EA021148B1

EA021148B1 - Шипучие таблетки для ингаляционного применения

Info

Publication number: EA021148B1
Application number: EA200971113A
Authority: EA
Inventors: Марко Джентиле; Марко Кантарини
Original assignee: Домпе С.П.А.
Priority date: 2007-06-22
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2015-04-30
Also published as: ES2601860T3; PL2170348T3; EA200971113A1; HUE030605T2; WO2009000473A2; HRP20161388T1; SI2170348T1; EP2170348B1; DK2170348T3; PT2170348T; LT2170348T; BRPI0814716A2; CY1118181T1; WO2009000473A3; EP2170348A2

Abstract

Изобретение относится к шипучей таблетке для экстемпорального приготовления суспензии для ингаляционного введения, включающей по меньшей мере одно нерастворимое в воде действующее вещество, первоначальный размер частиц которого составляет от 0,5 до 7 мкм, где указанное действующее вещество выбирают из кортикостероидов и муколитических средств; кислое соединение, выбранное из лимонной кислоты и винной кислоты; и основное соединение, выбранное из карбоната, бикарбоната, термически обработанного карбоната и термически обработанного бикарбоната; а также неионное или ионное поверхностно-активное вещество. Таблетку растворяют в растворе до получения тонкодисперсной суспензии. Суспензия сохраняет исходное распределение частиц лекарственного вещества по размеру, обеспечивая достижение терапевтического окна вдыхаемой фракции.

Description

Настоящее изобретение относится к шипучим таблеткам, содержащим по меньшей мере одно микронизированное нерастворимое в воде действующее вещество для экстемпорального приготовления суспензии, подходящей для ингаляционного применения.

Таблетки добавляют к воде или к раствору, где они растворяются с формированием тонкодисперсной суспензии. Суспензия сохраняет исходное распределение частиц действующего вещества по размеру, обеспечивая достижение терапевтического окна вдыхаемой фракции.

Предшествующий уровень техники изобретения

Размер частиц является очень важным рассматриваемым фактором при введении ингаляционных препаратов. Сообщают, что оптимальный размер частиц для проникновения в полость легких находится в диапазоне 0,5-7,0 мкм.

Более мелкие частицы не могут задерживаться в бронхиолах и бронхах и в основном выдыхаются, тогда как более крупные частицы застревают в дыхательном древе до поступления в бронхиолы.

Нерастворимые в воде лекарственные средства, такие как кортикостероиды и муколитические средства, часто используют посредством ингаляционного введения в форме суспензий для небулизации, обычно из дозированного аэрозоля. Указанный путь введения имеет такое преимущество, что лекарственное средство в рекомендованных дозах оказывает местное действие в легких, без существенной системной активности.

Например, кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, будесонид, флунизолид, бетаметазон, триамцинолон, мометазон, циклесонид, широко используются для профилактики симптомов астмы с помощью ингаляций.

В \νϋ 2004/022132 описана твердая рецептура для экстемпорального приготовления жидкой композиции для небулизации. Приготовление осуществляют путем импрегнирования или осаждения концентрированного раствора или суспензии активного ингредиента на твердый инертный материал носителя. Инертная подложка может быть изготовлена из природного или синтетического полимера, тканевых или нетканевых волокон, бумажных или неорганических материалов, в виде одного слоя или в виде многослойной структуры, в форме листов или полосок, пленки, мембраны, ячеек, лунок или губки. Непосредственно перед применением раствор или суспензию активного ингредиента восстанавливают путем погружения подложки в стерильную воду или водный раствор.

Однако коммерческие продукты с действующими веществами кортикостероидами, такие как ингаляционные суспензии беклометазона, имеют недостаток очень вариабельного распределения частиц по размеру из-за образования агрегатов, что, таким образом, влияет на фракцию лекарственного средства, которая действительно достигает нижних отделов дыхательного тракта. Более того, образование агрегатов вызывает осаждение частиц действующего вещества, таким образом также влияя на дозировку действующего вещества.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что проблема выраженной гранулометрической дисперсии обычно используемых ингаляционных суспензий может быть преодолена путем экстемпорального приготовления ингаляционной суспензии из шипучих таблеток. Действительно, как будет подробно показано в экспериментальном разделе ниже в настоящем описании, в настоящее время было обнаружено, что суспензии, полученные из шипучих таблеток, сохраняют исходный размер частиц лекарственного вещества.

Следовательно, задачей настоящего изобретения являются шипучие таблетки, включающие микронизированный нерастворимый в воде активный ингредиент, и их применение для получения суспензии для ингаляционного введения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к шипучей таблетке для экстемпорального приготовления суспензии для ингаляционного введения, где указанная таблетка включает по меньшей мере одно нерастворимое в воде действующее вещество, первоначальный размер частиц которого составляет от 0,5 до 7 мкм, где указанное действующее вещество выбирают из кортикостероидов и муколитических средств; кислое соединение, выбранное из лимонной кислоты и винной кислоты; и основное соединение, выбранное из карбоната, бикарбоната, термически обработанного карбоната и термически обработанного бикарбоната; неионное или ионное поверхностно-активное вещество.

В предпочтительном варианте указанное действующее вещество выбирают из группы, состоящей из беклометазона дипропионата, флутиказона пропионата, будесонида, флунизолида, бетаметазона, триамцинолона, мометазона, циклезонида и собрерола, наиболее предпочтительно из беклометазона дипропионата и флутиказона пропионата.

Применение шипучих таблеток по изобретению позволяет получать суспензию, которая сохраняет оригинальный размер частиц лекарственного вещества и, давая лучший вариант размера частиц, усиливает эффективность местного лечения.

Суспензия, восстановленная непосредственно перед применением путем введения шипучей таблетки в устройство для небулизации, заранее заполненное водным раствором, предпочтительно физиологическим раствором, ингалируется после полного разрушения таблетки, обеспечивая композицию, которая

- 1 021148 попадает в терапевтический диапазон размера частиц.

Существуют другие преимущества в использовании твердой композиции вместо раствора или суспензии; твердые лекарственные продукты действительно обладают лучшей химической и физической стабильностью и более легким применением и транспортировкой.

Более того, они не нуждаются в консервантах в композиции, таким образом повышая приемлемость и переносимость вводимого продукта.

Когда необходима половина дозы, таблетки могут быть разделены на две части, и стабильность оставшейся половины таблетки существенно выше, чем половины дозы раствора или суспензии.

Краткое описание чертежей

Описание сопровождается следующими чертежами:

на фиг. 1А и 1В показано сравнение между распределением частиц необработанного материала и суспензии из шипучих таблеток беклометазона дипропионата (ΒΌΡ) по размеру;

на фиг. 2А и 2В показано сравнение между распределением частиц необработанного материала беклометазона дипропионата (ΒΌΡ) и коммерчески доступной водной суспензии ΒΌΡ по размеру;

на фиг. ЗА и 3В показано сравнение между распределением частиц необработанного материала и суспензии из шипучей таблетки флутиказона пропионата по размеру.

Подробное описание изобретения

Первой задачей настоящего изобретения является шипучая таблетка для экстемпорального приготовления суспензии для ингаляционного введения, включающая микронизированное нерастворимое в воде действующее вещество.

Действующее вещество, присутствующее в таблетке по настоящему изобретению, микронизировано перед рецептированием таблетки до размера частиц предпочтительно между 0,5 и 7 мкм.

В соответствии с настоящим изобретением термин нерастворимое в воде действующее вещество указывает, что растворимость действующего вещества является такой, что для растворения 1 г молекулы необходимо от 100 до более чем 10000 мл воды.

Предпочтительными действующими веществами для использования в таблетках по настоящему изобретению являются кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, будесонид, флунизолид, бетаметазон, триамцинолон, мометазон, циклезонид или нерастворимые в воде муколитические средства, такие как собрерол. Такие действующие вещества могут использоваться отдельно или в комбинации.

Наиболее предпочтительными соединениями, которые могут включаться в шипучие таблетки, являются беклометазона дипропионат и флутикозона пропионат.

Состав вспомогательных веществ, используемых в шипучей таблетке, должен быть таковым, чтобы таблетка растворялась в короткое время с быстрым шипением, не давая остатков или не полностью растворившихся масс.

Вспомогательные вещества композиции должны быть совместимыми с рассматриваемым путем введения (сТг. 1паеЦус 1пдгеФеп1 Ошбе, ΡΌΑ, 1996 - 1ийа1а1оту тои!е).

В подробностях таблетка по изобретению включает следующие вспомогательные вещества.

Кислые соединения: лимонная кислота (безводная или моногидрат, или дигидрат), винная кислота или другие подобные органические кислоты.

Основные соединения: карбонат, бикарбонат, термически обработанный карбонат или термически обработанный бикарбонат.

Поверхностно-активные вещества: они отвечают за увлажнение плохорастворимого лекарственного вещества в водной среде после полного растворения таблетки. Могут быть использованы неионные поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты), а также ионные поверхностно-активные вещества (например, 8Ό8).

Другими необязательными вспомогательными веществами являются следующие.

Вяжущие вещества: если выбирают влажную грануляцию, раствор вяжущего вещества необходим для формирования гранул.

Могут быть использованы РУР и другие обычные вяжущие вещества в зависимости от выбранной методики.

Адсорбирующие вещества: могут быть применимыми для абсорбирования избыточной влаги гранул.

Смазывающие вещества: они должны быть совместимыми с ингаляционным путем. Бензоат натрия или подобные вещества могут быть эффективными в смазывании смесей перед прессованием.

Разбавители: необходимы для достижения подходящей окончательной массы таблетки. Для этой цели могут быть использованы лактоза, маннит, крахмал и другие разбавители.

Вспомогательные вещества не должны усиливать общий вкус и запах таблетки; в некоторых случаях они должны корректировать некоторые неблагоприятные органолептические свойства лекарственного вещества.

Для этой цели могут быть необходимы модифицирующие вкус агенты для маскировки неприятного вкуса лекарственных средств. Необходимо, действительно, напомнить, что пар, выпускаемый небулайзе- 2 021148 ром, конденсируется в полости горла или носа, таким образом обеспечивая ощущение горечи, кислоты и т.д.

Способы получения шипучих таблеток могут быть различными, в соответствии с определенными нуждами лекарственного средства, которое необходимо рецептировать.

Получение может происходить непосредственным прессованием лекарственного вещества и вспомогательных веществ или после стадии гранулирования.

Лекарственные вещества могут быть или гранулированы с вспомогательными веществами, или добавлены в виде порошков к гранулированным вспомогательным веществам, но исследования показали, что наилучшие профили размеров частиц получали гранулированием лекарственного вещества, по меньшей мере, с некоторыми вспомогательными веществами.

Примерами методик гранулирования являются следующие.

la) Влажное гранулирование/гранулирование в псевдоожиженном слое.

Обычно в смеси находятся кислые и основные углеродные соединения. Такие вспомогательные вещества отвечают за шипучесть таблеток при их помещении в водную среду. При выборе методики влажного гранулирования или гранулирования в псевдоожиженном слое важно сохранять кислое и основное соединение хорошо разделенными (например, кислое соединение гранулируют с лекарственным средством и/или некоторыми другими вспомогательными веществами, тогда как основное соединение добавляют к высушенным гранулам до прессования таблеток) во избежание процесса вскипания во время получения.

Примерами влажного гранулирования/гранулирования в псевдоожиженном слое являются следующие.

a) Перемешивание при нагревании на масляной бане или песчаном нагревателе.

Порошки смешивают при нагревании. Когда используют вспомогательные вещества, содержащие связанные молекулы воды, вода действует в порции как гранулирующий агент при ее высвобождении из кристаллической структуры. Стадия смешивания помогает распределению воды, таким образом обеспечивая однородную смесь влажных гранул.

Затем гранулы просеивают и сушат до желаемого содержания воды.

b) Гранулирование в псевдоожиженном слое.

Часть порции (вспомогательные вещества и/или лекарственное средство) гранулируют с водой и раствором вяжущего вещества (например, поливинилпирролидона). Затем гранулы сушат в псевдоожиженном слое до достижения желаемой остаточной влажности.

lb) Сухое гранулирование.

Сухие порошки смешивают и прессуют в крупные массы или полоски. Такие агломераты затем измельчают в более мелкие гранулы до желаемого размера частиц.

Оригинальная порошкообразная смесь лекарственного вещества и вспомогательных веществ должна быть прессуемой и текучей для легкого прессования. Также не должно быть склонности к утрамбовке в дозаторе и оснащении таблеточного пресса.

Следующей задачей настоящего изобретения является применение шипучей таблетки по изобретению для экстемпорального приготовления суспензии для ингаляционного введения.

Суспензию получают, добавляя шипучую таблетку в воду или в водный раствор, где она разрушается. Предпочтительно указанная вода или водный раствор являются стерильными.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения водным раствором является физиологический раствор.

Таблетки альтернативно могут быть добавлены к раствору по меньшей мере одного водорастворимого действующего вещества. Предпочтительно указанным действующим веществом являются водорастворимые муколитические средства, предпочтительно выбираемые из группы, состоящей из амброксола или собрерола или средств, расширяющих бронхи, предпочтительно выбираемых из сальбутамола или ипратропия хлорида.

- 3 021148

Примеры

Шипучие таблетки беклометазона дипропионата.

Получение шипучей таблетки, содержащей 0,8 мг беклометазона дипропионата. Состав таблетки, полученной для настоящего исследования, указан в табл. 1.

Таблица 1

Состав шипучих таблеток беклометазона дипропионата

Ингредиент	Количество на таблетку
Беклометазона дипропионат	0, 8 мг
Бикарбонат натрия	31 мг
Безводная лимонная кислота	25 мг
Лактоза	8,4 мг
Полисорбат 20	2 мг
Бензоат натрия	2,8 мг

Вышеуказанные ингредиенты перемешивали с использованием вышеописанной методики гранулирования в псевдоожиженном слое и затем гранулы прессовали.

Когда таблетку помещали в сосуд ингаляционного устройства, заранее заполненный физиологическим раствором, после быстрого разрушения таблетки образовывалась суспензия. Технологические свойства таблетки и восстановленной суспензии после разложения суммированы в табл. 2.

Таблица 2

Свойства таблетки/восстановленной суспензии

Проводили гранулометрический анализ конечной суспензии. Кривые распределения сравнивали с коммерческим необработанным материалом (материалом, который использовали для получения коммерчески доступного ΒΌΡ). Как может быть видно из данных, показанных в табл. 3 и на фиг. 1А, 1В и 2А, 2В, имели место небольшие или абсолютно не было различий между размером частиц необработанного материала и суспензии, полученной при растворении шипучей таблетки.

Таблица 3

Гранулометрический анализ необработанного материала и суспензии из шипучей таблетки беклометазона дипропионата

Необработанный материал
Медиана	1,638 мкм
Мода	1,654 мкм
100% частиц	<7,62 мкм
Суспензия из шипучей таблетки
Медиана	1,643 мкм
Мода	2,031 мкм
100% частиц	<6,86 мкм

- 4 021148

В качестве решающего эксперимента указан гранулометрический анализ и распределение частиц по размеру коммерчески доступной водной ингаляционной суспензии ΒΌΡ. Как может быть видно из табл. 4 и фиг. 2А и 2В, размер частиц водной суспензии шире и средние значения существенно больше, чем у необработанного материала.

Таблица 4

Гранулометрический анализ беклометазона дипропионата в коммерчески доступной водной ингаляционной суспензии ΒΌΡ

Водная ингаляционная суспензия
Медиана	14,239 мкм
Мода	18,484 мкм
100% частиц	<50,47 мкм

Шипучие таблетки флутиказона пропионата.

Получение шипучей таблетки, содержащей 0,5 мг флутиказона пропионата. Состав таблетки, полученной для настоящего исследования, указан в табл. 5.

Таблица 5

Состав шипучих таблеток флутиказона пропионата

Ингредиент	Количество на таблетку
Флутиказона пропионат	0,5 мг
Бикарбонат натрия	22,15 мг
Безводная лимонная кислота	18,4 мг
Лактоза	26,315 мг
Полисорбат 20	0,085 мг
Бензоат натрия	2,55 мг

Вышеуказанные ингредиенты смешивали с использованием методики гранулирования в псевдоожиженном слое, описанной выше, и затем гранулы прессовали.

Когда таблетку помещали в сосуд ингаляционного устройства, заранее заполненный физиологическим раствором, образовывалась суспензия после быстрого разрушения таблетки. Технологические свойства таблетки и восстановленной суспензии после разрушения суммированы в табл. 6.

Таблица 6

Проводили гранулометрический анализ конечной суспензии. Кривые распределения сравнивали с коммерческим необработанным материалом (материалом, который использовали для получения коммерчески доступного ΒΌΡ). Как может быть видно из данных, показанных в табл. 7 и на фиг. ЗА и 3В, была небольшая или абсолютно не было разницы между размером частиц необработанного материала и суспензии, полученной при растворении шипучей таблетки.

- 5 021148

Таблица 7

Гранулометрический анализ необработанного материала и суспензии из шипучей таблетки флутиказона пропионата

Сырой материал
Медиана	1,664 мкм
Мода	2,135 мкм
100% частиц	<5 мкм
Суспензия из шипучей таблетки
Медиана	1,89 мкм
Мода	2,187 мкм
100% частиц	<7,5 мкм

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Шипучая таблетка для экстемпорального приготовления суспензии для ингаляционного введения, включающая по меньшей мере одно нерастворимое в воде действующее вещество, первоначальный размер частиц которого составляет от 0,5 до 7 мкм, где указанное действующее вещество выбрано из кортикостероидов и муколитических средств;

кислое соединение, выбранное из лимонной кислоты и винной кислоты;

основное соединение, выбранное из карбоната, бикарбоната, термически обработанного карбоната и термически обработанного бикарбоната;

неионное или ионное поверхностно-активное вещество.

2. Шипучая таблетка по п.1, где указанное действующее вещество выбрано из группы, состоящей из беклометазона дипропионата, флутиказона пропионата, будесонида, флунизолида, бетаметазона, триамцинолона, мометазона, циклезонида и собрерола.

3. Шипучая таблетка по п.1 или 2, где указанное действующее вещество выбрано из беклометазона дипропионата и флутиказона пропионата.