EA021432B1 - N-[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью - Google Patents

N-[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью Download PDF

Info

Publication number
EA021432B1
EA021432B1 EA201201286A EA201201286A EA021432B1 EA 021432 B1 EA021432 B1 EA 021432B1 EA 201201286 A EA201201286 A EA 201201286A EA 201201286 A EA201201286 A EA 201201286A EA 021432 B1 EA021432 B1 EA 021432B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
inflammatory
dose
effect
aminoguanidine
Prior art date
Application number
EA201201286A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201286A1 (ru
Inventor
Владимир Григорьевич ГРАНИК
Светлана Юрьевна РЯБОВА
Валерий Александрович ПАРШИН
Марина Алексеевна КАЛИНКИНА
Никита Борисович ГРИГОРЬЕВ
Виктория Исааковна ЛЕВИНА
Елена Константиновна ПАНИШЕВА
Сергей Анатольевич ЗАЙЦЕВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Полиар" (Ооо "Полиар")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Полиар" (Ооо "Полиар") filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Полиар" (Ооо "Полиар")
Publication of EA201201286A1 publication Critical patent/EA201201286A1/ru
Publication of EA021432B1 publication Critical patent/EA021432B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Предложен N-[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид формулы (2), обладающий противовоспалительным и хондропротективным действиями. Соединение не проявляет побочных эффектов при применении.

Description

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается нового соединения, которое может найти применение в качестве противовоспалительного средства.
Предшествующий уровень техники
Известно, что наиболее используемыми в медицинской практике средствами для лечения воспалительных патологий являются нестероидные противовоспалительные средства, такие как кислота ацетилсалициловая (аспирин), индометацин, вольтарен (диклофенак натрия), ибупрофен (бруфен) и др. [1]. С влиянием на биосинтез простагландинов связан основной побочный эффект нестероидных противовоспалительных препаратов - ульцерогенное действие (способность повреждать слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки вплоть до развития язвенных состояний). Это осложнение связано с ингибированием биосинтеза простагландинов, являющихся физиологическими (эндогенными) гастроцитопротекторными веществами.
Вследствие этого актуальной задачей является поиск новых соединений, обладающих системным противовоспалительным эффектом, но лишенных указанного ульцерогенного действия.
С этой точки зрения представлялось перспективным изыскать вещество, проявляющее значительный противовоспалительный эффект, который не связан с ингибированием синтеза простагландинов, а воздействует на организм по иному механизму.
Хорошо известно, что целый ряд производных гуанидина проявляют выраженный антагонизм к ΝΟ-синтазам. И в этом отношении выделяются Ν-аминогуанидин (1) [2], а также некоторые его производные.
В большинстве ίη νίίτο-систем аминогуанидин и известный ингибитор синтаз оксида азота ЬΝΜΜΑ (ΝΟ-монометил-Ь-аргинин) равноэффективны при ингибировании индуцибельного изофермента, но первый на порядок менее активен в отношении конститутивных форм, т.е. первый существенно более селективен [3].
На моделях животных аминогуанидин уменьшает тяжесть протекания болезни при воспалениях, септическом шоке, повышает выживаемость при введении эндотоксинов.
Профиль активности аминогуанидина благоприятен для больного в плане лечения воспалительных заболеваний.
В качестве ближайшего аналога могут быть указаны соли производных амидина и ингибитора циклооксигеназы общей формулы АВ, в которой А - ингибитор циклооксигеназы с карбоксильной функцией; В - соединение общей формулы
Ю-МН (I >
кζ 2 2
Соединения по изобретению обладают двойным биологическим эффектом, при котором они ингибируют образование окиси азота (ΝΟ) и активность циклооксигеназ и могут применяться в качестве противовоспалительных препаратов [8]. Однако им присущи, хотя менее выраженные, побочные эффекты, характерные для вышеупомянутых нестероидных противовоспалительных средств.
Сущность изобретения
Задачей заявляемого изобретения является изыскание нового противовоспалительного средства, не проявляющего ульцерогенного действия.
Исходя из этого, представлялось оптимальным разработать синтез такого соединения, которое не только содержало бы аминогуанидиновый фрагмент в своей структуре, но обладало свойством метаболизироваться в живом организме с выделением аминогуанидина.
Именно это качество является вполне вероятным для заявляемого в данной работе соединения Ν-[3(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид формулы 2
Иминоструктура этого соединения предусматривает, что в водной среде оно может гидролизоваться (как это характерно для иминов) по схеме 1 с образованием 2-формил-3-п-нитрофенилиндола (3) и гидрохлорида аминогуанидина
- 1 021432
Способ получения Ы-[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорида формулы 2, основан на взаимодействии 2-формил-3-(4-нитрофенил)аминоиндола [9, 10] с аминогуанидином в присутствии соляной кислоты при нагревании в спирте ректификате, обеспечивающем технологически приемлемые условия получения целевого продукта из доступного сырья и без применения особых условий проведения процесса.
Новое соединение проявляет ценные фармакологические свойства: оказывает системное противовоспалительное действие, а также проявляет свойства хондропротективного агента.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими конкретными примерами выполнения.
Пример 1. Синтез Ы-[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорида формулы 2.
Смесь 1 г (0,356 ммоль) 2-формил-3-(4-нитрофенил)аминоиндола, 0,58 г (0,43 ммоль) аминогуанидина карбоната, 0,87 мл (0,86 ммоль) концентрированной соляной кислоты, 0,87 мл воды и 26 мл этанола ректификата кипятят 1,5 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают спиртом и ацетоном. Получают 1,23 г гидрохлорида, который перекристаллизовывают в смеси этанол-вода (3:1). Выход 0,8 г (65%). Т.пл. 310-312°С.
При больших загрузках вещество кристаллизовали из водного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА).
Полученное соединение характеризуется следующими данными ЯМР-спектра.
Спектр ' Н (ДМСО-δ... δ, м.д.): 6,75 и 8,03 7,02, 7,26, 7,44 (все м. по 1Н, 2Н, 1Н, 4Н, 7Н), 7,83 (уш.с, 4Н, НЫ-СН=ЫН2), 8,18 (с. 1Н-а-Н), 9,21, 11,69, 11,98 (уш.с. по 1Н, ЫН(РЬ), ΝΗ (индол), ΝΗ+).
Пример 2. Изучение токсических свойств соединения.
Исследование соединения формулы 2 проводилось ίη νίνο в сравнении с самыми эффективными нестероидными противовоспалительными препаратами - вольтареном и индометацином, главным недостатком которых является указанный выше ульцерогенный эффект. Для определения доз, в которых данное соединение необходимо изучать по фармакологическим показателям, в первую очередь необходимо определение его острой токсичности. Опыты проведены на мышах-самцах массой 18-20 г. Соединение 2 вводили внутрь в виде суспензии с водой. Каждую дозу вводили пяти животным. Наблюдали за поведением и состоянием животных в течение 5 дней. Величину показателя ЛД50, характеризующего дозу, вызывающую гибель 50% испытуемых животных, рассчитывали по методу Кербера.
Таблица 1. Влияние исследуемого соединения на гибель мышей
Доза, в мг/кг внутривенно Количество животных в группе Гибель животных Примечание
Живы Погибли
500,0 5 5 0 Поведение животных без изменений
1000,0 5 5 0 Поведение животных без изменений.
1500,0 5 5 0 Поведение животных без изменения.
2000,0 5 4 1 Животные подавлены.
Учитывая гибель одного животного из пяти только при внутривенном введении препарата в дозе 2000,0 мг/кг, можно утверждать, что исследуемое соединение относится по ГОСТ 12.1.007-76 (Классификация производственных вредных веществ по степени опасности) как минимум к 3 классу - умеренно
- 2 021432 опасные вещества, а учитывая, что при введении внутрь ЛД50 может превышать 5000 мг/кг, данное соединение формулы 2 можно отнести к 4 классу - малоопасные вещества, т.е. соединение практически не токсично.
Пример 3. Изучение противовоспалительной активности.
Активность изучена по методикам, представленным в Методических рекомендациях по экспериментальному (доклиническому) изучению новых нестероидных противовоспалительных средств, для скринингового изучения новых соединений, на моделях перитонита у мышей, вызванного липополисахаридом (ЛПС) и каррагенином [4].
1. Перитонит у мышей, вызванный каррагенином.
Исследование выполнено согласно методу, описанному в работе [5]. Опыты проведены на мышахсамцах массой 23-24 г, в каждой группе по 10 животных. Исследуемые соединения вводили зондом в желудок за 1,5 ч до внутрибрюшинного введения 0,2 мл 1% λ-каррагенина, через 4 ч животных забивали и измеряли в мл количество экссудата в перитониальной полости. Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики для биологических исследований (определение среднеарифметической стандартной ошибки при сопоставлении средних использовали критерий ΐ Стьюдента).
2. Перитонит у мышей, вызванный ЛПС.
Антиэкссудативное действие изучали на мышах-самцах массой 22-23 г при перитоните, вызванном внутрибрюшинным введением липополисахарида (ЛПС), выделенного из ЕксйепсЫа сой (81§ша), 1,0 мг/кг, как описано в [6], через 4 ч животных забивали (ингаляцией СО2), вскрывали брюшную полость и измеряли объем экссудата в мл. Исследуемые соединения и препараты сравнения вводили внутрь (рег о§) за 1 ч до ЛПС, контролем в исследовании были мыши, получавшие по 0,3 мл физиологического раствора внутрь до введения ЛПС. Каждая исследуемая группа состояла из 10 животных.
Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики для биологических исследований (определение среднеарифметической стандартной ошибки при сопоставлении средних использовали критерий ΐ Стьюдента).
Результаты исследования
Результаты, полученные в ходе эксперимента, и оценка противовоспалительной активности соединения 2 отражены в табл. 2.
Таблица 2. Противовоспалительная активность соединения 2 на моделях перитонита у мышей
Исследуемые соединения Доза, в мг/кг (внутрь) Число животных в группе Противовоспалительная активность на модели перитонита, вызванного каррагенином, в % от контроля Противовоспалительная активность на модели перитонита, вызванного ЛПС, в % от контроля
Соединение 25,0 10 3,9 2,2
формулы 2 50,0 10 21,6* 46,7*
100,0 10 45,1* 88,9*
200,0 10 84,3* 100,0*
Вольтарен 25,0 10 80,4* 82,2*
50,0 10 90,2* 95,6*
100,0 10 100,0* 100,0*
Аминогуани 50,0 10 25,5* 51,1*
дин 100,0 10 70,6* 73,3*
200,0 10 84,3* 91,1*
*- р< 0,05 при сравнении с контролем
Перитонит у крыс , вызванный ЛПС.
Антиэкссудативное действие изучали на крысах-самцах массой 170-180 г при перитоните, вызванном внутрибрюшинным введением липополисахарида (ЛПС), выделенного из ЕксйепсЫа сой (81§ша) 1,0 мг/кг. Метод выполнен согласно [6]: через 4 ч животных умерщвляли (ингаляцией СО2), вскрывали брюшную полость и измеряли объем экссудата в мл. Исследуемые соединения и препараты сравнения вводили внутрь (рег о§) за 1 ч до ЛПС, контролем в исследовании были крысы, получавшие по 0,3 мл физиологического раствора внутрь до введения ЛПС. Каждая исследуемая группа состояла из 7 животных.
Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики для биологических
- 3 021432 исследований (определение среднеарифметической стандартной ошибки при сопоставлении средних использовали критерий ΐ Стьюдента).
Результаты исследования
Оценка противовоспалительной активности соединения 2 в сравнении с вольтареном и аминогуанидином представлена в табл. 3.
Таблица 3. Противовоспалительная активность соединения формулы 2 на модели перитонита у крыс
Исследуемые соединения Доза, в мг/кг (внутрь) Число животных в группе Противовоспалительная активность на модели перитонита, вызванного ЛПС, в % от контроля ЭД5Й, в мг/кг.
Соединение 10,0 7 2,0
формулы 2 25,0 7 26,0* 48,0 ± 4,5
50,0 7 58,0*
75,0 7 78,0*
100,0 7 100,0*
Вольтарен 10,0 7 22,0
25,0 7 65,0* 20,0 ± 1,5
50,0 7 84,0*
75,0 7 100,0*
Аминогуанид 25,0 7 4,0
ИН 50,0 7 22,0* 70,0 ±2,5
75,0 7 58,0*
100,0 7 78,0*
200,0 7 100,0*
*- р< 0,05 при сравнении с контролем
Изучена противовоспалительная активность соединения формулы 2. Как видно из результатов, приведенных в табл. 2 и 3, обсуждаемый здесь потенциальный лекарственный препарат формулы 2 на использованных фармакологических моделях несколько уступает вольтарену, но превосходит аминогуанидин.
Соединение 2 обладает противовоспалительным действием. Для большинства нестероидных противовоспалительных препаратов характерно часто встречающееся побочное действие - повреждение слизистой оболочки желудка и проявление ульцерогенного действия.
В этой связи изучение язвообразующего действия у потенциальных нестероидных противовоспалительных препаратов дает возможность, с одной стороны, выявить наличие и выраженность ульцерогенного эффекта, а с другой - косвенно судить о влиянии изучаемого вещества на биосинтез простогландинов.
Методы исследования
Исследование язвообразующего действия соединения 2 выполнено в соответствии с Методическими рекомендациями по экспериментальному (доклиническому) изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов [4] и выполнено по следующей схеме:
1. Исследование раздражающего действия соединений на желудок у мышей в дозе в 5 раз выше фармакологической при однократном введении.
2. Исследование язвообразующего действия соединений в дозе, равной фармакологической, при хроническом введении в течение 7 дней.
3. Усиление язвообразующего действия исследуемых соединений в сочетании с 0,6 Н соляной кислотой.
4. Усиление язвообразующего действия исследуемых соединений в сочетании с известными нестероидными противовоспалительными средствами (индометацином).
1. Исследование раздражающего действия соединения 2.
Мышей-самцов массой 23-24 г лишали пищи в течение 24 ч, доступ к воде не ограничивали. Количество мышей в группе 10.
Исследуемое соединение 2 в дозе 500 мг/кг вводили зондом в желудок, через 6 ч животных забивали, извлекали желудки и подсчитывали число язв, а также рассчитывали ульцерогенный индекс в баллах. Оценку ульцерогенного эффекта проводят по 4-бальной шкале: 0 - отсутствие повреждений, 0,5 - гипе- 4 021432 ремия, 1 - единичные незначительные повреждения (1 или 2 точечных кровоизлияний), 2 - множественные повреждения (эрозии, точечные кровоизлияния), 3 - значительные и множественные повреждения слизистой (эрозии, кровоизлияния), 4 - грубые повреждения, охватывающие всю поверхность слизистой (массивные кровоизлияния, эрозии, перфорации).
2. Исследование раздражающего действия соединения 2.
Мышам-самцам массой 23-24 г в течение 7 дней вводили соединение 2 в дозе 200 мг/кг внутрь. На 7-й день животных умерщвляли ингаляцией СО2, извлекали желудки и подсчитывали число язв. В качестве препаратов сравнения применяли внутрь: индометацин в дозе 20 мг/кг, вольтарен - 50 мг/кг и аминогуанидин - 200 мг/кг. Каждая исследуемая группа состояла из 10 животных.
3. Усиление язвообразующего действия исследуемых соединений в сочетании с 0,6 Н соляной кислотой.
Мышей-самцов массой 23-24 г лишали пищи в течение 24 ч, доступ к воде не ограничивали. Соединение 2 в дозе 100 мг/кг вводили зондом в желудок за 1 ч до введения 0,6 Н соляной кислоты (5 мл/кг), через 4 ч животных забивали, извлекали желудки и подсчитывали число язв.
В качестве препаратов сравнения применяли внутрь: индометацин в дозе 20 мг/кг, вольтарен - 50 мг/кг и аминогуанидин - 200 мг/кг. Каждая исследуемая группа состояла из 10 животных.
4. Усиление язвообразующего действия соединения 2 известными нестероидными противовоспалительными средствами [1, 4].
Мышей-самцов массой 23-24 г лишали пищи в течение 24 ч, доступ к воде не ограничивали. Соединение 2 в дозе 100 мг/кг вводили зондом в желудок за 1 ч до введения индометацина (20 мг/кг), через 5 ч животных забивали, извлекали желудки и подсчитывали число язв. В качестве препаратов сравнения применяли вольтарен в дозе 50 мг/кг и аминогуанидин в дозе 200 мг/кг; все препараты вводили животным внутрь. Каждая исследуемая группа состояла из 10 животных.
Полученные результаты.
Результаты, полученные в ходе исследований, и оценка ульцерогенного действия соединения формулы 2 в сравнении с вольтареном, индометацином и аминогуанидином представлены в табл. 4.
Таблица 4. Язвообразующее действие исследуемых препаратов при различных схемах язвообразования
Исследуемые соединения Средний ульцерогенный индекс в баллах при введении исследуемых соединений однократное дозе 500,0 мг/кг Средний ульцерогенный индекс в баллах при хроническом введении в дозе используемой для фармакологически х исследований. Средний ульцерогенный индекс в баллах при сочетанном применении исследуемых препаратов с индометацином Средний ульцерогенный индекс в баллах при сочетанном применении исследуемых препаратов с соляной кислотой
2 0 0 2,2 0,15
Аминогуанид ин 0 0,19 0,15
Вольтарен - 0,35 2,5 0,55
Индометацин - 1,15 2,4
Контроль - - 2,0 0,2
*- р< 0,05 при сравнении с контролем
Как видно из полученных результатов, соединение формулы 2 не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку желудка как при однократном введении внутрь в дозе 500,0 мг/кг, так и при хроническом введении в дозе 200,0 мг/кг внутрь; также соединение формулы 2 не усиливает язвообразования при сочетанном его применении с 0,6 Н соляной кислотой или индометацином в дозе 20 мг/кг. Препараты сравнения вольтарен и индометацин проявили ульцерогенные эффекты, характерные для нестероидных противовоспалительных средств.
Таким образом, соединение формулы 2 исследовано на наличие у него ульцерогенного действия и показано, что соединение 2 не оказывает раздражающего и ульцерогенного действия на ряде моделей язвообразования, также как аминогуанидин и в отличие от вольтарена и индометацина.
Пример 4. Изучение хондропротекторной активности.
Соединение формулы 2 было изучено также на модели хронического артрита (адъювантный артрит) у крыс линии Вистар. Установлено, что исследуемое соединение препятствовало генерализации воспалительного процесса, уменьшая лейкоцитоз, уровень фактора некроза опухолей - ΤΝΡα в плазме крови и выраженность проявления реакции гиперчувствительности замедленного типа (по данным рентгенологического исследования мелких пястнофаланговых и дистальных межфаланговых суставов задней пора- 5 021432 женной конечности). Соединение в дозе 50 мг/кг снижало уровень ΤΝΡα, по своей эффективности было сопоставимо с препаратом сравнения индометацином. Соединение формулы 2 в дозировке 50 мг/кг наиболее эффективно препятствовало образованию склероза суставных поверхностей и сужению межфаланговых суставов задней стопы, превосходя по эффективности препарат сравнения.
Снижение толщины хряща в группах с применением разных концентраций нового соединения по сравнению с группой интактных крыс было достоверным, хондропротекторное воздействие соединение формулы 2 проявило в дозе 50 мг/кг.
На основании вышеприведенных экспериментальных исследований был сделан вывод, что новое соединение обладает при внутрижелудочном введении (аналог перорального) системным противовоспалительным действием (уменьшает лейкоцитоз и выработку противовоспалительного цитокина ΤΝΡα). Исследуемый препарат в дозах 50 и 75 мг/кг уменьшал выраженность отека задней конечности, а в дозе 50 мг/кг частично препятствовал развитию дистрофии межсуставного хряща скакательного сустава. В этой же дозе препарат проявлял наиболее выраженное (превышающее индометацин) хондропротективное действие в отношении межфаланговых суставов пораженной конечности (рентгенологические данные). При внутрижелудочном введении (аналог перорального) препарат проявлял системное противовоспалительное действие (снижение отека, лейкоцитоза, уровня ΤΝΡα, хондропротективное действие), что можно связать с купированием развития реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Оценка других видов фармакологической активности соединения 2 показала, что оно обладает противоаллергической, антигипоксической и анальгетической активностью. Все выявленные виды фармакологической активности соединения 2 сохранялись при использовании его не только в виде гидрохлорида, но и в виде других фармацевтически приемлемых солей (например Να, К, Са, Мд), а также в виде комплексных соединений с приемлемыми в фармацевтике комплексонами (например, с глицирризиновой кислотой).
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, изд. 13, Харьков, Торгсин, 1997.
2. Заауебга ТЕ., ВПЬаг Τ.Κ., ^ПЪатз И.Ь., е! а1. 1. Меб. СЬет. 1997, 40, 1947.
3. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота, М., Вузовская книга, 2004.
4. Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов. Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля ЛС МЗ России, 2000, № 1, с. 44-50.
5. Си//осгеа 8., Ма//оп Е., Иидо Ь., е! а1. Рго!есйуе ейес!з о£ п-асе!у1суз!еше оп 1ипд щиту апб геб Ъ1ооб се11 тобШсайоп шбисеб Ъу саггадеепап ίη !Ье га!, РА8ЕВ ί., 2001, 15(7), р. 1187-1200.
6. Егеупа А.М., Раи1 1., ВеИеуШе 1., е! а1. Ка! регйопеа1 тасгорЬаде ргосоади1ап! апб ПЪппо1уНс асЦуШез. Ап ехргеззюп о£ !Ье 1оса1 1пйатта!огу гезропзе, Сотр. ВюсЬет. РЬу8ю1. А. 1991, ν. 99, N 4, р. 517-524.
7. Уоде1 Н.О. Игид И1зсоуегу апб еуа1иа!юп: РЬагтасо1одюа1 аззауз. 8ргшдег, 2008.
8. Патент РФ КИ № 2167856.
9. Рябова С.Ю., Тугушева Н.З., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Хим. фарм. журн. 1996, т.30, №7, с. 4246.
10. Рябова С.Ю., Расторгуева Н.А., Лисица Е.А. и др. Известия АН, Сер. хим., 2003, №6, с. 13121323.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. ^[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид формулы 2 или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Применение соединения по п.1 в качестве противовоспалительного средства.
  3. 3. Применение соединения по п.1 в качестве хондропротективного средства.
EA201201286A 2010-03-15 2011-03-11 N-[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью EA021432B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010109357/04A RU2478618C2 (ru) 2010-03-15 2010-03-15 Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью
PCT/RU2011/000142 WO2011115527A1 (ru) 2010-03-15 2011-03-11 Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)- индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201286A1 EA201201286A1 (ru) 2013-04-30
EA021432B1 true EA021432B1 (ru) 2015-06-30

Family

ID=44649441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201286A EA021432B1 (ru) 2010-03-15 2011-03-11 N-[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8642784B2 (ru)
EP (1) EP2548866B1 (ru)
EA (1) EA021432B1 (ru)
RU (1) RU2478618C2 (ru)
UA (1) UA106122C2 (ru)
WO (1) WO2011115527A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2017122165A (ru) * 2014-11-25 2018-12-26 Ямаха Хацудоки Кабусики Кайся Система подачи тока, система подачи электрической мощности и устройство управления
RU2699550C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") Способ количественного определения n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен]аминогуанидина метансульфоната в плазме крови

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095347C1 (ru) * 1991-03-22 1997-11-10 Сандос АГ Аминогуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2167856C2 (ru) * 1995-07-15 2001-05-27 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Соли производных амидина и ингибитора циклооксигеназы, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095347C1 (ru) * 1991-03-22 1997-11-10 Сандос АГ Аминогуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2167856C2 (ru) * 1995-07-15 2001-05-27 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Соли производных амидина и ингибитора циклооксигеназы, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GARUTI, L. Ricerche su sostanze ad attivita antiviale. Nota XVIII. Bis-amidinoidrazoni di dialdeidi aromatiche N-eterocicliche. II Farmaco, Edizione Scientifica, 1981, 36(6), pp. 393 399, junction IV a, b *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010109357A (ru) 2011-09-20
EP2548866A1 (en) 2013-01-23
US8642784B2 (en) 2014-02-04
EP2548866B1 (en) 2014-07-09
US20130012724A1 (en) 2013-01-10
RU2478618C2 (ru) 2013-04-10
EP2548866A4 (en) 2013-08-07
WO2011115527A1 (ru) 2011-09-22
UA106122C2 (ru) 2014-07-25
EA201201286A1 (ru) 2013-04-30
WO2011115527A8 (ru) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100343243B1 (ko) 항-염증성및/또는진통성활성을가지는니트릭에스테르들과그제조방법
Abuo-Rahma et al. 1, 2, 4-Triazole/oxime hybrids as new strategy for nitric oxide donors: synthesis, anti-inflammatory, ulceroginicity and antiproliferative activities
Sujith et al. Regioselective reaction: synthesis and pharmacological study of Mannich bases containing ibuprofen moiety
Husain et al. 2-Arylidene-4-(4-phenoxy-phenyl) but-3-en-4-olides: synthesis, reactions and biological activity
JPS5840956B2 (ja) アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
RU2240997C2 (ru) Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе
SU1240355A3 (ru) Способ получени производных тиазолидина
AU2012255935B2 (en) Compounds for use in treatment of mucositis
Tozkoparan et al. Design and synthesis of some thiazolotriazolyl esters as anti-inflammatory and analgesic agents
Assarzadeh et al. Synthesis of new thiazolo [3, 2-b][1, 2, 4] triazole-6 (5 H)-one derivatives as potent analgesic and anti-inflammatory agents
JP2009525338A (ja) 抗アレナウイルス化合物
Tiwari et al. Microwave assisted synthesis and QSAR study of novel NSAID acetaminophen conjugates with amino acid linkers
JPS6229566A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
JP2013515766A (ja) イマチニブジクロロ酢酸塩及びそれを含む抗癌剤組成物
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
EA021432B1 (ru) N-[3-(4-нитрофениламино)индол-2-илметилен]аминогуанидина гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью
Abouzid et al. Synthesis and biological evaluation of new heteroaryl carboxylic acid derivatives as anti-inflammatory-analgesic agents
JPS63310872A (ja) ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤
JPH0543698B2 (ru)
JPS63310820A (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフエノール　チオアルキルアミド化合物
NL8200607A (nl) 2-amino-3(halogeenbenzoyl)-methylfenylazijnzuren, en zouten daarvan.
WO2019031470A1 (ja) 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
Rafea et al. Synthesis of New Ibuprofen Derivatives Containing (Oxothiazolidin-3-yl) Amino Moiety with Expected Biological Activity.
BRPI0611096A2 (pt) (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
JP5395905B2 (ja) 抗炎症化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM RU