2Н+); ВЭЖХ: 3 мин.
Пример 5. Синтез соединения IX. Натрия (К8)-2-[4-бутирилфенокси]деканоат. 1-[4-гидроксифенил]-1-бутанон (328 мг, 2,0 ммоль) и этил (К8)-2-бромодеканоат (614 мг, 2,2 ммоль) реагируют в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить этил (К8)-2-[4-бутирилфенокси]деканоат (616 мг, 85%) в виде прозрачного бесцветного масла. 1Η ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.88 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.86 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.64 (άά, 1 = 5.7, 6.8 Ηζ, 1Η), 4.17 (д, 1 = 7.2 Ηζ, 2Η), 2.83 (ί, 1 = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.85-1.99 (т, 2Η), 1.65-1.75 (т, 2Η), 1.39-1.44 (т, 2Η), 1.22-1.34 (т, 10Η), 1.20 (ί, 1 = 7.2 Ηζ, 3Η), 0.94 (ί, 1 = 7.4 Ηζ, 3Η), 0.83 (ί, 1 = 7.0 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СНС13): δ 199.04, 171.39, 161.80, 130.98, 130.48 (2С), 114.74 (2С), 76.68, 61.55, 40.37, 32.85, 32.01, 29.53, 29.37 (2С), 25.33, 22.84, 18.11, 14.34, 14.29, 14.10. Полученный в результате взаимодействия сложный эфир (616 мг,
- 19 022988
1,70 ммоль) омыляют гидроксидом лития (203 мг, 8,5 ммоль) в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить (К8)-2-[4-бутирилфенокси]декановую кислоту (166 мг, 29%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 10.06 (Ьг 5, 1Η), 7.91 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.90 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.70 (аа, 1 = 5.9, 6.4 Ηζ, 1Η), 2.87 (1, 1 = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.96-2.02 (т, 2Η), 1.68-1.77 (т, 2Η), 1.44-1.59 (т, 2Η), 1.24-1.37 (т, 10Η), 0.97 (1, 1 = 7.4 Ηζ, 3Η), 0.86 (1, 1 = 7.0 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СЭС13): δ 199.95,
176.56, 161.74, 131.03, 130.73 (2С), 114.82 (2С), 76.16, 40.47, 32.79, 32.03, 29.53, 29.39, 29.37, 25.38, 22.86, 18.26, 14.31, 14.12. Кислоту (166 мг, 0,5 ммоль) затем превращают в натриевую соль в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить натрия (К8)-2-[4бутирилфенокси]деканоат (149 мг, 85%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 262-278°С; 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СП3ОЭ): δ 7.91 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.96 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.70 (άά, 1 =6.1, 6.5 Ηζ, 1Η), 2.90 (1, 1 = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.88-1.93 (т, 2Η), 1.67 (1д, 1 = 7.4, 7.4 Ηζ, 2Η), 1.41-1.57 (т, 2Η), 1.20-1.35 (т, 10Η), 0.95 (1, 1 = 7.4
Ηζ, 3Η), 0.83 (1, 1 = 6.9 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СЭ3ОЭ): δ 201.82, 178.07, 163.36, 130.53 (2С), 129.54, 114.83 (2С), 79.46, 39.99, 33.11, 31.80, 29.40, 29.27, 29.15, 25.72, 22.54, 18.30, 14.46, 14.15; Μ^Ρ (Ε8Ι): т/ζ 713 (Μ2Η+), 669 (2Μ - 2Ыа+ + 3Η+), 335 (Μ - Ыа+ + 2Η+); ВЭЖХ: 3 мин.
Пример 6. Синтез соединения X. Натрия (К8)-2-[4-гексаноилфенокси]деканоат. 1-[4-гидроксифенил]-1-гексанон (384 мг, 2,0 ммоль) и этил (К8)-2-бромодеканоат (614 мг, 2,2 ммоль) реагируют в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить этил (К8)-2-[4-гексаноилфенокси]деканоат (628 мг, 80%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.86 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 6.84 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 4.60-4.65 (т, 1Η), 4.15 (ц, 1 = 7.0 Ηζ, 2Η), 2.83 (1, 1 = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.861.97 (т, 2Η), 1.61-1.70 (т, 2Η), 1.38-1.52 (т, 2Η), 1.20-1.34 (т, 14Η), 1.18 (1, 1 = 7.2 Ηζ, 3Η), 0.78-0.87 (т, 6Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СЭС13): δ 199.17, 171.36, 161.78, 130.95, 130.46 (2С), 114.72 (2С), 76.66, 61.51,
38.41, 32.84, 32.00, 31.76, 29.52, 29.35 (2С), 25.31, 24.41, 22.83, 22.74, 14.33, 14.26, 14.14. Полученный в результате взаимодействия сложный эфир (628 мг, 1,6 ммоль) омыляют гидроксидом лития (193 мг, 8,0 ммоль) в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить (К8)-2[4-гексаноилфенокси]декановую кислоту (468 мг, 80%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.93 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Н), 6.91 (ά, 1 = 9.0 Ηζ, 2Η), 5.77 (Ьг 5, 1Η), 4.70 (άά, 1 = 5.8, 6.6 Ηζ, 1Η), 2.89 (1, 1 = 7.4 Ηζ, 2Η), 1.97-2.03 (т, 2Η), 1.67-1.74 (т, 2Η), 1.44-1.60 (т, 2Η), 1.23-1.37 (т, 14Η), 0.90 (1, 1 = 6.8 Ηζ, 3Η), 0.87 (1, 1 = 7.0 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СЭС13): δ 199.76, 176.29, 161.56, 131.20, 130.70 (2С), 114.81 (2С), 76.12, 38.56,
32.78, 32.03, 31.80, 29.53, 29.40, 29.36, 25.36, 24.51, 22.87, 22.76, 14.33, 14.20. Кислоту (468 мг, 1,3 ммоль) затем превращают в натриевую соль в соответствии с процедурой, используемой для получения соединения I, чтобы получить натрия (К8)-2-[4-гексаноилфенокси]деканоат (459 мг, 93%) в виде белого твердого вещества, т.пл 275-280°С; !Н ЯМР (400ΜΗζ, СЭ3ОЭ): δ 7.91 (ά, 1 = 8.8 Ηζ, 2Η), 6.96 (ά, 1 = 8.8 Ηζ, 2Η), 4.44-4.48 (т, 1Η), 2.89-2.96 (т, 2Η), 1.88-1.96 (т, 2Η), 1.63-1.71 (т, 2Η), 1.44-1.61 (т, 2Η), 1.24-1.38 (т, 14Η), 0.84-0.93 (т, 6Η); 13С ЯМР (101ΜΗζ, СЭ3ОЭ): δ 200.89, 177.86, 163.36, 130.27 (2С), 129.60, 114.75 (2С), 79.54, 37.94, 33.18, 31.86, 31.49, 29.44, 29.38, 29.21, 25.73, 24.55, 22.58, 22.45, 13.36, 13.23; ΜϋΗΡ (Ε8ί): т/ζ 769.8 (Μ2Η+), 747.8 (2Μ - Ыа+ + 2Η+), 363.2 (Μ - Ыа+ + 2Η+); ВЭЖХ: 3 мин.
Пример 7. Натрия (К8)-4-октаноилиндан-2-карбоксилат XXVI.
Метил (К8)-4-октаноил-2-карбоксилат (71 мг, 4%) выделяют как побочный продукт во время получения его изомера, метил (К8)-5-октаноил-2-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.66 (ά, 1 = 7.6 Ηζ, 1Η), 7.35 (ά, 1 = 7.4 Ηζ, 1Η), 7.24 (άά, 1 = 7.6, 7.6 Ηζ, 1Η), 3.69 (5, 3Η), 3.64 (Α οί ΑΒΧ, 1 = 18.0, 9.4 Ηζ, 1Η), 3.48 (Β οί ΑΒΧ, 1 = 18.1, 7.3 Ηζ, 1Η), 3.13-3.34 (т, 3Η), 2.90 (1, 1 = 7.5 Ηζ, 2Η), 1.68 (11, 1 = 7.2, 7.2 Ηζ, 2Η), 1.24-1.38 (т, 8Η), 0.86 (1, 1 = 6.9 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СЭС13): δ 203.01, 176.79, 144.82, 143.67, 134.73, 129.30, 128.35, 127.83, 52.91, 44.06, 40.82, 38.71, 36.44, 32.73, 30.34, 30.19, 25.36, 23.64, 15.10. Метиловый эфир (71,0 мг, 0,24 ммоль) омыляют в соответствии со стандартным протоколом, чтобы получить (К8)-4-октаноил-2-карбоновую кислоту (66,0 мг, 96%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13): δ 7.69 (ά, 1 = 7.6 Ηζ, 1Η), 7.39 (ά, 1 = 7.4 Ηζ, 1Η), 7.26 (άά, 1 = 7.6, 7.6 Ηζ, 1Η), 3.67 (Α οί ΑΒΧ, 1 = 18.0, 9.0 Ηζ, 1Η), 3.56 (Β οί ΑΒΧ, 1 = 18.0, 6.9 Ηζ, 1Η), 3.19-3.39 (т, 3Η), 2.93 (1, 1 =
7.4 Ηζ, 2Η), 1.70 (11, 1 = 7.3, 7.3 Ηζ, 2Η), 1.24-1.38 (т, 8Η), 0.88 (1, 1 = 6.9 Ηζ, 3Η). Полученную в результате кислоту (66,0 мг, 0,23 ммоль) затем превращают в натриевую соль в соответствии со стандартным протоколом, чтобы получить натрий (К8)-4-октаноил-2-карбоксилат (70,0 мг, 99%) в виде грязноватобелого твердого вещества, т.пл. 106-110°С; 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СП3ОЭ): δ 7.69 (ά, 1 = 7.8 Ηζ, 1Η), 7.38 (ά, 1 = 7.4 Ηζ, 1Η), 7.24 (άά, 1 = 7.6, 7.6 Ηζ, 1Η), 3.37-3.56 (т, 2Η), 3.10-3.21 (т, 3Η), 2.95 (1, 1 = 7.3 Ηζ, 2Η), 1.66 (11, 1 = 7.3, 7.3 Ηζ, 2Η), 1.26-1.39 (т, 8Η), 0.89 (1, 1 = 6.8 Ηζ, 3Η); 13С ЯМР (101 ΜΗζ, СЭ3ОЭ): δ 203.56, 182.93, 145.34, 143.96, 133.93, 128.26, 126.97, 126.42, 47.62, 39.89, 38.69, 36.70, 31.76, 29.21, 29.17, 24.55, 22.52, 13.28; ΜСΗΡ (Ε8Γ): т/ζ 577 (2Μ - 2Ыа+ + 3Η+), 289 (Μ - Ыа+ + 2Н+); ВЭЖХ: 3,0 мин.
В общем все кето-соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью трех различных способов. Первый путь является реакцией связывания между алкилкетофенолом и бромалкилэфиром в присутствии основания, такого как карбонат калия. Следующий этап является омыленим эфира с последующим образованием соли металла. Также модификация этой процедуры может проводиться с использованием бромалкиловой кислоты вместо эфира. В этом случае калиевая соль, образующаяся во время реакции связывания, нейтрализуется ίη 5Йи до соответствующей кислоты, которая затем превра- 20 022988 щается в нужную соль металла. Второй подход предполагает реакцию Гриньяра между бромидом алкилмагния и производными бензоата альдегида или фенилацетата альдегида. Полученный в результате спирт окисляется до соответствующего кетона с последующим омылением сложного эфира до кислоты и последующим образованием соли металла. Третий путь использует реакцию Фидель-Крафта между хлорангидридом и аралкил эфиром. Это дает кетоэфир, который может быть преобразован в кислоту, а затем в окончательный продукт - соль металла.
Пример 8. Влияние соединений на выработку ИЛ-12 на ΒΡδ-стимулированных клетках линии КАЖ264.7.
ИЛ-12 является ключевым регулятором баланса Т-хелперов (ТВ1/ТВ2), который при некоторых инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, атопии и опухолях является так или иначе критически искаженным. Соединения, повышающие выработку ИЛ-12, могут быть полезны для лечения ряда заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, атопические и аллергические состояния, Е1епкоу Ι.Ι. е! а1. ιη Апп. ΝΥ Асаб. δοί. 917, 94-105 (2000); ВИЧ-инфекцию, УПВпдег Р. е! а1. т Еигореап Су!окте ЖЛуогк 21(3), 215218 (2010); стимулирование гемопоэза, ВазПе ПА. е! а1. т I. Тгапз1а!юпа1 Мебюте ΏΟΙ 10.1186/14795876-6-26 (2007); и ингибирование заболеваний, связанных с фиброзом, Кеапе М.Р. е! а1. т Ат. I. РВузю1. 1.ипд Се11 Мо1 РВузю1. 281, Р92-Л97 (2001). Как отмечено выше, было показано, что ИЛ-12 ингибирует дифференциацию фиброцитов, 8Нао Э.Э. е! а1. т I. Леикос. Вю1. 83, 1323-1333 (2008). Фиброциты являются циркулирующими мезенхимными клетками-предшественниками, которые участвуют в тканевых ответах на повреждение и инвазию. Накопленные знания из животных моделей в отношении дифференциации, оборота и функции этих клеток указывают на их вовлеченность в развитие заболеваний, характеризующихся хроническим воспалением и избыточным отложением коллагена. Эти патологические расстройства и фиброзные заболевания, например, описанные в работе 11ег/од Е.Ь. апб Виса1а К. т Ехрег1теп!а1 Нета!о1оду ΏΟΙ 10.1016/рехрВет.2010.03.004 (2010), включают астму, фиброз легких (идиопатический легочный фиброз; наиболее распространенная форма заболевания), кожные заболевания (фиброциты были выявлены в коже пациентов с кожными фиброзирующими заболеваниями, такими как склеродермия и нефрогенный системный фиброз); сердечные заболевания (ишемия, кардиомиопатия: фиброциты, как предполагается, делают свой вклад в семейную обструктивную гипертрофическую кардиомиопатию), фиброз печени, связанный с повреждением печени (инфекционным или аутоиммунным, или токсин-индуцированным), почечный фиброз (включая, но не ограничиваясь перечисленным, хроническую болезнь почек и диабетическое заболевание почек) и другие различные фиброзирующие нарушения, такие как, но не ограничиваясь этим, старение, например, Хи I. е! а1. т I. Оегоп!о1. А Вю1. δοΐ. Меб. δοί. 64, 731-739 (2009).
Влияние выбранных соединений на выработку ИЛ-12 было выполнено в клетках линии КАА'264.7 (макрофагоподобные клетки). Клетки КАА'264.7 культивировали с 100 нг/мл ΒΡδ в присутствии или в отсутствие соединения в течение 21 ч во влажной атмосфере из 95% воздуха и 5% углекислого газа при температуре 37°С. Концентрации ИЛ-12 в культуральной среде измеряли с помощью ИЛ-12 ЕЬ^А в соответствии с рекомендациями производителя (ВЭ ВюзЛепсез).
Табл. 2 демонстрирует влияние соединений на выработку ИЛ-12. Все соединения индуцируют значительное увеличение выработки ИЛ-12 в условиях воспаления (т.е. в присутствии ΒΡδ). Соединения не оказывали влияния на выработку ИЛ-12 при отсутствии ΒΡδ.
Таблица 2. Влияние репрезентативных соединений на выработку ИЛ-12
ИЛ-12 (пг/мл)
Контроль <2
ЬРЗ < 10
Соединение I (0,05 мМ) 209
Соединение II (0,5 мМ) 1099
Соединение III (0,05 мМ) 53
Соединение VIII (0,02 мМ) 12
Соединение IX (0,04 мМ) 73
Соединение X (0,02 мМ) 54
Соединение XXVI (0,1 мМ) 25
Влияние соединения Ι на выработку ИЛ-12 при невоспалительных и воспалительных состояниях продемонстрировано на фиг. 1. Соединение I повышает выработку ИЛ-12 т уйго (КАУ.264 клетки)
- 21 022988 только при наличии воспаления.
Эти результаты демонстрируют, что соединения с формулой I и с формулой II в присутствии ЬРЗ индуцируют выработку ИЛ-12. Способность стимулировать выработку ИЛ-12 означает, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для профилактики и/или лечения заболеваний крови (например, анемии, нейтропении), заболеваний, связанных с воспалением, и дисфункции органа, связанной с фиброзом, в результате индуцирования ИЛ-12. Это подтверждается приведенной выше ссылкой на работу ВазПе ИА. е! а1. ίη I. Тгапз1а!юпа1 МеЛсте ^ОI 10.1186/1479-5876-6-26 (2007), которая учит, что ИЛ-12 стимулирует гемопоэз (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты). Это дополнительно подкрепляется работой Таггап! Т.К. е! а1. ΐπ I. Ехрептеп1а1 МеЛсте 189, 219-230 (1999), которая, в исследовании, проведенном на мышиной модели экспериментального аутоиммунного увеита, учит, что перекос баланса Тхелперов (ТН1/ТН2) при аутоиммунном заболевании может быть благоприятно сдвинут для защиты от дальнейших заболеваний при условии, что лечение было проведено в течение определенного времени. Использование ИЛ-12 для восстановления баланса клеток Т-хелперов при аутоиммунном заболевании далее иллюстрируется патентом США 7534430 (2009). Этот патент обучает применению ИЛ-12 и антагонистов ИЛ-12 для восстановления баланса иммунных клеток и лечения множественных аутоиммунных заболеваний. Наконец, это все еще подкрепляется ссылками, описанными здесь выше, которые учат, что ИЛ-12 уменьшает фиброз путем ингибирования производства СТИР (на молекулярном уровне, см. также пример 5) и ингибирует дифференциацию фиброцитов. Фиброз несет ответственность за заболеваемость и смертность, связанную с дисфункцией органа и последующей недостаточностью органа.
Пример 9. Влияние соединений на индуцированную ТОР-β продукцию СТИР в нормальных фибробластах кожи человека (ИИЭР).
Фиброз относится к чрезмерному и стойкому образованию рубцовой ткани, которая отвечает за заболеваемость и смертность, связанную с недостаточностью органа при различных хронических заболеваниях, поражающих легкие, почки, глаза, сердце, печень и кожу (δΗΐ-^еп X., Ьеазк А., АЬгаНат Ώ. ΐπ Зс1епсеЭ1гес! 19, 133-144 (2008). Например, при заболевании почек, независимо от этиологии заболевания, тубулоинтерстициальный фиброз является финальным общим путем при хронической болезни почек (ХБП), что приводит к прогрессии заболевания и, наконец, к конечной стадии заболеваний почек (КСЗП). СТОР был вовлечен в этот процесс через его воздействие на стимулирование эпителиальномезенхимного перехода (ЭМП). ЭМП является клеточным процессом, который преобразует нормально функционирующие клетки в миофибробластные клетки, которые производят компоненты рубцовой ткани. При нормальном процессе восстановления тканей ЭМП способствует заживлению тканей и прекращается, как только произошло заживление. Тем не менее повторяющиеся повреждения и травмы, такие как те, что происходят при хроническом заболевании, приводит к дисбалансу факторов роста (повышенным уровням СТОР) и дисфункциональной сигнализации, ведущей к стойкому ЭМП. СТОР запускает ЭМП, происходящий в различных типах тканей, в том числе в почках, легких и печени. Недавние исследования также подразумевают участие СТОР в других патологиях, связанных с ХБП, включая гиперфильтрацию, протеинурию, гипертрофию, и микрососудистые просачивания. Существует доказательство того, что анти-СТОР терапия может обеспечить некоторое изменение процесса болезни.
Влияние выбранных соединений на выработку СТОР было проведено на ИИЭР. Клетки культивировали в МДСИ (0,5% ТСК) с 10 нг/мл ТОР-β или без него в течение 48 ч во влажной атмосфере из 95% воздуха и 5% углекислого газа при температуре 37°С. Выработку СТОР в культуральной среде измеряли с использованием ЕЫЗА СТОР в соответствии с рекомендациями производителя (Ргеро!есН). Табл. 3 демонстрирует влияние выбранных репрезентативных соединений на ингибирование ТОР-вСТОРвыработки в нормальных фибробластах кожи человека (ИНЭР).
Таблица 3. Влияние репрезентативных соединений на ингибирование ТОР-индуцированной выработки СТОР в ИИЭР
Концентрация (мкМ) СТОР ингибирование (%)
Соединение I 7,5 41
Соединение II 200 49
Соединение III 62,5 45
Соединение XXVI 100 59
Эти результаты демонстрируют, что соединения с формулой I и ингибируют выработку СТОР. Способность подавлять производство СТОР означает, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для профилактики и/или лечения фиброза и дисфункции органов, связанной с фиброзом. Это подтверждается важной ролью СТОР в фиброзных процессах, как описано в этом примере выше и в других местах выше (см. раздел I) - фиброз). Это дополнительно подтверждается недавно продемонстри- 22 022988 рованным фактом, что человеческое моноклональное антитело к СТОР прекращает фиброз в модели радиационно-индуцированного фиброза легких; пресс-релиз от компании РЛгодеп 1пс, 17 мая 2010 г., представленный на Международной конференции американского торакального общества в Новом Орлеане, США (реферат № А1054).
Пример 10. Ιη νίνο влияние соединения I и соединения II на защиту почек в модели нефротоксичности, индуцированной доксорубицином.
Демонстрация защиты ίη νίνο при пероральном введении соединения I и соединения II была проведена в модели индуцированной доксорубицином нефротоксичности с использованием следующей процедуры. Мышей линии С57ВЬ/6 (в возрасте от 6 до 10 недель) лечили соединениями профилактически, начиная с -3-го дня до 10-го дня. Нефротоксичность была индуцирована внутривенным введением доксорубицина в дозе 10 мг/кг на день 0. Сывороточный альбумин контролируется на 11-й день.
Как продемонстрировано на фиг. 2, профилактическое лечение соединением I или соединением II ингибирует снижение сывороточного альбумина, индуцированное доксорубицином.
Хорошо известно, что доксорубицин индуцирует нефро- и кардиотоксичность. Фиг. 3 представляет гистологическую оценку поражения почек, как это определено при помощи гистохимии в модели нефротоксичности, индуцированной доксорубицином. Как продемонстрировано на фиг. 3, доксорубицин индуцирует значительное поражение почек на день 11. Профилактическое лечение соединением I уменьшает индуцированные доксорубицином поражения почек на гломерулярном и тубулярном уровнях. Похожие результаты были получены с соединением II.
Доксорубицин индуцирует ранние поражения в первую очередь в тубулярной области. Токсичность далее распространяется на клубочки (приблизительно на 11-й день после введения доксорубицина). Фиг. 4 демонстрирует гистологические микрофотографии индуцированных доксорубицином поражений у контрольных и пролеченных соединением I мышей. Доксорубицин индуцирует апоптоз клеток почек, фиброз, склероз и накопление белков в пораженных тубулярных областях. Лечение соединением I защищает почки от доксорубициновой токсичности.
Механизм, посредством которого соединение I, как обнаружено, защищает от нефротоксичности, индуцированной доксорубицином, включает ингибирование фиброза, как продемонстрировано при помощи значительного ингибирования продукции СТОР в сыворотке крови животных, которых лечили соединением I. Фиг. 5 показывает это влияние перорального лечения соединением I на уровень сывороточного СТОР в модели нефротоксичности, индуцированной доксорубицином. Доксорубицин индуцирует значительное увеличение СТОР в сыворотке, которое предотвращается при помощи лечения соединением I (р <0,01).
Эти результаты демонстрируют, что соединения с формулой I и с формулой II ингибируют ίη νίνο производство СТОР в отношении доксорубицин-обработанных мышей, а в дальнейшем уменьшают повреждение тканей в результате фиброза, о чем свидетельствует оценка поражений в баллах, микрофотографии ткани и нормализация концентрации сывороточного альбумина. Вышеперечисленное обеспечивает ίη νίνο доказательства того, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для профилактики и/или лечения индуцированного лекарственными средствами (доксорубицином) воспаления и последующей дисфункции органа, связанной с фиброзом, особенно в случае почек.
Пример 11. Исследования защиты от химиотерапии.
Самкам мышей линии С57ВЬ/6 в возрасте от 6 до 8 недель проводили иммуносупрессию путем внутривенного введения циклофосфамида в дозе 250 мг/кг на день 0. Для оценки иммунозащитного эффекта соединения I и соединения II мышей предварительно пролечивали каждым соединением на дни -3, -2 и -1 в дозе 50 мг/кг. Мышей умерщвляли на день +5 путем сердечной пункции и смещения шейных позвонков. Затем регистрировали грубые патологические изменения, наблюдаемые в бедренных костях (как источника клеток костного мозга). После умерщвления ткани размельчали и помещали в ФБР буфер и подсчитывали клетки на гемацитометре.
Значительное увеличение количества клеток красного костного мозга наблюдалось при пероральном предварительном лечении соединениями I и II у мышей, которых лечили циклофосфамидом (фиг. 6). Кроме того, наблюдали увеличение количества клеток белого костного мозга при пероральном предварительном лечении обоими соединениями у мышей, иммуносупрессированных циклофосфамидом (фиг. 7).
Пример 12. 5/6-нефрэктомия как модель фиброза почек.
Самцы крыс линии Вистар в возрасте 6 недель подвергались 5/6-нефрэктомии (5/6-ΝΧ) или ложным операциям. Под анестезией кетамином (от 60 до 100 мг/кг, внутрибрюшинно) удаляли две трети левой почки на день 0 с последующей правой полной нефрэктомией на 7-й день. Ложнооперированные крысы подверглись экспозиции почек и удалению паранефрального жира. Животным, которые подверглись ложной операции, давали носитель (физиологический раствор) и использовали в качестве контроля. 5/6ΝΧ животным вводили через желудочный зонд носитель или соединение I ежедневно в дозе 10 и 50 мг/кг соответственно. Животных пролечивали с 1-го до 132-го дня и умерщвляли на день 133. Для оценки функции почек измеряли клиренс креатинина на 21 день и каждые последующие три недели. Затем была рассчитана скорость клубочковой фильтрации (ОРК). Сывороточная мочевина, креатинин сыворотки и почечный СТОР, наряду с гистологическими показателями поражений, также были оценены.
- 23 022988
Лечение при помощи перорального введения соединения I привело в результате к улучшению ОРК на 126 день (р = 0,08; фиг. 8).
Фиг. 9 иллюстрирует изменения, наблюдаемые в ОРК, выраженные как процент улучшения. В то время как 5/6-ΝΧ крысы продемонстрировали постоянное и постепенное снижение ОРК, начиная с 84-го дня до 126-го дня, животные, пролеченные соединением I, продемонстрировали улучшение ОРК на день 84 и день 105. В день 126 почечные функции показали ухудшение, но в меньшей степени, чем это наблюдалось у непролеченных животных.
Кроме того, лечение соединением I привело в результате к снижению протеинурии, как продемонстрированно на фиг. 10.
Фиг. 11 иллюстрирует, что лечение животных соединением I (10 и 50 мг/кг, пероральное введение) с 1-го дня до 132-го дня снижало уровень мочевины в сыворотке.
Фиг. 12 демонстрирует, что лечение 5/6-ΝΧ крыс соединением I также снижало уровень креатинина в сыворотке на день 126.
МХБ-1 является маркером воспалительного состояния остатка почки. Фиг. 13 показывает, что экскреция с мочой МХБ-1 заметно снижается у 5/6-ΝΧ крыс, пролеченных соединением I. Это снижение коррелирует с улучшением ОРК и ингибированием воспаления и фиброза, наблюдаемым у крыс, пролеченных соединением I.
5/6-ΝΧ крысы имеют значительное снижение уровня почечного ИЛ-12р40 по сравнению с крысами, подвергнувшимися ложной операции. Пероральное лечение соединением I вызывает значительное (р = 0,04 при дозе 10 мг/кг) увеличение ИЛ-12р40, что коррелирует с данными ίη νίΐΓΟ. Это увеличение является сравнимым с контрольной группой 5/6-ΝΧ, и уровень ИЛ-12р40 является схожим с тем, что наблюдается у крыс с ложной операцией, как продемонстрировано на фиг. 14.
Гистологическое исследование оставшейся почечной ткани от этих животных показало значительные различия между крысами с нефрэктомией и получавшими соединение I крысами с нефрэктомией, как показано на фиг. 15. Почки от пролеченных соединением I животных показали снижение интерстициального и гломерулярного фиброза/склероза.
Дальнейший анализ почечной ткани показал, что уменьшение фиброза сопровождалось снижением экспрессии фактора роста соединительной ткани (СТОР) у крыс, пролеченных соединением I, как показано на фиг. 16. Этот результат подкрепляет данные, полученные ίη νίίτο.
СТОР, ТОР-β , α-ГМА (маркер миофибробластов) и коллаген 1 (маркер фиброза) были количественно оценены при помощи ПЦР в реальном времени. Результаты показывают, что пероральное введение соединения I (10 мг/кг) значительно снижает экспрессию этих маркеров в остатке почки.
Также при пероральной дозе 50 мг/кг соединения I крысы с нефрэктомией не требуют введение раствора лактата Рингера во время периода лечения.
Как продемонстрировано на фиг. 17, соединение I увеличивает выживаемость 5/6-ΝΧ крыс.
Пример 13. Крысиная модель односторонней обструкции мочеточника (ООМ).
Эффект от лечения соединением I исследовали на модели односторонней обструкции мочеточника (ООМ), модели интерстициального фиброза почек. Были использованы крысы линии Спраг-Доули в возрасте 6-8 недель и с массой тела 200-250 г. Крыс седировали с помощью общей анестезии (изофлуран), затем выполняли разрез на левой стороне спины и левый проксимальный отдел мочеточника был экспонирован и трижды перевязан. У ложнооперированных крыс мочеточники были экспонированы, но не перевязаны. Крыс лечили через желудочный зонд с 1-го до 13-го дня. Крыс умерщвляли на 14-й день.
Потери сывороточного альбумина были использованы как признак повреждения почек. Фиг. 18 иллюстрирует, что ООМ индуцировала значительное снижение уровня сывороточного альбумина, которое было предотвращено путем перорального введения соединения I.
Фиг. 19 показывает, что почечный МХБ-1 заметно возрастает в лигированных почках, что является признаком воспаления, и почечный МХБ-1 значительно снижается у крыс 5/6-ΝΧ при лечении соединением I в дозе 50 мг/кг.
Дальнейший анализ почечной ткани продемонстрировал, что пероральное лечение соединением I уменьшало экспрессию ТОР-β в почках. Значительное доза-ответ ингибирование экспрессии СТОР и коллагена 1 также наблюдалось у животных, получавших соединение I.
В целом, эти результаты указывают на уменьшение фиброза, как это наблюдалось при ингибировании экспрессии ТОР-β, СТОР и коллагена 1 мРНК в почках.
Пример 14. Эпителиально-мезенхимный переход (ЭМП).
Опыт показывает, что почечные тубулярные эпителиальные клетки могут претерпевать эпителиально-мезенхимный переход (ЭМП), чтобы в условиях патологии стать матрикс-продуцирующими фибробластами. Это фенотипическое преобразование не только иллюстрирует значительную пластичность зрелых, дифференцированных клеток почечного эпителия, но также фундаментально участвует в патогенезе широкого спектра хронических заболеваний почек. Недавние исследования убедительно свидетельствуют о том, что большая часть интерстициальных фибробластов в фиброзированных почках происходит из тубулярных эпителиальных клеток через ЭМП. Кроме того, селективная блокада тубулярного
- 24 022988
ЭМП, в связи с сохранением целостности тубулярной базальной мембраны у мышей 1РА-/-, защищает почки от развития фиброзных повреждений после обструктивной травмы. Эти наблюдения подчеркивают исключительную важность трубчатых ЭМП в возникновении и прогрессировании хронического почечного фиброза, что, в конечном итоге, приводит к конечной стадии почечной недостаточности. Несколько факторов предполагались в качестве потенциальных инициаторов ЭМП в различных моделях ίη νίίΓΟ и ίη νίνο. За исключением СТОР, каждый из этих медиаторов требует индукции ΤΟΡ-β, чтобы завершить процесс ЭМП.
Был проведен дополнительный анализ, чтобы определить влияние соединения I на ЭМП. Влияние соединения I на ΤΟΡ-β-индуцированный ЭМП было проанализировано на эпителиальных клетках проксимальных канальцев человека (НК-2). Для оценки прогрессирования ЭМП исследовали проэпителиальный маркер Е-кадгерин и мезенхимные/профиброзные маркеры СТОР, и коллаген 1 при помощи количественной ПЦР в реальном времени. Чтобы исследовать перспективную эффективность соединения I в ингибировании ΤΟΡ-β-индуцированном ЭМП, мы сначала проверили способность ΤΟΡ-β индуцировать ЭМП в НК-2 клетках. Как показано на фиг. 20-22, ЭМП индуцировался ΤΟΡ-β, что определяли по снижению экспрессии Е-кадгерина и активации транскриптной экспрессии СТОР и коллагена
1. Кроме того, ΤΟΡ-β-индуцированный ЭМП значительно подавлялся соединением I в обоих видах клеток, как продемонстрировано увеличением Е-кадгерина и снижением ί','ΤΟΡ и коллагена 1. Кроме того, соединение I само по себе было в состоянии подавлять начальную экспрессию СΤΟΡ и коллагена 1.
Заголовки включены в настоящий документ для ссылки и для помощи в поиске определенных разделов. Указанные заголовки не предназначены для ограничения объема концепций, описанных здесь, и эти концепции могут применяться в других разделах по всему описанию спецификации. Таким образом, настоящее изобретение не предназначено для ограничения вариантами воплощения, показанными здесь, но должно соответствовать самому широкому объему, совместимому с принципами и новыми признаками, раскрытыми здесь.
Формы единственного числа включают соответствующие ссылки на множественное число, если только контекст ясно не определяет другое.
Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции, концентрации, свойства и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином приблизительно. По меньшей мере, каждый численный параметр должен восприниматься по меньшей мере в свете количества приведенных значащих цифр и с использованием обычных способов округления. Соответственно, если не указано противоположное, числовые параметры, изложенные в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными и могут варьироваться в зависимости от свойств, которые должны быть получены. Несмотря на то что численные диапазоны и параметры, представляющие широкий объем вариантов воплощения, являются приблизительными, числовые значения, приведенные в конкретных примерах, сообщаются настолько точно, насколько это возможно. Любое численное значение, однако, по своей природе содержит определенные ошибки, связанные с отклонениями в экспериментах, тестовых измерениях, статистическом анализе и т.п.
Следует понимать, что описанные здесь примеры и варианты воплощения приведены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в настоящее изобретение и в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль где η равно 2-6;
    К является -С(О)-, -ОС(О)- или -СН(ОН)-; А является когда В является Н; В является когда А является Н; или
    - 25 022988
    А и В являются ковалентно связанными, чтобы образовать пяти (5)-, шести (6)- или семи (7)членный циклоалкил, замещенный СООН;
    где Υ является О, 8, ΝΗ или СН2; р равно 1-7.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К является -С(О)-.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что р равно 3-7.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что соль является солью присоединения основания.
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что соль присоединения основания содержит противоион металла, причем указанный противоион металла является натрием, калием, магнием, кальцием или литием.
  6. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что противоион металла является натрием.
  7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение является любым из соединений I, Ш-Х^ и XVI.
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что соединение является соединением I, III или X.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель, для профилактики или лечения (ΐ) заболевания крови, (ΐΐ) заболевания, связанного с воспалением, (ΐΐΐ) заболевания почек или осложнения заболевания почек или (ΐν) дисфункции органа, связанной с фиброзом.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что композиция является нефропротективной композицией.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для профилактики или лечения (ΐ) заболевания крови, (ΐΐ) заболевания, связанного с воспалением, (ΐΐΐ) заболевания почек или осложнения заболевания почек или (ΐν) дисфункции органа, связанной с фиброзом.
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что заболевание крови является анемией или нейтропенией.
  13. 13. Применение по п.11 для стимуляции эритропоэза и/или гемопоэза у субъекта.
  14. 14. Применение по п.11, отличающееся тем, что заболевание почек является нефропатией.
  15. 15. Применение по п.11 для защиты почек субъекта, нуждающегося в этом, от токсических эффектов, возникающих от лечения химиотерапевтическим средством.
  16. 16. Применение по п.11 для улучшения функции почек у субъекта.
  17. 17. Применение по п.11 для улучшения клиренса креатинина или клиренса мочевой кислоты.
  18. 18. Применение по п.11, отличающееся тем, что заболевание, связанное с воспалением, является
    - 26 022988 иммуноопосредованным воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием.
  19. 19. Применение по п.11, отличающееся тем, что заболевание, связанное с воспалением, является артритом, системной красной волчанкой (СКВ), идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), гломерулонефритом, васкулитом, псориатическим артритом, псориазом, болезнью Крона, воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), анкилозирующим спондилитом, синдромом Шегрена, болезнью Стилла, увеитом, склеродермией, миозитом, синдромом Рейтера или синдромом Вегенера.
  20. 20. Применение по п.11, отличающееся тем, что дисфункция органа, связанная с фиброзом, является дисфункцией почки, дисфункцией сердца, дисфункцией легких, дисфункцией печени или дисфункцией мозга.
  21. 21. Применение по п.11, отличающееся тем, что дисфункция органа, связанная с фиброзом, является нефропатией.
  22. 22. Применение по п.11, отличающееся тем, что дисфункция органа, связанная с фиброзом, является диабетической нефропатией, эндомиокардиальным фиброзом, легочным и идиопатическим легочным фиброзом или циррозом печени.
  23. 23. Применение композиции по п.9 для профилактики или лечения (ί) заболевания крови, (ίί) заболевания, связанного с воспалением, (ίίί) заболевания почек или осложнения заболевания почек или (ίν) дисфункции органа, связанной с фиброзом.
  24. 24. Применение по п.23, отличающееся тем, что заболевание крови является анемией или нейтропенией.
  25. 25. Применение по п.23 для стимуляции эритропоэза и/или гемопоэза у субъекта.
  26. 26. Применение по п.23, отличающееся тем, что заболевание почек является нефропатией.
  27. 27. Применение по п.23 для защиты почек субъекта, нуждающегося в этом, от токсических эффектов, возникающих от лечения химиотерапевтическим средством.
  28. 28. Применение по п.23 для улучшения функции почек у субъекта.
  29. 29. Применение по п.23 для улучшения клиренса креатинина или клиренса мочевой кислоты.
  30. 30. Применение по п.23, отличающееся тем, что заболевание, связанное с воспалением, является иммуноопосредованным воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием.
  31. 31. Применение по п.23, отличающееся тем, что заболевание, связанное с воспалением, является артритом, системной красной волчанкой (СКВ), идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), гломерулонефритом, васкулитом, псориатическим артритом, псориазом, болезнью Крона, воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), анкилозирующим спондилитом, синдромом Шегрена, болезнью Стилла, увеитом, склеродермией, миозитом, синдромом Рейтера или синдромом Вегенера.
  32. 32. Применение по п.23, отличающееся тем, что дисфункция органа, связанная с фиброзом, является дисфункцией почки, дисфункцией сердца, дисфункцией легких, дисфункцией печени или дисфункцией мозга.
  33. 33. Применение по п.23, отличающееся тем, что дисфункция органа, связанная с фиброзом, является нефропатией.
  34. 34. Применение по п.23, отличающееся тем, что дисфункция органа, связанная с фиброзом, является диабетической нефропатией, эндомиокардиальным фиброзом, легочным и идиопатическим легочным фиброзом или циррозом печени.
  35. 35. Способ профилактики или лечения (ί) заболевания крови, (ίί) заболевания, связанного с воспалением, (ίίί) заболевания почек или осложнения заболевания почек или (ίν) дисфункции органа, связанной с фиброзом, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.
EA201370104A 2010-10-27 2011-10-26 Соединения фенилкетонкарбоксилата и их фармацевтическое применение EA022988B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40706810P 2010-10-27 2010-10-27
PCT/CA2011/001176 WO2012055014A1 (en) 2010-10-27 2011-10-26 Phenylketone carboxylate compounds and pharmaceutical uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201370104A1 EA201370104A1 (ru) 2013-08-30
EA022988B1 true EA022988B1 (ru) 2016-04-29
EA022988B9 EA022988B9 (ru) 2016-08-31

Family

ID=45992998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370104A EA022988B9 (ru) 2010-10-27 2011-10-26 Соединения фенилкетонкарбоксилата и их фармацевтическое применение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9475750B2 (ru)
EP (1) EP2632885B1 (ru)
JP (2) JP6055771B2 (ru)
KR (1) KR101870468B1 (ru)
CN (1) CN103298777B (ru)
AU (1) AU2011320057B2 (ru)
BR (1) BR112013010508B1 (ru)
CA (1) CA2816084C (ru)
CL (1) CL2013001153A1 (ru)
DK (1) DK2632885T3 (ru)
EA (1) EA022988B9 (ru)
ES (1) ES2664816T3 (ru)
HK (1) HK1188773A1 (ru)
IL (1) IL225600A0 (ru)
MX (1) MX348253B (ru)
MY (1) MY164375A (ru)
NZ (1) NZ610853A (ru)
PT (1) PT2632885T (ru)
SG (1) SG190035A1 (ru)
TW (1) TWI526427B (ru)
WO (1) WO2012055014A1 (ru)
ZA (1) ZA201303032B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10227305B2 (en) 2014-08-22 2019-03-12 G. Pratap REDDY Process for preparing indacaterol and salts thereof
KR20170066613A (ko) 2014-10-10 2017-06-14 프로메틱 파마 에스엠티 리미티드 골다공증의 예방 및 치료를 위한 페닐케톤 카복실레이트 화합물 및 약제학적 조성물
KR20170066476A (ko) * 2014-10-10 2017-06-14 프로메틱 파마 에스엠티 리미티드 골다공증의 예방 및 치료를 위한 치환된 방향족 화합물 및 약제학적 조성물
AR102634A1 (es) 2014-11-12 2017-03-15 Prometic Biosciences Inc Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la autorreparación y regeneración del tejido
CN112457188B (zh) * 2020-11-24 2022-07-08 苏州博萃循环科技有限公司 一种羧酸类化合物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
ES2050072A1 (es) * 1992-07-28 1994-05-01 Menarini Lab "procedimiento para obtener acidos meta- y para-acilbenzoicos"
WO2005021481A1 (en) * 2003-09-01 2005-03-10 Team Academy Of Pharmaceutical Science N, n’-dibenzyl ethylenediamine salt pf 2-(alpha-hidroxypentyl) benzoic acid and its preparing process and usage

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3251064A (en) * 1962-11-13 1966-05-10 Everett M Schultz beta-aminoacylphenoxy-and beta-aminoacylphenylmercapto-derivatives of monocarboxylicacids
US3907792A (en) * 1969-01-31 1975-09-23 Andre Mieville Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof
JPS4918237B2 (ru) * 1971-10-12 1974-05-08
US3870752A (en) * 1973-08-31 1975-03-11 Sandoz Ag Acyl substituted indane carboxylic acids
JPS56100739A (en) * 1980-01-16 1981-08-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Substituted phenoxyalkanoic acid derivative and its preparation
US5928912A (en) * 1991-12-24 1999-07-27 Basf Aktiengesellschaft Process for the hydroxylation of aromatic acids using strains of the fungus Beauveria
IT1270846B (it) 1993-05-10 1997-05-13 Alfa Wassermann Spa Uso di sulodexide e delle specialita' medicinali che lo contengono nel trattamento della nefropatia diabetica.
US6830751B1 (en) 1994-03-14 2004-12-14 Genetics Institute, Llc Use of IL-12 antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis
US7030146B2 (en) 1996-09-10 2006-04-18 University Of South Carolina Methods for treating diabetic neuropathy
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
CN1243541C (zh) * 2002-05-09 2006-03-01 中国医学科学院药物研究所 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
ES2050072A1 (es) * 1992-07-28 1994-05-01 Menarini Lab "procedimiento para obtener acidos meta- y para-acilbenzoicos"
WO2005021481A1 (en) * 2003-09-01 2005-03-10 Team Academy Of Pharmaceutical Science N, n’-dibenzyl ethylenediamine salt pf 2-(alpha-hidroxypentyl) benzoic acid and its preparing process and usage

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ainsworth C. et al. "Cholesterol-Solubilizing Agents Related to the Gallstone Problem" J. MED. CHEM. 1967. vol. 10(2), pages 158-161 ISSN: 0022-2623 Table IV *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013010508B1 (pt) 2021-08-10
PT2632885T (pt) 2018-04-04
CA2816084C (en) 2019-10-29
EP2632885A1 (en) 2013-09-04
CN103298777A (zh) 2013-09-11
TW201305099A (zh) 2013-02-01
MY164375A (en) 2017-12-15
NZ610853A (en) 2015-05-29
SG190035A1 (en) 2013-06-28
ES2664816T3 (es) 2018-04-23
BR112013010508A2 (pt) 2016-08-02
KR101870468B1 (ko) 2018-06-22
EP2632885B1 (en) 2018-01-03
EA201370104A1 (ru) 2013-08-30
KR20130140745A (ko) 2013-12-24
AU2011320057A1 (en) 2013-05-09
DK2632885T3 (en) 2018-04-16
CN103298777B (zh) 2016-07-06
EP2632885A4 (en) 2015-08-26
EA022988B9 (ru) 2016-08-31
CL2013001153A1 (es) 2014-01-10
JP2016210814A (ja) 2016-12-15
US20130225681A1 (en) 2013-08-29
WO2012055014A1 (en) 2012-05-03
ZA201303032B (en) 2014-06-25
TWI526427B (zh) 2016-03-21
MX348253B (es) 2017-05-31
CA2816084A1 (en) 2012-05-03
JP6055771B2 (ja) 2016-12-27
MX2013004833A (es) 2013-06-03
US9475750B2 (en) 2016-10-25
JP2013545729A (ja) 2013-12-26
AU2011320057B2 (en) 2016-02-25
HK1188773A1 (zh) 2014-05-16
BR112013010508A8 (pt) 2021-07-27
IL225600A0 (en) 2013-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5815829B2 (ja) 置換芳香族化合物およびその薬学的使用
JP5844251B2 (ja) ３−ペンチルフェニル酢酸の塩およびその薬学的使用
JP2016210814A (ja) カルボン酸フェニルケトン化合物およびその薬学的使用

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent