EA020132B1 - Новые производные триазиндиона в качестве модуляторов рецептора гамк - Google Patents

Новые производные триазиндиона в качестве модуляторов рецептора гамк Download PDF

Info

Publication number
EA020132B1
EA020132B1 EA200970451A EA200970451A EA020132B1 EA 020132 B1 EA020132 B1 EA 020132B1 EA 200970451 A EA200970451 A EA 200970451A EA 200970451 A EA200970451 A EA 200970451A EA 020132 B1 EA020132 B1 EA 020132B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dioxo
dihydro
methoxy
phenyl
acetamide
Prior art date
Application number
EA200970451A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970451A1 (ru
Inventor
Эрик Риге
Брайс Кампо
Антуан Джибелин
Карим Мхалла
Original Assignee
Аддекс Фарма С.А
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аддекс Фарма С.А filed Critical Аддекс Фарма С.А
Publication of EA200970451A1 publication Critical patent/EA200970451A1/ru
Publication of EA020132B1 publication Critical patent/EA020132B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим формуле III, в которых определения В, X, X, Х, Х, X, E и L даны в описании; соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представляют собой положительные аллостерические модуляторы (усилители) рецепторов гамма-аминомасляной кислоты подтипа В ("ГАМК"), которые можно применять в способах лечения или предотвращения заболеваний или нарушений, включающих лечение тревожности, депрессии, эпилепсии, шизофрении, когнитивных нарушений, спастичности и ригидности скелетной мускулатуры, повреждения спинного мозга, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, церебрального паралича, невропатических болей и пристрастия к кокаину и никотину, панического расстройства, посттравматических стрессовых расстройств, неотложного недержания мочи, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, временных релаксаций нижнего сфинктера пищевода, функциональных желудочно-кишечных нарушений и синдрома раздраженного кишечника.

Description

Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим формуле III; соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представляют собой положительные аллостерические модуляторы (усилители) рецепторов гамма-аминомасляной кислоты подтипа В (ГАМКВ), которые можно применять для разработки способов лечения или предотвращения заболеваний или нарушений, включающих лечение тревожности, депрессии, эпилепсии, шизофрении, когнитивных нарушений, спастичности и ригидности скелетной мускулатуры, повреждения спинного мозга, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, церебрального паралича, невропатических болей и пристрастия к кокаину и никотину, панического расстройства, посттравматических стрессовых расстройств, неотложного недержания мочи, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, временных релаксаций нижнего сфинктера пищевода, функциональных желудочно-кишечных нарушений и синдрома раздраженного кишечника.
Предпосылки изобретения
Аминокислота ГАМК γ-аминомасляная кислота, САВЛ) представляет собой основной ингибиторный (тормозной) нейромедиатор в мозгу взрослого млекопитающего, который регулирует множество физиологических и психологических процессов. Воздействие ГАМК происходит через два основных класса рецепторов: ионотропных ГАМКа рецепторов подтипа а (включающих ГАМКс; САВАа, САВАс) и метаботропных ГАМК рецепторов подтипа Б (САВАВ) (Н111 апб Вотеегу, №1иге 1981, 290, 149-152; Вогтапп, 1., Тгепбз Рйагшасок 8сг 2000, 21, 16-19). Рецепторы ГАМКВ присутствуют в большинстве участков мозга млекопитающих на пресинаптических окончаниях и постсинаптических нейронах, и они задействованы в тонкой настройке тормозящей синаптической передачи. Стратегическое положение рецепторов ГАМКв в нейронных сетях, позволяющее модулировать активность различных нейромедиаторных систем, делает их мишенями целевого воздействия фармакологических агентов, предназначенных для лечения нарушений центральной и периферической нервной системы (Ве!!1ег е! а1., Рйузю1 Ееу. 2004, 84, 835-867; Сгуап апб Каиршапп, Тгепбз Рйагшасо1 8сг 2005, 26, 36-43).
Рецептор ГАМКВ принадлежит семейству класса III (С1азз-Ш Рашйу) сопряжённых с С-белком рецепторов (СРСК), также как и рецепторы глутамата, Са2+, феромонов и потенциальных соединений, определяющих вкус (Рт е! а1., Рйагшасо. ТЬег. 2003, 98, 325-354). Характерной общей чертой всех членов этого семейства является крупный внеклеточный Ν-концевой домен, содержащий называемый Венериной мухоловкой центр связывания ортостерического лиганда и семь трансмембранных (7ТМ) спиральных сегментов плюс внутриклеточный С-концевой домен, который участвует в активации рецептора и связывании с С-белком (Воскаей апб Рт, ЕМВО1. 1999, 18, 1723; Саке/ е! а1., 1. ВюкСйеш. 1999, 274, 13362-13369). Тем не менее, отличительной особенностью рецептора ГАМКВ является то, что он функционирует в виде гетеродимера по меньшей мере двух гомологичных субъединиц, обозначаемых ГАМКВ1 и ГАМКВ2 (Каиршап е! а1, №!иге 1997, 386, 239-246; Согбоп е! а1., 1. Вю1.Скеш. 1999, 12, 76077610; Маг§е!а-Мйгоу1с е! а1., РNА8 2001, 98, 14649-14654; ВеШег е! а1., Рйузю1 Ееу. 2004, 84, 835-867). Ортостерические лиганды рецептора ГАМКВ связываются только с Ν-концевым участком, называемым Венериной мухоловкой, субъединицы ГАМКВЬ которая, в свою очередь, активирует ассоциированную ГАМКВ2 субъединицу гетеродимера. Именно эта последняя субъединица отвечает за связывание и активацию С-белка (Саке/ е! а1., ЕМВО 1. 2001, 20, 2152-2159; Эикеу е! а1., 1. Вю1. Сйеш. 2002, 277, 32363241; Р1п е! а1., Вюсйеш. Рйагшасок 2004, 68, 1565-1572). В результате происходит ингибирование активности аденилилциклазы и последующего образования циклического АМФ (аденозинмонофосфата) и модулирование активности внутренне направленных калиевых каналов и потенциал-зависимых кальциевых каналов.
Некоторые исследования, проведённые на нокаутных мышах (КО-мыши, КО шлсе (мыши, у которых выключены определенные гены)), позволили обнаружить роль, которую играет гетеродимерный рецептор ГАМКВ1В2 при некоторых нарушениях ЦНС. Мыши, у которых отсутствует субъединица ГАМКВ1, страдают спонтанными припадками и гипералгезией (повышенной болевой чувствительностью) (8с1ш1ег е! а1, №игоп 2001, 31, 47-58). Указанные поведенческие характеристики находятся в тесной связи с отсутствием у указанных КО-мышей всех биохимических и электрофизиологических ответных реакций ГАМКВ. В этих исследованиях также наблюдали явное нарушение реакций пассивного избегания, что свидетельствует о нарушении процессов памяти. Также было обнаружено, что у мышей с дефицитом ГАМКВ1 повышена тревожность по сравнению с соответствующим мышами дикого типа (МошЬегеаи е! а1, Nеιι^ор^усI1орI1а^тасо1оду 2004, 29, 1050-1062). Аналогичные результаты были получены на КО-мышах с дефицитом ГАМКВ2, у которых наблюдали все те же поведенческие характеристики, что и у КО-мышей с дефицитом РАМКВ1 (Саззшап е! а1, 1. №игозсг 2004, 24, 6086-6097). Кроме того,
- 1 020132 было показано, что гипоактивность системы ГАМК была связана со спастичностью, эпилепсией, тревожностью, стрессом, нарушениями сна, депрессией, пристрастиями и болевыми ощущениями ЩаМ апб Еобдсгз. Р8усйорйагшасо1оду 1996, 128, 380-397; недавно опубликованный обзор: Опд апб Кегг, ΟΝ8 Эгид Эеу. 2005, 11, 317-334); в то время как, напротив, гиперактивность ГАМК-эргической системы была связана с шизофренией (В1ит апб Мапп, Ιηΐ. 1. №игор8усйорйагшасо1. 2002, 5, 159-179).
Баклофен представляет собой мощный и селективный агонист рецептора ГАМКВ, и в настоящее время это единственный и часто используемый клинический медикамент, применяемые для лечения спастичности и ригидности (Моп1апе е1 а1, №иго1оду 2004, 63, 1357-1363). Кроме того, все эффективные фармакологические вещества, применяемые для лечения панических расстройств, повышают синаптическую передачу через ГАМК, в то время как анксиолитические средства (нейролептики) и антидепрессанты, не обладающие указанной активностью, не эффективны при лечении панических расстройств. Было показано, что баклофен чрезвычайно эффективно снижает количество панических приступов и симптомов тревожности, определяемых в соответствии со шкалой тревожности Гамильтона (НашШоп), шкалой Зунга (2ипд) и дополнительной шкалой повышенной возбудимости Катца Ка1х-К (Вгез1о\\· е1 а1, Аш. 1. Рзус1па1гу 1989, 146, 353-356). Эгаке и сотрудники предполагают, что баклофен может быть полезен для симптоматической терапии ветеранов, страдающих хроническим посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР). Полученные ими результаты показали, что проводимая терапия хорошо переносится, и приводит к значительному снижению общих симптомов ПТСР и сопутствующих депрессии и тревожности у пациентов, страдающих хроническим ПТСР, вызванным участием в военных действиях (Эгаке е1 а1, Апп. РйагшасоЛег. 2003, 37, 1177-1181). Недавно было проведено исследование воздействия баклофена на преимпульсное ингибирование (ргериНе 1пЫЬй1оп (РР1)) акустической реакции испуга (асоизбс з1аг11е гезропзе (А8К)), в котором было предложено использование рецепторов ГАМКВ в качестве возможных новых мишеней для фармакологического лечения психотических расстройств (Войа1о е1 а1, Р8усйорйагшасо1оду 2004, 171, 322-330). Несмотря на то что было показано, что баклофен представляет собой мощное терапевтическое средство для лечения таких нарушений, как тревожность и спастичность, его применение было ограничено из-за его плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер, очень краткого времени воздействия, расслабляющего воздействия на мускулатуру, гипотермических и седативных побочных воздействий, а также увеличения толерантности у пациентов, подвергаемых лечению (Нейегап е1 а1, №иго8с1епсе Ьейегз 2006, 403, 195-200).
Новое направление в разработке селективных соединений, воздействующих на ОРСК (сопряжённые с О-белком рецепторы (С-Рго1еш Соир1еб КесерЫг)), состоит в идентификации молекул, которые в соответствии с аллостерическими механизмами способны модулировать указанный рецептор путем связывания с центром, отличным от высоко консервативного ортостерического центра связывания. Эта концепция была принята как чрезвычайно важная в целом для фармакологии рецепторов семейства ΙΙΙ. Например, были описаны модуляторы для рецепторов, чувствительных к Са2+ (№ше1й е1 а1., И8Р 6,031,003), для метаботоропных глутаматных рецепторов (обзор опубликован Ми1е1, Ехрей Орш. Т1ег. патенты 12:1-8, 2002; Кй/еп, Мабпезеп апб Тйошзеп, Ваис С1ш. Рйагшасок Тох1со1 97:202-13, 2005) и совсем недавно - для рецепторов ГАМКВ (иг\\у1ег е1 а1, Мо1. Рйагшасок 2001, 60, 963-971; заявки №О 2005/094828; №О 2006/001750; №О 2006/063732; №О 2006/048146; №О 2006/07486; №О 2006/136442; №О 2007/014843; ϋδ 2007/027204; №О 2007/073297; №О 2007/073298; №О 2007/073299; №О 2007/073300). Эти лиганды не активируют рецептор сами по себе, но, например, в случае рецептора ГАМКВ, повышают активность ГАМК в присутствии указанного эндогенного агониста (Рш е1 а1, Мо1. Рйагшасок 2001, 60, 881-884; иг\\у1ег е1 а1, Nеи^орйа^тасо1. 2005, 48, 343-353). Мутационный анализ однозначно показал, что связывание известных положительных аллостерических модуляторов рецептора ГАМКВ не происходит в ортостерическом центре; напротив, это связывание осуществляется по меньшей мере для СОР7930 в аллостерическом центре на участке, включающем семь трансмембранных сегментов субъединицы ГАМКВ2 (Вше! е1 а1, 1. ВЫ. С1еш. 2004,279,29085-29901).
В отношении терапии полагают, что положительные аллостерические модуляторы имеют несколько преимуществ по сравнению с соединениями, действующими как ортостерические агонисты, поскольку они эффективны лишь в присутствии эндогенного лиганда и, следовательно, их действие скоррелировано с физиологической нейротрансмиссией как во времени, так и пространстве. С другой стороны, ортостерические агонисты активируют рецепторы независимо от синаптической активности, что может приводить к нежелательным побочным эффектам.
Недавние исследования, включающие использование С839783 Щ,№-дициклопентил-2-метилсульфанил-5-нитропиримидин-4,6-диамина), проведенное Сгуап с сотрудниками, показали, что положительное модулирование рецепторов ГАМКВ может представлять собой новую терапевтическую стратегию для разработки анксиолитических средств, имеющих улучшенный профиль побочных воздействий по сравнению с баклофеном (Сгуап е1 а1., 1. Рйагш. Ехр. Тйегар. 2004, 310, 952-963). Данные исследования показали, что С839783 оказывает воздействие при исследовании на моделях тревожности на животных, например, при проведении таких тестов, как приподнятый крестообразный лабиринт (крысы), приподнятый нулевой лабиринт (мыши и крысы) и вызванная стрессом гипертермия (мыши). Кроме того, как и ожидалось, положительный аллостерический модулятор, который не оказывает никакого влияния на ак
- 2 020132 тивность рецептора в отсутствии Г АМК, но аллостерически повышает сродство рецептора Г АМКВ к эндогенной Г АМК, не оказывает побочного действия на двигательную активность, результаты испытаний с вращающемся стержнем, температуру тела и сокращение мышц при введении доз, составляющих от 0,1 до 200 мг/кг, п.о. (перорально). Напротив, введение эффективных доз баклофена животным при исследовании моделей тревожности вызывает у них указанные побочные эффекты. В заключение следует отметить, что представленные данные показывают, что 6839783 и положительные аллостерические регуляторы рецепторов ГАМКВ в общем представляют собой полезные и инновационные анксиолитические средства, не имеющие побочных эффектов, свойственных баклофену. Интересным примером использования таких соединений в доклинических исследованиях являются результаты лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (6а8Что-Е8орйадеа1 ЯеДих Э+еазе (6ЕЯЭ)) и самовведения кокаина у крыс при помощи С6Р7930 и 6839783, которые показали активность указанных соединений (8ιηί11ι еЧ а1, Рзусйорйаттасо1оду 2004, 773, 105-111; АО 03/090731).
Недавно было показано, что 3,3'-диарилпропил-1-арилэтиламины и 3-арилпропил-1-арилэтиламин представляют собой новый класс модуляторов рецепторов ГАМКВ, поскольку они усиливают ответную реакцию на баклофен в мозгу (Кегг еЧ а1, АизЧ. 1. СЬет. 2006, 59, 445-456), а также модулируют как пре-, так и постсинаптические рецепторы ГАМКВ в срезах мозга крыс (Опд еЧ а1, Еиг. 1. РЬагт. 2005, 507, 3542).
В патентных публикациях ΌΕ 10255416 и АО 9730980 описаны производные триазиндиона, обладающие гербицидными свойствами. Было показано, что указанные триазиндионы также активны как фунгициды (ЕР 0438717), усиливают рост простейших организмов (ЕР 0232932, АО 00006172), связывают РРАЯ-α и -γ (ЕЯ 02866339), ингибируют Р2Х7 (И8 25288288, АО 04058270) и ингибируют выработку 1Ь-5 (интерлейкина-5) (АО 09902505).
Ни одно из конкретных описанных соединений не аналогично по структуре соединениям, предлагаемым согласно настоящему изобретению. Неожиданным образом было обнаружено, что соединения, отвечающие общей формуле I, проявляют повышенную активность и селективность по отношению к рецептору ГАМКВ.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения такого состояния млеко питающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого определяется или усиливается посредством нейромодуляторного действия модуляторов ГАМКв.
Графические материалы
Фиг. А иллюстрирует способность соединения 4.02 в концентрации 10 мкМ (микромоль) повышать связывание [6ΤРγ358] в мембранах мозга крыс, вызываемое действием 15 мкМ баклофена, агониста рецепторов ГАМКВ, но при этом не оказывать собственного воздействия на эти рецепторы.
Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложены новые соединения, отвечающие общей формуле I
ι и
Х4г ,Х2 Ха
I а также стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где
В выбран из группы, включающей С6-Сю-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителей Υ, С5-С10-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Υ, гетероарильную группу, которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Υ, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из Ν, О, 8;
Υ представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -ΝΘ2, -СН -СЕ3, возможно замещенных -(С;-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С;-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОЯ\ -(С0-С6)алкил1НЯI 2Я3, -(С0-С6)алкил-С(=НЯ4)НЯ2Я3, -(С0-С6)алкил-8Я2, -(С0-С6)алкил-НЯ2С(=О)Я3, -(С0-С6)алкил1НЯ2С(=О)2Я3, -(С0-С6)алкил-НЯ28(=О)2Я3, -(С0-С6)алкил-НЯ4С(=О)НЯ2Я3, -(С0-С6)алкил-8(=О)Я2, -(С0С6)алкил-8(=О)2Я2, -(С -С..;1.1ки.1-8( ОуНЮТЯ/ -(С0-С6)алкилС(=О)Я2, -(С -С..)азкиз-С( О)ОН'. -(С0С6)алкил-С(=О)НЯ3, -(С0-С6)алкилС(=НЯ2)Я3 или -(С0-С6)алкилС(=НОЯ!)Я3, гетероарила, гетероарилал кила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарила, гетероциклоалкила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь 1- 3 020132 независимо выбранных заместителей, включающих атом галогена и группы -СН -(С1 -Сб)алкил, -О(С0С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил) (С0С3)алкиларил) или -Н((С0-С6)алкил)(С0-С3)алкилгетероарил);
Каждый из К1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)К5;
К5 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил и -(С6-С10)арил; каждый из К2, К3 и К4 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6) алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН -(С1-С6)алкил-О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -М(С0-С6)алкил)2. -Н((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители К2, К3, К4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила; каждый из Х1, Х2,Х3, Х4 и Х5 независимо выбраны из группы, состоящей из -СК6=, -Ν=;
К представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -СН -СЕ3, -Ν02, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК7, -(С0-С6)алкилНК8К9, -(С00-С6)алкил-С(=НК0)НК8К9, -(С0-С6)алкил-8К8, -(С0-С6)алкил-НК8С(=О)К9, -(СО-С6)алкилК8С(=О)2К9, -(С0-С6)алкил-НК88(=О)2К9, -(С0-С6)алкил-НК10С(=О)НК8К9, -(С0-С6)алкил-8(=О)К8, -(С0-С6) алкил-8(=О)2К8, -(С0-С6)алкил-8(=О)2НК8К9, -(С0-С6)алкил-С(=О)К8, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК7, -(С1-С6) алкилС(=О)НК N , -(С0-С6)алкил-С(=НК )К или -(С0-С6)алкил-С(=НОК )К , гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -ΟΝ, -(С1С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0С6)алкил))((С0-С3)алкиларил)) или -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил)); Каждый из К7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)К11;
К11 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10)арил;
каждый из К8, К9 и К10 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Н((С0С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил);
Е выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -НО2, -СН -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилОК12, -(С<0-С6)алкил-НК13К14, -(С<0-С6)алкил-С(=4, -(С0-С6)алкил-8К12, -(С0-С6)алкил1НК13С(=О)К14, -(С0-С6)алкил-НК13С(=О)2К14, -(С-С калкил-ХК % О);К \ -(С -С..)алкил-\К''С( О) -(С0-С6)алкил-8(=О)К13, -(С0-С6)алкил-8(=О)2К13, -(С -С..)алкил-8( ОХНИ -(С0-С6)алкилС(=О)К13, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК13, -(С -С..)алкил-С( О)\Н';К \ -(С -С..)алкилС( НК' ;)К или -(С0-С6) алкил-С(=НОК13)К14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -СН возможно замещенных -(С'-С6)алкила, -О(С0-С6)алкила, -О(С3-С7)циклоалкила, -О(арила), -О(арил)-(С0-С3)алкила, -О(гетероарила), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкила, -О(С' -С3)алкиларила, -О(С' -С3)алкилгетероарила, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларила) или -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарила)).
Каждый из К12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С'-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, (С3-С7)циклоалкил, -С(=О)К16;
К16 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С'-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10) арил;
каждый из К13, К14 и К15 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С'-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетеро
- 4 020132 арил)-(С0-С3)алкил, -Ы((С0-С6)алкил)2, -Ы((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Ы((С0-С6)алкил)(арил);
Если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х3 не представляет собой СН= или -СЕ=, не включены в настоящее изобретение;
Если Е представляет собой -СЫ, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение:
4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрил,
4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-
1,2,4-триазин-6 -карбонитрил;
каждый из ν1 и \ν3 независимо выбирают из -Ы= или -С(=О);
каждый из ν2 и ν4 независимо выбирают из -С= или -Ν-;
Ь независимо выбирают из группы, включающей -((С1-С5)алкил-От)-, имеющий 1-6 заместителей Т; т равно 0 или 1;
Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, фтора, -ОСЕ3, -ЫО2, -СЫ, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С217 ι о 1 о л/у
С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОЯ -(С0-С6)алкил-ЫЯ Я , -(С0-С6)алкил-С(=ЫЯ ) ЫЯ18Я19, -(С0-С6)алкил18, -(С0-С6)алкил-ЫЯ18С(=О)Я19, -(С()-С6)алкил-ЫЯ18С(==О)2Я19, -(С-С..)\Я% (=О)2Я19, -(С0-С6)алкил-ЫЯ20С(=О)ЫЯ18Я19, -(С0-С6)алкил-8(=О)Я18, -(С0-С6)алкил-8(=ОЦЯ18, -(С0-С6)алкил-8(=О)2ЫЯ18Я19, -(С0-С6)алкилС(=О)Я18, -(С0-С6)алкилС(=О)ОЯ17, -(С0-С6)алкилС(=О)ЫЯ18Я19, -(С0-С6) алкилС(=ЫЯ18)Я19 или -(С0-С6)алкил-С(=ЫОЯ17)Я19, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, арила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1С3)алкилгетероарил, -Ы((С0-С6)алкил))((С0-С3)алкиларил)) или -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
Каждый из Я17 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)Я21;
Я21 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10) арил;
19 20 каждый из Я , Я и Я независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил алкиларил, алкилгетероарил, арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей, атом галогена, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Ы((С0-С6)алкил)2, -Ы((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Ы((С0-С6)алкил)(арил);
О представляет собой -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)ЫЯ22-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)ЫЯ22-, -ЫЯ22-, -ЫЯ22С(=О)-, -ЫЯ22С(=О)2-, -ЫЯ22С(=8)-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)2-;
Я22 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил и -(С6-С10)арил.
Любой атом Ы может представлять собой Ы-оксид. Частные случаи соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению и представленных формулой I, представляют собой соединения, отвечающие формуле II, представленной ниже II * * *
II и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где
В выбирают из группы, включающей С6-С10-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителей
- 5 020132
Υ, С5-Сю-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Υ, гетероарильную группу, которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Υ, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из Ν, О, 8;
Υ представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -ΝΟ2, -ΟΝ, -СЕ3, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК', -(С0-С6)алкилΝΚ2Κ3, -(С0-С6)алкил-С(=:№4)]МК2К3, -(С0-С6)алкил-БК2, -(Со-СЦалкил-Н^С^ОЖ3, -(С0-С6)алкилΝΚ2Ο(=Ο)2Κ3, -(Со-СЦалкил-НК^^О^К3, -(Со-СЦалкил-НК+^ОЖ^3, -(С0-С6)алкил-Б(=О)К2, -(С0С6)алкил-8(=О)2Я2) -(С -С6);1крил-Б( ())41+10. -(С0-С6)алкил-С(=О)К2, -(С0-Сб)алкил-С(=О)ОК1, -(С0СЭалкил-С^О)^^3, -(С^С^алкил-С^НК^К3 или -(С^СЦалкил-С^НОК^К3, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -СН -(С1-С6)алкил, -О(С0С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3) алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -И((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
Каждый из К1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)К5;
К5 выбирают из группы, включающей водород, -(С1-С6)алкил и -(С6-С10)арил;
каждый из К2, К3 и К4 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН -(С1-С6)алкил) -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -И((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или Н((С0-С6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители К2, К3, К4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила;
каждый из Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбирают из группы, состоящей из -СК6=, -Ν=;
К6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -СН, -СЕ3, -НО2, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -(С3С6)циклоалкила, -(С2-С6) алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК7, -(С0С6)алкил-НК8К9, -(С-С..)алкил-С( \К' )\К8К. -(С0-С6)алкил-БК8, -(С0-С6)алкил-НК8С(=О)К9, -(С0С6)алкил-НК8С(=О)2К9, -(С0-С6)алкил-ХК88(=О)2К9, -(С(-СТикил-ХК0С(==О)НК8К9, -(С0-С6)алкил-Б(=О)К8, -(С0-С6)алкилБ(=О)8, -(С0-С6)алкил-8(=О)2ХК8К9, -(С0-С6)алкил-С(=О)К8, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК7, -(С1-С6)алкил(=О)ХК К , -(С0-С6)алкил-С(=ХК )К или -(С0-С6)алкилС(=ХОК )К , гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -СН -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -Х((С0-С6)алкил)2, -Х((С0-С6)алкил)((С0С3)алкиларил) или -Х((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
каждый из К7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)К11;
К11 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10)арил;
каждый из К8, К9 и К10 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Х((С0-С6)алкил)2, -Х((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Х((С0-С6)алкил)(арил);
выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -ХО2, -СН -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК12, -(С0-С6)алкил-НК13К14, -(С -С..)алкил-С( НК'5)НК13К14, -(^^алкил-БК12, -(С0-С6)алкил-НК13С(=О)К14, -(С0-С6)алкил-НК13С(=О)2К14, -(Со-С6)алкил-ΝК13Б(=Ο)2К14, -(Со-С6)алкил-ΝК15С(=Ο)ΝК13К14, -(С0-С6) алкил-Б(=О)К13, -(С0-С6)алкил-Б(=О)2К13, -(С0-С6)алкил-Б(О)2НК13К14, -(С0-С6)алкилС(=О)К13,-(С0-С6) алкил-С(=О)ОК13,-(С0-С6)алкилС(=О)НК13К14, -(С0-С6)алкилС(=НК13)К14 или -(С0-С6)алкилС(=НОК13)К14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл
- 6 020132 может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -СИ, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -О(С0-С6)алкила, -О(С3-С7)циклоалкила, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкила, -О(гетероарила), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкила, -О(С1-С3)алкиларила, -О(С1-С3)алкилгетероарила, -И((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларила) или -И((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарила);
каждый из К12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, -С(=О)К16;
К16 выбирают из группы, включающей водород, -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10)арил;
каждый из К13, К14 и К15 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СИ, -(С1 -С6)алкилО(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -И((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -И((С0-С6)алкил)(арил);
Если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х3 не представляет собой СН= или -СЕ=, не включены в настоящее изобретение;
Если Е представляет собой -СИ, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение:
4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрил,
4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-
1,2,4-триазин-6 -карбонитрил;
\ν3 выбирают из группы, включающей -И= или -С(=О);
каждый из ν2 и ν4 независимо выбирают из -С= или -И=;
Ь независимо выбирают из группы, включающей -((С1-С3)алкил-От)-, имеющий 1-6 заместителей Т; т равно 0 или 1;
Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, фтора, -ОСЕ3, -ИО2, -СИ, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-О , -(С0-С6)алкил-ИК К , -(С0-С6)алкил-С(=ИК ) ИК18К19, -(С0-С6)алкил-8К18, -(С0-С6)алкил-ИК18С(=О)К19, (С(гС6)алкил-ИК18С(==ОБК19, -(С0-С6)алкилИК188(=О)2К19, -(С0-С6)алкил-ИК20С(=О)ИК18К19, -(С0-С6)алкил-8(=О)К18, -(С0-С6)алкил-8(=О)2К18, -(С0С6)алкил-8(=О)2ИК18К19, -(С0-С6)алкил-С(=О)К18, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК17, -(С0-С6)алкилС(=О)ИК18К19, -(С0-С6)алкилС(=ИК18)К19 или -(С0-С6)алкилС(=ИОК17)К19, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, арила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -СИ, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -И((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -И((С0-С6)алкил)((С0С3)алкилгетероарил);
каждый из К17 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)К21;
К21 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10) арил;
19 20 каждый из К , К и К независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил алкиларил, алкилгетероарил, арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СИ, -(С1-С6)алкилО(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -И((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -И((С0-С6)алкил)(арил);
О представляет собой -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)ИК22-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)ИК22-, -ИК22-, -ИК22С(=О)-, -ИК22С(=О)2-, -ИК22С(=8)-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)2-; К22 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил и -(С6-С10)арил;
любой атом И может представлять собой И-оксид.
- 7 020132
Частные случаи соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению и представленных формулой II, представляют собой соединения, отвечающие формуле III, представленной ниже
и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения, где
В выбирают из группы, включающей С6-С10-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителей Υ, С5-С10-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Υ, гетероарильную группу, которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Υ, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из Ν, О, 8;
Υ представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСР3, -ΝΘ2, -ΟΝ, -СР3, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОЕ1, -(С0-С6)алкилNЕ2Е3-(С0-С6)алкил-С(=NЕ4)NЕ2Е3, -(С0-С6)алкил-8Е2, -(С0-С6)алкил-НК:С(=О)Р31. -(С0-С6)алкил\КС( О)7К\ -(С<гС6)алкил-№28(=О)7К\ -(С0-С6)алкил-№4С(=О)№2Е3, -(С<гСб)алкил-8(==О)Е2, -(Ο>-Ο6) алкил-8(=О)2Е2, -(С0-С6)алкил-8(=О)2ИЕ2Е3, -(С0-С6)алкилС(=О)Е2, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОЕ1, -(С0-С6) 2 3 2 3 1 3 алкилС(=О^Е Е , -(С0-С6)алкилС(=НК )Е или -(С0-С6)алкилС(=НОР )Е , гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -6Ν, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -И((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -И((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
Каждый из Е1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)Е5;
Е5 выбирают из группы, включающей водород, -(С1-С6)алкил и -(С6-С10)арил;
каждый из Е2, Е3 и Е4 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -6Ν, -(С1-С6)алкил1 -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -И((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -И((С0-С6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители Е2, Е3, Е4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила;
каждый из Х1, Х2,Х3, Х4 и Х5 независимо выбирают из группы, состоящей из -СЕ6=, -Ν=; Е6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСР3, -6Ν, -СР3, -ΝΘ2, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6) алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОЕ7, -(С0-С6)алкил-ИЕ8Е9, -(С0С6)алкил-С(=№1(>Е8Е9, -(С0-С6)алкил-8Е8, -(С0-С6)алкил-№8С(=О)Е9, -(С0-С6)алкил-№8С(=О)2Е9,
-(С0-С6)алкил-ИЕ88(=О)2Е9, -(С0-С6)алкил-ИЕ10С(=О^Е8Е9, -(С0-С6)алкил-8(=О)Е8, -(С0-С6)алкил8(=О)2Е8, -(С0-С6)алкил-8(=О)2ИЕ8Е9, -(С0-С6)алкил-С(=О)Е8, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОЕ7, -(С1-С6)алкилС(=О^Е Е , -(С0-С6)алкил-С(=NЕ )Е или -(С0-С6)алкилС(=NОЕ ) , гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -6Ν, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -И((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил))((С0С3)алкиларил)) или -И((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил));
каждый из Е7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10) арилалкил, -С(=О)Е11;
Е11 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10)арил;
каждый из Е8, Е9 и Е10 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,
- 8 020132 гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Ы((С0-С6)алкил)2, -Ы((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Ы((С0-С6)алкил)(арил);
Е выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -ЫО2, -СЫ, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил ОК12, -(С0-С6)алкил-ЫК13К14, -(С0-С6)алкил-С(=ЫК15)ЫК13К14, -(С0-С6)алкил-8К12, -(С0-С6)алкил-ЫК13С (=О)К14, -(С0-С6)алкил-ЫК13С(=О)2К14, -(С0-С6)алкил-ЫК138(=О)2К14, -(С0-С6)алкил-ЫК15С(=О)ЫК13К14, -(С0-Сб)алкил-8(=О)К13, -(С -С..)алкил-8( О)7К';. -(С -С..)алкил-8( О)7ЫК';К'4. -(С0-Сб)алкил-С(=О)К13, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК13,-(С0-С6)алкил-С(=О)ЫК13К14, -(С0-С6)алкил-С(=ЫК13)К14 или -(С0-С6)алкилС(=ЫОК13)К14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -СЫ, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -О(С0-С6)алкила, -О(С3С7)циклоалкила, -О(арила), -О(арил)-(С0-С3)алкила, -О(гетероарила), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкила, -О(С1-С3)алкиларила, -О(С1-С3)алкилгетероарила, -Ы((С0-С6)алкил)2, -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С3) алкиларила) или -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарила));
каждый из К12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, (С3-С7)циклоалкил, -С(=О)К16;
К16 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10) арил;
каждый из К13, К14 и К15 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогено, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Ы((С0-С6)алкил)2, -Ы((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Ы((С0С6)алкил)(арил);
Если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х3 не представляет собой СН= или -СЕ=, не включены в настоящее изобретение;
Если Е представляет собой -СЫ, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение:
4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрил,
4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-
1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
Ь независимо выбирают из группы, включающей -((С1-С5)алкил-От)-, имеющий 1-6 заместителей Т; т равно 0 или 1;
Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, фтора, -ОСЕ3, -ЫО2, -СЫ, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК17, -(С0-С6)алкил-ЫК18К19, -(С0-С6)алкилС(=ЫК20)ЫК18К19, -(С0-С6)алкил-8К18, -(С0-С6)алкил-ЫК18С(=О)К19, -(С0-С6)алкил-ЫК18С(=О)2К19, -(С0-С6) алкил-ЫК188(=О)2К19, -(С0-С6)алкил-ЫК20С(=О)ЫК18К19, -(С0-С6)алкил-8(=О)К18, -(С0-С6)алкил-8(=О)2К18, -(С0-С6)алкил-8(=О)2ЫК18К19, -(С0-С6)алкилС(=О)К18, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК17, -(С0-С6)алкилС(=О)ЫК18К19, -(С0-С6)алкил-С(=ЫК18)К19 или -(С0-С6)алкил-С(=ЫОК17)К19, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, арила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -Ы((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
каждый из К17 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)К21;
- 9 020132
В21 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10) арил;
19 20 каждый из В , В и В независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогено, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил алкиларил, алкилгетероарил, арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН, -(С1-С6)алкил, О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0С6)алкил)(арил);
представляет собой -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)НВ22-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)НВ22-, -НВ22-, -НВ22С(=О)-, -НВ22С(=О)2-, -НВ22С(=8)-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)2-; В22 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил и -(С6-С10)арил;
Любой атом Н может представлять собой Н-оксид.
Более предпочтительные соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению и отвечающие формуле III, представляют собой соединения, отвечающие формуле ΙΙΙ.Α
и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где В выбирают из группы, включающей С6-Сю-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителей Υ, С5-Сю-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Υ, гетероарильную группу, которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Υ, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из Ν, О, 8;
Υ представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -ΝΟ2, -СН -СЕ3, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОВ1, -(С0-С6)алкилНВ2В3, -(С)-С6)алкил-С(==ΝΚ4)ΝΚ2Β3, -(С0-С6)алкил-8В2, -(С0-С6)алкил-НВ2С(=О)В3, -(С0-С6)алкилНВ2С(=О)2В3, -(С0-С6)алкил-НВ28(=О)2В3, -(С0-С6)алкил-НВ4С(=О)НВ2В3, -(С0-С6)алкил-8(=О)В2, -(С0-С6) алкил-8(=О)2В2, -(С0-С6)алкил-8(=О)2НВ2В3, -(С0-С6)алкилС(=О)В2, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОВ1, -(С0-С6) э -2 о о ί о алкилС(=О)НВ В , -(С0-С6)алкилС(=НВ )В или -(С0-С6)алкилС(=НОВ )В , гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарил; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил));
каждый из В1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)В5;
В5 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил и -(С6-С10)арил;
каждый из В2, В3 и В4 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители В2, В3, В4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила;
каждый из Х1, Х2,Х3, Х4 и Х5 независимо выбирают из группы, состоящей из -СВ6=, -Ν=; В представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -СН, -СЕ3, -НО2, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6) алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОВ7, -(С0-С6)алкил-НВ8В9, -(С0-С6) алкил-С(=НВ10)НВ8В9, -(С0-С6)алкил-8В8, -(С0-С6)алкил-НВ8С(=О)В9, -(С0-С6)алкил-НВ8С(=О)2В9, -(С0С6)алкил-НВ88(=О)2В9, -(С0-С6)алкил-НВ10С(=О)НВ8В9, -(С0-С6)алкил-8(=О)В8, -(С0-С6)алкил-8(=О)2В8, -(С0-С6)алкил-8(=О)2НВ8В9, -(С0-С6)алкил-С(=О)В8, -(С0-С6)алкилС(=О)ОВ7, -(С1-С6)алкил-С(=О)НВ8В9, (С0-С6)алкил-С(=НВ8)В9 или -(С0-С6)алкил-С(=НОВ7)В9, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила,
- 10 020132 арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -ΟΝ, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил))((С0-С3) алкиларил)) или -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил));
каждый из К7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)К11;
К11 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10)арил;
каждый из К8, К9 и К10 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Н((С0С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил);
Е выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -НО2, -СН, -СЕ3, -(С1С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК12, -(С0-С6)алкил-НК13К14, -(С0С6)алкил-К12, -(С0-С6)алкил-НК13С(=О)К14, -(С0-С6)алкил-НК13С(=О)2К14, -(С0-С6)алкил-НК138(=О)2К14, -(С0-С6)алкил-НК15С(=О)НК13К14, -(С0-С6)алкил-8(=О)К13, -(С0-С6)алкил-8(=О)2К13, -(С<)-С6)алкил-8(=О)2 ΝΕΙ3Ε14. -(С0-С6)алкилС(=О)К13, -(С0-С6)алкилС(=О)ОК13, -(С0-С6)алкил-С(=О)НК13К14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, СН возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -О(С0-С6)алкила, -О(С3-С7)циклоалкила, -О(арила), -О(арил)(С0-С3)алкила, -О(гетероарила), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкила, -О(С1-С3)алкиларила, -О(С1-С3)алкилгетероарила, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларила) или -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарила);
каждый из К12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, (С3-С7)циклоалкил, -С(=О)К16;
К16 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6С10)арил;
каждый из К13, К14 и К15 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН, (С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил);
Если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х3 не представляет собой СН= или -СЕ=, не включены в настоящее изобретение;
Если Е представляет собой -СН, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение:
4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрил,
4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-1риазин-6-карбонитрил, 4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-
1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
Ь независимо выбирают из группы, включающей -((С1-С5)алкил-От)-, имеющий 1-6 заместителей Т; т равно 0 или 1;
Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, фтора, -ОСЕ3, -ΝΘ2, -СН, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК17, -(С0-С6)алкил-НК18К19, -(С0-С6)алкилС(=НК20)НК18К19, -(С0-С6)алкил-8К18, -(С0-С6)алкил-НК18С(=О)К19, -(С0-С6)алкил-НК18С(=О)2К19, -(С0-С6) алкил-НК188(=О)2К19, -(С0-С6)алкил-НК20С(=О)НК18К19, -(С0-С6)алкил-8(=О)К18, -(С0-С6)алкил-8(=О)2К18,
- 11 020132
-(Со-Сб)алкил-8(=О)2№В18В19, -(С0-Сб)алкилС(=О)В18, -(С0-Сб)алкил-С(=О)ОВ17, -(С0-Сб)алкилС(=О)№18В19, -(С0-Сб)алкил-С(=№18)В19 или -(С0-Сб)алкилС(=NΟВ17)В19, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, арила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, групп ΌΝ, -(С1-Сб)алкил, -О(С0-Сб)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -И((С0-Сб)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -Ы((С0-Сб)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
каждый из В17 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(Сб-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или б атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)В21;
В21 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-Сб)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(СбС10)арил;
19 20 каждый из В , В и В независимо представляет собой атом водорода, -(С1-Сб)алкил, -(С3-Сб)циклоалкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -(С1-Сб)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил алкиларил, алкилгетероарил, арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -С№, -(С1-Сб)алкилО(С0-Сб)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Н((С0-Сб)алкил)2, -Н((С0-Сб)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Ы((С0-Сб)алкил)(арил);
О представляет собой -С(=О)-, -С(=О)О-, -С( О)\В22-. -ОС(=О)-, -ОС( О)\В22-. АЛ22-. -ИВ22С(=О)-, -№В22С(=О)2-, -№В22С(=8)-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)2-; В22 выбирают из группы, включающей -(С1-Сб)алкил и -(Сб-С10)арил.
Любой атом Ν может представлять собой Ν-оксид. Более предпочтительные соединения, согласно настоящему изобретению отвечающие формуле III, представляют собой соединения, соответствующие формуле Ш.В
и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где
В выбран из группы, включающей Сб-Сю-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителей Υ, С5-С10-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Υ, гетероарильную группу, которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Υ, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из Ν, О, 8;
Υ представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -ΝΟ2, -ΟΝ, -СЕ3, возможно замещенных -(С1-Сб)алкила, -(С3-Сб)циклоалкила, -(С2-Сб)алкенила, -(С2-Сб)алкинила, галогено-(С1-Сб)алкила, -(С0-Сб)алкил-ОВ1, -(С0-Сб) алкилΝΚ2Β3, -(С)-Сб)алкил-С(==ΝΚ4)ΝΚ2Β3, -(С0-Сб)алкил-8В2, -(С -Сб)алкил-\В2С( О)В;. -(С0-Сб)алкилΝΚ2Ο(=Ο)2Β3, -(С -Сб)алкил-\Н28( О)2Н;. -(С(гСб)алкил-НВ4С(==Ο)ΝΚ2Β3, -(С0-Сб)алкил-8(=О)В2, -(С0Сб)алкил-8(=О)2В2, -(С -С..)алкил-8( О)7\В2В;. -(С -С..)алкилС( О)В2. -(С -С..)алкил-С( О)ОВ'. -(С0-Сб) алкилС(=О)Ж В , -(С0-Сб)алкилС(=:№ )В или -(С0-Сб)алкилС(=NΟВ )В , гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, ΌΝ, -(С1-Сб)алкил, -О(С0-Сб)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -И((С0-Сб)алкил)2, -Н((С0-Сб)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -Ы((С0-Сб)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
Каждый из В1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(Сб-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или б атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)В5;
В5 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-Сб)алкил и -(Сб-С10)арил;
каждый из В2, В3 и В4 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-Сб)алкил, -(С3-Сб)циклоалкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -(С1-Сб)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, ΌΝ, -(С1-Сб)алкил, -О(С0-Сб)алкил, -О(С3-С7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -И((С0-Сб)алкил)2, -Ы((С0-Сб)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или
- 12 020132
-Н((С0-С6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители К2, К3, К4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила;
каждый из Х1, Х2,Х3, Х4 и Х5 независимо выбирают из группы, состоящей из -СК6=, -Н=;
К6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСР3, -СН -СР3, -НО2, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -(С3С6)циклоалкила, -(С2-С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК7, -(СоС6)алкил-НК8К9, -(С0-С6)алкил-8К8, -(С0-С6)алкил-НК8С(=О)К9, -(С0-С6)алкил-НК8С(=О)2К9, -(СоС6)алкил-НК88(=О)2К9, -(С0-С6)алкил-НК10С(=О)НК8К9, -(С0-С6)алкил-8(=О)К8, -(С0-С6)алкил-8(=О)2К8, (С0-С6)алкил-8(=О)2НК8К9, -(С0-С6)алкилС(=О)К8, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК7, -(С1-С6)алкил-С(=О)НК8К9, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, η-ί'Ν. -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -О(С1-С3)алкиларил, -О(С1-С3)алкилгетероарил, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил));
Каждый из К7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С6-С10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С7-С10)арилалкил, -С(=О)К11;
К11 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10)арил;
каждый из К8, К9 и К10 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Н((С0С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил);
Е выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСР3, -СН, -СР3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, -(С0-С6)алкил-ОК12, -(С0-С6)алкил-НК13К14, -(С0-С6)алкил-8(=О)К13, -(С0-С6)алкил8(=О)2К13, -(С0-С6)алкил-С(=О)К13, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК13, -(С0-С6)алкил-С(=О)НК13К14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -СН, возможно замещенных -(С1-С6)алкила, -О(С0-С6)алкила, -О(С3-С7) циклоалкила, -О(арила), О(арил)-(С0-С3)алкила, -О(гетероарила), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкила, -О(С1-С3)алкиларила, -О(С1С3)алкилгетероарила, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларила) или -Н((С0-С6)алкил)((С0С3)алкилгетероарила));
Каждый из К12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С7)циклоалкил, -С(=О)К16;
К16 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С6-С10) арил;
каждый из К13 и К14 независимо представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С1-С6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -СН, -(С1-С6)алкил, -О(С0-С6)алкил, -О(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С0-С3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С0-С3)алкил, -Н((С0-С6)алкил)2, -Н((С0С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -Н((С0-С6)алкил)(арил);
если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х3 не представляет собой СН= или -СР=, не включены в настоящее изобретение;
если Е представляет собой -СН, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение:
4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрил,
4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро- 13 020132
1,2,4-триазин-6-карбонитрил;
Ь независимо выбирают из группы, включающей -((С|-С5)алкил-От)-. имеющий 1-6 заместителей Т; т равно 0 или 1; Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, -(С1-С6)алкила; О представляет собой -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)ЫК22-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)1МК22-, -ΝΚ22-, -ЫК22С(=О)-, -ΝΚ22Ο(=Θ)2-, -ΝΚ22Ο(=8)-, -8-, -8(=0)- или -§(=0)2-;
К22 выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил и -(С6-С10)арил;
Любой атом N может представлять собой Ν-оксид.
В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединению формулы III:
Х4г -Х2 Хз
III
где В выбирают из группы, включающей Н, фенил, дигидробензофуранил, бензооксадиазолил, нафтил, пиридинил, хинолинил, индолил, дигидробензодиоксинил, бензофенонил, тиазолил, фуропиридинил, бензооксазолил, бензодиоксинил, фуранил, имидазолил, тиофенил, бензотиофенил, дигидрофуропиридинил, бензодиоксолил, индолинил, бензофуранил, индазолил, бензоизоксалил, причем каждая группа возможно имеет от 1 до 5 заместителей Υ;
Υ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, ^О2, -ΟΝ, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК\ -(С0-С6)алкил^К3, (С0С6)алкил^К2С(=О)К3, -(С0-С6)алкилС(=О)ОК\ -(С6-С10)арил, -(С5-С6)гетероарил возможно замещенный -(С1-С6)алкилом, -(С5-С6)гетероциклоалкил, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из 8, О, Ν;
К1 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из, К2, К3 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил;
каждый из Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбран из группы, состоящей из -СК6=, -Ν=;
К6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСР3, -(С0-С6)алкил-СН -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)-алкил-ОК7, -(С1-С6)алкилИ^К9, -(С0-С6)^К8С(=О)К9, -(С0-С6)алкил^К88(=О)2К9, -(С0-С6)алкил^К10С(=О)№8К9, -(С0-С6)алкилС(=О)К8, -(С0-С6)алкил^К8(С2-С6)ОК9, ^К8С(=О)(С2-С6)алкил-ОК9, -(С6-С10)арил, насыщенный или ненасыщенный -(С5-С6)гетероциклил возможно замещенный (С1-С6)алкилом или оксо группой, -ИН(С5С6)гетероарил, -(С1-С6)алкил(С5-С6)гетероциклоалкил возможно замещенный (С1-С6)алкилом, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3гетероатомов, выбранных из 8, О, Ν;
К7 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из К8, К9 и К10 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил;
Е выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -(С1-С6)алкила,
-О(С1-С6)алкила, -О(С1-Сб)алкил-^13К14, -О(С1-С6)алкил-ОК12, -(С0-С6)алкил-ОК12, -(С0-С6)алкилС(=О)К13,
К12 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)лкила, каждый из К13 и К14 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил;
Ь независимо выбирают из -(С1-С5)алкила замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, дигидробензофуранил, бензооксадиазолил, нафтилом, пиридинил, хинолинил, индолил, дигидробензодиоксинил, бензофенонил, тиазолил, фуропиридинил, бензооксазолил, бензодиоксинил, фуранил, имидазолил, тиофенил, бензотиофенил, дигидрофуропиридинил, индолинил, бензодиоксолил, бензофуранил, индазолил, бензоизоксазолил, причем каждая группа возможно имеет от 1-6 Т;
Т независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, ^О2, -ΟΝ, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК17, -(С0-С6)алкил^К18К19, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК17, -(С6-С10)арил, -(С5-С6)гетероарил возможно замещенный -(С1-С6)алкилом, -(С5С6)гетероциклоалкил, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из 8, О, Ν;
К17 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила каждый из К18, К19 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил.
Другие предпочтительные соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представляют собой соединения, отвечающие формуле I и выбираемые из нижеследующих примеров:
№(3-(4-(4-хлорбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
- 14 020132
Н-(5-(4-(4-хлорбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(3-(4-бензгидрил-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-нитробензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил) ацетамид,
Н-(5-(4-(3,4-дихлорбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил) ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4триазин-6-карбонитрил,
Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)метансульфонамид, 4-(4-хлорбензил)-2-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Н-(3-(4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(4-цианобензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(нафталин-2-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(4-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-бензил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(3,5-диоксо-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, метил-4-((2-(3-ацетамидофенил)-3,5-диоксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-4(5Н)-ил)метил)бензоат, Н-(3-(4-(нафталин-1-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(4-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(4-бромбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(3-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(4-изопропилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(3,4-диметилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-бензил-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Н-(3-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-((6-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(4-фторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ш-(3-(4-(4-метоксибензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(4-изопропилбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
4-(4-хлорбензил)-6-метил-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Н-(3-(6-метил-4-(нафталин-2-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-((6-циклопентилпиридин-3-ил)метил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(3,4-дифторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(3,4-диметоксибензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(4-изопропоксибензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(6-метил-4-(нафталин-1-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)аце
- 15 020132 тамид,
Ы-(3-(6-метил-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(2-фтор-5-(6-метил-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(2-фтор-5-(4-(3-метоксибензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
3- (4-(4-фторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-Ы-метилбензамид, Ы-(3-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(6-метокси-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(6-метокси-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
Ы-(3-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
4- (4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-2-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Ы-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)метансульфонамид,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
1- (3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-3метилмочевина,
Ы-(3-(4-((6-хлорииридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(5-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)ииридин-3ил)ацетамид,
Ы-(3-(6-метокси-4-((6-метилииридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)ииридин3-ил)ацетамид,
4-(4-хлорбензил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2-метоксиэтил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-2-(2,3-диметоксифенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(морфолинометил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(2-метоксиэтил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2-оксоироиил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-фторобензил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-фторбензил)-6-метокси-2-(2-(иирролидин-1-илметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Ы-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(4-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
4-(4-фторбензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-фторбензил)-6-метокси-2-(2-(иииеридин-1-илметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион,
Ы-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
2- (4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензонитрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-(2,4-дихлорбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-бензил-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Ы-(3-(4-(4-изоироиилбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(бифенил-3-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(4-(трифторметокси)бензил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(4-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фе- 16 020132 нил)ацетамид, №(3-(4-(бифенил-4-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-бензил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(6-метокси-4-(нафталин-2-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-((6-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(6-метокси-4-(4-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(хинолин-6-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-изопропоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, №(3-(4-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, №(3-(4-((6-циклопентилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, №(3-(4-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид, №(3-(4-((6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(3,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(6-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид, №(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(пиридин-3-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(2,6-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид, №(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(хинолин-3-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, №(3-(4-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид, №(3-(4-(2,3-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид, №(3-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид, №(3-(4-(2-фтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
4-(3,4-дифторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(2-хлор-4-фторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, №(3-(6-метокси-4-(3-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
4-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион,
6-метокси-2-фенил-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, №(3-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
- 17 020132
6-метокси-2-фенил-4-(3-(трифторметокси)бензил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(2,5-дифторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-хлор-3-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Ы-(3-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
4-(4-фтор-3
-(трифторметил)бензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-бензоилбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Ы-(4-((6-метокси-3,5-диоксо-2-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-4(5Н)-ил)метил)тиазол-2-ил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(бензо[б]оксазол-6-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
3- ((6-метокси-3,5-диоксо-2-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-4(5Н)-ил)метил)бензонитрил,
4- ((6-метокси-3,5-диоксо-2-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-4(5Н)-ил)метил)бензонитрил,
Ы-(3-(4-((7-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
4-(4-(гидроксиметил)бензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-((6-хлор-4Н-бензо[б][1,3]диоксин-8-ил)метил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
6-метокси-2-фенил-4-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
6-метокси-4-(( 1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Ы-(3-(4-(2,4-дихлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((6-(диэтиламино)пиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
4-((5-хлортиофен-2-ил)метил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-((5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)метил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Ы-(3-(4-((2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((4-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((2-этилбензо[б]оксазол-6-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(4-цианобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(6-метокси-4-((2-метилбензо[б]оксазол-6-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((6-(диметиламино)-5-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(4-(диметиламино)-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(6-метокси-4-((1-метилиндолин-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-(2-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((4-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(3-(4-((5-изопропилпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Ы-(5-(4-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
- 18 020132 №(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид, №(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-№ метилацетамид, №(3-(6-метокси-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-№ метилацетамид, №(5-(4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид, №(3-(6-метокси-4-(4-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-№ метилацетамид, №(3-(4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н) -ил) фенил) -Ν-метилацетамид, №(3-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил) фенил) -Ν -метилацетамид, №(3-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил) фенил) -Ν -метилацетамид,
6-метокси-4-фенэтил-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-2метоксиацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-3метоксипропанамид,
4-(4-хлорбензил)-2-(2-гидроксифенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(тиазол-2-иламино)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион,
6-метокси-4-(4-метоксифенэтил)-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5 (2Н,4Н)-дион,
4-(4-фторфенэтил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(3,4-диметоксифенэтил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
6-метокси-4-(3-метоксифенэтил)-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
6-метокси-4-(4-метоксифенэтил)-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
4-(4-фторфенэтил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, №(3-(6-метокси-4-(3-метоксифенэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(5-(4-бензил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид, №(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид, №(5-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид, №(5-(4-(4,5-дифтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид, №(2-фтор-5-(6-метокси-3,5-диоксо-4-фенэтил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(5-(4-((6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид, №(2-фтор-5-(6-метокси-4-(3-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, №(3-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-4фторфенил)ацетамид, №(2-фтор-5-(6-метокси-4-((1-метилиндолин-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(2-фтор-5-(4-((6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро1,2,4 -триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид, №(5-(4-(4-(диметиламино)-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид, №(5-(4-(3,4-дифтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
6-метокси-2-фенил-4-(3-фенилпропил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
2-(2-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетонитрил, №(5-(4-(4-цианобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)
- 19 020132 ацетамид,
И-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(2-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
И-(5-(4-(4-циано-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
И-(5-(4-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)2-фторфенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(4-((6-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(6-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(хинолин-6-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
И-(5-(4-(бензофуран-5-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(4-(4-фторфенэтил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
И-(5-(4-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
И-(3-(4-(3-фтор-4-морфолинобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
И-(5-(4-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(3-(метоксиметил)бензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(4-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(4-(2-фтор-5-(метоксиметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
И-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
И-(5-(4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
И-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-5-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
И-(5-(4-(3-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
И-(3-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
И-(3-(6-метокси-4-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5дигидро -1,2,4-триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
И-(5-(4-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил)-2 -фторфенил)ацетамид,
И-(3-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
И-(3-(6-метокси-4-((2-метил-2Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
И-(5-(4-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
И-(5-(4-((2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
И-(3-(6-метокси-4-((5-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
И-(3-(4-(4-циано-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
И-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-фенэтил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
- 20 020132
Н-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(3,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(2-фтор-5-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(3,4-дихлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(3-(диметиламино)-4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-((2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил)-2 -фторфенил)ацетамид,
4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Н-(5-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(бензо[б]изоксазол-6-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-фтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(2,4-дифторфенэтил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(3-(4-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-2-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-2-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(3-(диметиламино)-4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-бензил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-хлорфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(2-(диметиламино)-4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
- 21 020132
Н-(5-(4-(4-хлор-3-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(3,4-дихлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-3-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(6-метокси-4-(3-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(4-(3,4-дифтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-3-изопропоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(2-хлор-5-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-3-изопропилбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-морфолинобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-хлор-3-гидроксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-((3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил)-2 -фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-((3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил)-2 -фторфенил)ацетамид,
Н-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-изопропилбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
Н-(3-(4-(4-хлор-3-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-4-фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-циано-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
4-(3,4-дихлорбензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Н-(5-(4-(4-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
4-(4-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Н-(5-(4-(4-бром-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(2-фтор-5-(4-(4-изопропил-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
2-(4-фторфенил)-4-(4-изопропил-3-метоксибензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Н-(5-(4-(4-хлор-3-(пирролидин-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(2,4-дифтор-3 -изопропоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-((5,6-дихлорпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(4-циано-2-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
4-((5,6-дихлорпиридин-3-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
Н-(5-(4-(4-хлор-3-морфолинобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
Н-(5-(4-(3-(диметиламино)-4-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4- 22 020132 триазин-2(3Н) -ил)-2 -фторфенил)ацетамид,
4-(4-хлор-3-метоксибензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, №(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н) -ил) фенил) -Ν-метилацетамид, №(5-(4-(4-хлор-3-(метоксиметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид, №(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-морфолинобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(5-(4-((6-хлор-5-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-изопропил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-этил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(6-бутил-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, 2-(6-бром-4-(4-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензонитрил, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(2-(диметиламино)этокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид, №(3-(6-(2-метоксиэтокси)-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(2-метоксиэтокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(метиламино)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-этокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(6-бром-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-изопропокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(6-бром-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(диметиламино)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-((диметиламино)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид, №(3-(6-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(метоксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, метил-2-(3-ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбоксилат, изопропил-2-(3-ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбоксилат, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид, №(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6-(2-метоксиэтокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид.
Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, образованным присоединением кислоты к соединениям, отвечающим формуле III, и композициям, которые содержат соединения и фармацевтически приемлемые носители или наполнители.
Изобретение относится к способу лечения или предотвращения такого состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого подвергается воздействию или облегчается за счёт нейромодуляторного действия положительного аллостерического модулятора ГАМКВ.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения нарушений периферической и центральной нервной системы выбранных из группы, включающей: тревожность, депрессию, эпилепсию, шизофрению, когнитивные нарушения, спастичность и ригидность скелетной мускулатуры, повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, церебральный паралич, невропатические боли и пристрастие к кокаину и никотину, паническое расстройство, посттравматические стрессовые расстройства, неотложное недержание мочи или желудочно-кишечные
- 23 020132 нарушения.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат приблизительно от 0,01 до 1000 мг активного ингредиента в стандартной (единичной) дозе. Композиции можно вводить любым подходящим способом, например перорально, в виде капсул и т.д., парентерально, в виде растворов для инъекций, топически, в виде мазей или лосьонов, через глаза, в виде глазных капель, перректально, в виде суппозиториев, интраназально или через кожу, в виде таких систем, как пластыри.
Фармацевтические рецептуры, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут быть приготовлены традиционными способами, известными в данной области техники; тип применяемой фармацевтической композиции зависит от требуемого способа введения. Общая суточная доза обычно составляет приблизительно 0,05-2000 мг.
Определения
Следующие термины и выражения, встречающиеся в настоящем описании, означают следующее.
Используемый в настоящем описании термин приблизительно означает значения в диапазоне ±10% от конкретного значения. Например, выражение приблизительно 30 мг включает ±10% от 30 или от 27 до 33 мг.
Используемый в настоящем описании диапазон значений, указанный в виде х-у или от х до у, включает целые значения х, у и целые значения, лежащие между ними. Например, выражения 1-6 или от 1 до 6 должны включать все целые числа 1, 2, 3, 4, 5 и 6.
Предпочтительные структуры включают каждое индивидуальное целое число диапазона, а также любую комбинацию таких целых чисел. Например, предпочтительные целые числа для диапазона 1-6 могут включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5 или 2-6 и т.д.
Используемые в настоящем описании термины стабильное соединение или стабильная структура означает соединение, устойчивое настолько, что оно не разрушается при извлечении из реакционной смеси с достаточной степенью чистоты, и предпочтительно устойчиво настолько, что его можно вводить в рецептуру с целью приготовления эффективного терапевтического средства.
Используемое в настоящем описании обозначение С означает один атом углерода.
В соответствии с настоящим описанием, в том случае, если нижний индекс представляет собой целое число 0 (ноль), группа, к которой относится указанный нижний индекс, отсутствует, т.е. между группами имеется непосредственная химическая связь.
Галоген включает такие атомы, как атомы фтора, брома, хлора и йода.
Используемый в настоящем описании термин алкил означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, пеопентил, 1-этилпропил, 3метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил и т.д. Алкильный фрагмент алкилсодержащих групп, например алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы и алкиламинокарбонильной группы, имеет указанное выше значение алкил.
Используемый в настоящем описании термин алкенил означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Обозначение С2-С6-алкенил означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, аллил, бутенил, пентенил, 2,4-пентадиенил и т.д.
Используемый в настоящем описании термин алкинил означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Обозначение С2-С6 алкинил означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, прпенил, изопропенил, аллил, бутенил, пентенил, 2,4-пентадиенил и т.д.
Используемый в настоящем описании термин алкинил означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Обозначение С2-С6 алкинил означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры таких групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.д.
Термин арил означает возможно имеющую заместители моноциклическую или бициклическую углеводородную систему циклов, содержащую по меньшей мере один ненасыщенный ароматический цикл. Примеры и подходящие обозначения термина арил включают фенил, нафтил, 1,2,3,4,тетрагидронафтил, индил, инденил и подобные им радикалы.
Термин арилалкил охватывает (С6-С10)арил-(С1-С3)алкильные группы, например 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 4-пропилфенильную группу, 2-пропилфенильнуюгруппу, 3пропилфенильную группу, 2-метилнафтильную группу, 4-метилнафтильную группу или подобные им группы.
Термин алкиларил охватывает (С1-С3)алкил-(С6-С10)арильные группы, например бензильную группу, фенилэтильную группу, фенилпропильную группу, нафтил-2-метильную группу или подобные им группы.
- 24 020132
Если не указано обратное, в соответствии с настоящим описанием, термин алкилгалогеногруппа означает алкильную группу, определение которой дано выше, имеющую в качестве заместителей один или более атомов галогена. Неограничивающие примеры С1-С6-алкилгалогеногруппы могут включать фторэтил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, бромэтил и подобные им группы. Неограничивающие примеры О-С1-С6-алкилгалогеногруппы могут включать фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу и подобные им группы.
Термин гетероатом включает такие атомы, как атом азота, кислорода и серы.
Если не указано обратное, то в соответствии с настоящим описанием термин гетероарил означает возможно имеющую заместители моноциклическую или бициклическую ненасыщенную ароматическую систему циклов, содержащую по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из О, Н или 8, образующую такой цикл, как, например, фурил (фурановый цикл), бензофуранил (бензофурановый цикл), тиенил (тиофеновый цикл), бензотиофенил (бензотиофеновый цикл), пирролил (цикл пиррола), имидазолил (цикл имидазола), пиразолил (цикл пиразола), тиазолил (цикл тиазола), изотиазолил (цикл изотиазола), триазолил (цикл триазола), тетразолил (цикл тетразола), пиридил (цикл пиридина), пиразинил (цикл пиразина), пиримидинил (цикл пиримидина), пиридазинил (цикл пиридазина), индолил (цикл индола), изоиндолил (цикл изоиндола), бензоимидазолил (цикл бензимидазола), пуринильную группу (цикл пурина), хинолил (цикл хинолина), фталазинил (цикл фталазина), нафтиридинил (цикл нафтиридина), хиноксалинил (цикл хиноксалина), циннолинил (цикл циннолина), птеридинил (цикл птеридина), оксазолил (цикл оксазола), изоксазолил (цикл изоксазола), бензоксазолил (цикл бензоксазола), бензотиазолил (цикл бензотиазола), фуразанил (цикл фуразана), бензотриазолил (цикл бензотриазола), имидазопиридинил (цикл имидазопиридина), пиразолопиридинил (цикл пиразолопиридина), 2,3-дигидробензофуранил (цикл 2,3-дигидробензофурана) и подобные им циклы.
Термин гетероарилалкил охватывает гетероарил-(С1-С3)алкильные группы, в которых примеры гетероарильных групп соответствуют перечисленным выше в определении, например, 2-метилфурильную группу, 3-метилфурильную группу, 2-метилтиенильную группу, 3-метилтиенильную группу, 1метил-имидазолильную группу, 2-метилимидазолильную группу, 2-метилтиазолильную группу, 2метилпиридильную группу, 3-метилпиридильную группу, 1-метилхинолильную группу или подобные им группы.
Термин алкилгетероарил охватывает (С1-С3)алкилгетероарильные группы, в которых примеры гетероарильных групп соответствуют перечисленным выше в определении, например, 2-фурилметильную группу, 3-фурилметильную группу, 2-тиенилметильную группу, 3-тиенилметильную группу, 1имидазолилметильную группу, 2-имидазолилметильную группу, 2-тиазолилметильную группу, 2пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу, 1-хинолилметильную группу или подобные им группы.
Если не указано обратное, в соответствии с настоящим описанием, термин гетероциклический (или гетероцикло) означает цикл, который содержит 5 или 6 атомов, включающих один или более атомов, независимо выбираемых из Н, О или 8, и включает моноциклические или бициклические ядра, и также может быть как насыщенным, так и ненасыщенным.
Гетероциклоалкил означает гетероциклоалкил-С1-С3-алкильные группы, в которых примеры гетероциклических групп соответствуют перечисленным выше в определении, например морфолин, пиперазин, метилпиперазин, пиперидин, диоксан и подобные им соединения.
Термин циклоалкил означает карбоциклические фрагменты, не содержащие гетероатомов, и включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклические фрагменты, а также системы конденсированных циклов. Указанные системы конденсированных циклов могут включать один частично или полностью ненасыщенный цикл, например бензольный цикл, содержащийся в циклической системе, например, конденсированных бензокарбоциклов. Термин циклоалкил включает такие конденсированные циклические системы, как спироциклические конденсирвоанные системы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и подобные им циклы.
Термин циклоалкенил означает карбоциклические фрагменты и включает моно- и бикарбоциклы, а также конденсированные циклы, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры циклоалкенилов включают 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидронафталин, 2,3,5,6,7,7а-гексагидро1Н-инден, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-инден и подобные им циклы.
Сольват означает комплекс, имеющий различную стехиометрию, образованный растворенным веществом (например, соединением, соответствующим формуле I) и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно, например, воду; такой растворитель может не влиять на биологическую активность растворенного вещества.
Возможно означает описанное далее событие (события), которое может произойти или может не произойти, и включает как событие (события), которое происходит, так и событие (события), которое не происходит.
Термин замещенный означает замещение названным заместителем или заместителями; если не указано обратное, допустимы различные степени замещения.
- 25 020132
Синтез
Соединения, соответствующие общей формуле I, можно ириготовленыить в соответствии со сиособами, известными в области техники органического синтеза, иредставленными в иоследующей части в виде схем синтеза. Следует ионимать, что в соответствии с общими химическими иринцииами во всех иредставленных ниже схемах ири необходимости ирименяют защитные груииы для чувствительных или реакционносиособных груии. Действия с защитными груииами ироизводят в соответствии со стандартными сиособами органического синтеза (Т.А. Сгееп апб Р.С.М. АШ8 (1991) Ртобесйпд Стоирз ίη Огдашс 8уп1Ье818, ίοΐιη Абеу е1 8опз). Указанные груииы удаляют на иодходящем этаие синтеза соединений ири иомощи сиособов, известных сиециалистам в данной области техники. Выбор сиособа и условий ироведения реакции должен быть иригоден для синтеза соединений, соответствующих формуле I.
Соединение, соответствующее формуле I, может быть иредставлено в виде смеси энантиомеров, которая может быть разделена с иолучением индивидуальных чистых В-или 8-энантиомеров. Если, наиример, требуется конкретный энантиомер соединения, соответствующего формуле I, то он может быть ириготовлен асимметрическим синтезом или иолучением ироизводного хирального всиомогательного вещества, иосле чего иолученную смесь диастереомеров разделяют и отщеиляют всиомогательную груии, иолучая требуемые энантиомеры.
В альтернативном случае, если молекула содержит основную функциональную груииу, наиример аминогруииу, или кислотную функциональную груииу, наиример карбоксильную груииу, то разделение удобно ироводить фракционной кристаллизацией солей соединений, соответствующих формуле I, и оитически активной кислоты из различных растворителей, или другими сиособами, оиисанными в литературе, наиример хиральной колоночной хроматографией.
Разделение готового иродукта, иромежуточного соединения или исходного материала может быть ироизведено любым иодходящим сиособом, известным в данной области техники, и оиисанным, наиример, в иубликации Е.Ь. Ейе1, 8.Н. Абеп апб Ь.Ы. Мапбег (1984) 81егеос11етк1гу об Отдатс Сотроипбз, Абеу-[п1ег5С1епсе.
Все иродукты, иолученные в нижеследующих реакциях, могут быть выделены и очищены ири иомощи стандартных методик, наиример экстракции, хроматографии, кристаллизации, иерегонки и иодобных им методик.
Общие методики ириготовления иримеров, иредлагаемых согласно настоящему изобретению, иока заны в нижеследующих схемах и иримерах.
Если не указано обратное, оиределение всех заместителей, указанных на схемах, дано выше.
Соединения, соответствующие формуле I, могут быть ириготовлены в соответствии с любой общей методикой синтеза, оиисанной в нижеследующих сиособах.
Соединения, соответствующие формуле III, в которых В, Ь, Хь Х2, Х3, Х4, Х5 и -Е оиределены выше, могут быть ириготовлены через ключевую стадию реакции циклизации, иредставленную на схеме 1. Амин 1.1 вводят в реакцию с соответствующей карбоновой 1.2 кислотой в классических условиях иеитидного сочетания (рерйбк соирйпд) (Р18кипоуа, ГР. & а1. Те1гайебгоп 1993, 49(21), 4671-4676), ири этомЕ может иредставлять собой различные электроноакцеиторные заместители, т.е. -СЫ, с образованием 1.3. Затем 1.3 может реагировать с солью диазония, иолученной заранее смешиванием анилина 1.4 с ΝηΝΟ2. с образованием 1.5 (В11ек, Р.; 81оика, б. Не1егосус1. Соттип. 2004, 10(1), 67-70). Конечное соединение 1.6 иолучают ио реакции иромежуточного соединения 1.5 с этилхлорформиатом в ирисутствии ииридина.
Схема 1
РерИЛс соир>пд
СОП(Я1ЮП5
1.3
Х2'Х1 (з ^ΝΗ2 Х4Х5 5 1.4 1/ ΝβΝ02/ΗΟΙ ЕЛ'ив С1 о сн3 еАс'в Х< Х.5
Η ¥ Х< х5 РупФпе, 120*0
1.3 Х2 ν'^4 Аз х%'х‘
СН3СОО№ 1.5 1.6
В альтернативном случае заместитель Е может быть введен на более иозднем этаие синтеза, что ириводит к иолучению соединений, соответствующих формуле III (схема 2). Так, ироизводное урацила бромируют с образованием иромежуточных соединений 2.1 (Пибйе1б, Р.б. & а1. б. Сйет. 8ос. Реткш Тгапк. 1, 1999, 20, 2929-2936). Введение груииы Ь-В может быть выиолнено иосредством алкилирования 2.2 агентом Ζ-Ь-В (Ζ = Вг, С1, I, Мезилат, Тозилат, Трифлат, ОН) в ирисутствии иодходящего основания, наиример, К2СО3, ЫаН или с исиользованием условий МйзопоЬи (Ζ = ОН) (РопШ1о, б. & а1. Вюотд. Меб. Сйет. ЬеВ 2005, 15(19), 4363-4366), что ириводит к иолучению иромежуточного соединения 2.3. Введе
- 26 020132 ние подходящим образом замещенной арил/гетероарилборной кислоты производят в присутствии соли меди (Баш, Р. Υ. 8. & а1. Те1гаНеЕгоп Бей. 2001, 42, 3415-3418), что приводит к получению соединения 2.4. Замещение бромпроизводного 2.4 подходящими нуклеофилами, например аминоспиртом, в условиях, известных специалистам в данной области техники и приведенным в настоящем документе, приводит к получению соединения, соответствующего формуле 2.5, в котором Е=(ОК12, НК13К14), С=(Н или противоион). Кроме того, реакция 2.4 с металлорганическим соединением, например органическим соединением цинка, бора, олова в присутствии палладиевого катализатор и сорастворителя (М представляет собой металл, цинк или бор, или олово, или кремний) приводит к получению 2.5, в котором Е = (алкиларил, алкил, гетероарил, арил и подобным им радикалам).
Схема 2
Агу1/Ьйегоагу1Ьогоп1с ас1Е
Си(ОАс)2
г.5
ЕВ ог ΒΓ'γ^'Ν'1·'Β Е-МХ %%
2.4
Другой подход к получению соединений, отвечающих формуле III, может быть представлен введением группы Б-В на окончательной стадии синтеза (схема 3). Для проведения указанной процедуры, бромурацил защищают, используя подходящую защитную группу (Р.С.), например, бензильную или аллильную в соответствии с реакцией 2.2 с бензилбромидом, получая промежуточное соединение 3.1. Введение подходящим образом замещенной арил/гетероарилборной кислоты производят тем же способом, что и в предыдущей схеме, получая 3.2. Замещение бромпроизводного выполняют в соответствии со схемой 2, получая 3.3. Снятие защиты с амидного фрагмента может быть произведено при помощи палладиевого или рутениевого катализатора в присутствии нуклеофила, например, ацетата, способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Введение группы Б-В выполняют аналогично схеме 2, получая соединение, соответствующее формуле III (т.е. 3.5).
Схема 3
Си(ОАс)2
Агу1/Ье1егоау1Ьогот1с дсгД
3.2
ΕΘ
Х2 Х'Х4
3.5
Χ2χ'Χ4 АЗ
3.4
Оерго1есНоп
Может быть использована методика, аналогичная описанной в схемах 2 и 3, с использованием в качестве исходного материала коммерчески доступного урацила 4.1 (Е = Н или СН3). Введение группы Б-В может быть выполнено посредством алкилирования 4.1 агентом Ζ-Б-В (Ζ = Вг, С1, I, Мезилат, Тозилат, Трифлат, ОН) в присутствии подходящего основания, например, К2СО3, №1Н или с использованием условий МйяоиоЬи (Ζ= ОН) (Ροηίίΐΐο, I. & а1. Вюогд. МеЕ. С’Нет. Бей. 2005, 15(19), 4363-4366), с получением промежуточного соединения 4.2. Введение подходящим образом замещенной арил/гетероарилборной кислоты производят тем же способом, что и в схеме 2, получая соединение, соответствующее формуле III (т.е. 4.3).
Схема 4
- 27 020132
Η
4.1
Е = Н,СНЗ
4.2
Си(ОАс)2
Е
Агу1/Ке1егоагу1Ьогоп1с асИ
Другой подход к получению соединений, соответствующих формуле III, описан на схеме 5, в частности, для тех соединений, соответствующих формуле III, для которых затруднительно введение арила или гетероарила в условиях проведения сочетания, предложенных Чам Ламом (Скат Ьат). В этих случаях цикл азалактама уже содержит арильный заместитель. Соединение 5.4 образуется из открытоцепочечного промежуточного соединения 5.3, которое циклизуется в щелочной среде. Промежуточное соединение 5.3 получают конденсацией соли диазония подходящим образом замещенного анилина (в этом случае Вб = NΟ2) с этил-2-цианоацетилкарбаматом. Может быть произведена дальнейшая трансформация заместителя Е, если Е = 6Ν, в соединении, соответствующем формуле III (см. также схемы 7 и 8). Удаление цианогруппы выполняют в два этапа способом, известным в данной области техники, например, гидролизом до кислоты и декарбоксилированием промежуточного соединения, включающего кислоту (Еа1со & а1. I. Ат. Скет. 8ос. 195б, 78, 1938-1939). При проведении дальнейших превращений группы В5 может быть выполнено, например, превращение нитрогруппы в ацетамидную группу. Затем получают целевое соединение введением группы Ь-В способом, описанным выше, получая соединение 5.7.
Схема 5
1/ ^ΝΟτ/Ηία
СНзСООИа е®1ег
СНзСООН еюн/н2о 80*С 21 АпНускД ас&Ьс
Дополнительная возможность введения группы Ь-В при проведении конечного этапа синтеза соединения, соответствующего формуле III, состоит в проведении процедуры отщепляющего алкилирования (Схема б). Так, б.1 (описан в публикации Со11ес1. Схсс1ю51оу. Скст. Соттип. 19б1, 2б, 98б-997; Со11есЬ Схсско51оу. Скет. Соттип. 1975, 40, 232б-2339) подвергают сочетанию Чам Лана (Скат Ьат) с целью введения арил-или гетероарилборной кислоты способом, аналогичным описанному в предыдущих схемах, в результате чего получают б.2. Процедура отщепляющего алкилирования может быть проведена с использованием реагента Ζ-Ь-В (Ζ = Вг, С1, I, Мезилат, Тозилат, Трифлат) в присутствии йодида натрия (Ла!) под действием микроволнового излучения с получением соединений, соответствующих формуле III (т.е. б.3).
Схема б
Си(0Дс)2
Соединения, соответствующие формуле III, в которых В, Ь, Хь Х2,Х3, Х4, Х5 описаны выше и Е = СООН, представляют собой важные промежуточные соединения, которые могут быть приготовлены при помощи варианта, представленного на схеме 7. Коммерчески доступный анилин 7.1 может реагировать с нитритом натрия в кислой среде с образованием промежуточного диазосоединения, которое может реагировать с коммерчески доступным соединением 7.2 с образованием соединения 7.3. В щелочных условиях может происходить циклизация соединения 7.3 с образованием дизамещенного азаурацила 7.4. Это промежуточное соединение может реагировать с различными галогеналкиларилами (Ζ = Вг, С1, I, Мезилат, Тозилат, Трифлат) в присутствии основания с образованием соединения 7.5. После кипячения соединения 7.5 в присутствии 6Ν НС1, функциональная нитрильная группа превращается в функциональную группу карбоновой кислоты, и в то же самое время происходит деацетилирование ацетамидной группы. Соединение 7.б может быть получено после ацетилирования анилина. Функциональная группа
- 28 020132 карбоновой кислоты может быть превращена в сложный эфир (Со11ей1, 8.Ь. & а1. ТеЧайебгоп Ьей. 2000, 41(41), 7825-7830) и может быть восстановлена в присутствии боргидрида натрия с образованием спирта. Этот спирт затем может быть введен в реакцию с бромидом фосфора (III) (КайеШ, О. Вюогд. Меб. С1еш. Ьей. 1997, 7(14), 1897-1902) или с йодидом натрия (Ва1б\ут, ЕЕ. Тейайебгоп 1991, 47(24), 4089-4100) с получением бром- или йод-производного. Указанные галогенопроизводные затем могут быть введены в реакцию с различными нуклеофилами (Νιι-Н) с образованием соединения 7.12.
Схема 7
М Еа1еги1са1юп
В/ РебиСйоп
Е=СООМ6 7 7
Е=С00|Рг7в ЕвСНзОН 7 9
Соединения, соответствующие формуле III, в которых В, Ь, Хь Х2,Хз, Х4, Х5 описаны выше и Е = С^ представляют собой важные промежуточные соединения, которые могут быть использованы в дальнейших реакциях. Некоторые превращения органической нитрильной группы представлены на схеме 8. Так, производное 8.1, полученное в соответствии со схемой 1, может быть гидролизовано с образованием соответствующей карбоновой кислоты в условиях, описанных в предшествующих схемах. Из указанной кислотной группы могут быть получены различные гетероарильные группы в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники и опубликованными, например, в литературе (Ка1пхку А.К.; Кеез С.№. (1984) СошргейепЦуе Не1егосускс Сйеш181гу, Регдашоп Ргезз). В частности, обработка кислоты гидроксиацетамидином с последующей циклизацией промежуточного ациламидоксима приводит к образованию подходящим образом замещенного оксадиазола. В альтернативном случае нитрильная группа может быть легко превращена в предшественник гетероциклов, т.е. №((диметиламино) метилен)ацетамид (два этапа: превращение в ациламид и реакция с ДМФА-ДМА) или Νгидроксиформимидамидом (в прямой реакции с подходящим гидроксиламином).
Схема 8
- 29 020132
Соединения, соответствующие формуле III, в которых В, Ь, Хь Х2,Х3, Х4, Х5, Е описаны выше и Я6 представляет собой ЫО2, ЫЯ8Я9, ОЯ7 или СЫ, могут быть превращены в соединения, отвечающие формуле III, в которых Я превращают в -ЫЯ8Я9, замещенный гетероарил или замещенный гетероциклоалкил, представлены на схеме 9. Так, производное 9.1, в котором Я6 представляет собой -ЫО2, может быть восстановлено до первичного амина. Аминогруппу можно превратить в различные амиды посредством реакции ацилирования, вторичные или третичные амины посредством реакции алкилирования и замещенные гетероциклоалкильные группы в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники и опубликованными, например, в литературе (1<а1пхку А.Я.; Яеек Ο\ν. (1984) Сотрге11сп51ус Не1егосуе11с СкетЫгу, Регдатоп Ргекк). Если производное 9.1, в котором Я6 представляет собой ЫЯ8Я9, его можно восстановить или с него может снять защиту с образованием соответствующего первичного амина, получают вторичный амин, который может реагировать, как описано выше. Если Я6 представляет собой -ОЯ7, то может происходить реакция снятия защиты, т.е. с ВВг3 с образованием спирта. Затем, если Я6 представляет собой СЫ, то могут происходить реакции, описанные для схемы 8, которые приводят к образованию гетероарила.
Реактивы и исходные материалы коммерчески доступны и/или могут быть легко синтезированы специалистами в данной области техники в соответствии с хорошо известными методиками. Если не указано обратное, все коммерчески доступные исходные материалы используют без дальнейшей очистки.
В частности, в примерах и описании могут быть использованы следующие обозначения и аббревиатуры:
- 30 020132
г граммы
мг миллиграммы
мл милиллитры
мкл микролитры
м Моль, молярный
МГц мегагерц
ммол миллимоль
мин минуты
АсОЕ1 этилацетат
Рс1(РРИз>4 (тетракис(трифенилфосфин)палладий(О)
Рс1С12(РРИэ)2 (бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид
СОС13 дейтерированный хлороформ
ЕЭС1.НС1 1,3-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
Е12О диэтиловый эфир
% процент
дхм дихлормстан
ΟΙΕΑ диизопропилэтн ламин
Т.пл. температура плавления
ЫаНСОз гидрокарбонат натрия
Н28О4 серная кислота
ϋΜΑΡ Ν,Ν-диметиламинопиридин
(ВОС)зО ди-трет-бутилдикарбонат
8ΪΟ2 оксид кремния (IV)
°С градусы Цельсия
синглет
ά дублет
1 триплет
ΠΊ мультиплет
я квинтиплет
ОТТ трифлат
0Т8 тозилат
время удержания
МеОН метанол
- 31 020132
№С1 хлорид натрия
Гц Герц
ЖХМС Жидкостная хроматография/Масс-спектрометрия
ЖХВР Жидкостная хроматография высокого разрешения
ΝΜΚ Ядерный магнитный резонанс
Ή протон
Ь|А1Н4 литийалюминийгидрид
Мд8О4 сульфат магния
тех тонкослойная хроматография
новт 1 -гидроксибензотриазол
к.т. комнатная температура
ИаОН гидроксид натрия
ч час
НС1 соляная кислота
п-ВиЫ н-бутиллитий
ТГФ тетрагидрофуран
ΝΗ4Ο хлорид аммония
N2 азот
ϋΑ8Τ трифторид диэтиламиносеры
ММ миллиметры
в Вольт
МВ микроволновое излучение
широкий синглет
аа дублет дублетов
б! дублет триплетов
и триплет дублетов
бя дублет квинтиплет
ОМз мезилат
В каждом случае, если не указано обратное, рассол/солевой раствор означает насыщенный водный раствор ИаС1. Во всех случаях температура выражена в °С. Если не указано обратное, все реакции НЕ проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре.
Используемая микроволновая печь представляет собой устройство, поставляемое Вю1аде (ΌρΙίιηίζегТМ), снабженное внутренним зондом, показывающим температуру и давление реакции, и с поддержанием требуемой температуры посредством компьютерного контроля.
Пример 1. И-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид (целевое соединение 1.01).
о
1(А). И-(4-Хлорбензил)-2-цианоацетамид.
В соответствии со схемой 1, операция 1.
Смесь 4-хлорбензиламина (10.0г, 71ммол), цианоуксусной кислоты (6.13г, 72 ммол), НОВ! (11 г, 72 ммол), ЕИС1.НС1 (20 г, 106 ммол) в 100мл диоксана перемешивали в течение 3ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли 300 мл ДХМ. Органический слой последовательно промывали 2x100 мл воды, 2x50 мл 1И раствора ИаОН, 4x100 мл воды до нейтрального рН. Органический слой сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали, получая И-(4-хлорбензил)-2цианоацетамид 1(А) (13,12 г, 89%) в виде коричневого твердого вещества.
1(В). (2)-И-(4-Хлорбензил)-2-циано-2-(2-(3-аминофенил)ацетамид)гидразоно)ацетамид.
В соответствии со схемой 1, операция 2.
- 32 020132
К суспензии Н-(3-аминофенил)ацетамида (1,5 г, 10 ммол) в концентрированной НС1 (2,9 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор нитрита натрия (661 мг, 10 ммол в 10 мл воды); полученный раствор соли диазония добавляли при сильном перемешивании к суспензии соединения 1(А) (1,0 г, 5 ммол) и ацетата натрия (3,0 г) в этаноле (25 мл). Реакционную смесь оставили при 0°С на 2 с. Смесь фильтровали, промывали холодным этанолом и сушили, получая гидразон 1(В) (1,2 г, 68%) в виде желтых кристаллов.
1(С). Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид.
В соответствии со схемой 1, операция 3.
Смесь соединения 1(В) (500 мг, 1,4 ммол) и 3 мл пиридина охлаждали до 0°С. К этой суспензии добавляли по каплям через шприц 293 мг (2,7 ммол) этилхлорформиата. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 6 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 3 мл ДХМ, затем два раза промывали раствором 5Ν НС1 (1 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Полученное масло очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка А1Т ИакЬтагЧ, предварительно заполненная 10 г 81О2) с использованием в качестве элюента ДХМ/МеОН 98/2, получая желтое твердое вещество. Это твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 1(С) (192мг, 36%) в виде желтого твердого вещества, т.пл.: 196°С, ЬСу ЯЧ=4,35, М8 т/ζ (Е8) [М-Н]-=394.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.21 (1Н, Ь8), 7.89-7.88 (1Н, т), 7.60-7.57 (1Н, т), 7.47-7.39 (5Н, т), 7.16-7.13 (1Н, т), 4.99 (2Н, т), 2.05 (3Н, 8).
Пример 2. Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(диметиламино)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид (целевое соединение 5.13).
2(А). 6-Бром-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 2, операция 1.
К перемешиваемой суспензии 2 г 6-азаурацила (17,7 ммол) и воды (15 мл) добавляли при комнатной температуре 2 мл брома (38,9 ммол). Смесь перемешивали в течнеие 48 ч при комнатной температуре и фильтровали. Полученное (неочищенное) твердое вещество промывали водой и сушили, получая 2(А) в виде белого порошка (2,3г, 11% выход). БС| :ЯЧ= 0,69-1,53, М8 т/ζ (Е8) [М-Н]-= 189.9, 191.9.
2(В). 4-(4-Хлорбензил)-6-бром-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 2, операция 2.
К раствору 4-хлорбензилбромида (1 г, 5,2 ммол) и 2(А) (1,1 г, 5,2 ммол) в ДМСО (10 мл) добавляли порциями №-1Н (55%) (230 мг, 5,2 ммол). Через 15мин при комнатной температуре реакционную смесь тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3).
Объединенные органические слои последовательно промывали водой (х2), солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали промывной хроматографией, колонка 50 г, (элюент: ДХМ/МеОН 98/2), получая 0.856 г 4-(4-хлорбензил)-6-бром-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-диона 2(В). ЬС1 :ЯЧ=3.93, М8 т+(Е8)[М-Н]-= 315.8.
2(С). Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 2, операция 3.
К перемешиваемому раствору 4-(4-хлорбензил)-6-бром-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (0,400 г) и 2(В) (411мг, 1,3 ммол) в ДМФА (5 мл) последовательно добавляли 3-ацетамидофенилборную кислоту (0.34г, 1,9 ммол), ацетат меди (II) (0,23 г, 1,3 ммол) и 0,20 г пиридина (2,5 ммол). Смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь тушили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали последовательно водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали на колонке С18 с обращенной фазой, колонка 65 г: 20% СН3СН градиент от 20 до 60%, получая 0.350 г (выход = 62%) Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамида 2(С). ТСХ (ДХМ/МеОН 95/5): г£= 0,35, ЬС1:ЯЧ=4.30. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 450.7, т.пл.= 202°С.
Ή ЯМР (300МГц, ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.17 (1Н, 8), 7.83 (1Н, 8), 7.60-7.54 (1Н, 8), 7.46-7.37 (5Н, т), 5.0 (2Н, 8), 2.05 (3Н, 8).
2(Ό). Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-(диметиламино)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 2, операция 4.
К раствору 2(С) (100 мг, 0,22 ммол) в 0,5 мл ДМФА добавляли 2М раствор диметиламина в метаноле (0,56 мл, 1.11 ммол). Реакционную смесь нагревали 5 ч при 150°С под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органи
- 33 020132 ческие слои промывали последовательно водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали промывной хроматографией, колонка 5 г (элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Получали 10 мг, (11% выход) Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(диметиламино)-3,5-диоксо4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамида 2(Ό). ТСХ (ДХМ/МеОН 95/5): гГ = 0.44, ЬС1: К1 = 4.39, М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+ = 414.0, т.пл. = 189-190°С.
1Н ЯМР (300МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 10.07 (1Н, 8), 7.87 (1Н, 8), 7.53-7.49 (1Н, т), 7.38-7.23 (6Н, т), 5 (2Н, 8), 2.95 (6Н, 8), 2.04 (3Н, 8).
Пример 3. Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид (целевое соединение 4.01).
'С1
В соответствии со схемой 2, операция 4.
К охлажденному раствору Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамида 2(С) (80 мг, 0,18 ммол) в 0,5 мл метанола (0,5 мл) при 0°С добавляли раствор метилата натрия (2М) в метаноле (85 мкл, 0,18 ммол). Спустя 1 ч при 0°С реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. Спустя 1 ч реакционную смесь тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали последовательно водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали промывной хроматографией, колонка 5 г, (элюент: ДХМ/ЛсОЕ1/МеОН 80/18/2). Получали 25мг (35% выход) Н-(3-(4(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамида.
ТСХ (ДХМ/МеОН 95/5): г! 0.36. ЬС: К1=3.98, М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 400.9, т.пл.= 190-191°С !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 10.11 (1Н, 8), 7.87 (1Н, 8), 7.56-7.53 (1Н, т), 7.43-7.34 (5Н, т), 7.25-7.21 (1Н, т), 5 (2Н, 8), 3.82 (3Н, 8), 2.05 (3Н, 8).
Пример 4. Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-изопропил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид (целевое соединение 5.01).
'С|
В соответствии со схемой 2, операция 4.
Смесь Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамида 2(С) (100 мг, 0,22 ммол), ТГФ (2мл), диметоксиэтана (69 мкл, 0,67 ммол) и РбС12 (брр!) (8 мг, 0,011 ммол) перемешивали в атмосфере азота при 50°С. Добавляли по каплям 0,58М раствор хлорида изопропилцинка (II) (1,15 мл, 0,67 ммол) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл воды и дважды экстрагировали 100 мл СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное (неочищенное) твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка Мегск Е1а8Йшаг1, предварительно заполненная 15 г 81О2) с использованием в качестве элюента ЛсОЕЕциклогексана 4/6, получая коричневое твердое вещество. Это твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и фильтровали, получая Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-изопропил-3,5диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид (53мг, 58%) в виде белого твердого вещества. ЬС2: К1= 2.82. М8 т/ζ (Е8)[М+Н]+= 413.0, т.пл.= 178°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 10.2 (1Н, Ь8), 7.93 (1Н, 8), 7.67 (1Н, б1), 7.5 (5Н, т), 7.3 (1Н, б1), 5.11 (2Н, 8), 3.26 (1Н, т), 2.16 (3Н, 8), 1.27 (6Н, б).
Пример 5. Н-(3-(4-((2,2-Дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид (целевое соединение 4.127).
5(А). 6-Бром-4-((2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 2, операция 2.
Смесь 6-бром-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона 2(А) (943мг, 4,91 ммол), СН2С12 (40мл), трифенилфосфина (1,76 г, 6,69 ммол), (2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метанола (840 мг, 4,46 ммол) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли порциями ди-трет-бутилазодикарбоксилат (2,05 г, 8,93
- 34 020132 ммол), и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли 200 мл воды, и водный слой трижды экстрагировали 200 мл ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка Мегск Р1а8ктаг1, предварительно заполненная 81О2) с использованием в качестве элюента АсОЕРциклогексана 3/7, получая 6-бром-4-((2,2-дифторбензо[П][1,3]диоксол-5-ил)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион 5(А) (330мг, 20%) в виде белого твердого вещества.
ЬС1: К1=2.44, М8 т//(Е8)[М-Н]-=362.
5(В): Ы-(3-(6-Бром-4-((2,2-дифторбензо[П][1,3]диоксол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 2, операция 3. Смесь 6-бром-4-((2,2-дифторбензо[П][1,3]диоксол-5ил)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (300 мг, 0.83 ммол), ДМФА (5мл), 3-ацетамидофенилборной кислоты (222 мг, 1.24 ммол), ацетата меди (150 мг, 0.83 ммол) и пиридина (135 мкл, 1.66 ммол) перемешивали при 65°С в течение 15 ч в обычных условиях. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (200 мл), и водный слой трижды экстрагировали 200 мл ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (25 г колонка ΑΙΤ Иакйтат!, предварительно заполненная С^) с использованием в качестве элюента воды/ацетонитрила 6/4, получая Ы-(3-(6-бром-4-((2,2-дифторбензо[П][1,3]диоксол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-
1.2.4- триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид (250мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
ЬС: К1=2.68, М8 т/ζ (Е8)[М-Н]-=495.
5(С). Ы-(3-(4-((2,2-Дифторбензо[П][1,3]диоксол-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-
1.2.4- триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 2, операция 4.
Смесь Ы-(3-(6-бром-4-((2,2-дифторбензо[й][1,3]диоксол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамида (250 мг, 0,51 ммол), ДМФА (6 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям 2М раствор метилата натрия (303 мкл, 0,61 ммол), и смесь перемешивали при 0°С в течение 15мин. Реакционную смесь разбавляли 100 мл насыщенного раствора ЫН4С1, и водный слой дважды экстрагировали 100 мл СН2С12. Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (15 г колонка Мегск ИакктаП, предварительно заполненная 81О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 98/2, получая бежевое твердое вещество. Это твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, получая Ы-(3-(4-((2,2-дифторбензо[П][1,3]диоксол-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-
1.2.4- триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 5(С) (141мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл.= 184°С, ЬС2: К1= 2.47. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 447.
Ή ЯМР (300МГц, ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ь8), 7.89 (1Н, 1), 7.54 (1Н, ά), 7.39 (3Н, т), 7.24 (1Н, ά), 5.03 (2Н, 8), 3.83 (3Н, 8), 2.06 (3Н, 8).
Пример 6. Ы-(3-(4-(4-Изопропилбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид (целевое соединение 4.36).
6(А). 4-Аллил-6-бром-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 3, операция 1.
К раствору 6-бромазаурацила (2,00 г, 10,4 ммол) и аллилбромида (1,26 г, 10,4 ммол) в
ДМСО (25 мл) порциями при комнатной температуре добавляли ЫаН (55%) (0,45 г, 10,4 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавили 100 мл воды и водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои два раза промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 98/2, получая 4-аллил-6-бром-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион 6(А) (1,10 г, 45%) с чистотой 90% (содержащий 10% исходного материала) в виде бесцветного масла.
ЬС2: К1=1.40, М8 т/ζ (Е8) [М-Н]-=230.
6(В). Ы-(3-(4-Аллил-6-бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 3, операция 2.
Смесь соединения 6(А) (1,10 г, 4,74 ммол) 3-ацетамидофенилборной кислоты (1.20 г, 6,64 ммол), ацетата меди (258 мг, 1,42 ммол) и пиридина (229 мкл, 2,84 ммол) в ДМФА (30мл) перемешивали при 65°С в течение 15 ч в обычной атмосфере. Смесь разбавляли 50 мл насыщенного раствора ЫаНСО3 и
- 35 020132 водный слой дважды экстрагировали 60 мл ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (10 г колонка Мегск Накипай, предварительно заполненная 81О2) (элюент: СН2С12/МеОН 98/2), получая Ы-(3-(4-аллил-6бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 6(В) (800 мг, 46%) в виде бесцветного масла.
ЬС2: Я1 2.01. М8 т/ζ (Е8) [М-Н]-=363.
6(С). Ы-(3-(4-Аллил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 3, операция 3.
К раствору соединение 6(В) (800 мг, 2,19 ммол) в МеОН (10 мл) добавляли 2М раствор метилата натрия в метаноле (1,1 мл, 2,19 мол). После 1-часового перемешивания при комнатной температуре смесь тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои последовательно промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (10г колонка Мегск ИазЬтай, предварительно заполненная 81О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 98/2, получая Ы-(3-(4-аллил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 6(С) (600 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.= 72-73°С, ЬС2: Щ=1,71, М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+ = 317 и (Е8) [М-Н]-= 315.
!Н ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 10.12 (1Н, 8), 7.88-7.87 (1Н, т), 7.56-7.36 (1Н, т), 7.40-7.35 (1Н, ί), 7.25-7.22 (1Н, т), 5.89-5.80 (1Н, т), 5.26-5.14 (2Н, т), 4.45-4.43 (2Н, т), 3.82 (3Н, 8), 2.09 (3Н, 8), 2.05 (3Н, 8).
6(Ό). Ы-(3-(4-Аллил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 3, операция 4.
К раствору соединения 6(С) (600 мг, 1.90 ммол) в диоксане (5 мл) добавляли дихлортрис(трифенилфосфин)рутений (91 мг, 0.10 ммол) и муравьиную кислоту (87 мг, 1.90 ммол). Реакционную смесь нагревали до 200°С под действием микроволнового излучения в течение 30 мин и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением. Полученный продукт затем растворяли в АсОЕ1, два раза промывали водой и один раз солевым раствором. Органический слой сушили, концентрировали досуха и полученное вещество затем очищали промывной хроматографией на силикагеле (10 г колонка Мегск Е1а8Йтаг1, предварительно заполненная 81О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 98/2, получая Ы-(3-(4-аллил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид 6(Ό) (250мг, 50%) в виде пурпурного твердого вещества.
ЬС2:Я1=1.19. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 277 и (Е8) [М-Н]-= 275.
6(Е). Ы-(3-(4-(4-Изопропилбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 3, операция 5.
Суспензию соединения 6(Ό) (60 мг, 0,22 ммол), 4-изопропилбензилбромида (41 мкл, 0,24 ммол) и карбоната калия (90 мг, 0,65 ммол) перемешивали при 60°С в течение 15 ч в ацетонитриле (2 мл). Смесь разбавляли АсОЕ1 и водой. Органический слой два раза промывали водой и один раз солевым раствором. Полученный органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали под уменьшенным давлением. Полученный продукт очищали промывной хроматографией на силикагеле (10 г колонка Мегск Е1а811таг1, предварительно заполненная 81О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 98/2, получая Ы(3-(4-(4-изопропилбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 6(Е) (10 мг, 11%) в виде желтого твердого вещества.
ЬС2: Я! = 2.62. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 409.0 и (Е8) [М-Н]-= 407.0.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ь8), 7.87 (1Н, 8), 7.57-7.54 (1Н, т), 7.40-7.34 (1Н, ί), 7.30-7.18 (5Н, т), 4.98 (2Н, 8), 3.81 (3Н, 8), 2.9-2.81 (1Н, ф, 2.05 (3Н, 8), 1.18-1.16 (6Н, т).
Пример 7. Ы-(3-(4-(4-Хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид (целевое соединение 2.01).
'С1
ЫНСОСН3
7(А). 4-(4-Хлорбензил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 4, операция 1.
К раствору 6-азаурацила (5 г, 44,2 ммоль) и 4-хлорбензилбромиди (9,09 г, 44,2 ммол) в ДМСО (190 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре порциями добавляли ЫаН (55%) (1.93 г, 44.2 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 300 мл воды и водный слой трижды экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические слои два раза промывали водой (200
- 36 020132 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением получая желтое твердое вещество.
Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 98/2, получая 4-(4-хлорбензил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион 7(А) (6.4г, 61%) в виде белого твердого вещества.
Щ: К1=3,48. М8 т/ζ (Е8)[М-Н]-=236.
7(В). Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 4, операция 2.
К перемешиваемому раствору 4-(4-хлорбензил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (0,250 г, 1,1 ммол) в ДМФА (5 мл) добавляли 3-ацетамидофенилборную кислоту (0,28 г, 1,6 ммол), ацетат меди (II) (0,19 г, 1 ммол) и пиридин (0,17 г, 2,1 ммол) и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь тушили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои последовательно промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали на колонке С18 с обращенной фазой, колонка 15 г: начиная с 20% СН3СН и постепенно повышая процентное содержание СН3СН (10% каждого 300 мл); продукт получали в виде 60% СН3СН Получали 0,160г (39%) Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамида 7(В).
Щ: К1=3.92. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 371.0.
'Н-ЯМР (СОС1з), δ (м.д.): 7.81 (1Н, Ьз), 7.57-7.54 (1Н, т), 7.49-7.18 (9Н, т), 5.1 (2Н, 8).
Пример 8. Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид (целевое соединение 3.01).
8(А). 4-(4-Хлорбензил)-6-метил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 4, операция 1.
К раствору азатимина (300 мг, 2,36 ммол) и 4-хлорбензилбромида (485 мг, 2,36 ммол) в ДМСО (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли порциями №1Н (55%) (103 мг, 2.36 ммол). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат (150 мл), и органический слой трижды экстрагировали водой (100 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая желтое твердое вещество.
Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле в качестве элюента с использованием СН2С12/МеОН 98/2, получая 4-(4-хлорбензил)-6-метил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион 8(А) (500 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
ЬС1:К1=3.66. М8 т/ζ (Е8) [М-Н]-=249.
8(В). Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 4, операция 2.
Смесь соединения 8(А) (100 мг, 0,39 ммол), 3-ацетамидофенилборной кислоты (107 мг, 0,59ммол), ацетата меди (79 мг, 0.44 ммол) и пиридина (65 мкл, 0.79 ммол) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 65°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл насыщенного раствора НаНСО3, и водный слой дважды экстрагировали ДХМ (100 мл).
Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (20 г колонка Мегск ИазЬтай С18, предварительно заполненная) с использованием в качестве элюента воды/СН3СН 6/4, получая Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метил-3,5диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 8(В) (97мг, 63%) в виде белого твердого ве щества.
ЬСц К1=4.08. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+=384.
'Н-ЯМР (ДМСО-Е6), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.8 (1Н, 1), 7.55 (1Н, Е), 7.37 (5Н, т), 7.15 (1Н, ЕЕ), 5 (2Н,
з), 2.19 (3Н, з), 2.05 (3Н, 8).
Пример 9. Н-(3-(4-(4-Цианобензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид (целевое соединение 2.05).
- 37 020132
9(А). Этил (2)-2-циано-2-(2-(3-нитрофенил)гидразоно)ацетилкарбамат.
В соответствии со схемой 5, операция 1.
К суспензии нитроанилина (5г, 36,2 ммол) в концентрированной НС1 (9 мл) и воде (50 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 30 мин раствор нитрита натрия (5 г, 72.4 ммол в 200 мл воды), оранжевую суспензию сырого вещества фильтровали при 0°С и полученную соль диазония добавляли порциями в течение 1 ч при сильном перемешивании к суспензии этил-2-цианоацетата (6.22 г, 39.8 ммол) и ацетата натрия (21.0 г, 257 ммол) в этаноле (200 мл). Реакционную смесь оставили при 0°С на 1ч. Смесь фильтровали, промывали водой, затем охлажденным этанолом и сушили, получая (2)-2-циано-2-(2-(3нитрофенил)гидразоно)ацетилкарбамат 9(А) (11.0г, 100%, 75% чистоты) в виде оранжевого твердого вещества. Полученное твердое вещество использовали в следующей операции без дальнейшей очистки.
К£ = 0.32 СН2С12/МеОН (95/5). ЬС1: К1=3.65. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 306.
9(В). 2-(3-Нитрофенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил.
В соответствии со схемой 5, операция 2.
Полученное соединение 9(А) (11.0г, 75% чистоты) перемешивали с 1М НаОН (65 мл) и 200 мл воды. Полученную гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре.
Спустя 1 ч добавляли еще 2 порции 1М НаОН (20 мл+20 мл). После полного протекания превращения, смесь разбавляли ЕЮАе, и водные слои последовательно декантировали и подкисляли. Подкисленные водные слои экстрагировали ЕЮАе, органические слои объединяли и промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая 9(В) (8 г, 47%) в виде сырого желтого твердого вещества. 9В использовали в следующей операции без дальнейшей очистки.
ЬС: К1=3.46. М8 т/ζ (Е8) [М-Н]-= 258.
9(С): 2-(3-Нитрофенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион 5.5.
В соответствии со схемой 5, операция 3.
2-(3-Нитрофенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (3,8 г) разделяли на 8 колб для микроволновой обработки, разбавляли водным раствором НС1 (6Н, 10 мл) и облучали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 ч. Прозрачные порции коричневого твердого вещества объединяли, фильтровали и сушили, получая соответствующую кислоту (6.5 г, 76% выход).
ЬС1: К1=2.08.
Раствор 2-(3-нитрофенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (3 г) в дифениловом эфире (30 мл) кипятили в течение 1ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь тушили 1М раствором НаОН. Щелочной водный слой затем подкисляли и экстрагировали этилацетатом (х3). Органические слои последовательно промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Извлекали 1 г (40% выход) 2-(3-нитрофенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона 9(С), который использовали в следующей операции без дальнейшей очистки. ЬС1:К1=2.95.
9(И). Н-(3-(3,5-Диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 5.6.
В соответствии со схемой 5, операция 4.
К смеси соединения 9(С) (2 г, 8,54 ммол) и 60 мл Н2О/ЕЮН 50/50 и уксусной кислоты (0,488 мл, 8,54 ммол) добавляли железо (2,24 г, 40,1 ммол). Реакционную смесь нагревали до 80°С. Добавляли 1М раствор НаОН до нейтрального рН. Смесь фильтровали через целит. Водные слои разбавляли ЕЮАе и декантировали. Объединенные органические слои подкисляли до рН 2 и экстрагировали ЕЮАе, объединенные органические слои последовательно промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая 1,2 г (69% выход) сырого 2-(3-аминофенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-диона, который использовали в следующей операции без дальнейшей очистки, ЬС1: К1=1.74, М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 205.2.
К перемешиваемому раствору 2-(3-аминофенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (1,2 г, 5,88 ммол) в ТГФ (20 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,2 г, 11.8 ммол) и смесь нагревали до 50°С. Спустя 2 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая 900 мг, 62% выход, Н-(3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамида 9(И) (900 мг, 62%), который использовали в следующей операции без дальнейшей очистки.
ЬС1: К1= 2.23. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 247.1.
9(Е). Н-(3-(4-(4-Цианобензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 5, операция 5.
Суспензию Н-(3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамида (50 мг, 0,203 ммол), 4-цианобензилбромида (40 мг, 0,203 ммол) и карбоната калия (31 мг, 0,223 ммол) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разделяли между АеОЕ1 и водой. Органический слой два раза промывали водой и один раз солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и испаряли под уменьшенным давлением. Полученный продукт очищали промывной хроматографией на силикагеле (10 г колонка Мегск Р1а8ктай, предварительно заполненная 8Ю2) с использованием в качестве элюента ДХМ/МеОН 98/2, получая Н-(3-(4-(4-цианобензил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 9(Е) (26 мг, 35%) в виде белого твердого вещества.
- 38 020132
ЬСь В! = 3.47. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 362 и (Е8) [М-Н]-= 360.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Й8), 7.85-7.80 (4Н, т), 7.60-7.55 (3Н, т), 7.41-7.36 (1Н, I),
7.18-7.16 (1Н, т), 5.07 (2Н, 8), 2.05 (3Н, 8).
Пример 10. Н-(3-(4-(4-Хлор-2-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид (целевое соединение 2.20).
10(А). Н-(3-(5-Метокси-3-оксо-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 6, операция 1.
К перемешиваемому раствору 5-метокси-1,2,4-триазин-3(2Н)-она (1 г, 7.9 ммол) в ДМФА (5 мл) последовательно добавляли 3-ацетамидофенилборную кислоту (1.4 г, 7.9 ммол), ацетат меди (II) (1,4 г, 7,9 ммол) и пиридин (1,2 г, 7,9 ммол). Смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь тушили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали последовательно водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали промывной хроматографией, 70 г колонка, СН2С12/МеОН 98/2, получая (0,493 г, 24%) Н-(3-(5-метокси-3-оксо-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид. ЬС^ В1= 2.46, М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 261.2.
10(В). Н-(3-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацета мид.
В соответствии со схемой 6, операция 2.
К перемешиваемому раствору Н-(3-(5-метокси-3-оксо-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамида (40 мг, 0,15 ммол) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-хлор-2-фторбензол (52 мг, 0,23 ммол) и йодид натрия (46 мг, 0,31 ммол). Смесь нагревали до 160°С под действием микроволнового излучения.
Реакционную смесь тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои последовательно промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали промывной хроматографией, колонка 5 г, СН2С12/ МеОН 98/2, получая Н-(3-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид 10(В) в виде желтого твердого вещества (13 мг, 22%).
ЬСр В= 3.98. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 389.2. т.пл.= 184°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 10.14 (1Н, 8), 7.85-7.81 (2Н, т), 7.57-7.13 (6Н, т), 5 (2Н, 8), 2.06-2.03 (3Н, т).
Пример 11. Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид (целевое соединение 5.14).
11(Α). (2)-Этил 2-(2-(3-ацетамидофенил)гидразоно)-2-цианоацетилкарбамат.
В соответствии со схемой 7, операция 1. К суспензии 3-аминофенилацетамида (1.50 г, 9.9 ммол) в концентрированной НС1 (2,5 мл) и воде (11 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 30 мин раствор нитрита натрия (1,38 г, 19,9 ммол) в воде (20 мл). Сырую оранжевую суспензию перемешивали при 0°С, и полученную соль диазония добавляли порциями в течение 1 ч при сильном перемешивании к суспензии, приготовленной из Н-цианоацетилуретана (1,71 г, 10,9 ммол) и ацетата натрия (5,82 г, 70,9 ммол) в этаноле (37 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2ч. Полученную коричневую смесь фильтровали, промывали водой, охлажденным этанолом, ЕьО и сушили, получая гидразон этил(2)-2-циано-2-(2-(3-ацетамидофенил)гидразоно)ацетилкарбамата 11 (А) (3,18 г, 99%).
11(В). Н-(3-(6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 7, операция 2. Смесь соединения 11(А) (3,18 г, 9,9 ммол) и гидроксида натрия (0,40 г, 9,9 ммол) в воде (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь фильтровали.
Осадок сушили в вакууме, получая Н-(3-(6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид 11(В) (1.9 г, 69%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЬСе В1=2.75. М8 т/ζ (Е8) [М-Н]-= 270.
11(С). Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 7, операция 3.
- 39 020132
Суспензию 11(В) (500 мг, 1,8 ммол), 4-хлорбензилбромида (455 мг, 2,2 ммол) и карбоната калия (510 мг, 3,7 ммол) в СН3С№ (10 мл) перемешивали 12 ч при кипячении. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл воды. Водный слой трижды экстрагировали ДХМ (100 мл). Органические слои смешивали, сушили над Мд§О4,фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка 50 г А1Т НазЬшай, предварительно заполненная §1О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН (98/2), получая №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-циано-3,5-диоксо-4,5дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 11(С) (460 мг, 63%) в виде бежевого твердое вещество.
11(Ό). 2-(3-Ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота.
В соответствии со схемой 7, операция 4.
Смесь соединения 11(С) (2,00г, 5,1 ммол) и 33% соляной кислоты (30 мл) перемешивали при кипячении в течение 3 ч. Растворитель удаляли под уменьшенным давлением, и затем полученный остаток обрабатывали насыщенным раствором №ьС'О3 (50 мл). Водный слой подкисляли (рН 4) уксусной кислотой (рН 4) и реакционную смесь фильтровали, получая 4-(4-хлорбензил)-2-(3-аминофенил)-3,5-диоксо2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-1риазин-6-карбоновую кислоту (1.65 г, 88%) в виде бежевого твердого вещества.
К неочищенному раствору 4-(4-хлорбензил)-2-(3-аминофенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4триазин-6-карбоновой кислоты (1,65 г) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям ацетилхлорид (751 мкл, 10,4 ммол). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь тушили водой (2 мл) и полученную смесь концентрировали под уменьшенным давлением, получая 4-(4-хлорбензил)-2-(3-ацетамидофенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-1риазин-6-карбоновую кислоту 11(0) (1,70г, 98%) в виде бежевого твердого вещества.
(Е). №(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 7, операция 5.
К раствору 11(Ό) (380мг, 0.92ммол) и диизопропилэтиламина (189 мкл, 1.1 ммол) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям этилхлороформат (101 мкл, 1.06 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 1ч, затем обрабатывали по каплям раствором боргидрида натрия (90 мг, 2,38 ммол) в воде (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и медленно тушили насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл). Водный слой трижды экстрагировали СН2С12 (100 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая желтое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (Колонка Мегск ИазЬшап, предварительно заполненная 20 г §1О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 97/3, получая №(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 11(Е) (32 мг, 9%) в виде белого твердого вещества.
ЬС2: К= 2.07. Μδ ш/ζ (Εδ) [М+Н]+ = 400.8.
1Н ЯМР (300МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Ьз), 7.82 (1Н, I), 7.56 (1Н, бб), 7.4 (5Н, ш), 7.17 (1Н, бб), 5 (2Н, 8), 5.31 (1Н, ΐ, 6Гц), 4.4 (2Н, б, 6Гц), 2.05 (3Н, з).
Пример 12. Метил-4-(4-хлорбензил)-2-(3-ацетамидофенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4триазин-6-карбоксилат (целевое соединение 5.17).
ЦНСОСНз
В соответствии со схемой 7, операция 5.
К раствору 2-(3-ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты 11(0) (80 мг, 0,19 ммол) в МеОН (3 мл) добавляли по каплям при 0°С 2М раствор триметилсилилдиазометана (1,3 мл, 2,70 ммол). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли 100 мл насыщенного раствора NаНСО3, и водный слой дважды экстрагировали 100 мл ДХМ.
Органические слои объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая желтое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка АП Р1азЬшаг1, предварительно заполненная 7г §1О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 98/2, получая желтое твердое вещество. Это твердое вещество далее обрабатывали диизопропиловым эфиром и фильтровали, получая метил-4-(4хлорбензил)-2-(3-ацетамидофенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксилат (35 мг, 42%) в виде бежевого твердого вещества.
ЬС1 : К=3.95. Μδ ш/ζ (Εδ) [М+Н]+= 428.0, т.пл.= 193°С.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 7.84 (1Н, Ьз), 7.45 (5Н, ш), 7.3 (3Н, ш), 5.15 (2Н, з), 3.97 (3Н, з), 2.2 (3Н,
- 40 020132
5).
Пример 13. N-(3-(4-(4-хлорбензил)-б-((диметиламино)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамида гидрохлорид (целевое соединение 5.15).
н,с.
13(А). N-(3-(б-(Бромметил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид.
В соответствии со схемой 7, операция б.
К раствору N-(3-(4-(4-хлорбензил)-б-(гидроксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамида (500 мг, 1,25 ммол) в ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям трибромид фосфора (17б мкл, 1,87 ммол), и смесь кипятили в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли 200 мл насыщенного раствора NаНСΟз (200 мл), и водный слой дважды экстрагировали ДХМ (200мл). Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая N-(3-(4-(4-хлорбензил)-б-(бромметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 13(А) (540 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества.
13(В). N-(3-(4-(4-Хлорбензил)-б-((диметиламино)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид гидрохлорид.
В соответствии со схемой 7, операция 7.
Раствор 13(А) (б0 мг, 0.13 ммол), (1 мл) и 2М диметиламина (в метаноле, 0,23 мкл, 0,б5 ммол) в ДМФА (1 мл) нагревали до 80°С под действием микроволнового излучения в течение 5 мин. Смесь разбавляли 50 мл насыщенного раствора NаНСΟз и водный слой дважды экстрагировали 50 мл ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка Мегск Иакктай, предварительно заполненная 5 г 81О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 95/5, получая белое твердое вещество.
Это твердое вещество растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли 1Ν хлорид водорода (2 мл).
Этот раствор концентрировали под уменьшенным давлением, получая НС1 соль, гидрохлорид Ν-(3(4-(4-хлорбензил)-б-((диметиламино)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 13(В) (17мг, 28%) в виде бежевого твердого вещества.
ЬС2 : В!= 1,74. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 427.9, т.пл .= 143°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 10.27 (1Н, Ьз), 10.09 (1Н, Ьз), 7.98 (1Н, ΐ), 7.47 (бН, т), 7.21 (1Н, бф, 5.02 (2Н, 5), 4.3 (2Н, 5), 2.87 (бН, 5), 2.0б (3Н, 5).
Пример 14. N-(3-(4-(4-хлорбензил)-б-(метоксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид (целевое соединение 5.1б).
14(А). N-(3-(4-(4-Хлорбензил)-б-(йодметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид.
В соответствии со схемой 7, операция б. Смесь N-(3-(4-(4-хлорбензил)-б-(бромметил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамида (200 мг, 0,43 ммол) и йодида натрия (97 мг, 0,б5 ммол) в ацетоне (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (100 мл), и водный слой дважды экстрагировали 100 мл ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая Ν-(3-(4-(4хлорбензил)-б-(йодметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 14(А) (220 мг) в виде белого твердого вещества.
Названный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
ЬС2: В!= 2,б9. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 510.7.
14(В). N-(3-(4-(4-Хлорбензил)-б-(метоксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид.
В соответствии со схемой 7, операция 7.
К охлажденному раствору 14(А) (220 мг, 0.43 ммол) в ДМФА (2 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям при 0°С 2М раствором метилата натрия (в метаноле, 215 мкл, 0,43 ммол). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), и водный слой дважды экстрагировали ДХМ (100 мл). Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое
- 41 020132 вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка Мегск ИазЬшай, предварительно заполненная 25 г С18) с использованием в качестве элюента воды/СН3СН 6/4, получая Н-(3-(4-(4хлорбензил)-6-(метоксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид 14(В) (16 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества.
ЬС2: К1= 2.36, МБ т/ζ (ЕБ) [М+Н]+= 414.8, т.пл .= 97°С.
'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.15 (1Н, Ьз), 7.82 (1Н, 1), 7.57 (1Н, άά), 7.4 (5Н, т), 7.17 (1Н, άά), 5 (2Н, 8), 4.34 (2Н, 8), 2.05 (3Н, з).
Пример 15. Изопропил-2-(3-ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4триазин-6-карбоксилат (целевое соединение 5.18).
В соответствии со схемой 7, операция 5.
Смесь 4-(4-хлорбензил)-2-(3-ацетамидофенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты 7,6 (100 мг, 0,24 ммол), изопропилового спирта (3 мл) и серной кислоты (2 капли) нагревали до 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором НаНСО3 (50 мл), и водный слой дважды экстрагировали ДХМ (50 мл). Органические слои объединяли и сушили над МдБО4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка Мегск Пазктай. предварительно заполненная 7 г Б1О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/ МеОН 98/2, получая изопропил-4-(4-хлорбензил)-2-(3-ацетамидофенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро1,2,4-триазин-6-карбоксилат (33 мг, 30%) в виде бежевого твердого вещества.
ЬС2: К1= 2.65, МБ т/ζ (ЕБ) [М+Н]+= 457.0, т.пл.= 183°С.
'Н-ЯМР (ДМСОО, δ (м.д.): 10.19 (1Н, Ьз), 7.84 (1Н, з), 7.59 (1Н, ά), 7.41 (5Н, т), 7.16 (1Н, άά), 5.13 (1Н, т), 4.97 (2Н, з), 2.05 (3Н, з), 1.27 (6Н, ά).
Пример 16. Ν-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-меτокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)-ил)фенил)-Н-метилацетамид (целевое соединение 4.133).
В соответствии со схемой 9, операция 1.
К раствору Ν-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)-ил)фе нил)ацетамида (70 мг, 0,17 ммол) в ТГФ (3 мл) добавляли порциями при 0°С гидрид натрия (55%, 11 мг, 0,26 ммол). Суспензию перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям метилйодид (87 мкл, 1,40 ммол) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь разбавляли 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония и водный слой дважды экстрагировали 100 мл в ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над МдБО2, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка Мегск НазЬтагГ предварительно заполненная 10 г Б1О2) с использованием в качестве элюента СН2С12/МеОН 99/1, получая Ν-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-Νметилацетамид (54 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Щ: К1=4.09, МБ т/ζ (ЕБ) [М+Н]+= 414.0, т.пл.= 157°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 7.5 (8Н, т), 5.01 (2Н, з), 3.85 (3Н, з), 3.18 (3Н, з), 2.5 (3Н, з).
Пример 17. 4-(4-Хлорбензил)-2-(2-гидроксифенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион (целевое соединение 4.143).
17(А). 4-(4-Хлорбензил)-6-бром-2-(2-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 9, операция 1.
К раствору 4-(4-хлорбензил)-6-бром-2-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (150 мг, 0.35 ммол) в ДХМ (2 мл), охлажденному до -78°С, добавляли по каплям ВВг3 (0,710 мл, 0,710 ммол). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при -78°С и тушили МеОН. Смесь оставили нагреваться до комнат
- 42 020132 ной температуры. Добавляли воду и водный слой экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои последовательно промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Получали 131 мг (выход=90%) 4-(4-хлорбензил)-6-бром-2-(2-гидроксифенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-диона в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей операции без очистки.
17(В). 4-(4-хлорбензил)-2-(2-гидроксифенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 9, операция 2.
К раствору 4-(4-хлорбензил)-6-бром-2-(2-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (0,130г, 0,32 ммол) в ДМФА (3 мл) по каплям при 0°С добавляли 2М раствор метилата натрия (0,32 ммол, 0,160 мл). Смесь перемешивали 1ч при 0°С. Для завершения превращения необходимо было добавить еще 1 эквивалент 2М раствора метилата натрия. Затем реакционную смесь тушили водой. Водные слои нейтрализовали до рН 7 и экстрагировали этилацетатом (х3). Органические слои объединяли и последовательно промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали промывной хроматографией, 10 г предварительно заполненная колонка, ДХМ/МеОН 98/2, получая 30 мг (выход = 26%) 4-(4-хлорбензил)-2-(2-гидроксифенил)-6-метокси-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-диона 4,143 в виде белого твердого вещества. ЬС2: К!= 2,45 т.пл.= 164-165°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 7.4 (4Н, 8), 7.30-7.23 (2Н, т), 6.95-6.82 (2Н, т), 5 (2Н, 8), 3.74 (3Н, 8).
Пример 18. 4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(тиазол-2-иламино)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион (целевое соединение 4.144).
18(А). 2-(3-Аминофенил)-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 9, операция 1.
Смесь И-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамида (500 мг, 1,24 ммол) в 6И растворе НС1 (10 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при кипячении в течение 3 ч. ТГФ испаряли и водный слой подкисляли насыщенным раствором ИаНСО3 до нейтрального рН. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (х3). Органические слои объединяли и последовательно промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом, получая 2-(3аминофенил)-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион в виде бежевого твердого вещества (423 мг, 94,5%).
18(В). 4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(тиазол-2-иламино)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 9, операция 2.
К раствору 2-(3-аминофенил)-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (125 мг, 0,34 ммол) в этаноле (10 мл) добавляли бромтиазол (124 мкл, 1,4 ммол) и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь тушили и нейтрализовали насыщенным ИаНСО3 и экстрагировали этилацетатом (х3). Органические слои объединяли и последовательно промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученное маслянистое твердое вещество очищали промывной хроматографией, 10 г предварительно заполненная колонка, циклогексан/этилацетат 70/30, получая 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2(3-(тиазол-2-иламино)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион 4,144 (10 мг (выход= 6,5%) в виде белого твердого вещества. ЬС2: К!= 2.82, т.пл .= 176-178°С.
Ή-ЯМР (СОС13), δ (м.д.): 10.4 (1Н, 8), 8.0 (1Н, 8), 7.6-6.9 (9Н, т), 5.0 (2Н, 8), 3.8 (3Н, 8).
Пример 19. 4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-2-(3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5
В соответствии со схемой 9, операция 2.
К раствору 2-(3-аминофенил)-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (100 мг, 0,27 ммол) (1 мл) и ИЕ!3 (78 мкл, 0,55 ммол) в ДМФА добавляли бромбутирилхлорид (36 мкл, 0,30 ммол). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч и затем тушили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и последовательно промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали на колонке, предварительно заполненной оксидом кремния (10 г) 8:2 циклогексан/этилацетат 80/20, получая 4-(4
- 43 020132 хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион 4,145 в виде белого твердого вещества (6 мг, 5%).
ЬС2: К1= 2.64. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 427.0, т.пл.= 91-93°С.
!Н-ЯМР (СОС13), δ (м.д.): 7.9 (1Н, 8), 7.6-7.3 (7Н, т), 5.2 (2Н, 8), 3.9 (3Н, 8), 1.5-0.9 (6Н, т).
Пример 20. Н-(3-(4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-2-метоксиацетамид (целевое соединение 4.141).
В соответствии со схемой 9, операция 2.
Смесь 2-(3-аминофенил)-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (100 мг, 0,28 ммол), ДМФА (4мл), диизопропилэтиламина (95 мкл, 0,56 ммол) и метоксиацетилхлорид (30 мкл, 0,33 ммол) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия, и водный слой дважды экстрагировали 50 мл ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под уменьшенным давлением, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали промывной хроматографией на силикагеле (колонка Мегск Е1а8Йтаг1, предварительно заполненная 15 г 81О2) с использованием в качестве элюента ЛсОЕбциклогексана 4/6, получая бежевое твердое вещество. Это твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, получая Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-2-метоксиацетамид 4,141 (84 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. ЬС2: К1= 2,48.
М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 431.0, т.пл.= 143°С.
!Н-ЯМР (СВС13), δ (м.д.): 10.1 (1Н, Ь8), 8.01 (1Н, ΐ), 7.65 (1Н, б), 7.4 (5Н, т), 7.33 (1Н, бб), 5.01 (2Н, 8), 4.02 (2Н, 8), 3.81 (3Н, 8), 3.38 (3Н, 8).
Пример 21. 4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион (целевое соединение 4.146).
21(А). 3-(4-(4-хлорбензил)-6-бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензонитрил.
В соответствии со схемой 2, операция 3.
К раствору 6-бром-4-(4-хлорбензил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (0,600 г, 1,9 ммол) в ДХМ (8 мл) добавляли 3-цианофенилборную кислоту (0.42 г, 2.8 ммол), ацетат меди (II) (0,069г, 0,38 ммол), пиридин (0,3 г, 3,8 ммол) и пиридин-Н-оксид (0.2 г, 2.1 ммол), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную с месь тушили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали промывной хроматографией, 30 г предварительно заполненная колонка, циклогексан/этилацетат 85/15, получая 3-(4(4-хлорбензил)-6-бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензонитрил (300мг, 38%), который использовали в следующей операции без очистки.
21(В). 3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензонитрил.
В соответствии со схемой 2, операция 4.
К перемешиваемому раствору 3-(4-(4-хлорбензил)-6-бром-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)бензонитрила (0.300г, 0.72 ммол) в ДМФА (5 мл) добавляли по каплям при 0°С 2М раствор метилата натрия (0.72 ммол, 0.359 мл). Смесь перемешивали 1 ч при 0°С, затем тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои последовательно промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали промывной хроматографией, 10 г предварительно заполненная колонка, ДХМ 100%. Получали 150 мг (выход=57%) 3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензонитрила, который использовали в следующей операции.
21(С). (2)-3-(4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-Н'-гидроксибензамидин.
В соответствии со схемой 9, операция 1.
К перемешиваемому раствору 3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)бензонитрила (150 мг, 0,41 ммол) в этаноле (5 мл) добавляли гидроксиламин (0,100 мл 50%
- 44 020132 ного раствора в воде, 1,2 ммол) и смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь тушили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои иоследовательно иромывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, иолучая (2)-3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-Ы'-гидроксибензамидин (150 мг, 99%), который исиользовали в следующей оиерации без дальнейшей очистки.
21(Ό). 4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5 (2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 9, оиерация 2.
Смесь ^)-3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-Ы'-гидроксибензамидина (150 мг, 0,4 ммол), триэтилортоацетата (2 мл) и серной кислоты (1 каиля) иеремешивали ири 100°С 4 ч. Реакционную смесь тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои иоследовательно иромывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный иродукт очищали иромывной хроматографией, 10 г иредварительно заиолненная колонка, циклогексан/этилацетат 80/20, иолучая 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион 4.146 (40мг, выход = 25%) в виде белого твердого вещества.
ЬС2: В1 2.88. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 426.0, т.ил.= 163-165°С.
Ή-ЯМР (СПС13), δ (м.д.): 8.27 (1Н, Ьк), 7.98 (1Н, б), 7.82-7.78 (1Н, т), 7.68 (1Н, ΐ), 7.44-7.36 (4Н, т), 5.03 (2Н, к), 3.85 (3Н, к), 2.68 (3Н, к).
Пример 22. 2-(2-(4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетонитрил (целевое соединение 4.167)
22(А). 6-Бром-4-(4-хлорбензил)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 2, оиерация 3. К раствору 6-бром-4-(4-хлорбензил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-диона (0.400 г, 1.3 ммол) в ДМФА (8 мл) добавляли 2-(гидроксиметил)фенилборную кислоту (0.29 г, 1.9 ммол), ацетат меди (II) (0.23 г, 1.3 ммол) и ииридин (0.20 г, 2.5 ммол), и смесь оставляли иеремешиваться в течение ночи ири 60°С. Реакционную смесь тушили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный осадок отфильтровали, иромывали сначала водой, а затем диэтиловым эфиром. Получали 330 мг (выход=62%) 6-бром-4-(4-хлорбензил)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5 (2Н,4Н)-диона. Продукт был достаточно чистым и исиользовался далее без очистки.
22(В). 4-(4-Хлорбензил)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 2, оиерация 4.
К иеремешиваемому раствору 6-бром-4-(4-хлорбензил)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-диона (0,330 г, 0,79 ммол) в ДМФА (10 мл) добавляли ио каилям ири 0°С 2М раствор метилата натрия (0,79 ммол, 0,40 мл). Смесь иеремешивали 1 ч ири 0°С, затем тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои иоследовательно иромывали водой, затем солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Получали 270мг (выход=92,5%) 4-(4хлорбензил)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона. Продукт был достаточно чистым и исиользовался далее без очистки.
22(С). 2-(2-(Бромметил)фенил)-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион.
В соответствии со схемой 9, оиерация 1.
К иеремешиваемому раствору 4-(4-хлорбензил)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-6-метокси-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (70 мг, 0,19 ммол) в СН3СЫ (10 мл) добавляли трибромид фосфора (76 мг, 0,28 ммол) и смесь нагревали до 60°С в течение двух часов. Реакционную смесь разбавляли 100 мл воды и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Объединенные органические слои иоследовательно иромывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, иолучая 70 мг (выход=86%) 2-(2-(бромметил)фенил)-4-(4-хлорбензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона. Продукт был достаточно чистым и исиользовался далее без очистки.
22(Ό). 2-(2-(4-(4-Хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетонитрил.
В соответствии со схемой 9, оиерация 2.
Смесь 4-(4-хлорбензил)-2-(2-(бромметил)фенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)диона (70 мг, 0,16 ммол) в ДМФА (2 мл) и цианид калия (31 мг, 0.13 ммол) иеремешивали ири 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь тушили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои иоследовательно иромывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный иродукт очищали иромывной хроматографией, 10 г иредварительно заиол
- 45 020132 ненная колонка, ДХМ/МеОН 99/1, получая 2-(2-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетонитрил 4.167 (50 мг, выход = 81%) в виде белого масла.
ЬС2: К!= 2.63. М8 т/ζ (Е8) [М+Н]+= 383.0.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 7.58-7.36 (4Н, т), 7.44-7.36 (4Н, т), 5 (2Н, 8), 4.02 (2Н, 8), 3.8 (3Н, 8).
Соединения, приведенные в нижеследующих таблицах, были синтезированы в соответствии с приведенными выше примерами, что указано в колонке Ν эксп.. Синтез соединений, отмеченных звездочкой, описан в примерах.
Таблица 1
σ
N соединения N эксп.
1.01* 1.01 хД -ННСОСН, V
1.02 1.01 +Х ч/ ΖΧ -ЫНСОСН, ХС.
1.03 1.01 Х^Ч]/НС0СН·
1.04 1.01
1.05 1.01
1.06 1.01 Χΐ чУ .мне осн,
1.07 1.01 *о.
Таблица 2
- 46 020132
Таблица 3
N соединения N эксп. /о
3.01* 3.01 х.
3.02 3.01 X ΝΗ С ОС Н 3
3.03 3.01 ХС X ^¾. .ЩНСОСНз X
3.04 3.01 X,. 'Х^ч^“НС0СН1
3.05 3.01 ^ΊΓχ \ /СН3 СН3
3.06 3.01
3.07 3.01 X,
3.08 3.01 X., X ^<4 ^МНСОСНз X
3.09 3,01 сн5 X --<4, ,ННСОСНЭ X
- 47 020132
Таблица 4
- 48 020132
- 49 020132
4.33 4.01 Ск.
4.34 4.01 XX ά
4.35 4.01 л? Ό ''ΐ
4.36* 4.36 Ч .СН3 сн3 ή 0 ^МНСОСНз
4.37 4.36 ЧХ 0 ή Э ^МНСОСН,
4.38 4.36 хч 0 ЧзСЕ3 ή Э ΝΗΟΟΟΗ3
4.39 4.36 Ч а ,СН5 сн3 ή Э ЫНСОСН3
4.40 4.36 % -^ч. 1 •^Ч, 'У ή 0 ынСОСНз
4.41 4.36 X Ό ή Э МНСОСНз
4.42 4.36 ''X ή Э ^.ЫНСОСНз
4.43 4.36 хч СЦ- ή Э МНСОСНз
4.44 4.36 Л? Ό X 'ή 0 ^ннсосн,
4.45 4.36 О Чсн3 ή Э мнсосн3
4.46 4.36 χ\ а X . у N ή Э МНСОСНз
4.47 4.36 Ч X X ή 0 .МНСОСНз
4.48 4.36 о хосн3 Хсн3 ή Э ^ЫНСОСНз
4.49 4.36 Х\ 1 X ή 0 ^ЫНСОСНз
4.50 4.36 хх О Ч.
4.51 4.36 лх X ч 'ή Э ^МНСОСНз
4.52 4.36 л? X ή 0 ^МНСОСНз
4.53 4.36 X а /СН3 м сн3 ή Э МНСОСНз
- 50 020132
- 51 020132
4.94 4.36 ₽ V Е
4.95 4.36 аг
4.96 4.36 + Хг ή 0 ^.ЫНСОСНз
4.97 4.36 X? А ή 0 ^,ΝΗΟΟΟΗ,
4.98 4.36 XX а:
4.99 4.36 ή;
4.100 4.36 ~ Ν -сосн, ΐ
4.101 4.36 >α СО ή 0 ^ЫНСОСНз
4.102 4.36 <х> ή 0 ^>ΝΗΟΟΟΗ3
4.103 4.36 XX а:' 'ή 0 ^ИНСОСНэ
4.104 4.36 XX а' '1
4.105 4.36 αχ X
4.106 4.36 Ρ
4.107 4.36 ΧΧ~ X
4.108 4.36 X X
4.109 4.36 XX- X
4.110 4.36 г Χί) X
4.111 4.36 +5. С1
4.112 4.36 χχ^
4.113 4.36 χχ X
4.114 4.36 χ5^ X
4.115 4.36 X X
- 52 020132
4.116 4.36 χ> Х^х^ННС0СНэ
4.117 4.36 X
4.118 4.36 Χζ·' кнсоснз
4.119 4.36 х ддднсоснз
4.120 4.36 X.
4.121 4.36 хь
4.122 4.36 χΓ х^2^мнс°снз
4.123 4.36 χ Х^^/ННС0СНз
4.124 4.36 X/
4.125 4.36 Х|^2^шс°сн1
4.126 4.36 X у^2^мнс°сн1
4.127 * 4.127 Х^хч^Х01^
4.128 4.127 XX
4.129 4.127 X X ^ННСОСНз
,СН, СНЭ
X· о X Х< ^-ИНСОСНз
4.130 4.36 Хсн3 1 □ X
X XX /ОСР, у Хг ^.ЫНСОСНз
4.131 4.36 о X 1 □ X
Ху 'Г А ''X ^МНСОСНз
4.132 4.36 хД 'ЧОСР3 1 У X
X чХ X Ху хЫСНзСОС Н3
4.133* 4.133 и У I 7
X XX X Ху ^ЫСНзСОС н3
4.134 4.133 и X I У
X X, X А Хг ^ННСОСНз
4.135 4.36 о 0 У X
X XX X Ху ^ЫСН^ОСНз
4.136 4.133 ДД Усн3 I У
X XX- -X X Ху хмснзсосн.
4.137 4,133 и 0 I У
X Ху хосн3 X Ху хНСНэСОСН3
4.138 4.133 ДД ч Ϊ У
4.139 4.133 X ХУ ,осн3 У ^НСНзСОСНз
У 1
XX X
- 53 020132
4.140 4.36 хХ X
4.141* 4.141 --Λ1 ^МНСОСНгОСНэ V
4.142 4.141 χχ,. ч/ .ННСОСН2СН2ОСН3 X
4.143* 4.143 σχ он Ό
4.144* 4.144 'ΧΓΧ)
4.145* 4.145 σχ Ху9
4.146* 4.146 XX. X
4.147 4.36 X' Ό
4.148 4.36 χχ 'Ό
4.149 4.36 ΧΧ-'ΧΧΧοκ. X
4.150 4.36 Γχ X
4.151 4.36 Х^ σ“ X χΝΗΟΟΟΗ3
4.152 4.36 АХ/ σ' к ^.ЫНСОСНэ
4.153 4.36 /Хх α„ Ί ^ΝΗΟΟΟΗ3
4.154 4.36 υ I
4.155 4.36 ^χοκ, ΖΙ X
4.156 4.36 % 0С к
осн3
4.157 4.36 XX % Ε ΖΙ □ X
4.158 4.36 АХ X) к X
4.159 4.36 XX α I 3 X
4.160 4.36 и ο ь /ί X
4.161 4.36 % ,5 Э ^ΝΗΟΟΌΗ,
- 54 020132
4.162 4.36 X снэ ^Х/^^х'МНСОСНз
4.163 4.36 ст. Х^хч^ННС0СНз
4.164 4.36 XX- 1 СНз -ИНСОСНз X.
4.165 4.36 ОСН3 X:
4.166 4.36 'X X
4.167* 4.167 X ,ΟΝ Ό
4.168 4.36 XX
4.169 4.36 ОСН3 χύ Х^х^МНС0СН)
4.170 4.36 XX Х^Х]ХС0СН=
4.171 4.36 3
х. X N —см
X п -X· ^.МНСОСНз
4.172 4.36 -СН3 I X
СН3
Хх X х^ ^МНСОСНз
4.173 4.36 м Хсн3 I и X
-X х X- ХИНСОСН}
4.174 4.36 Ό \ X I -X X
Хх X х ^МНСОСНз
4.175 4.36 1 Т
XX οζ X
/Ч/Р X х хынсосн3
4.176 4.36 1 т 1
Х\ XXX -х X
X γΧ хС| X X ^.ЫНСОСНз
4.177 4.36 и Χ<ΧΗ3 и X
X х Е ХтГ х< _^мнсосн3
4.178 4.36 Х*х О I у
ΧΊ ,ΐ X х< ^.МНСОСНз
4.179 4.36 х< Ό I
4.180 4.36 л ^,оснэ ^ННСОСНз
ί . хХ4
РХ XX X
- 55 020132
4.181 4.36 Ή Υ Ή г
^СР,
Α ''''осн. А А ^ннсосн,
4.182 4.36 I 7 1 7 Ή
Α Α Υ 6г А хмнсосн3
4.183 4.36 I 1
χΝΧ --6 А^
χ· ρ '/Ύ А хынсосн,
4.184 4.36 Л 1
\ζ0 А Ή
ОСН,
Α Ήτ хынсосн.
4.185 4.36 7 и I 7 Ή
Α Α А ζ7 хннсосн,
4.186 4.36 ι -Α ''''ΝΟ. I 7 Ή
Ί д ^.мнсосн,
4.187 4.36 γ Α- 0 7 хр
χ00Η, А Ά ^.ынсосн,
4.188 4.36 г ρ I 7 >
сн, А
Α 1 хынсосн3
4.189 4.36 Ύ Ύ I 7
'χ Р
сн.
4.190 4.36 / -γ Υ 7 ^.мнсосн,
II А А
γ Ύ 'А А ^ннсосн.
4.191 4.36 7 I 7 Ή
Ί.
γ А А ^ынсосн,
4.192 4.36 |Ι χΑ / Ύ |
\ ч. А
сн.
А А^ ^ЫНСОСН,
4.193 4.36 X и---СН, Ί 7
л А А ^.ЫНСОСН,
4.194 4.36 1 7 I Ή
Γ А ^.ынсоснз
4.195 4.36 X Ί 7
-Υ 'Ή
Α Α хосн, Ήτ А ^ынсосн.
4.196 4.36 I 7 1 7
Α Α хосн, А А χΝΗΟΟΟΗ3
4.197 4.36 I 7 ^см 1 7
х/ хмнсосн,
X Аг •Х
4.198 4.36 X э 7
ОСН,
4.199 4.36 -½ 7 ^ННСОСН,
1 А
χΖ Ή Е
ΧΎ Ύ Р '4 А ^мнсоснз
4.200 4.36 к Α- о I 7 ^Р
Α Α А ^.МНСОСН,
4.201 4.36 7 I 7 Хр
- 56 020132
4.202 4.36 хч а '\ у 'ή а 7~
х> ДУ ,С1 Л -мнсосн,
4.203 4.127 а '01 1 л 'р
4.204 4.36 ч г Ά ή л АНСОСНэ
чЛ Р \А >
х? уА л ач .ынсосн.
4.205 4.36 и ч 1 д 'С1
ЧГ а А А- ,ынсосн.
4.206 4.36 1 -.44 к, 1 ЧА 'р
х> ху .Г
4.207 4.167 о А
Ά
а γΑ л -а гИНСОСНз
4.208 4.36 V ХС1 1 а '₽
а XV Л Χν ζν ,ынсосн,
4.209 4.36 А 1 л
а XV 6 А хМНСОСНэ
4.210 4.127 Да ^С1 1 чА 'р
А XV х₽ л Ач , ынсосн,
4.211 4.36 о ХС1 1 ча ''а
А осн, 1 6 ^Чч „инсосн.
4.212 4.36 θ Ί л
ЛА ₽
4.213 4.36 А Р ά. э г
А осн, 1 А а хынсосн.
4.214 4.36 ί 1 I ч
А ч ч
XX XV ^.ОСН, X А хмнсосн,
4.215 4.36 и ч I ч ч
]РТ ч А хинсосн3
4.216 4.36 Хч Ч Р ч ч
XX <А ч ч А ^.мнсосн.
4.217 4.36 м Чен, ч д
А осн, 1 ч А' хынсосн.
4.219 4.36 О I ч
ДА 4ι
А XV ХОСН, >ч А хННСОСНз
4.219 4.36 СД ч I ч ч
осн, А '''Чх ^-ЫНСОСНз
4.220 4.36 φ р ч ч 3
а р 1 л А' х МНСОСН,
4.221 4.36 О 1 ч
ДА ч С1
А д ч А ^.МНСОСН,
4.222 4.36 ί Ί ч
ЧА ч
- 57 020132
- 58 020132
4.244 4.36 ΧΊΓ X. ο 7
X χΧχ= γ мнсоснз
4.245 4.36 Ъ X А г
4.246 4.36 лх н\ ,СНз Ύ ынсосн3
'Ό7 с Xх Ρ
XX- Χχ МНСОСНз
4.247 4.36 Ο А л А Ρ
Н3С
Xх π Χχ ЫНСОСНз
4.248 4.36 », 1 А
СН,
СН3
1 Χχ ЫНСОСНз
4.249 4.36 ο •СПз X А
Χι
Xх χχ -осщ ЫНСОСНз
4.250 4.36 V Х'см Λ А ’Ρ
Xх χχ X X γχ
4.251 4.36 Μ X, С и
4.252 4.36 X Λ ,осн3 Ύ А МНСОСНз
Μ X, с х~ -ρ
4.253 4.36 Xх А -ОСИ, X С 1
Μ X, ,
Xх .ОСН3 Υγ XX ННСОСНз
4.254 4.36 υ X. I А
XX Γϊ ^.ОСН, Αχ XX ЫНСОСНз
4.255 4.36 с, I А
сн3
XX ΓΤ хосн3 X χγ
4.256 4.36 -X с», ο к,
СН3
4.257 4.36 Xх- Χγ .о Ύ А ЫНСОСНз
Ύι X- Р
Xх ύχ X’· /γ χχ ЫНСОСНз
4.258 4.36 υ X I А Р
4.259 4.36 ίί Х^Х· X X ЫНСОСНз
сн3 Р Р
χ· XX X Χχ ынсоснз
4.260 4.36 Μ I А Р
4.261 4.36 X? Ρ А _осн3 Ύ А ЫНСОСНз
υ X» χ. Р
Xх X X γχ
4.262 4.36 υ X Υχ ^Х
4.263 4.36 ^=γ 0 Υ ЫНСОСНЗ
χχχ ХС1 Р
- 59 020132
Таблица 5 о
ϋ
Е не представляет собой Н, СН СН3 или ОСН3
N соединения N эксп. £ ^0
5.01* 5.01 1Рг XX хУ XX .ЫНСОСНз XX
5.02 5.01 Εΐ хх
5.03 5.01 пВи XX
5.04 4.01 Вг- XX X
5.05 4.01 (СН3),1мСН2)гО- XX -.у .МНСОСН3 XX
5.06 4.01 СНзО(СНг)1О- 'XI. •чУ .мнсоснэ V
5.07 4.01 СН}0(СН2)10- X!..
5.08 4.01 СНзКН- XX.. чУ ,ынсосн3 V
5.09 4.01 СН3СН2О- XX. Хх
5.10 4.01 Вг- XX.. ч.у .ГЧНСОСНз V
5.11 4.01 (СНОСНО- 'XX.. Х^Х^‘,“<>СН·
5.12 4.01 Вг- XX.. Х[|^^,,НС0СН·
5.13· 5.13 (СН3)21Ч- 'XX.. ΧχχΧΗ““· и
- 60 020132
5.14* 5.14 а.. _^мнсосн3
5.15* 5.15 (η3ο)2ν'ΧΊ^ а ^МНСОСНз
5.16* 5.16 Н1соЮХ а ^КНСОСН,
5.17* 5.17 О Λ Н3СО г4 а э ^ΝΗΟΟΟΗ,
5.18* 5.18 СН3 0 .АА а ^.МНСОСНз
5.19 4.01 СН3О(СН2)2О- а. г~
Физико-химические данные
Спектры 1Н ЯМР записывали на спектрометре Вгискег 500 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., единицы δ). Константы взаимодействия выражены в Герцах (Гц). Расщепление пиков описано в виде видимых мультиплетов, имеющих следующие обозначения: 8 (синглет), ά (дублет), ΐ (триплет), ц (квадруплет), ςιιιπΐ (квинтиплет), т (мультиплет).
Спектры ЖХМС записывали при помощи системы Ша1ег8 Мюгота88 Ζ^ 2996 в следующих услови ях.
Способ ЬС1.
Колонка 3,0x50 мм, нержавеющая сталь, заполненная 3,5 мкм ХТегга КР С-18; скорость истечения 1 мл/мин; подвижная фаза: А фаза = 0,1% муравьиной кислоты в воде, В фаза = 0,07% муравьиной кислоты в ацетонитриле. 0-0,5 мин (А: 95%, В: 5%), 0,5-6,0 мин (А: 0%, В: 100%), 6,0-6,5 мин (А: 95%, В: 5%), 6,57мин (А: 95%, В: 5%); диодная матрица УФ-обнаружения: 200-400 нм; объем впрыска: 10 мкл.
Способ ЬС2.
Колонка 4,6x30 мм, нержавеющая сталь, заполненная 1,8 мкм 2огЬах 8В С-18; скорость истечения 1,5 мл/мин; подвижная фаза: А фаза = 0,05% муравьиной кислоты в воде, В фаза = 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле. 0-3,5 мин (А: 0%, В: 10%), 3,5-3,7 мин (А: 0%, В: 100%), 3,8-4,5 мин (А: 90%, В: 10%); температура печи: 30°С±1°С; диодная матрица УФ-обнаружения: 200-400 нм; объем впрыска: 10 мкл.
Все масс-спектры были получены с использованием способов электрораспылительной ионизации (Е81). МС.
Источник - Напряжение * капиллярность = 3,31 (кВ) * конус = 30 (В) * экстракция = 6 (В) * КГ линзы = 0,9 (В)
- Температура * температура источника = 140°С * температура десольватации = 300°С
Поток газа (N2): - десольватация - 250 (л/час)
- конус = 50 (л/час)
Протекание большинства реакций отслеживали при помощи тонкослойной хроматографии на пластинках из силикагеля МасБегеу-Ыа§е1 (60В-2254) толщиной 0,25 мм, проявляемых в УФ-свете. Промывную колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле (220-440 меш, Ника).
Температуры плавления определяли на устройстве ВисЫ В-540.
Таблица 6
N соединения Т.пл. (°С) [МН'| (МН] ьс Способ Ш (мин) Вид
1.01 196 394,0 1 4.35 Желтое твердое вещество
1.02 127-128 412.0 1 4.43 Белое твердое вещество
1.03 118-119 436.0 1 4.50 Желтое твердое вещество
1.04 228-229 - 423.0 1 4.05 Желтое твердое вещество
1.05 176-177 448.0 446.0 1 4.51 Желтое твердое вещество
1.06 135-136 432.0 430.0 1 4.31 Желтое твердое вещество
1.07 85-91 - 2 2.78 Желтое
- 61 020132
- 62 020132
4.12 399.9 2 2.10 Белое твердое вещество
4.13 215-216 402 400 2 1.93 Белое твердое вещество
4.)4 120 419.8 2 2.15 Желтое твердое вещество
4.15 80 391.9 2 2.77 Белое твердое вещество
4.16 387.9 2 2.82 Огееп масло
4.17 387.9 2 2.77 Бесцветное масло
4.18 401.9 2 2.97 Желтое масло
4,19 427.9 2 3.03 Бесцветное масло
4.20 75 404.0 2 2.77 Желтое твердое вещество
4.21 80 443.0 2 2.45 Белое твердое вещество
4.22 - 402.0 2 2.79 Желтое масло
4.23 444.0 2 2.91 Бесцветное масло
4.24 - 400.0 2 2.67 Бесцветное масло
4.25 401.1 2 1.74 Бесцветное масло
4.26 - 427.1 2 1.87 Бесцветное масло
4.27 135 415.0 2 2.18 Белое твердое вещество
4.28 153-155 346.1 2 2.70 Белое твердое вещество
4.29 441.1 2 2.08 Бесцветное масло
4.30 445.2 2 1.97 Бесцветное масло
4.31 181 433.0 2 2.21 Белое твердое вещество
4.32 369.0 2 2.64 Желтое масло
4.33 391.9 2 2.41 Белое масло
4.34 192-194 377.9 2 3.00 Белое твердое вещество
4.35 143-144 310.0 2 2.62 Белое твердое вещество
4.36 409.0 407.0 2 2.62 Желтое твердое вещество
4.37 119 443.0 441.0 2 2.64 Коричневое твердое вещество
4.38 131 451.0 449.0 2 2.53 Коричневое твердое вещество
4.39 130-131 410 408 2 1.70 Желтое твердое вещество
4.40 >290 443 441 2 2.64 Коричневое твердое вещество
4.41 174-175 365.1 2 2.15 Белое твердое вещество
4.42 - 415.0 2 2.46 Белое твердое вещество
4.43 158 410.0 2 1.59 Белое твердое вещество
4.44 195-196 385.1 383.1 2 2.21 Белое твердое вещество
4.45 159-161 397.0 - 2 2.13 Белое твердое вещество
4.46 120 418.0 2 1.61 Белое твердое вещество
4.47 177 425.0 2 2.44 Белое твердое вещество
4.48 174-175 441.1 - 2 1.94 Белое твердое вещество
4.49 148-150 436.1 - 2 1.61 Белое твердое вещество
4.50 143-144 344.0 - 2 2.83 Белое твердое вещество
4.51 154-156 386.1 384.1 2 1.81 Белое твердое вещество
4.52 118-120 420.0 418.0 2 2.10 Белое твердое вещество
4.53 110-112 411.1 409.1 2 1.20 Белое твердое вещество
4.54 142 409.0 2 2.13 Белое твердое вещество
4.55 209-212 403.1 2 2.25 Белое твердое вещество
4.56 216-217 403.1 2 2.23 Белое твердое вещество
4.57 164 398.) 2 1.86 Белое твердое вещество
4.58 168 366.1 2 1.13 Белое твердое вещество
4.59 249 431.1 2 2.10 Оранжевое Твердое вещество
4.60 234 433.0 2 2.22 Белое твердое вещество
4.61 214 418.1 2 1.70 Белое твердое вещество
4.62 170 415.0 2 2.16 Белое твердое вещество
4.63 125 433.0 2 2.29 Белое твердое вещество
4.64 168 433.0 2 2.23 Белое твердое вещество
4.65 128-130 420.1 418.1 2 2.36 Белое твердое вещество
4.66 197 415.0 2 2.19 Белое твердое вещество
4.67 110-112 346.1 2 2.71 Белое твердое
- 63 020132
вещество
4.68 172-174 346.0 2 2.67 Белое твердое вещество
4.69 143-145 362.0 - 2 2.85 Белое твердое вещество
4.80 - 397.0 2 2.14 Бесцветное масло
4.90 - 368.0 2 2.69 Белое твердое вещество
4.91 144-145 393.0 2 2.83 Белое твердое вещество
4.92 197-198 419.0 418.0 2 2.38 Белое твердое вещество
4.93 70-72 394.0 2 2.93 Белое твердое вещество
4.94 119-120 346.0 2 2.64 Белое твердое вещество
4.95 121-122 427.9 2 3.11 Белое твердое вещество
4.96 148 433.0 2 2.24 Белое твердое вещество
4.97 181 427.0 2 2.16 Белое твердое вещество
4.98 140-142 396.0 2 2.88 Белое твердое вещество
4.99 65-67 414.0 2 2.83 Белое твердое вещество
4.100 251-253 374.1 2 1.92 Белое твердое вещество
4.101 138 408.0 2 1.82 Белое твердое вещество
4.102 209 408.0 2 1.81 Белое твердое вещество
4.103 109 415.0 2 2.16 Белое твердое вещество
4.104 65-66 335.1 2 2.45 Белое твердое вещество
4.105 164-166 335.1 2 2.43 Белое твердое вещество
4.106 181 417 2 2.18 Белое твердое вещество
4.107 166-168 340.1 2 2.03 Белое твердое вещество
4.108 78-80 402.0 2 2.67 Белое твердое вещество
4.109 112-114 368.0 2 2.68 Белое твердое вещество
4.110 158-160 314.1 2 1.00 Белое твердое вещество
4.111 196 397.0 2 2.14 Белое твердое вещество
4.112 187 439.2 2 1.17 Белое твердое вещество
4.113 131-133 350.0 2 2.82 Белое твердое вещество
4.114 83-85 400.0 2 3.11 Белое твердое вещество
4.115 172-174 346 2 2.67 Белое твердое вещество
4.116 204 410 2 1.63 Белое твердое вещество
4.117 186-188 427 2 2.14 Белое твердое вещество
4.118 170-172 453 451 2 2.46 Белое твердое вещество
4.119 105 436.1 - 2 2.06 Коричневое твердое вещество
4.120 186 392 - 2 2.01 Белое твердое вещество
4.12! 120 422 2 1.88 Желтое твердое вещество
4.122 162-163 429.0 427.0 2 1.96 Белое твердое вещество
4.123 167-168 428 2 2.06 Белое твердое вещество
4.124 137-138 - 420.2 2 2.00 Желтая пена
4.125 137 415 2 2.11 Белое твердое вещество
4.126 175 427.0 2 2.22 Белое твердое вещество
4.127 184 447.0 2 2.47 Белое твердое вещество
4.128 175 402.0 2 1.93 Белое твердое вещество
4.129 140 410.1 2 1.88 Белое твердое вещество
4.130 174-175 451 449 2 2.34 Белое твердое вещество
4.131 165-166 487 485 2 Белое твердое вещество
4.132 165-167 487 485 2 Белое твердое вещество
4.133 157 414.0 4.09 Белое твердое вещество
4.134 163 426.0 2 2.22 Желтое твердое вещество
4.135 138 427 425 2 2.13 Белое твердое вещество
4.136 60 411.1 2 2.19 Белое твердое вещество
4.137 423.0 2 2.20 Бесцветное масло
4.138 429 2 2.22 Бесцветное масло
4.139 447 2 2.28 Бесцветное масло
4.140 141-142 324 2 2.70 Белое твердое вещество
4.141 143 431.0 2 2.48 Белое твердое вещество
4.142 146 443.0 2 2.43 Белое твердое
- 64 020132
вещество
4.143 164-165 2 2.45 Белое твердое вещество
4.144 176-178 2 2.82 Белое твердое вещество
4.145 91-93 427.0 2 2.64 Белое твердое вещество
4.146 163-165 426.0 2 2.88 Белое твердое вещество
4.147 125-127 354 2 2.66 Белое твердое вещество
4.148 123-125 342 2 2.71 Белое твердое вещество
4.149 142-144 384.1 2 2.45 Белое твердое вещество
4.150 138-140 354 2 2.67 Белое твердое вещество
4.151 172-174 411.1 2 2.18 Белое твердое вещество
4.152 153-155 399.1 2 2.25 Белое твердое вещество
4.153 136-138 411.1 2 2.20 Белое твердое вещество
4.154 104 385.0 2 2.14 Белое твердое вещество
4.155 173 432.9 2 2.20 Белое твердое вещество
4.156 156-158 451 2 2.25 Бежевое твердое вещество
4.157 196-198 451 2 2.34 Бежевое твердое вещество
4.158 155-157 399 2 2.30 Белое твердое вещество
4.159 171 437.9 2 2.14 Белое твердое вещество
4.160 156-157 415.9 413.0 2 2.16 Белое твердое вещество
4.161 НО 451 2 2.28 Белое твердое вещество
4.162 210-212 440 2 2.05 Желтая лена
4.163 207 445 2 2.24 Белое твердое вещество
4.164 176-177 446.1 2 2.13 Белое твердое вещество
4.165 180-182 450.9 2 2.36 Белое твердое вещество
4.166 338.1 2 2.83 Бесцветное масло
4.167 383 2 2.63 Белое масло
4.168 215-217 410 2 2.10 Белое твердое вещество
4.169 169-171 415 2 2.19 Белое твердое вещество
4.170 134 428 2 2.15 Белое твердое вещество
4.171 141 411 2 1.83 Белое твердое вещество
4.172 170-171 428.1 2 1.43 Белое твердое вещество
4.173 160-161 416 2 1.90 Белое твердое вещество
4.174 147-148 436 2 1.48 Белое твердое вещество
4.175 122 425 2 2.28 Белое твердое вещество
4.176 169-171 417 2 2.32 Белое твердое вещество
4.177 116-118 416.9 2 2.33 Белое твердое вещество
4.178 193-194 454 2 2.60 Розовое твердое вещество
4.179 198-199 469.9 2 2.12 Белое твердое вещество
4.180 194-195 450.9 2 2.14 Желтое твердое вещество
4.181 86-89 452.9 2 2.46 Белое твердое вещество
4.182 138 429 2 2.13 Белое твердое вещество
4.183 209 425 2 1.88 Белое твердое вещество
4.184 173-176 432.9 2 2.20 Бежевое твердое вещество
4.185 108-111 403 2 2.22 Белое твердое вещество
4.186 200-202 430 2 2.19 Белое твердое вещество
4.187 273-275 450.9 2 2.12 Бежевое твердое вещество
4.188 158-159 432.9 2 2.28 Бежевое твердое вещество
4.189 161 428 426.9 2 1.75 Желтое твердое вещество
4.190 191-193 420.9 2 1.90 Белое твердое вещество
4.191 168-170 443 - 2 2.12 Желтое твердое вещество
4.192 188-190 420.9 2 1.90 Оранжевое твердое вещество
4.193 188-190 420.9 2 1.72 Желтое твердое вещество
4.194 169 427 - 2 2.16 Белое твердое вещество
- 65 020132
4.195 211 427 2 2.15 Белое твердое вещество
4.196 94 398 396 2 1.53 Желтое твердое вещество
4.197 230-231 422 420 2 2.08 Белое твердое вещество
4.198 194-195 381 - 2 2.24 Белое твердое вещество
4.199 219 433.9 431.9 2 2.25 Белое твердое вещество
4.200 207-208 468.9 - 2 2.17 Белое твердое вещество
4.201 142-144 420.9 - 2 2.30 Белое твердое вещество
4.202 239-241 439 2 1.93 Розовое твердое вещество
4.203 143-146 454.8 452.9 2 2.52 Белое твердое вещество
4.204 136-137 446 443.9 2 2.11 Бежевое твердое вещество
4.205 132 419.9 416.9 2 2.36 Белое твердое вещество
4.206 184 455 2 2.41 Белое твердое вещество
4.207 136-137 400.9 - 2 2.68 Бежевое твердое вещество
4.208 120 418.9 2 2.36 Белое твердое вещество
4.209 160 408.9 2 1.83 Белое твердое вещество
4.210 162-163 437 435 2 2.41 Белое твердое вещество
4.211 190-191 453 452.9 2 2.56 Белое твердое вещество
4.212 226-227 449.9 447.9 2 2.38 Белое твердое вещество
4.213 197 454.8 452.9 2 2.52 Желтое твердое вещество
4.214 191 448.9 - 2 2.38 Белое твердое вещество
4.215 195-196 448.9 2 2.33 Белое твердое вещество
4.216 163-164 435 2 2.31 Белое твердое вещество
4.217 166 4)6.0 414.0 2 2.02 Белое твердое вещество
4.218 232-233 464.9 2 2.53 Белое твердое вещество
4.219 220-221 464.9 462.9 2 2.49 Белое твердое вещество
4.220 177 451 449 2 2.32 Коричневое твердое
вещество
4.221 197-198 454.9 452.9 2 2.55 Белое твердое вещество
4.222 184-185 437.0 435.9 2 2.39 Белое твердое вещество
4.223 185-186 470.9 467.0 2 2.62 Белое твердое вещество
4.224 147 463.9 462 2 2.44 Белое твердое вещество
4.225 154 480 478 2 2.6 Белое твердое вещество
4.226 171 462 460 2 2.33 Желтое твердое вещество
4.227 158-159 401.0 399.1 2 2.31 Белое твердое вещество
4.228 108 446 2 2.20 Белое твердое вещество
4.229 179 449 2 2.35 Бежевое твердое вещество
4.230 180-181 471.1 469.0 2 2.51 Белое твердое вещество
4.231 201-202 464 462 2 2.22 Белое твердое вещество
4.232 203 480 478 2 2.44 Белое твердое вещество
4.233 161 487.9 485.0 2 2.62 Бежевое твердое вещество
4.234 160-161 444.1 442.0 2 1.56 Белое твердое вещество
4.235 150-151 503.0 501.9 2 2.67 Бежевое твердое вещество
4.236 179 431 2 2.30 Бежевое твердое вещество
4.237 236-237 443 441 2 2.30 Белое твердое вещество
4.238 205-206 467 465 2 2.49 Белое твердое вещество
4.239 129-130 362.0 2 2.83 Белое твердое вещество
4.240 219 503/505/506 2 2.73 Белое твердое вещество
4.241 188 477 2 2.65 Белое твердое вещество
4.242 218 456.9 455 2 2.06 Белое твердое вещество
4.243 182 463 461 2 2.78 Белое твердое вещество
4.244 191 488 2 2.09 Белое твердое вещество
4.245 192 435 2 2.01 Белое твердое вещество
4.246 119 455 2 2.40 Белое твердое
- 66 020132
вещество
4.247 99 455 2 2.46 Белое твердое вещество
4.24« 96 445 2 2.68 Белое твердое вещество
4.249 ИЗ 462 2 2.25 Белое твердое вещество
4.250 234.5 440 2 2.23 Белое твердое вещество
4.251 161 2 3.01 Белое твердое вещество
4.252 180 467 2 2.40 Белое твердое вещество
4.253 )14-115 410/412 2 2.84 Белое твердое вещество
4.254 205-206 494.1 2 2.40 Белое твердое вещество
4.255 167-168 457.2 45 .2 2 2.72 Белое твердое вещество
4.256 87-88 400.2 2 3.16 Белое твердое вещество
4.257 120 488.1 2 2.69 Белое твердое вещество
4.25« 150-151 471 2 2.69 Белое твердое вещество
4.259 137 479 2 2.55 Бежевое твердое вещество
4.260 100-105 455.0 2.25 Белое твердое вещество
4.261 15« 458 2 2.16 Бежевое твердое вещество
4.262 65 2 2.69 Белое твердое вещество
4.263 154 504 2 2.33 Белое твердое вещество
4.264 184-185 496.1 2 2.60 Белое твердое вещество
4.265 420 2 3.09 Бежевое твердое вещество
4.266 69 485/486 2 2,59 Белое твердое вещество
4.267 155 463 2.39 Белое твердое вещество
4.268 148 488 2.14 Бежевое твердое вещество
4.269 179 462.1 460.0 2.38 Белое твердое вещество
5.01 178 413.0 2 2.82 Белое твердое вещество
5.02 184 399.0 2 2.63 Белое твердое вещество
5.03 164 427.0 2 2.96 Белое твердое вещество
5.04 76-78 - 2 2.71 Белое твердое вещество
5.05 103 457.9 2 1.75 Белое твердое вещество
5.06 145 453.0 2 2.17 Белое твердое вещество
5.07 148 444.8 2 2,36 Белое твердое вещество
5.08 186-187 399.9 1 3.99 Желтое твердое вещество
5.09 105 414.9 1 4,18 Белое твердое вещество
5.10 197-198 430.9 428.9 1 4.22 Бежевое твердое вещество
5.11 190-191 428.9 1 4.34 Бежевое твердое вещество
5.12 202 450.7 1 4.3 Желтое твердое вещество
5.13 189-190 414.0 1 4.39 Желтое твердое вещество
5.14 • 400.8 2 2.07 Белое твердое вещество
5.15 143 427.9 1.74 Бежевое твердое вещество
5.16 97 414.8 2 2.36 Желтое твердое вещество
5.17 193 428 3.95 Бежевое твердое вещество
5.18 183 457 2.65 Бежевое твердое вещество
5.19 184-186 447.4 2 2.25 Розовое твердое вещество
- 67 020132
Таблица 7. Данные ЯМР
N соединения данные ЯМР
1.01 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), б (м.д.): 10.21 (1Н, Ьз), 7.89-7.88 (!Н, т), 7.60-7.57 (1Н, т), 7.47-7.39 (5Н, т), 7.16-7.13 (1Н, т), 4.99 (2Н, т), 2.05 (ЗН, з)
1.02 'Н-ЯМР (ДМСО-ск), δ (м.д.): 9.97 (1Н, Ьз), 8.22-8.19 (1Н, т), 7.60-7.57 (1Н, т), 7.46-7.39 (5Н, т), 7.27-7.21 (1Н, т), 4.98 (2Н, т), 2.11 (ЗН, з)
1.03 'Н-ЯМР (ДМСО-дъ), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.76-7.75 (1Н, т), 7.50-7.47 (1Н, т), 7.35-7.18 (1ΙΗ, т), 7.05-7.02 (1Н, т), 6.99 (1Н, з), 1.96 (ЗН, з)
1.04 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.97 (1Н, з), 8.22-8.19 (ЗН, т), 7.72-7.69 (2Н, т), 7.41-7.39 (1 Η, τη), 7.27-7.22 (1Н, т), 5.13 (2Н, з), 2.11 (ЗН, з)
1.05 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (М.Д.): 9.97 (1Н, з), 8.23-8.20 (1Н, сП), 7.69-7.68 (1Н, а), 7.63-7.61 (1Н, 4), 7.46-7.39 (2Н, т), 7.27-7.21 (1Н, т), 5.00 (2Н, з), 2.12 (ЗН, з)
1.06 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 9.97 (1Н, з), 8.23-8.18 (1Н, т), 7.54-7.39 (ЗН, т), 7.32-7.21 (2Н, т), 5.01 (2Н, з), 2.11 (ЗН, з)
1.07 'Н-ЯМР (ДМСОЧ), δ (м,д,); 7.56 (2Н, т), 7,41 (2Н, т), 7.3 (1Н, з), 7.17 (1Н, аф, 6.72 (1Н, 4), 4.92 (2Н, з), 4,51 (2Н, О, 3.15 (2Н, 0
2.01 'Н-ЯМР (СОС1з), δ (М.Д.): 7.82 ( 1Н, 5), 7.54 (2Н, а), 7.46-7.44 (2Н, т), 7.37-7.35 (2Н, т). 7.32-7.29 (2Н, т), 7.21-7.18 (1Н, т), 5.08 (2Н, 8), 2.13 (ЗН.8)
2.02 'Н-ЯМР (ДМСО-ск), δ (М.Д.): 10.00 (1Н, з1), 7.82 (1Н, з), 7.40 (6Н, т), 7.23 (2Н, т), 4.98 (2Н, з), 3.02 (ЗН, з)
2.03 'Н-ЯМР (СОС1Э), δ (м.д.): 7.46 (1Н,т), 7.42 (1Н, т), 7.39 (1Н, т), 7.36- 7.33 (1Н, т), 7.24-7.19 (ЗН, т), 7.01-6.94 (2Н,т), 5.04 (1Н, 5), 3.75 (ЗН, з)
2.04 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Ьз), 8.21-8.19 (2Н, а, 8.7Гц), 7.86- 7.85 (2Н, т), 7.68-7.65 (2Н, д, 8.7Гц), 7.55-7.52 (1Н, а, 8.2Гц), 7.42-7.36 (1 Η, 1, 8.1 Гц), 7.19 (1 Η, ά, 8.2Гц), 5.12 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
2.05 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Ьз), 7.85-7.80 (4Н, т), 7.60-7.55 (ЗН, т), 7.41-7.36 (ΙΗ,ΐ, 7.94Гц), 7.18-7.16 (1Н, 4т, 7.94Гц), 5.07 (2Н, з), 2.05 (ЗН, в)
2.06 'Н-ЯМР (ДМСО-06), δ (мд.): 10.13 (1Н, Ьз), 7.91-7.83 (6Н, т), 7.56-7,49 (4Н, т), 7.41-7.35 (1 Η, 1), 7.20-7.16 (1Н, т), 5.16 (2Н, з), 2.03 (ЗН, з)
2.07 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Ьз), 8.07-8.04 (2Н, т), 7.89-7.85 (2Н, т), 7.66-7.62 (1Н, т), 7.55-7.52 (1Н, т), 7.42-7.37 (1 Η, 1), 7.21-7.18 (1Н, т), 5.11 (2Н,з), 2.05 (ЗН, з)
2.08 ‘Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.05 (1Н,з), 7.75(1Н,з), 7.71 (1Н,з), 7.47 (2НД Л=7.13Гц), 7.32 (4Н, т), 7.07(1Н, 1, Д=7.13Гц), 4.98 (2Н, з), 1.98(ЗН, 5)
2.09 'Н-ЯМР (ДМСО-Об), δ (М.Д.): 10.14 <1Н, Ьз), 7.84-7.81 (2Н, т), 7.57-7.54 (1Н, ат, 8.19Гц), 7.41-7.27 (6Н, т), 7.19-7.15 (1Н, 4т, 8.19Гц), 5 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
2.10 'Н-ЯМР(ДМСО-46),6(м.д.): 10.14 (ΙΗ, Ьз), 7.84-7.83 (1Н,т),7.81 (1Н,з), 7.56-7.51 (ЗН, т), 7.41-7.33 (ЗН, т), 7.18-7.15 (1Н, ат), 4.96 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
2.11 'Н-ЯМР (ДМСО-ф,), δ (мд): 10.13 (1Н, 5), 7.94-7.82 (4Н, т), 7.57-7.47 (ЗН, т), 7.42-7.35 (1Н, т), 7.18-7.15 (1Н, т), 5.06 (2Н, 8), 3.83 (ЗН, з), 2.04 (ЗН, 8)
2.12 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.15 (1Н, з), 8.22-8.19 (1Н, т), 8.01-7.96 (1Н, т), 7.91-7.83 (ЗН, т), 7.65-7.52 (ЗН, т), 7.47-7.36 (2Н, т), 7.22-7.18 (1Н, т), 5.49 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
2.13 'Н-ЯМР (СОСЬ), δ (М.Д.): 7.77 (1Н, Ьз), 7.55-7.34 (6Н, т), 7.24-7.18 (1Н, т), 6.86-6.81 (2Н, т), 5.08 (2Н, з), 3.78 (ЗН, з), 2.15 (ЗН, з)
2.14 'Н-ЯМР (ДМСО-4б), δ (м.д.); 10.14 (1Н, Ьз), 7.84-7.83 (1Н, т), 7.81 (1Н, з), 7.56-7.51 (ЗН, т), 7.41-7.33 (ЗН, т), 7.18-7.15 (1Н, ат), 4.96 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
2.15 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Ьз), 7.85-7.81 (2Н, т), 7.56-7.53 (1Н, а, 8.7Гц>, 7.46 (1Н, з), 7.42-7.35 (4Н, т), 7.18-7.16 (1Н, а, 8.7Гц), 4.99 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
2.16 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.14 (ΙΗ, Ьз), 7.82-7.77 (2Н, т), 7.56-7.51 (1Н, т), 7.41-7.36 (1Н, т), 7.27-7.22 (2Н, т), 7.17-7.10 (ЗН, т), 4.95 (2Н, 5),2.27 (ЗН, 5), 2.06 (ЗН, 5)
2.17 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 10.14 (ΙΗ, Ьз), 7.83-7.79 (2Н, т), 7.57-7.54 (ΙΗ, т), 7.42-7.36 (1Н, т), 7.31-7.29 (2Н, т), 7.23-7.14 (ЗН, т), 4.96 (2Н, а), 2.97-2.94 (1Н, т), 2.05 (ЗН, з), 1.19-1.16 (6Н, т)
- 68 020132
2.18 ’Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Ьз), 7.83-7.80 (2Н, т), 7.57-7.54 (ΙΗ, ά, 8.7Гц), 7.42-7.36 (1 Η, 1, 8.7Гц), 7.18-7.14 (2Н, т), 7.08 (2Н, в), 4.92 (2Н, з), 2.19-2.18 (6Н, т), 2.05 (ЗН, з)
2.19 'Н-ЯМР (ДМСО-й), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Ьз), 8.46-8.45 (1Н, з), 7.89-7.81 (ЗН, т), 7.55-7.48 (2Н, т), 7.41-7.36 (1Н, 1, 8.5Гц), 7.18-7.15 (ΙΗ, ά, 8.5Гц), 5.01 (2Н, 8),2.05 (ЗН, з)
2.20 'Н-ЯМР (ДМСО-с1б), δ (м.д.): 10.14 <1Н, з), 7.85-7.81 (2Н, т), 7.57-7.13 (6Н, т), 5 (2Н, з), 2.06-2.03 (ЗН, т)
3.01 'Н-ЯМР (ДМСО-<1б), δ (м.д.): 10.13 (1Н, Ьз), 7.78 (ΙΗ, ί, 2Гц), 7.38 (1Н, т), 7.25 (2Н, ά, 8Гц), 7.14 (ЗН, т), 4.97 (2Н, з), 2.68 (ЗН, з), 2.19 (ЗН, з), 2.04 (ЗН, з)
3.02 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 0.14 (1Н, Ьз), 7.8 (1 Η, 1), 7.58-7.56 (1Н, ф, 7.41-7.28 (7Н, т), 7.18-7.16 (ΙΗ, ά), 5.03 (2Н, з), 2.2 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
3.03 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 10.13 (1Н, з), 7.81 (1Н, з), 7.60-7.10 (6Н, т), 5.01 (2Н, з), 2.20 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
3.04 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.13 (1Н, з), 8.27 (1Н, з), 7.99 (ΙΗ, ί), 7,81 (1Н, з), 7.55 (1Н, ά), 7.37 (1 Η, 1), 7.16 (2Н, т), 5.03 (2Н, з), 2.19 (ЗН, з), 2.04 (ЗН, з)
3.05 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 10.1 (1Н, з) 8.5-7.1 (7Н, т), 5.0 (2Н, з), 3.0- 2.9 (1Н, т), 3.2 (ЗН, з) 2.2 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з), 1.2 (6Н, з)
3.06 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.1 (1Н, з) 7.8-7.0 (8Н, т), 5.0 (2Н, з), 4.3 (2Н, 1), 3.7 (2Н, 1), 3.4 (ЗН, з), 2.2 (ЗН, з), 2.0 (ЗН, з)
3.07 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 9.89 (1Н, Ьз), 8.10 (1Н, т), 7.25 (6Н, т), 4.98 (2Н, в), 2.18 (ЗН, з),2.10(ЗН, з)
3.08 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.1 (1Н, з) 7.8-6.9 (8Н, т), 5.0 (2Н, з), 3.7 (ЗН, з),2.2(ЗН, з),2.1 (ЗН, з)
3.09 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 10.1 (1Н, з) 7.8-7.1 (8Н, т), 5.0 (2Н, 8),3.7 (ЗН, з), 2.2 (ЗН, 5), 2.1 (ЗН, з), 1.2 (6Н, ф
3.10 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 7.56-7.28 (9Н, т), 5.01 (2Н, з), 2.19 (ЗН, з)
3.11 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.1 (1Н, з) 8.0-7.2 (11Н, т), 5.0 (2Н, з), 2.2 (ЗН, 8),2.1 (ЗН, 5)
3.12 ‘Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 10.13 (1Н, з), 8.50 (1Н, з), 7.79 (1Н, 8), 7.67 (1Н, ф, 7.56 (1Н, ф, 7.37 (ΙΗ, ΐ), 7.23 (1Н, ф, 7.15 (1Н, з), 4.99 (2Н, в), 3.12 (1 Η, ς), 2.19 (ЗН, з), 2.04 (ЗН, з), 2.00-1.86 (2Н. т), 1.82-1.52 (6Н, т)
3.13 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.13 (1Н,з), 7.81 (1Н, з), 7.59-7.51 (ΙΗ, ά), 7.50-7.30 (ЗН, т), 7.29-7.20 (1Н, т), 7.19-7.12 (1Н, ф, 4.99 (2Н, в), 2.20 (ЗН, 8), 2.04 (ЗН, 8)
3.14 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), 6 (М.Д.): 10.1 (1Н, з), 7.8 (1Н, в), 7.6-7.5 (1Н, ф, 7.4 (1Н, 1), 7.2 (1Н, з), 7.0 (1Н, 8), 6.9 (2Н, з), 5.0 (2Н, з), 3.7 (6Н, з), 2.2 (ЗН, з), 2.1 (ЗН,з)
3.15 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 10.1 (1Н, 8), 7.8 (1Н, в), 7.6-7.5 (1Н, ф, 7.5- 7.4 (2Н, т), 7.2-7.1 (1 Η, 1) 7.1 (1Н, ф, 7.0 (ΙΗ, ί), 5.0 (2Н, з), 3.7 (6Н, в), 2.2 (ЗН, 8),2-1 (ЗН, 5)
3.16 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 10.13 (1Н, з), 7.78 (1Н, 8), 7.56 (1Н, ф, 7.37 (1Н, 1), 7.29 (2Н, ф, 7.15 (1 Η, ά), 6.85 (2Н, ф, 4.93 (2Н, з), 4.57 (1Н, я), 2.18 (ЗН, з), 2.04 (ЗН, з), 1.23 (6Н, ф
3.17 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.14 (1Н, з), 8.22 (1Н, ф, 7.98 (1 Η, ά), 7.91- 7.80 (2Н, т), 7.67-7.30 (6Н, т), 7.20 (1 Η, ά), 5.51 (2Н, з), 2.24 (ЗН, в), 2.05 (ЗН, 8)
3.18 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.80 (1Н, 1, 2Гц), 7.55 (1Н, <1, 8Гц), 7.37 (5Н, т), 7.15 (ΙΗ, άά, 1Гц, 8Гц), 5.00 (2Н, з), 2.19 (ЗН, в), 2.05 (ЗН, 5)
3.19 'Н-ЯМР (ДМСОО, δ (М.Д.): 9.89 (1Н, Ьв), 8.10-8.06 (1Н, т), 7.40-7.35 (1Н, т), 7.27-7.24 (ЗН, т), 7.14-7.11 (2Н, т), 4.96 (2Н, з), 2.27 (ЗН, з), 2.18 (ЗН, 5), 2.10 (ЗН, 8)
3.20 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.89 (1Н, з), 8.11 (1Н, з), 7.42-7.18 (ЗН, т), 6.98-6.89 (2Н, т), 6.85 (1 Η, ά), 4.98 (2Н, з), 3.73 (ЗН, з), 2.19 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, 8)
- 69 020132
4.01 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), 6 (м.д.): 10.11 (1Н, 5), 7.87 (1Н, з), 7.56-7.53 (1 Η, тп), 7.43-7.34 (5Н, ш), 7.25-7.21 <1Н, т), 5 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.02 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.18 (1Н, Ьз), 8.20-8.18 (2Н, ά), 7.92 (1Н, з), 7.68-7.64 (2Н, ά), 7.58-7.55 (1Н, ф, 7.39-7.33 (1 Η, 1), 7.27-7.23 (1 Η, 0), 5.12 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
4.03 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.11 (ΙΗ, з), 7.86 (1Н, з), 7.55 (1Н. ф, 7.37 (ΙΗ, ί), 7.29-7.19 (ЗН, т), 7.12 (2Н, ф, 4.97 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.26 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.04 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 10.12 (1Н, з), 7.9 (1Н, з), 7.73-7.53 (5Н, т), 7.41-7.35 (1Н, т), 7.28-7.23 (1Н, т), 5.11 (2Н, з), 3.84 (ЗН, з), 2.06 (ЗН, з)
4.05 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.11 (1Н, з), 7.89 (1Н, з), 7.58-7.22 (6Н, т), 5.01 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.06 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.61-7.55 (1Н, т), 7.48-7.36 (ЗН, т), 7.22- 7.17 (2Н, т), 7.09-7.03 (ΙΗ, т), 5.02 (2Н, з), 3.78 (ЗН, з), 3.74 (ЗН, з)
4.07 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 9.96 (ΙΗ, з), 7.51-7.31 (5Н, т), 7.19-7.15 (1Н, з), 5 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 3.02 (ЗН, з)
4.08 ‘Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.49-7.32 (6Н, т), 7.19-7.16 (1Н, т), 7.08- 7.02 (1Н, т), 5.01 (2Н, з), 3.77 (ЗН, з), 3.73 (ЗН, з)
4.09 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.60-7.67 (1Н, т), 7.42-7.24 (7Н, т), 7.09- 7.04 (1Н, т), 7.29-7.22 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.14-3.04 (2Н, т), 1.04 (ЗН, 1)
4.10 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.11 (1Н, з), 8.48-8.44 (1Н, т), 7.88-7.84 (1Н, т), 7.68-7.63 (1Н, т), 7.57-7.52 (1Н, т), 7.37 (ΙΗ, ΐ), 7.25-7.18 (2Н, т), 4.99 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.43 (ЗН, з), 2.05(ЗН,з)
4.11 'Н-ЯМР (ΜεΟϋ-φ), δ (м.д.): 8.18-8.15 (1 Η, τη), 7.35-7.31 (2Н, т), 7.26-7.24 (2Н, ф 7.9Гц), 7.14-7.11 (2Н, ф 7.9Гц), 4.96 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 2.27 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.12 'Н-ЯМР (ΜβΟϋ-φ), δ (м.д.): 8.6 (2Н,Ьф, 8.4 (1Н, з), 7.3 (2Н, ф, 7.1 (1Н, ф, 5.0 (2Н, з), 3.9 (ЗН, з), 2.1 (ЗН,з)
4.13 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 8.43 (1Н, з), 7.90-7.83 (2Н, т), 7.58-7.45 (2Н, т), 7.40-7.32 (1Н, т), 7.23-7.21 (1 Η, τη), 5.02 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, 5)
4.14 1Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 8.67 (1Н, з), 8.51 (1Н, з), 8.38 (1Н, з), 7.57- 7.50 (1Н, т), 7.49-7.43 (1Н, т), 7.29-7.24 (1Н, т), 5.02 (2Н, з), 3.86 (ЗН, з), 2.09 (ЗН, з)
4.15 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.49-7.33 (5Н, т), 7.12 (ΙΗ, άφ, 6.9 (1Н, гф, 5 (2Н, з), 3.79 (ЗН, 8), 3.73 (ЗН, з)
4.16 1Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.54-7.28 (8Н, т), 5.01 (2Н, з), 4.46 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з),3.31 (ЗН,з)
4.17 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.53-7.38 (8Н, т), 5.01 (2Н, з), 4.38 (2Н, з), 3.76 (ЗН, з), 3.18 (ЗН, 8)
4.18 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.45-7.36 (7Н, т), 7.26-7.22 (1Н, т), 5 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 3.55 (2Н, 1), 3.24 (ЗН, з), 2.85 (2Н, ΐ)
4.19 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.70-7.52 (4Н, т), 7.43-7.34 (4Н, т), 5.02 (2Н, 5),3.76 (ЗН, з)
4.20 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.44-7.35 (4Н, т), 7.19-7.15 (2Н, т), 7.03- 6.97 (1Н, т), 5.02 (2Н, 5), 3.86 (ЗН, з), 3.75 (ЗН, з), 3.7 (ЗН, з)
4.21 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 7.45-7.38 (8Н, т), 5.06-4.97 (2Н, т), 3.75 (ЗН, з), 3.46-3.36 (2Н, т), 3.33-3.22 (4Н, т), 2.13-1.99 (4Н, т)
4.22 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 7.41-7.33 (8Н, т), 5 (2Н, з), 3.75 (ЗН, з), 3.44 (2Н, 0, 3.14 (ЗН, з), 2.75 (2Н, ί)
4.23 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.46-7.39 (7Н, т), 7.25-7.21 (ΙΗ, т), 5.01 (2Н, з), 3.85-3.75 (7Н, т), 2.91 (2Н, з), 1.22 (ЗН, з)
4.24 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.44-7.36 (7Н, т), 7.18-7.15 (1Н, т), 5 (2Н, з), 3.85 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 2.17 (ЗН, з)
4.25 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.51-7.33 (8Н, т), 5.01 (2Н, з), 3.76 (ЗН, з), 3.33 (2Н, 3),1.92 (6Н, з)
4.26 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 7.47-7.31 (8Н, т), 5 (2Н, з), 3.75 (ЗН, з), 3.5 (2Н, Ьз), 2.18 (4Н, Ьз), 1.47 (4Н, Ьз)
- 70 020132
4.27 Ή-ЯМР (ДМССМб), δ (м.д.): 9.89 (1Н, Ьа), 8.15 (1 Η, δ), 7.35 (4Н, т), 6.87 (2Н, ф, 4.95 (2Н, 5), 3.80 (ЗН, 8), 3.73 (ЗН, з), 2.11 (ЗН, а)
4.28 Ή-ЯМР (СОСЬ), δ (м.д.): 7.6 (4Н, т), 7.2 (2Н, ί), 7.0 (2Н, ί), 5.1 (2Н, з), 3.9 (ЗН, 8)
4.29 Ή-ЯМР (ДМССМ6), δ (м.д.): 7.46-7.36 (8Н, т), 5.08-4.94 (2Н, т), 3.75 (ЗН, з), 3.33 (2Н, з), 2.06-1.93 (4Н, т), 1.23-1.06 (6Н, т)
4.30 'Η-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.48-7.36 (8Н, т), 5 (2Н, а), 3.75 (ЗН, 8), 3.14 (2Н, 1), 3.08 (ЗН, з), 2.3 (2Н, з), 1.93 (ЗН, з)
4.31 'Η-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.):
4.32 'Η-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 8.01 (1 Η, δ), 7.88 (1Н, 1), 7.75 (ΙΗ, ф, 7.65 (1 Η, ΐ), 7.44-7.36 (4Н, т), 5.03 (2Н, а), 3.83 (ЗН, а)
4.33 'Η-ЯМР (ДМССМб), б (м.д.): 7.46-7.31 (6Н, т), 7.24-7.16 (1Н, т), 4.99 (2Н, 8), 4.47-4.42 (2Н, т), 3.75 (ЗН, а)
4.34 'Η-ЯМР (ДМСО-ад, δ (мл): 7.7-7.3 (8Н, т), 5.0 (2Н, 5), 3.9 (ЗН, 5)
4.35 'Η-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мл): 7.58 (2Н, ф, 7.47 (2Н, ί), 7.42-7.20 (6Н, т), 5.03 (2Н, а), 3.82 (ЗН, з)
4.36 'Η-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мл·): 10.12 (1Н, Ьа), 7.87 (1Н, а), 7.57-7.54 (1Н, т), 7.40-7.34 (1Н, 0, 7.30-7.18 (5Н, т), 4.98 (2Н, а), 3.81 (ЗН, а), 2.9-2.81 (1Н, Ч), 2.05 (ЗН, а), 1.18-1.16 (6Н, т)
4.37 'Η-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.11 (1Н, Ьа), 7.89-7.88 (ΙΗ, т), 7.66-7,62 (ЗН, т), 7.58-7.54 (2Н, т), 7.50-7.34 (6Н, т), 7.25-7.23 (ΙΗ, т), 5.09 (2Н, 5),3.82 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, а)
4.38 'Η-ЯМР (ДМССМ6), δ (мл): 10.11 (1Н, Ья), 7.89-7.88 (ΙΗ, т), 7.56-7.50 (ЗН, т), 7.40-7.34 (ЗН, т), 7.25-7.23 (1Н, т), 5.04 (2Н, 5), 3.82 (ЗН, 5), 2.05 (ЗН, я)
4.39 'Η-ЯМР (ДМССМб), δ (мл): 10-11 (ΙΗ, Ьа), 7.85-7.84 (1Н, а), 7.56-7.54 (1Н, т), 7.39-7.33 (1Н, т), 7.23-7.19 (ЗН, т), 6.66-6.64 (2Н, т), 4.9 (2Н, 8), 3.8 (ЗН, а), 2.85 (6Н, а), 2.05 (ЗН, а)
4.40 4.41 4.42 4.43 4.44 4.45 'Η-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.13 (1Н, Ьз), 7.89-7.87 (1Н, т), 7.65-7.60 (4Н, т), 7.57-7.54 (1Н, т), 7.48-7.43 (4Н, т), 7.41-7.33 (2Н, т), 7.27-7.24 (1Н, т), 5.07 (2Н, а), 3.83 (ЗН, а), 2.05 (ЗН, а) Ή-ЯМР (ДМССМ6), δ (м.д.): 10.11 (1Н, а), 7.86 (1Н, з), 7.55 (1Н, ф, 7.45- 7.20 (7Н, т), 5.02 (2Н, а), 3.81 (ЗН, а), 2.05 (ЗН, а) 'Η-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мл): 10.1 (1Н, 5) 8.0-7.3 (ПН, т), 5.2 (2Н, а), 3.8 (ЗН, а), 2.0 (ЗН, а) 'Η-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 10.11 (1Н, Ьз), 8.51 (ΙΗ, б, 2Гц), 7.88 (1Н, 1, 1Гц), 7.7 (1Н, δδ, 2Гц, 8Гц), 7.54 (ΙΗ, δ, 8Гц), 7.37 (1 Η, 1, 8Гц), 7.23 (1Н, ф 8Гц), 5 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.99 (1Н, 7Гц), 2.05 (ЗН, а), 1.21 (ЗН, а), 1.19 (ЗН, з) 'Η-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.11 (1Н, з), 7.87 (1Н, з), 7.55 (ΙΗ, 4), 7.47- 7.30 (ЗН, т), 7.23 (ΙΗ, δ), 7.15 (2Н, 1), 5.00 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, а) 'Η-ЯМР (ДМССМб), δ (м.д.): 10.1 (1Н, а) 7.9-6.9 (8Н, т), 5.0 (2Н, а), 3.8 (ЗН, з), 3.7 (ЗН, з), 2.1 (ЗН,з)
4.46 'Η-ЯМР (ДМССМб), δ (мл-): 10.1 (1Н, з) 8.9-7.3 (ЮН, т), 5.2 (2Н, а), 3.8 (ЗН, з),2.0 (ЗН,з)
4.47 Ή-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.1 (1Н, Ьз), 7.87 (1Н, а), 7.55 (1Н, б), 7.37 (1Н, 1), 7.27 (ЗН, т), 6.84 (Ш, б), 4.94 (2Н, а), 4.57 (1Н, Ь), 3.81 (ЗН, а), 2.06 (ЗН, а), 1.23 (6Н,ф
4.48 Ή-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 10.1 (1Н, а), 7.9 (1Н, а), 7.6-7.5 (1Н, ф, 7.4 (1Н, 0, 7.3-7.2 (1Н, з), 7.0 (1Н, з), 6.9 (2Н, з), 5.0 (2Н, в), 3.8 (ЗН, з) 3.7 (6Н, 8),2.1 (ЗН, 8)
4.49 Ή-ЯМР (ДМССМб), δ (м.д.): 10.1 (1Н, а) 8.5-7.2 (ИН, т), 5.0 (2Н, а), 3.8 (ЗН, з), 3.2-3.1 (1Н, т), 2.1 (ЗН, а), 2.0-1.9 (2Н, т), 1.7-1.6 (6Н, т)
4.50 Ή-ЯМР (ДМССМб), δ (мл): 7.58 (2Н, б), 7.53-7.32 (7Н, т), 5.01 (2Н, а), 3.82 (ЗН, з)
4.51 Ή-ЯМР (ДМССМб), δ (м.д.): 10.12 (1Н, з), 8.28 (1Н, з), 8.00 (1Н, 1), 7.89 (1Н, з), 7.55 (1 Η, δ), 7.38 (1 Η, 1), 7.24 (1Н, б), 7.17 (ΙΗ, δ), 5.05 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.06 (ЗН, 8)
- 71 020132
4.52 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 10.11 (1Н, з), 8.35 (1Н, з), 7.96 (ΙΗ, ά), 7.90 (ΙΗ, в), 7.53 (ΙΗ, ά), 7.37 (ΙΗ, ί), 7.23 (ΙΗ, ά), 5.07 (2Η, з), 3.83 (ЗН, з), 2.05 (ЗН,з)
4.53 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.11 (1Н, з),8.11 (1Н, з), 7.85 (ΙΗ, з), 7.60- 7.46 (2Η, т), 7.36 (ΙΗ, ί), 7.22 (ΙΗ, ά), 6.57 (ΙΗ, ф, 4.87 (2Η, з), 3.80 (ЗН, з), 2.98 (6Н, з), 2.05 (ЗН, з)
4.54 'Н-ЯМР (ДМССМб), δ (м.д.): 10.12 (ΙΗ, Ьз), 7.87 (1 Η, ί), 7.54 (1Н, ф, 7.37 (ΙΗ, ί), 7.23 (2Н, т), 7.12 (1Н, ф, 6.69 (1Н, ф, 4.93 (2Н, з), 4.49 (2Н, ί), 3.82 (ЗН, з), 3.17 (2Н, г), 2.06 (ЗН, з)
4.55 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.4 (1Н, з), 8.1 (1Н, з), 7.8-7.5 (6Н, т), 5.0 (2Н, з), 4.1 (ЗН, з),2.3 (ЗН, 5)
4.56 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.1 (1Н, з), 7.9 (1Н, з), 7.6-7.5 (1Н, ф, 7.5 (1Н, ф, 7.5-7.4 (1Н, ф, 7.4 (1 Η, ΐ), 7.3-7.2 (1Н, ф, 7.0 (1 Η, ί), 5.0 (2Н, в), 3.8 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.57 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.1 (1Н, з), 8.2 (1Н, з), 7.9 (1Н, з), 7.7 (1Н, άφ, 7.6-7.5 (1Н, з), 7.4 (1Н, 1), 7.2 (1Н, в), 6.8 (1Н, з), 5.0 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з) 3.8 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.58 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.); 10.1 (1Н, з), 8.6 (1Н, ф, 8.5 (1 Η, <1ф, 7.9 (1Н, 1), 7.8 (1Н, Л), 7.6-7.5 (1Н, ф, 7.4 (2Н, т), 7.3-7.2 (1Н, ф, 5.0 (2Н, з), 3.8 (ЗН, 8),2.1 (ЗН, 5)
4.59 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.1 (1Н, з), 8.5 (1Н, б), 7.9 (1Н, 0. 7.8-7.7 (ЗН, т), 7.6-7.5 (ЗН, т), 7.4 (1Н, 0. 7.3-7.2 (1Н, ф, 5.0 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 2.0 (ЗН, з)
4.60 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.83 (1Н, <М), 7.55 (1Н, ф, 7.37 (1Н, 0, 7-19 (1Н, дф, 6.69 (2Н, ф, 5.02 (2Н, з), 3.81 (ЗН, я), 3.76 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.61 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 10.1 (ΙΗ, з), 9.0-8.9 (1Н, ф, 8.3 (1Н, ф, 8.0 (2Н, т), 7.9 (1Н, 0, 7.8-7.7 (1 Η, ίφ, 7.6-7.5 (2Н, т), 7.4-7.3 (1Н, 0. 7.3-7.2 (1Н, ф, 5.2 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 2.0 (ЗН, з)
4.62 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.13 (1Н, Ьз), 7.88 (1Н, з), 7.56 (ΙΗ, ф, 7.38 (1Н, 0, 7.16 (4Н, т), 4.95 (2Н, з), 3.82 (6Н, з), 2.06 (ЗН, з)
4.63 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.89 (1 Η, 1), 7.53 (1Н, ф, 7.37 (1 Η, ΐ), 7.22 (ЗН, т), 4.95 (2Н, з), 3.88 (ЗН, з), 3.82 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.64 'Н-ЯМР (ДМСОЧ), δ (мл.): 10.12 (1Н, Ь8), 7.88 (1 Η, 1), 7.54 (1Н, 00), 7.37 (1Н, (), 7.2 (2Н, т), 6.96 (1Н, Л), 5.02 (2Н, 8), 3.85 (ЗН, 5), 3.83 (ЗН, 5), 2.05 (ЗН,5)
4.65 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.11 (1Н, з), 7.85 (1Н, з), 7.56 (2Н, з), 7.50- 7.13 (5Н, т), 6.38 (1Н, з), 5.10 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.76 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.66 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.87 (ΙΗ, ΐ), 7.55 (1Н, ф, 7.33 (ЗН, т), 6.83 (ΙΗ, άφ, 6.73 (ΙΗ, άφ, 4.99 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 3.74 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.67 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 7.2-7.6 (8Н, т), 5 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з)
4.68 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), б (м.д.): 7.6-71 (8Н, т), 5.0 (2Н, 5), 3.9 (ЗН, 8)
4.69 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.6-7.2 (8Н, т), 5 (2Н, в), 3.8 (ЗН, з)
4.80 ‘Н-ЯМР (ДМСО-ёб), δ (М.Д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.87 (1Н, з), 7.55 (1 Η, 4), 7.39 (1Н, 1), 7.23 (2Н, т), 6.86 (ЗН, т), 4.99 (2Н, в), 3.82 (ЗН, з), 3.73 (ЗН, в), 2.05 (ЗН, в)
4.90 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.5-7.3 (5Н, т), 6.8 (4Н, т), 4.5 (2Н, т), 4.3 (1Н, т), 4.1 (2Н, т), 3.9 (ЗН, з)
4.91 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.9 (2Н, т), 7.5 (2Н, т), 7.4-7.2 (7Н, т), 5.3 (2Н, з), 3.9 (ЗН, в)
4.92 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.12 (ΙΗ, Ьз), 7.88 (1Н, з), 7.56-7.54 (ΙΗ, т), 7.47-7.35 (ЗН, т), 7.25-7.23 (2Н, т), 5.03 (2Н, з), 3.84 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.93 'Н-ЯМР (ДМСО-«1б), δ (мд.): 7.6-7.3 (8Н, т), 5.1 (2Н, 8), 3.8 (ЗН, 8)
4.94 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.60-7.57 (2Н, <1, 7.42Гц), 7.50-7.45 (2Н, 1), 7.38-7.12 (4Н, т), 5.04 (2Н, з), 3.84 (ЗН, в)
4.95 'Н-ЯМР (ДМСО-+), δ (м.д.): 7.66-7.33 (8Н, т), 5.05 (2Н, 8), 3.83 (ЗН, 8)
4.96 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.1 (1Н, Ьз), 7.9 (ΙΗ, з), 7.55 (1Н, ф, 7.41 (1Н, 1), 7.2 (1Н, ф, 7.1 (2Н, т), 5 (2Н, з), 3.9 (ЗН, з), 3,8 (ЗН, з), 2 (ЗН, з)
- 72 020132
4.97 'Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (М.Д.): 10.1 (1Н, Ьа), 7.9 (ΙΗ, 8), 7.6 (ΙΗ, 6), 7.4 (ΙΗ, ί), 7.2 (2Η, 1), 6.6 (ΙΗ, φ, 5 (2Η, δ), 4.6 (2Η, ί), 3.8 (3Η, 5), 3.1 (2Η, ί), 2.1 (3Η,ΐ)
4.98 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 7.8-7.3 (8Η, т), 5.1 (2Η, 5), 3.8 (ЗН, δ)
4.99 'Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 7.74-7.65 (5Η, т), 7.61-7.45 (8Н, т), 7.39- 7.36 (1Н,т)
4.100 'Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 7.60-7.57 (2Н, 6, 7.42Гц), 7.50-7.45 (2Н, 1), 7.38-7.12 (4Н, т), 5.04 (2Н, 5), 3.84 (ЗН, δ)
4.101 'Н-ЯМР (ДМСО-ф). δ (м.д.): 10.11 (1Н, Ьз), 8.36 (1Н, 6), 8.12 (2Н, 66), 7.87 (1Н, 5), 7.54 (1Н, ф, 7.36 (ΙΗ, ΐ), 7.23 (1Н, ф, 7.01 (1Н, ф, 5.14 (2Н, 5), 3.81 (ЗН, 5),2.04 (ЗН,5)
4.102 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 8.74 (1Н, а), 7.89 (1Н, а), 7.78 (2Н, т), 7.55 (1Н, ф, 7.43 (2Н, т), 7.25 (1Н, т), 5.17 (2Н, а), 3.84 (ЗН, а), 2.06 (ЗН, а)
4.103 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьа), 7.89 (1Н, ф, 7.53 <1Н, ф, 7.37 (1 Η, ΐ), 7.13 (ЗН, т), 6.9 (1Н, т), 4.98 (2Н, а), 3.82 (6Н, а), 2.05 (ЗН, з)
4.104 'Н-ЯМР (ДМСО-д6), б (м.д.): 7.86 (1Н, Ьа), 7.76-7.72 (2Н, 1), 7.60-7.45 (6Н, т), 7.3 8-7.36 (1Н, т), 5.07 (2Н, а), 3.84 (ЗН, а)
4.105 ’Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.81-7.79 (2Н, т), 7.59-7.56 (4Н, т), 7.50- 7.44 (2Н, т), 7.38-7.33 (1Н, т), 5.09 (2Н, з), 3.83 (ЗН, а)
4.106 ‘Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьа), 7.88 (1Н, з), 7.54 (1Н, ф, 7,37 (1Н, 0, 7.23 (1 Η, бб), 7.05 (2Н, т), 4.92 (2Н, а), 4.6 (2Н, 1), 3.81 (ЗН, з), 3.21 (2Н, 0,2.05 (ЗН, 5)
4.107 'Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 7.59-7.44 (4Н, т), 7.38-7.24 (5Н, т), 5,17- 5.13 (2Н, 1, 5.63Гц), 5.01 (2Н, з), 4.46-4-44 (2Н, ά, 5-бЗГц), 3.82 (ЗН, а)
4.108 'Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 7.61-7.59 (2Н, ά ), 7.51-7.45 (2Н, с), 7.38-7.33 (1Н, 0, 7.2 (1Н, ф, 7.09 (1 Η, ά), 5.34 (2Н, а), 4.92-4.88 (4Н, ά), 3.85 (ЗН, а)
4.109 'Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 7.61-7.59 (2Н, ά), 7.51-7.45 (2Н, ΐ), 7.38-7.33 (1Н, 0, 7.2 (1 Η, ф, 7.09 (ΙΗ, ф, 5.34 (2Н, а), 4.92-4.88 (4Н, ф, 3.85 (ЗН, а)
4.110 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), 6 (м.д.): 7.58-7.56 (2Н, т), 7.50-7.45 (2Н, т), 7.39- 7.34 (1Н, т), 7.05 (1Н, ф, 6.72 (1Н, ф, 5.07 (2Н, Ьа), 3.85 (ЗН, а)
4.111 'Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьа), 7.87 (1Н, а), 7.55 (1Н, ф, 7.39 (ΙΗ, ί), 7.23 (2Н, т), 6.86 (ЗН, т), 4.99 (2Н, а), 3.82 (ЗН, а), 3.73 (ЗН, а), 2.05 (ЗН, а)
4.112 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.1 (1Н, а), 8.1 (1Н, ф, 7.9 (1Н, 0, 7.8 (1Н, άΐ), 7.6-7.5 (1Н, ф, 7.5 (ΙΗ, άά), 7.4-7.3 (1Н, 0, 7.2 (1 Η, ά), 6.5 (1 Η, ά), 4.9 (2Н, а), 3.8 (ЗН, а), 3.5-3.4 (4Н, ч), 2.1 (ЗН, а), 1.1-1.0 (6Н, 0
4.113 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), б (м.д.): 7.58-7.37 (5Н, т), 7.01-6.98 (2Н, б), 5.09 (2Н, 5),3.81 (ЗН, δ)
4.114 'Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 8.17 (1Н, б ), 8.05-8.02 (1Н, б, 8.44Гц), 7.87 (1Н, а), 7.60-7.57 (2Н, б, 7.68Гц), 7.51-7.34 (4Н, т), 5.23 (2Н, а), 3.83 (ЗН, 0
4.115 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (М.Д.): 7.0-7.6 (8Н, т), 5 (2Н, а), 3.8 (ЗН, а)
4.116 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьа), 7.91 (2Н, άί), 7.61 (1Н, б), 7.54 (1Н, б), 7.37 (1Н, 0, 7.22 (1Н, 60, 4.93 (2Н, а), 4.54 (2Н, 0, 3.81 (ЗН, а), 3.19 (2Н, 0, 2.05 (ЗН, а)
4.117 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), б (м.д.); 10.12 (1Н, Ьа), 7.86 (1Н, 0, 7.54 (1Н, б), 7.37 (ΙΗ, ΐ), 7.22 (1Н, бб), 7.12 (1Н, бб), 6.56 (1Н, б), 4.98 (2Н, а), 4.59 (2Н, 0, 3.82 (ЗН, а), 3.21 (2Н, 0,2.05 (ЗН, а)
4.118 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьа), 7.91-7.89 (1Н, а), 7.82-7.75 (2Н, т), 7.55-7.44 (2Н, т), 7.40-7.35 (1Н, 0, 7.25-7.22 (1Н, б), 5.06 (2Н, а), 3.82 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, а)
4.119 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 10.11 (ΙΗ, а), 7.89-7.85 (1Н, т), 7.69-7.67 (1Н, т), 7.63-7.53 (2Н, т), 7.37 (2Н, 0, 7.25-7.22 (1Н, т), 5.13 (2Н, а), 3.82 (ЗН, а), 2.93 (2Н, ч), 2.05 (ЗН, а), 1.32 (ЗН, 0
4.120 'Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьа), 7.89 (1Н, а), 7.8 (2Н, б), 7.56 (ЗН, т), 7.36 (1Н, 0, 7.22 (1Н, б), 5.09 (2Н, а), 3.83 (ЗН, а), 2.05 (ЗН, а)
- 73 020132
4.121 'Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 10.11 (1Н, з), 7.87 (1Н, з), 7.67 (1Н, з), 7.61- 7.52 (2Н, ш), 7.39-7.33 (2Н, т), 7.25-7.21 (1Н, т), 5.13 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.59 (2Н, 5),2.05 (2Н, з)
4.122 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 10.11 (1Н, з), 7.99 (1Н, з), 7.87 (1Н, з), 7.55 (1 Η, 0). 7.48-7.32 (2Н, т), 7.23 (1Н, 4), 4.91 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.98 (6Н, ф, 2.05 (ЗН, з)
4.123 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), б (М.Д.): 10.11 (1Н, з), 7.86 (1Н, 1), 7.55 (1Н, а), 7.37 (1 Η, ί), 7.23 (1 Η, ά), 7.1 (2Н, т), 6.89 (1 Η, ΐ), 4.92 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.73 (6Н, з), 2.05 (ЗН, з)
4.124 'Н-ЯМР (ДМСО-06), δ (м.д.); 10.13 (1Н, з), 7.86 (1 Η, 1), 7.55 (1Н, а), 7.37 (1Н, ί), 7.23 (1Н, а), 7.06 (2Н, т), 6.42 (1Н, а), 4.88 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 3.2 (2Н, 1), 2.82 (2Н, 1), 2.66 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.125 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.86 (1Н, з), 7.55 (1Н, а), 7.35 (1Н, ад), 7.23 (1Н, 4), 7.07 (2Н, т), 6.87 (1Н, дд), 5.05 (2Н, ф, 3.82 (6Н, з), 2.04 (ЗН, з)
4.126 'Н-ЯМР (ДМСОч16), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 7.88 (1Н, 1), 7.53 (ΙΗ, ф, 7.37 (1Н, 1), 7.23 (1Н, д), 7.04 (1Н, дд), 6.6 (1Н, ΐ), 4.91 (2Н, з), 4.64 (2Н, ί), 3.83 (ЗН, з>, 3.23 (2Н, ί), 2.05 (ЗН, з)
4.127 ’Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 10.12 <1Н, Ьз), 7.89 (1Н, 1), 7.54 <1Н, 0), 7.39 (ЗН, т), 7.24 (1Н, ф, 5.03 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 2.06 (ЗН, з)
4.128 'Н-ЯМР (ДМСО-4б), δ (м.д.): 10.5 (1Н, 5), 8.9 (1Н, ф, 8.3 (2Н, т), 7.9 (1Н, а), 7.8-7.7 (1 Η, 1), 7.6 (1 Η, ά), 5.5 (2Н, з), 4.2 (ЗН, з), 2.4 (ЗН, з)
4.129 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.); 10.11 (1Н, з), 8.37 (1Н, а), 7.89 (1Н, 0, 7.64 (1Н, 44), 7.54 (1Н, 4), 7.35 (2Н, 44), 7.24 (1Н, а), 5.12 (2Н, 8), 3.85 (ЗН, 5), 2.9 (1Н, 4),2.04 (ЗН, з)
4.130 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.20-8.17 (1Н, т), 7.36-7.32 (2Н, т), 7.20-7.17 (2Н, т), 4.95 (2Н, з), 3.88 (ЗН, з), 3.81 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.131 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (мд.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.20-8.16 (1Н, т), 7.62-7.59 (1Н, т), 7.48-7.46 (2Н, т), 7.39-7.29 (2Н, т), 5.02 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.1 (ЗН.з)
4.132 4.133 4.134 4.135 4.136 4.137 4.138 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 9.88 (] Н, Ьз), 8.21-8.18 (1Н, т), 7.59-7.51 (2Н, т), 7.36-7.33 (ЗН, т), 5.03 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з) 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 7.5 (8Н, т), 5.01 (2Н, з), 3.85 (ЗН, з), 3.18 (ЗН, з), 2.5 (ЗН, з) 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (М.Д.): 8.2-7.4 (8Н, т), 5.2 (2Н, з), 3.9 (ЗН, з), 3.2 (1Н, з), 1.8 (ЗН, з) ’Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 9.88 (ΙΗ, Ьз), 8.17-8.15 (1Н, т), 7.35-7.32 (2Н, т), 7.25 (1Н, з), 7.13-7.10 (1Н, т), 6.70-6.67 (1Н, т), 4.92 (2Н, з), 4.52-4.46 (2Н, 1, 8.71Гц), 3.79 (ЗН, з), 3.16-3.10 (2Н, ΐ, 8.71Гц), 2.10 (ЗН, з) 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 7.6-7.5 (ЗН, т), 7.3(3Η, д), 6.9(2Н, 4), 5.0 (2Н, з), 3.9 (ЗН, з), 3.7 (ЗН, з), 3.2 (ЗН, з), 1.8 (ЗН, з) 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 7.53 (ЗН, т), 7.33 (!Н, 4), 7.25 (2Н, з), 7.12 (1Н, 0), 6.69 (1Н, ф, 4.94 (2Н, з), 4.48 (2Н, 1), 3.94 (ЗН, з), 3.13 (5Н, т), 1.83 (ЗН, з) 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), б (м.д.): 7.64-7.51 (ЗН, т), 7.38-7.31 (1Н, т), 7.227.11 (2Н, т), 7.95-7.89 (1Н, т), 5 (2Н, з), 3.85 (ЗН, з), 3.82 (ЗН, з), 3,18 (ЗН, Ьз), 1.83 (ЗН, Ьз)
4.139 ’Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 7.60-7.50 (ЗН, т), 7.36-7.31 (1Н, т), 7.17- 7.04 (2Н, т), 5.03 (2Н, з), 3.92 (ЗН, з), 3.86 (ЗН, з), 3.18 (ЗН, Ьз), 1.83 (ЗН, Ьз)
4.140 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 7.6-7.2 (ЮН, т), 4.1 (2Н, 1), 4.1-4.0 (ЗН. з), 3.8 (ЗН, з), 2.9 (2Н, 0
4.141 'Н-ЯМР (СЭСЬ), δ (м.д.): 10.1 (1Н, Ьз), 8.01 (1Н, 1), 7.65 (1Н, ф, 7.4 (5Н, т), 7.33 (ΙΗ, 44), 5.01 (2Н, 8),4.02 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.38 (ЗН, з)
4.142 'Н-ЯМР (СРС1з), б (м.д.): 10.14 (ΙΗ, Ьз), 7.91 (1Н, з), 7.58 (ΙΗ, 4), 7.4 (5Н, т), 7.25 (1Н, дд), 5.01 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 3.62 (2Н, 1), 3.24 (ЗН, з), 2.54 (2Н, 0
4.143 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 7.4 (4Н, з), 7.30-7.23 (2Н, т), 6.95-6.82 (2Н, т), 5 (2Н, з), 3.74 (ЗН, з)
- 74 020132
4.144 'Н-ЯМР (СЭСЬ), δ (м.д.): 10.4 (1Н, $), 8.0 (1Н, з), 7.6-6.9 (9Н, т), 5.0 (2Н, 5),3.8 (ЗН, 5)
4.145 ’Н-ЯМР (СйСЬ), δ (м.д.): 7.9 (1Н, 5), 7.6-7.3 (7Н, т), 5.2 (2Н, 5), 3.9 (ЗН, 5), 1.5-0.9 (6Н, т)
4.146 'Н-ЯМР (СОСЬ), δ (м.д.): 8.27 (ΙΗ, Ьз), 7.98 (1 Η, д), 7.82-7.78 (1Н, т), 7.68 (1 Η, 1), 7.44-7.36 (4Н, т), 5.03 (2Н, з), 3.85 (ЗН, з), 2.68 (ЗН, з)
4.147 'Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 7.6-7.2 (5Н, т), 7.2-7.1(2Н,д), 6.9(2Н,д), 4.0 (2Н, ί), 3.8 (ЗН, δ), 3.7(ЗН, 5), 2.8(2Н, ΐ)
4.148 'Н-ЯМР (ДМССМ6), б (м.д ): 7.6-7.1 (9Н, т), 4.1 (2Н, ί), 3.8 (ЗН, 5), 2.9 (2Н, 1)
4.149 ’Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 7.6-7.3 (6Н, т), 6.9-6.7 (2Н, т), 4.1 (2Н, ί), 4.1-4.0 (ЗН, 5), 3.8 (ЗН, 5), 3.8 (ЗН, з), 2.8 (2Н, 1)
4.150 'Н-ЯМР (ДМСО-ск), δ (м.д.): 8.1- 7.7 (6Н, т), 7.3 (ЗН, т), 4.6 (2Н, 1), 4.5 (ЗН, 8),4.3 (ЗН, 8), 3.4 (2Н,1)
4.151 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 10.12 (1Н, з), 7.88 (1Н, з), 7.58-7.51 (1Н, т), 7.37 (1 Η, 1), 7.24-7.13 (ЗН, т), 6.88 (2Н, ά), 3.98 (2Н, ί), 3,81 (ЗН, з), 3.72 (ЗН, 5), 2.8 (ЗН, 1), 2.06 (ЗН, з)
4.152 ’Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 10.1 (1Н, 8), 7.9 (1Н,з), 7.6-7.1 (7Н, т), 4.0 (2Н, Г), 3.8 (ЗН, 8), 2.9 (2Н, 1), 2.1 (ЗН, з)
4.153 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 10.1 (1Н, 8), 7.9 (1Н, 8), 7.6 (1Н, д), 7.4 (IН, 1), 7.2 (2Н, т), 6.8 (ЗН, т), 4.1 (2Н,1), 3.8 (ЗН, з), 3.7 (ЗН, з), 2.9 (2Н. ί), 2.ЦЗН, 8)
4.154 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.18-8.15 (1Н, т), 7.38-7.27 (7Н, т), 5.01 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.155 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.17 (1Н, дд), 7.31 (2Н, т), 7.15 (2Н, т), 6.91 (1Н, т), 4.97 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.8 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.156 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.17 (1Н, дд), 7.38-7.31 (2Н, т), 7.14-7.07 (2Н,т), 5 (2Н, 8),3.91 (ЗН, 8),3.81 (ЗН, 8),2.1 (ЗН, з)
4.157 'Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.22-8.18 (1Н, т), 7.43-7.31 (ЗН, т), 7.21-7.11 (1Н, т), 4.87 (2Н, з), 3.83 (6Н, 8), 2.1 (ЗН, з)
4.158 ’Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.9 (1Н,з), 8.2-8.1 (1Н, д), 7.4-7.2 (7Н, т), 4.0 (2Н, 1), 3.8 (ЗН, 8), 2.9-2.8 (2Н, 1), 2.1 (ЗН,з)
4.159 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.89 (1Н, з), 8.35 (1Н, з), 8.19 (1Н, д), 7.96 (1Н, д), 7.43-7.26 (2Н, т), 5.07 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, а)
4.160 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.19-8.14 (1Н, т), 7.38-7.31 (2Н, т), 7.23 (ΙΗ, ί), 6.95-6.82 (ЗН, т), 4.98 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.73 (ЗН, з),2.1 (ЗН, з)
4.161 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 10.18 (ΙΗ, з), 7.95-7.90 (1Н, т), 7.57-7.51 (1Н, т), 7.32 (1 Η, 1), 7.14-7.08 (2Н, т), 5.01 (2Н, з), 3.92 (ЗН, 5), 3.78 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.162 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.14 (1Н, д), 7.38-7.32 (2Н, т), 7.06-7.04 (2Н, т), 6.41 (1Н, д), 4.86 (2Н, з), 3.78 (ЗН, з), 3.2 (2Н, 1), 2.81 (2Н, 1), 2.65 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з)
4.163 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.18 (1Н, дд), 7.25 (ЗН, т), 6.63 (1Н, дд), 4.94 (2Н, з), 4.55 (2Н, 1), 3.81 (ЗН, з), 3.09 (ЗН, Г), 2.1 (ЗН, з)
4.164 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (ΙΗ, Ьз), 8.16 (1Н, т), 7.34-7.09 (5Н, т), 6.89 (1Н, 0,4.91 (2Н, з),3.79(ЗН, 8),2.73 (6Н, 8),2.1 (ЗН, з)
4.165 !Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.19 (1Н, д), 7.35-7.08 (4Н, т), 4.99 (2Н, 5), 3.96 (ЗН, з), 3.82 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.166 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 7.57-7.15 (ЮН, т), 3.88 (2Н, Ц, 3.8 (ЗН, з), 2.65 (2Н, 0,191 (2Н, я)
4.167 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 7.58-7.36 (4Н, т), 7.44-7.36 (4Н, т), 5 (2Н, з), 4.02 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з)
4.168 'Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 9.9 (1Н,8), 8.2 (1 Н,з), 7.8 (2Н, д), 7.6 (2Н, д), 7.3 (2Н,Ьз), 5.1 (2Н, з), 3.8 (ЗН,з), 2.1 (ЗН, з)
4.169 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), б (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.21-8.16 (1Н, з), 7.39-7.21 (4Н, т), 7.09 (ΙΗ, д), 7 (1Н, д), 6.86 (1Н, 0,4.96 (2Н, з), 3.83 (6Н, з), 2.1 (ЗН, з)
4.170 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.19 (1Н, дд), 7.88 (1Н, 1), 7.59 (1Н, дд), 7.35 (ЗН, т), 5.08 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
- 75 020132
4.171 ’Н-ЯМР (ДМСО-4Д δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.79 (1Н, з), 8.18 (1 Η, 4), 8.12- 7.97 (2Н, т), 7.43-7.22 (2Н, т), 5.12 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з)
4.172 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.5 (1Н, 4), 8.22 (1Н, 4), 7.69 (1Н, 44), 7.35-7.31 (2Н, т), 7.23 (1Н, 4), 4.98 (2Н, з), 3.79 (ЗН, з), 2.98 (1Н, т),2.1 (ЗН, 5), 1.19 (6Н, 4)
4.173 'Н-ЯМР (ДМСО-4б), δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.5 (1Н, 4), 8.22 (1Н, 4). 7.69 (1Н, 44), 7.35-7.31 (2Н, т), 7.23 (1Н, 4), 4.98 (2Н, з), 3.79 (ЗН, з), 2.98 (1Н, т), 2.1 (ЗН, з)
4.174 'Н-ЯМР (ДМСО-4&), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.88 (1Н, 44), 8.34 (1Н, 4), 8.19 (1Н, 4), 8.00-7.96 (2Н, т), 7.77 (1Н, 44), 7.52 (1Н, 44), 7.35 (2Н, т), 5.21 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з)
4.175 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.16 (1Н, 4), 7.98 (1Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.54 (1Н, 4), 7.36 (ЗН, т), 6.93 (1Н, 4), 5.1 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, 8)
4.176 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (М.Д.): 9.89 (1Н, з), 8.17-8.13 (1Н, т), 7.39-7.25 (4Н, т), 7.13 (2Н, ΐ), 4 (2Н, 1), 3.8 (ЗН, з), 2.86 (2Н, 1), 2.11 (ЗН, з)
4.177 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.17 (1Н, з), 7.45-7.44 (ΙΗ, т), 7.36-7.31 (ЗН, гл), 7.10-7.08 (1Н, т), 4.93 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 3.8 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.178 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 10.11 (1Н, Ьз), 7.86 (1Н, з), 7.55 (1Н, 4), 7.37 (1Н, 1), 7.22 (1Н, 4), 7.09-7.02 (2Н, т), 6.65 (1 Η, ί), 4.89 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 3.36 (4Н, з), 2.05 (ЗН, з), 1.87 (4Н, т)
4.179 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 10.11 (1Н, Ьз), 7.87 (1Н, з), 7.54 (1Н, 4), 7.37 (1Н, 1), 7.24-7.11 (2Н, т), 6.97 (1Н, 1), 4.94 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.72 (4Н, т), 2.96 (4Н, т), 2.04 (ЗН, з)
4.180 'Н-ЯМР (ДМСО-4б), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.12 (1Н, т), 7.37-7.27 (2Н, т), 7.11-6.99 (2Н, т), 5.09 (2Н, з), 3.8 (6Н, з), 2.09 (ЗН, з)
4.181 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.); 9.88 (1Н, Ьз), 8.18 (1Н, т), 7.37-7.27 (2Н, т), 7.69 (2Н, 4), 7.6 (2Н, 4), 7.35-7.32 (2Н, т), 5.09 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.182 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.9 (1Н, Ьз), 8.2 (1Н, 4), 7.3 (6Н, т), 5.8 (2Н, з), 5 (2Н, з), 4.4 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 3.3 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.183 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.9 (1Н, Ьз), 8.34 (1Н, 4), 8.13 (ЗН, т), 7.31 (2Н, т), 7.01 (1Н, 44), 5.13 (2Н, з), 3.79 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.184 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.18 (1Н, 4), 7.37-7.32 (2Н, т), 7.12 (1 Η, 1), 6.90-6.84 (2Н, т), 5 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 3.7 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.185 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.16 (1Н, 44), 7.38 (4Н, т), 7.17 (ЗН, т), 4.99 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.186 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.20-8.17 (ЗН, 4), 7.67-7.64 (2Н, 4), 7.36-7.34-7.32 (2Н, 1), 5.13 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.187 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.93 (1Н, з), 8.48 (1Н, з), 8.21-8.13 (1Н, т), 7.84-7.70 (ЗН, т), 7.52-7.47 (2Н, т), 7.37-7.31 (2Н, т), 6.53 (1Н, з), 5.04 (2Н, 5),3.81 (ЗН, з),2.1 (ЗН, з)
4.188 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.18 (1Н, 4), 7.35-7.32 (2Н, т), 6.79-6.71 (ЗН, т), 4.96 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.75 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.189 'Н-ЯМР (ДМСО-4Д δ (м.д.): 9.89 (ΙΗ, з), 8.18 (1Н, з), 7.53-7.22 (2Н, т), 7.10 (1Н, 1), 6.89-6.53 (ЗН, т), 4.95 (2Н, з), 3.80 (ЗН, з), 2.87 (6Н, з), 2.10 (ЗН, з)
4.190 'Н-ЯМР (ДМСО-4Д δ (м.д.): 10.11 (1Н, Ьз), 8 (1Н, з), 7.89 (1Н, т), 7.69 (1Н, 4), 7.59-7.54 (2Н, т), 7.37 (1 Η, 1), 7.25 (1Н, 4), 7.14 (1Н, 4), 5.16 (2Н, з), 4.02 (ЗН, з), 3.84 (ЗН, з), 2.04 (ЗН, з)
4.191 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.98 (1Н, з), 8.20-8.И (1Н, т), 7.38-7.26 (2Н, т), 6.90-6075 (ЗН, т), 4.88 (2Н, з), 4.2 (4Н, з), 3.79 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.192 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 10.11 (1Н, Ьз), 8.01 (1Н, 4), 7.86 (ΙΗ,ί), 7.75 (1Н, т), 7.60-7.53 (2Н, т), 7.43 (2Н, 44), 7.36 (2Н, 1), 7.23 (1Н, т), 5.12 (2Н, з), 4.01 (ЗН, з), 3.81 (ЗН, з), 2.04 (ЗН, 5)
4.193 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (М.Д.): 10.1! (1Н, Ьз), 8.28 (1Н, з), 7.86 (ΙΗ,ΐ), 7.67 (1Н, з), 7.57-7.52 (2Н, т), 7.36 (ΙΗ, 1), 7.25 (2Н, т), 5.06 (ЗН, з), 4.14 (ЗН, з), 3.81 (ЗН, з), 2.04 (ЗН, з)
- 76 020132
4.194 Ή-ЯМР (ДМСО-46), δ (мд.): 9.88 (ΙΗ, Ьв), 8.16 (ΙΗ, 44), 7.33 (2Η, т), 7,14 (ΙΗ, 4), 6.78 (2Н, т),4.93 (2Н, 5), 4.48 (2Н, (), 3.79 (ЗН, з), 3.12 (2Н, I), 2.09 (ЗН, з)
4.195 'Η-ЯМР (ДМСО-4,,). δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.17 (1Н, 04), 7.33 (2Н, т), 7.01 (1Н, 1), 6.74 (1Н, ф, 6.67 (1Н, 4), 4.94 (2Н, з), 4.53 (2Н, (), 3.81 (ЗН, в>, 3.24 (2Н, 1), 2.09 (ЗН, з)
4.196 'Η-ЯМР (ДМСО-Ф), δ (м.д.): 10.12 (1Н, Ьз), 8.21-8.20 (2Н, т), 7.89 (1Н, т), 7.56-7.53 (1Н, т), 7.40-7.35 (2Н, т), 7.26-7.23 (1Н, т), 5.03 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 3.81 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
4.197 Ή-ЯМР (ДМСО-Ф), δ (мд.): 10.11 (1Н, Ьз), 7.90-7.89 (ΙΗ, в), 7.55-7.52 (1Н, 4т, 8.96Гц), 7.51-7.49 (ΙΗ, 4, 8.19Гц), 7,40-7.35 (1Н, 1, 8.19Гф, 7.267.22 (1Н, 4т, 7.96Гц), 7.13-7.12 (1Н, 4, 1.79Гц), 6.89-6.86 (1Н, 44, 8.19Гц, 1.79Гц), 4.99 (2Н, з), 3.83 (6Н, з), 2.05 (ЗН, з)
4.198 Ή-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 10,13 (1Н, 5), 7.90-7.88 (1Н? т), 7.56-7.54 (1Н, т). 7.41-7,20 (6Н, т), 4.06-4.00 (2Н, 1), 3.81 (ЗН, з), 2.91-2.85 (2Н, 1), 2.06 (ЗН, з)
4.199 Ή-ЯМР (ДМСО-4Д δ (м.д.): 9.88 (ΙΗ, з), 8.19 (ΙΗ, 4), 7.43-7.26 (2Н, т), 7.17 (1 Η, 1), 6.93 (1Н, 44), 6.68 (ΙΗ, 14), 4.91 (2Н, з), 3.84 (ЗН, з), 3.82 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з)
4.200 Ή-ЯМР (ДМСО-4,), δ (мд.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.20-8.17 (2Н, т), 7.78 (1Н, 4), 7.73 (1Н, *), 7.49 (ΙΗ, 44), 7.36-7.33 (ЗН, т), 6.55 (1 Η, 1), 5.06 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з),2.1 (ЗН, з)
4.201 Ή-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мл): 9.88 (1Н, Ьз), 8.18 (1Н, т), 7.45-7.24 (5Н, т), 4.98 (2Н, з), 3.8 (ЗН, в), 2.1 (ЗН, в)
4.202 Ή-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.19 (1Н, т), 8 (1Н, в), 7.7 (1Н, ф, 7.59 (1Н, 8), 7,34 (2Н, т), 7.13 (ΙΗ, ά), 5.15 (2Н, в), 4.02 (ЗН, з), 3.82 (ЗН, 5), 2,09 (ЗН, з)
4.203 Ή-ЯМР (ДМСО-4,), δ (мд.): 9.88 (1Н, з), 8.19 (1Н, т), 7.63-7.35 (5Н, т), 4.99 (2Н, з), 3.81 (ЗН, в), 2.1 (ЗН, з)
4.204 Ή-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мд.): 9.89 (1Н, Ьз), 8.20-8.15 (ΙΗ, т), 7.36-7.33 (ЗН, т), 7.06-6.98 (2Н, т), 6.87-6.83 (1Н, т), 4.94 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 2.75 (6Н, 3),2.1 (ЗН, з)
4.205 Ή-ЯМР (ДМСО-4.,), δ (мд.): 9.64 (1Н, Ьз), 8.03-8.01 (1Н, т), 7.60-7.57 (1Н, 4, 8.71Гц), 7.45-7.39 (ЗН, т), 7.18-7.12 (2Н, 1т, 8.71Гц), 4.99 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.11 (ЗН, з)
4.206 Ή-ЯМР (ДМСО-46), δ (мд.): 9.88 (ΙΗ, Ьв), 8,16 (1Н, 1). 7.33 (2Н, т), 7.19 (1Н, з), 7.10 (1Н, 44), 6.61 (1Н, 4), 4.90 (2Н, з), 3.79 (ЗН, з), 2.96 (2Н, з), 2.10 (ЗН, в), 1.37 (6Н,з)
4,207 Ή-ЯМР (ДМСО-4Д δ (мд.): 7.60-7.55 (1Н, т), 7.50-7.30 (6Н, т), 5 (2Н, з), 4 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з)
4.208 Ή-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.87 (1Н, з), 9.18-9.14 (1Н, т), 7.42-7.29 (7Н, т), 4.99 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.209 Ή-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мл.): 11.08 (1Н, в), 10.13 (1Н, я), 7.9 (1Н, я), 7.55 (2Н, 1), 7.38 (1Н, 1), 7.26-7.22 (1Н, т), 6.99-6.92 (2Н, т), 4.98 (2Н, я), 3.83 (ЗН, 5),2.05 (ЗН,в)
4.210 Ή-ЯМР (ДМСО-4б), δ (мд.): 9.88 (1Н, з), 8.19 (1Н, 4), 7.54 (ΙΗ, I), 7.45 (1Н, 44), 7.40-7.20 (ЗН, т), 5.00 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з)
4.211 Ή-ЯМР (ДМСО-фф δ (м.д,): 9.64 (1Н, в), 8,03 (1Н, ф, 7.65-7.34 (4Н, т), 7.26 (1Н, ф, 5.01 (2Н, в), 3.83 (ЗН, в), 2.11 (ЗН, в)
4.212 Ή-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 9.64 (1Н, в), 8.04 (1Н, ф, 7.59 (1Н, ф, 7,42 (1 Η, άφ, 7.17 (ΙΗ, ΐ), 6.93 (ΙΗ, άφ, 6.68 (1Н, ΐφ, 4.91 (2Н, з), 3.84 (6Н, в), 2.11 (ЗН, з)
4.213 Ή-ЯМР (ДМСО-46), δ (мд.): 9.88 (1Н, з). 8.17 (1Н. 4), 7.47-7.24 (4Н, т), 7.03 (ΙΗ.Ι), 5.01 (2Н, 5),3.81 (ЗН, 5), 2.1 (ЗН, з)
4.214 Ή-ЯМР (ДМСО-46), δ (мд.): 9.88 (1Н, з), 8.17 (1Н, 4), 7.34 (2Н, т), 7.17 (1Н, 4), 7.09 (1Н, з), 6.92 (1Н, 4), 4.9 (2Н, з), 3.86 (ЗН, з), 3.82 (ЗН, з), 2,1 (ЗН, з)
4.215 Ή-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 9.88 (1Н, ф, 8.17 (1Н, ф, 7.36-7.32 (ЗН, т), 7.15 (1Н, ф, 6.93 (1 Η, άφ, 4.99 (2Н, в), 3.83 (ЗН, я), 3.8 (ЗН, в), 2.1 (ЗН, я)
- 77 020132
4.216 'Н-ЯМР (ДМСО-4), δ (мд.): 9.89 (1Н, Ьф, 8.14-8.11 (1Н, т), 7.39-7.32 (2Н, т), 7.28-7.16 (2Н, т), 7.06-6.99 (1Н, т), 4.06-4.01 (2Н, 1, 7.68Гц), 3.79 (ЗН, 5), 2.93-2.89 (2Н, 1, 7.68Гц), 2.11 (ЗН, а)
4.217 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мд.): 10.12 (1Н, 5), 8.03 (1Н, ф, 7.88 (1 Η, 1), 7.66 (1Н, <И), 7.54 (1Н, ф, 7.37 (ΙΗ, ί), 7.23 (1Н. ф, 4.98 (2Н, з). 3.92 (ЗН, ф, 3.81 (ЗН, ф, 2.05 (ЗН, ф
4.218 'Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 9.63 (1Н, Ья), 8.05-8.03 (1Н, т), 7.60-7.57 (ΙΗ, 4, 8.7Гц), 7.43-7,39 (1Н, 44, 8.7Гц, 2-56Гц), 7.19-7,16 (1 Η, 4, 8,19Гц), 7.10-7,09 (ΙΗ, 4, 1.79Гц), 6.93-6.90 (ΙΗ, 44, 8.19Гц, 2.56Гц), 4.91 (2Н, 5), 3.86 (ЗН, я), 3.84 (ЗН, 5), 2.11 (ЗН, а)
4.219 'Н-ЯМР (ДМСОчк), δ (мл.): 9.63 (1Н, Ьв), 8,03 (1Н, 4, 2.56Гц), 7.60-7,57 (1Н, б, 8.96Гц), 7.43-7.39 (1Н, 44, 8.96Гц, 2.56Гц), 7.36-7.33 (1Н, 4, 8.19Гц), 7.16-7.15 (1Н, 4, 1.79Гц), 6.95-6.92 (1Н, 44, 8.19Гц, 1.79Гц), 5 (2Н, а), 3.84 (ЗН, 5), 3.83 (ЗН, 5), 2.11 (ЗН, я)
4.220 Ή-ЯМР (ДМСО-4б), δ (м.д,): 9.88 (1Н, Ья), 8.21-8.19 (1Н, т), 7.39-7.30 (2Н, т), 7.05-6.98 (2Н, т), 4.97 (2Н, а), 3.86 (ЗН, а), 3.82 (ЗН, 5), 2.1 (ЗН, а)
4.221 'Н-ЯМР (ДМСО-а6), 6 (мд.): 9.64 (1Н, 5), 8.02 < 1Н, 5), 7.58 (1Н, ф, 7.52- 7.35 (ЗН, т), 7.24 (1Н, ф, 5.02 (2Н, ф, 3.84 (ЗН, ф, 2.11 (ЗН, ф
4.222 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мд.): 9.64 (1Н, ф, 8.02 (1Н, ф, 7.59 (1Н, ф, 7.53- 7.36 (2Н, т), 7.25 (ΙΗ, ί), 7.04 (1 Η, 1), 5.02 (2Н, ф, 3.83 (ЗН, ф, 2.11 (ЗН, ф
4.223 'Н-ЯМР (ДМСО-46), б (М.Д.): 9.64 (1Н, я), 8.03 (1Н, а), 7.80-7.52 (5Н, т), 7.41 (1Н, 44), 5.10 (2Н, а), 3.84 (ЗН, а), 2.11 (ЗН, з)
4.224 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 9.87 (ΙΗ, Ьф, 8.18 (1Н, ф, 7.35-7.32 (2Н, т), 7.16-7.10 (2Н, т), 7 (ΙΗ, άφ, 5.02 (2Н, ф, 3.83 (ЗН, ф, 2.66 (6Н, ф, 2.09 (ЗН, ф
4.225 'Н-ЯМР (ДМСО-46), 6 (мл.): 9.63 (1Н, Ья), 8.03 (1Н, 4), 7.58 (1Н, 4), 7.41 (1Н, 44), 7.16-7.11 (2Н, т), 7 (1Н, 44), 5.02 (2Н, з), 3.85 (ЗН, з), 2.67 (6Н, а), 2.1 (ЗН, а)
4.226 'Н-ЯМР (ДМСО-сЦ), δ (мл.): 9.63 (1Н, Ьз), 8.02-8.01 (1Н, т), 7.60-7.57 (1Н, т), 7.42-7.39 (1Н, т), 7.05-6.97 (2Н, т), 6.87-6.82 (1Н, т), 4.94 (2Н, а), 3.82 (ЗН, а), 2.75 (6Н, а), 2.11 (ЗН, я)
4.227 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.64 (1Н, а), 8.02 (1Н, 4), 7.59 (1Н, 4), 7.47- 7.21 (6Н, т), 5.02 (2Н, з), 3.83 (ЗН, з), 2.11 (ЗН, з)
4.228 'Н-ЯМР (ДМСО-4б), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.19 (ΙΗ, ί), 7.34 (2Н, т), 7.11 (1Н, 44), 6.95 (1Н, 44), 6.77 (1Н, 41), 5.02 (2Н, а), 3.83 (ЗН, я), 2.66 (6Н, а), 2.10 (ЗН, а)
4.229 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.64 (1Н, а), 8.05-8.02 (1Н, т), 7.58 (1Н, 4), 7.43-7.39 (1Н, т), 7,19-7.10 (2Н, т), 6,95-6.88 <1Н, т), 4,97 (2Н, з), 3.82 (ЗН, а), 3.81 (ЗН, а), 2.11 (ЗН, а)
4.230 'Н-ЯМР (ДМСО-4Д δ (мл.): 9.88 (1Н, з), 8.21 (1Н, з), 7.74 (ΙΗ, ΐ), 7.56 (1Н, 4), 7.49-7.26 (ЗН, т), 5.09 (2Н,а), 3.83 (ЗН, я), 2.10 (ЗН, я)
4.231 'Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9.88 <1Н, Ьз), 8.17 (1Н, 4), 7.36-7.29 (ЗН, т), 7.17 (1Н, а), 6.96 (1Н, 44), 4.96 (2Н, а), 3.8 (ЗН, а), 2.71 (6Н, а), 2.1 (ЗН, а)
4.232 'Н-ЯМР (ДМСО-4Д δ (м.д.): 9,64 (1Н, Ьз), 8.02 (1Н, а), 7.58 (1Н, 4), 7.4 (1Н, 44), 7.3 (1Н, 4), 7.18 (1Н, а), 6.96 (1Н, 4), 4.97 (2Н, я), 3.82 (ЗН, я), 2.71 (6Н, а), 2.11 (ЗН, а)
4.233 'Н-ЯМР (ДМСО-Х). δ (М.Д.): 9.88 (1Н, я), 8.19 (1Н, з), 7.88 (1Н. в), 7.69 (2Н, я), 7.43-7.23 (2Н, т), 5.06 (2Н, а), 3.81 (ЗН, а), 2.10 (ЗН, я)
4.234 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (мд.): 9.63 (1Н, ф, 8.51 (1Н, ф, 8.02 (ΙΗ, δ), 7.70 (ΙΗ, δφ, 7.58 (1Н, а), 7.41 (1Н, 4ф, 7.23 (1Н, ф, 4.99 (2Н, ф, 3.81 (ЗН, ф, 2.98 (1Н, ч), 2.11 (ЗН, ф, 1.20 (6Н, δ)
4.235 'Н-ЯМР (ДМСО-4б), δ (М.Д.): 9.88 (1Н, а), 8.18 (1Н, я), 7,73-7.55 (2Н, т), 7,52-7.23 (ЗН, т), 5.04 (2Н, а), 3.81 (ЗН, а), 2,11 (ЗН, а)
4.236 Ή-ЯМР (ДМСО-4Д δ (м.д.): 9.64 (1Н, з), 8.04-8.01 (1Н, т), 7.57 (1Н, 4), 7,43-7.39 (1Н, т), 7.23 (1 Η, ί), 6.95-6.82 (ЗН, т), 4.98 (2Н, а), 3.83 (ЗН, а), 3.73 (ЗН, з),2.11 (ЗН, з)
- 78 020132
4.237 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), 5 (м.д.): 9.64 (1Н, Ьз), 8.03-8.00 (1Н, т), 7.60-7.57 (1Н, т), 7.43-7.39 (1Н, т), 7.25 (ΙΗ, δ), 7.13-7.10 (ΙΗ, т), 6.70-6.67 (ΙΗ, т), 4.92 (2Η, з), 4.52-4.46 (2Н, 1, 8.71Гц), 3.81 (ЗН, з), 3.16-3.10 (2Н, 1, 8.71Гц), 2.11 (ЗН, з)
4.238 'Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 9.66 (1Н, Ьз), 8.06-8.01 (1Н, т), 7.60-7.57 (1Н, т), 7.44-7.39 (1Н, т), 7.12-7.05 (2Н, т), 4.99 (2Н, з), 3.96 (ЗН, з), 3.84 (ЗН, з), 2.11 (ЗН, з)
4.239 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 7.69-7.53 (2Н, т), 7.47-7.24 (6Н, τη), 5.00 (2Н, 5),3.82 (ЗН, з)
4.240 'Н-ЯМР (ДМСО-άό), б (м.д.): 9.63 (1Н, Ьз), 8.03 (1Н, з), 7.88 (1Н, з), 7.69 (2Н, з), 7.58 (1Н, ¢1), 7.39 (1Н, ЦЦ), 5.06 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 2.11 (ЗН, з)
4.241 'Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.17 (1Н, дд), 7.30 (ЗН, т), 7.17 (ΙΗ, άά), 7.91 (1 Η, дд), 4.97 (2Н, з), 4.64 (1Н, Ьех), 3.80 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з), 1.28 (6Н, ά)
4.242 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (М.Д.): 9.63 (1Н, Ьз), 8.02 (ΙΗ, 8), 7.69 (ΙΗ, ф, 7.57 (2Н, т), 7.42 (1Н, <1), 7.14 (1 Η, δ), 5.15 (2Н, з), 4.01 (ЗН, з), 3.84 (ЗН, 5), 2.1 (ЗН, 8)
4.243 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (М.Д.): 9.87 (1Н, Ьз), 8.17 (1Н, д), 7.42-7.32 (4Н, т), 7.17 (1Н, дд), 4.99 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 3.31 (1Н, т), 2.1 (ЗН, з), 1.19 (6Н, д)
4.244 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.16 (1Н, д), 7.35-6.97 (5Н, т), 4.93 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.72 (4Н, з), 2.96 (4Н, з), 2.1 (ЗН, з)
4.245 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 10.17 (1Н, Ьз), 9.88 (1Н, Ьз), 8.16 (1Н, дд), 7.33 (ЗН, т), 6.98 (1Н, д), 6.81 (1Н, дд), 4.90 (2Н, з), 3.80 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з)
4.246 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (М.Д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.16 (1Н, дд), 7.32 (2Н, т), 7.21 (1Н, д), 7.10 (1Н, дд), 6.69 (ΙΗ, дд), 4.93 (2Н, з), 4.18 (2Н, з), 3.79 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з), 1.25 (6Н, з)
4.247 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.17 (1Н, дд), 7.34 (2Н, т), 7.12 (1Н, д), 6.86 (1Н, дд), 6.77 (ΙΗ, з), 4.93 (2Н, з), 4.18 (2Н, з), 3.79 (ЗН, з), 2.10(ЗН, з), 1.39 (ЗН, з), 1.25 (ЗН, з)
4.248 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (М.Д.): 9.88 (1Н, з), 8.20-8.14 (1Н, з), 7.39-7.25 (ЗН, т), 7.17-7.10 (2Н, т), 4.97 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 3.16-3.07 (1Н, т), 1.18 (6Н, Ф
4.249 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (М.Д.): 10.18 (1Н, з), 7.95-7.90 (ΙΗ, т), 7.58-7.52 (1Н, т), 7.36-7.29 (2Н, т), 7.17-7.14 (1Н, т), 6.97-6.93 (1Н, т), 4.97 (2Н, з), 3.77 (ЗН, з), 2.71 (6Н, з), 2.05 (ЗН, з)
4.250 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.19 (1Н, д), 7.66 (1Н, д), 7.36- 7.32 (ЗН, т), 7.23 (1Н, з), 7.06 (1Н, д), 5.06 (2Н, з), 3.91 (ЗН, з), 3.82 (ЗН, 8),2.1 (ЗН, з)
4.251 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 7.68-7.58 (4Н, т), 7.40-7.28 (ЗН, т), 5 (2Н, 5),3.83 (ЗН,з)
4.252 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.17 (1Н, дд), 7.38-7.15 (4Н, т), 5.02 (2Н, з), 3.88 (ЗН, з), 3.81 (ЗН, з), 2.09 (ЗН, з)
4.253 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 7.62 (1Н, д), 7.59 (1Н, д), 7.32 (2Н, 1), 7.26 (1Н, дд), 7.15 (ΙΗ, ί), 5.04 (ЗН, з), 3.88 (ЗН, з), 3.83 (ЗН, з)
4.254 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.89 (1Н, з), 8.18 (ΙΗ, з), 7.68-7.22 (ЗН, т), 7.12 (1Н, т), 6.88 (1Н, д), 4.99 (2Н, з), 3.82 (6Н, д), 2.10 (ЗН, з)
4.255 ‘Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (ΙΗ, з), 8.17 (1Н, д), 7.45-7.26 (2Н, т), 7.12 (1Н, д), 6.96 (1Н, з), 6.88 (1Н, д), 4.97 (2Н, з), 3.80 (ЗН, з), 3.76 (ЗН, з), 3.19 (!Н, я), 2.10 (ЗН, 5), 1.12 (6Н,д)
4.256 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 7.69-7.57 (2Н, т), 7.40-7.26 (2Н, 1), 7.12 (1Н, д), 6.97 (1Н, з), 6.89 (1Н, д), 4.98 (2Н, з), 3.82 (ЗН, з), 3.76 (ЗН, з), 3.19 (1Н, Я), 1,12 (6Н, д)
4.257 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.20-8.14 (1Н, т), 7.40-7.27 (5Н, т), 7.21 (ΙΗ, д), 6.97 (1Н, Ьз), 6.76 (2Н, д), 4.94 (2Н, з), 3.8 (ЗН, з), 3.31- 3.25 (4Н,т), 2.1 (ЗН, з), 1.89-1.83(4Н, т)
4.258 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (М.Д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.18 (1Н, дд), 7.76 (2Н, т), 7.48 (1 Η, ί), 7.32 (2Н, т), 5.05 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
4.259 'Н-ЯМР (ДМСО-дб), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.15 (1Н, дд), 7.33 (2Н, т), 7.06 (2Н,т), 5.00 (2Н, з), 4.35 (1Н, т),3.81 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з), 1.26 (6Н, д)
- 79 020132
4.260 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 9.88 (1Н, 5), 8.44 (1Н, ф, 8.20 (1Н, ά), 8.14 (1Н, ф, 7.43-7.25 (2Н, т), 5.04 (2Н, з), 3.82 (ЗН, я), 2.11 (ЗН, з)
4.261 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.19 (1Н, άά), 7.54 (ΙΗ, άά), 7.31 (ЗН, т), 5.08 (2Н, з), 4.06 (ЗН, ά), 3.83 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, 5)
4.262 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 8.44 (1 Η, ά), 8.14 (ΙΗ, ά), 7.68-7.55 (2Н, т), 7.32 (2Н, ί), 5.06 (2Н, з), 3.83 (ЗН, я)
4.263 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (М.Д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.18 (ΙΗ, άά), 7.33 (ЗН, т), 7.18 (1Н, з), 7.02 (ΙΗ, ά), 4.97 (2Н, з), 3.80 (ЗН, з), 3.73 (4Н, з), 2.96 (4Н, з), 2.10 (ЗН, 5)
4.264 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 9.88 (1Н, з), 8.19 (ΙΗ, άφ, 7.55 (1Н, ф, 7.51 (1Н, з), 7.39-7.31 (2Н, т), 7.2 (1Н, ά), 5.04 (2Н, з), 3.81 (ЗН, з), 2.66 (6Н, з), 2.1 (ЗН, з)
4.265 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (М.Д.): 7.59 (2Н, т), 7.31 (ЗН, т), 6.93 (1 Η, ά), 6.91 (ΙΗ, άφ, 4.99 (2Н, з), 4.64 (1Н, Ьех), 3.82 (ЗН, з), 1.28 (6Н, ά)
4.266 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.); 7.74-7.43 (6Н, т), 5.11 (Ш, з), 3.87 (1Н, з), 3.12 (1Н, з), 1.79 (1Н,з)
4.267 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (М.Д.): 9.88 (1Н, Ьз), 8.16 (ΙΗ, άά), 7.49 (1 Η, ά), 7.33 (4Н, т), 4.99 (2Н, з), 4.45 (2Н, з), 3.90 (ЗН, з), 3.35 (ЗН, з), 2.10 (ЗН, з)
4.268 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.):) 9.88 (ΙΗ, Ьз), 8.17 (1 Η, άφ, 7.62 (1Н, т), 7.33 (2Н, т), 7.06 (2Н, т), 6.95 (1Н, т), 4.95 (2Н, з), 3.80 (4Н, з), 3.72 (ЗН, т), 2.98 (4Н, т), 2.10 (ЗН, з)
4.269 'Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 9.88 (1Н, з), 8.30-8.13 (2Н, т), 7.84 (ΙΗ, ά), 7.43-7.25 (2Н, т), 5.02 (2Н, з), 3.80 (ЗН, з), 3.20 (ΙΗ, ς), 2.10 (ЗН, з), 1.21 (6Н, ά)
5.01 'Н-ЯМР (ДМСО-сГ). δ (М.Д.): 10.2 (1Н, Ьз), 7.93 (1Н, з), 7.67 (ΙΗ, άΐ, 1Гц, 8Гц), 7.5 (5Н, т), 7.3 (1 Η, άΐ, 1Гц, 8Гц), 5.11 (2Н, з), 3.26 (1Н, Кер, 6Гц), 2.16(ЗН, з), 1.27 (6Н, ά, 6Гц)
5.02 'Н-ЯМР (ДМСО-ф), δ (м.д.); 10.13 (1Н, Ьз), 7.83 (1 Η, 1, 2Гц), 7.56 (ΙΗ, άΐ, 1Гц, 8Гц), 7.38 (5Н, т), 7.18 (ΙΗ, άΐ, 1Гц, 8Гц), 5 (2Н, з), 2.62 (2Н, ц, 7Гц), 2.05 (ЗН, 5), 1.13 (ЗН, 1, 7Гц)
5.03 5.04 5.05 5.06 5.07 5.08 5.09 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 10.13 (ΙΗ, Ьз), 7.82 (1Н, з), 7.56 (ΙΗ, ά, 8Гц), 7.38 (5Н, т), 7.16 (1 Η, ά, 8Гц), 5 (2Н, $), 2.59 (2Н, 1, 7Гц), 2.05 (ЗН, з), 1.55 (2Н, т), 1.39 (2Н, т), 0.89 (ЗН, (, 7Гц) 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), б (м.д.): 8.1 (1 Η, ά), 8.0 (1Н, т), 7.7 (2Н, τη), 7.5 (2Н, т), 7.2 (2Н, 1) 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 2.05 (ЗН, з), 2.2 (6Н, з), 2.64 (2Н, ΐ, 5Гц), 4.2 (2Н, 1, 5Гц), 4.99 (1Н, з), 7.22 (ΙΗ, άΐ, 1Гц, 8Гц), 7.4 (5Н, т), 7.53 (1 Η, άΐ, 1 Гц, 8Гц), 7.88 (1 Η, ΐ, 2Гц), 10.11 (1Н, Ьз) 'Н-ЯМР (ДМСО-άό), δ (м.д.): 8.2-7.2 (8Н, т), 5.1 (2Н, з), 4.3 (2Η,ΐ), 3.7 (2Н, 1),3.4 (ЗН, 5),2.0 (ЗН, з) 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 2.05 (ЗН, з), 3.67 (2Н, άά, 4Гц, 2Гц), 4.24 (2Н, άά, 4Гц, 2Гц), 5 (2Н, з), 7.22 (ΙΗ, άΐ, 1Гц, 8Гц), 7.4 (5Н, т), 7.53 (1Н, άΐ, 1Гц, 8Гц), 7.85 (1Н, 1,2Гц), 10.11 (1Н, Ьз) 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 10.07 (1Н, з), 7.85 (ΙΗ, δ), 7.55-7.50 (1Н, т), 7.41- 7.22 (6Н, т), 7.04-6.99 (1Н, т), 5.02 (2Н, з), 2.7 (ЗН, ά) 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 10.1 (1Н, з), 7.87 (1Н, з), 7.55-7.52 (1Н, т), 7.42- 7.33 (5Н, т), 7.24-7.20 (1Н, т), 4.98 (2Н, з), 4.19 (1Н, Ч), 2.05 (ЗН, з), 1.34 (ЗН, 0
5.10 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 10.16 (Ш, з), 7.81 (1Н, з), 7.59-7.57 (1Н, т), 7.42-7.36 (1Н, т), 7.29-7.27 (2Н, т), 7.17-7.11 (ЗН, т), 4.97 (2Н, з), 2.27 (ЗН, з), 2.05 (ЗН, з)
5.11 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 10.1 (1Н, з), 7.87 (1Н, з), 7.54-7.51 (ΙΗ, τη), 7.43-7.33 (5Н, т), 7.23-7.19 (ΙΗ, т), 4.98 (2Н, 8), 4.97-4.87 (1Н, т), 2.05 (ЗН, з), 1.33 (ЗН, з), 1.31 (ЗН, а)
5.12 'Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 10.17 (1Н, з), 7.83 (1Н, з), 7.60-7.54 (1Н, з), 7.46-7.37 (5Н, т), 5 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
5.13 ’Н-ЯМР (ДМСО-6б), δ (м.д.): 10.07 (1Н, з), 7.87 (1Н, з), 7.53-7.49 (1Н, т), 7.38-7.23 (6Н, т), 5 (2Н, з), 2.95 (6Н, з), 2.04 (ЗН, з)
5.14 ’Н-ЯМР (ДМСО-άδ), δ (м.д.): 10.14 (1Н, Ьз), 7.82 (ΙΗ, 1), 7.56 (ΙΗ, άά), 7.4 (5Н, т), 7.17 (1 Η, άά), 5.31 (ΙΗ, ΐ, 6Гц), 5 (2Н, з), 4.4 (2Н, ά), 2.05 (ЗН, з)
- 80 020132
5.15 'Η-ЯМР (ДМСОЧ), б (М.Д.): 10.27 (1Н, Ьз), 10.09 (1Н, Ьз), 7.98 (1Н, 1), 7.47 (6Н, т), 7.21 (ΙΗ, άς), 5.02 (2Н, з), 4.3 (2Н, з), 2.87 (6Н, з), 2.06 (ЗН, з)
5.16 'Η-ЯМР (ДМССМД δ (м.д.): 10.15 (1Н, Ьз), 7.82 (1 Η, ί), 7.57 (ΙΗ, άά), 7.4 (5Н, тп), 7.17 (1Н, аа), 5 (2Н, з), 4.34 (2Н, з), 2.05 (ЗН, з)
5.17 'Η-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 7.84 (1Н, Ьз), 7.45 (5Н, т), 7.3 (ЗН, т), 5.15 (2Н, з), 3.97 (ЗН, з), 2.2 (ЗН, з)
5.18 'Η-ЯМР (СРСЬ), δ (м.д.): 10.22 (1Н, Ьз), 9.26 (1Н, з), 7.93 (ΙΗ, ΐ, 2Гц), 7.62 (1Н, ас, 1Гц, 8Гц), 7.45 (5Н, т), 7.22 (1Н, а!, 1Гц, 8Гц), 5.07 (2Н, з), 2.06 (ЗН, з)
5.19 ’Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 9.87 (1Н, Ьз), 8.16-8.13 (1Н, т), 7.45-7.40 (2Н, т), 7.35-7.30 (2Н, т), 7.18-7.12 (2Н, т), 4.99 (2Н, з), 4.23-4.20 (2Н, т), 3.67-3.64 (2Н, т), 3.31 (ЗН, з), 2.1 (ЗН, з)
Фармакология
Соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов ГАМК; в частности, они представляют собой положительные аллостерические модуляторы рецепторов ГАМКв. Было обнаружено, что соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, не связывают участок распознавания ГАМК, участок ортостерического лиганда, но связывают аллостерический участок в рамках семи трансмембранных участков рецепторе. В присутствии рецептора ГАМК или агониста рецептора ГАМКв, соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, повышают ответную реакцию ГАМКв.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции, предназначенным для приготовления медикамента, полезного для лечения или предотвращения состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого подвергается влиянию или облегчается за счёт нейромодуляторного действия аллостерического модулятора ГАМКв, в частности положительного аллостерического модулятора ГАМКв.
Фармакологическая активность положительных аллостерических модуляторов, например, модуляторов, описываемых формулой I, по отношению к рецепторам ГАМКв показана в последующих разделах.
Пример А. Анализ связывания [358]СТРу8.
Связывание [358]СТР γ8 представляет собой функциональный анализ с использованием мембран, применяемый для исследования функций рецептора, сопряженного с С-белком (ОРСК). Указанный способ состоит в применении анализа связывания для оценки начального этапа активации С белка, медиатором которой является рецептор, в мембранах, приготовленных из клеток, экспрессирующих рекомбинантный ОРСК, или в мембранах, полученных из определенных участков головного мозга крыс. При проведении указанного анализа измеряют степень активации О белка при помощи катализа замещения гуанозин-5'-дифосфата (СЭР) гуанозин-5'-трифосфатом (СТР) на α-субъединице. О белки, связанные с СТР, диссоциируют на две субъединицы, Са-СТР и Οβγ, которые, в свою очередь, регулируют действие внутриклеточных ферментов и ионных каналов. СТР быстро гидролизуется под действием Сасубъединицы (СТР-азы), в результате чего С белок дезактивируется и может участвовать в новом цикле обмена СТР (Нагрег, Сигг. Рго!ос. РБагтасо1. 1998, 2.6, 1-10, 1оЬп ^11еу & 8опз, 1пс.). Для этой цели используется [358]СТРγ8, т.е. негидролизуемый аналог СТР.
Указанный способ широко используют для исследования рецепторной активации С белка в мембранах, приготовленных из тканей головного мозга крыс, включающих рецепторы ГАМКв (Иг^у1ег е! а1, ТНе 1оитпа1 о£ РБагтасо1, апб Ехр ТБег. 2003, 307, 322-330; ОНапаз е! а1, НеитосБет1з!гу 1п1ет. 2005, 46, 149-158). Рецепторы ГАМКв экспрессированы в коре головного мозга крыс (Обадак1 апб УатаисЫ, Ваз1с С1т. РБагтасо1. Тох1со1. 2004, 94, 89-98) и связывают белок Сао/ΐ, что является предпочтительным (преферентивным) связыванием для указанного способа.
Для определения свойств положительных аллостерических модуляторов по отношению к природным рецепторам ГАМКв крыс, которыми обладают соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, применяли анализ связывания [358]СТРγ8 с использованием препаратов мембран, полученных из коры головного мозга крыс, представляющий собой адаптированный способ ОНапаз е! а1 (НеигосБет1з!гу 1п!егп. 2005,46, 149-158).
Препараты мембран. Кору головного мозга отделяли от ткани мозга крыс породы 8ргадие-Эаи1еу, имеющих массу 200-300 г (СБаг1ез КЧег БаЬога!ог1ез, Б'АгЬгез1е, Ргапсе). Ткани гомогенизировали в 6 объемах (об./масса) 10% раствора сахарозы при 4°С с использованием гомогенизатора, изготовленного из стекла и тефлона. Гомогенат центрифугировали при 1250д в течение 10 мин, и жидкость над осадком центрифугировали при 40000д в течение 20 мин (4°С). Осадок в пробирке повторно суспензировали в 25 мл воды при помощи дезинтегратора Ро1у!гоп (Ктетабса АС, Б^ет, 8\У11у.ег1апб) и центрифугировали в течение 10 мин при 3000д (4°С). Жидкость над осадком центрифугировали при 40000д в течение 20 мин (4°С). Жидкость над осадком отбрасывали и осадок два раза промывали, ресуспензируя его в 10 объем
- 81 020132 мМ (миллимоль) НЕРЕ8-КОН, рН 7.4. Гомогенат дважды замораживали и размораживали и центрифугировали при 40000д в течение 20 мин. Конечный осадок повторно суспензировали в 5 мМ НЕРЕ8-КОН, рН 7,4 и до использования хранили при -80°С. Концентрацию белка определяли способом Брэдфорда (Вгабйогб) (анализатор белка В1о-Каб, Ке1пасБ, 8^ί(ζ£ΓΐηηΗ) с использованием в качестве стандарта бычьего сывороточного альбумина.
Анализ связывания [358]СТРу8. Определение свойств положительных аллостерических модуляторов по отношению к рецептору Г АМКВ в мембранах, полученных из коры головного мозга крыс, проводили следующим образом:
мембраны, полученные из коры головного мозга крыс (1,5 мкг), инкубировали в 96-луночных микропланшетах в течение 15 мин при 30°С в буферном растворе для анализа (50 мМ НЕРЕ8 рН 7.4, 100 мМ ИаС1, 5 мМ МдС12, 10 мкМ СОР, 10 мкг/мл сапонина, 1 мМ СаС12) в присутствии постепенно увеличивающихся концентраций положительных аллостерических модуляторов (от 1 нМ (наномоль) до 60 мкМ) и минимальной концентрации Г АМК или Баклофена, селективного агониста рецептора Г АМКВ, которую определили в предшдствующих экспериментах и которая соответствовала ЕС50, т.е. концентрации, которая дает 50% от максимальной ответной реакции агониста, и в соответствии с опубликованными данными (О11апа8 е! а1, ИеигосНет181гу 1п1егп. 2005, 46, 149-158). После добавления 0,1 нМ [358]СТРу8 до получения общего объема реакционной смеси, равного 200 мкл, микропланшеты встряхивали в течение 1 мин и затем инкубировали при 30 °С в течение 30 мин. Инкубацию останавливали быстрым вакуумным фильтрованием через фильтровальные планшеты, изготовленные из стекловолокна (96-луночные СЕ/С фильтровальные планшете Ишййег, Регкш-Е1тег, 8с11\\'е1УепЬас11, Швейцария) с использованием коллектора клеток для 96-луночных планшетов (Р1Йетта!е, Регкт-Е1тег, Оо\\пег8 Сгоуе, И8Л). Планшет ИпГТШег трижды промывали 300 мкл ледяного буферного раствора для промывки (20 мМ НЕРЕ8 рН 7.4, 100 мМ ИаС1). Как только фильтры высыхали, в каждую лунку добавляли по 40 мкл жидкого сцинтилляционного коктейля (М1сго8ст! 20). Количество связанного с мембранами [358]СТРу8 измеряли при помощи считывателя 96-луночных планшетов (Тор-Соий, Регкт-Е1тег, Оо\\пег8 Сгоуе, И8Л). Неспецифичное связывание [358]СТРу8 определяли в присутствии 10 мкМ СТР.
Анализ данных. Кривые зависимости концентрация-ответная реакция для некоторых примеров соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, в присутствии ЕС50 агониста рецептора ГАМКВ были получены с использованием программного обеспечения РШт Старк-Раб (Старк Раб 8ойтеаге 1пс, 8ап П1едо, И8Л). Кривые аппроксимировали с применением четырехпараметрического логистического уравнения (Υ= Войот (наибольшее значение) + (Тор - Войот (наименьшее значение))/ (1+110Л((ЬодЕС50-Х)*НШ 81оре (наклон кривой Хилла)), которое позволяло определять значения СТРу8. Каждую кривую строили с использованием двух измерений для каждой пробы и при 10 значениях концентрации. Кривые зависимости концентрация-ответная реакция для селективных агонистов рецептора ГАМКВ в отсутствии или в присутствии некоторых примеров соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, также были получены с использованием программного обеспечения РШт Старк-Раб (Старк Раб 8ойтеаге 1пс, 8ап П1едо, И8Л). Кривые аппроксимировали с применением четырехпараметрического логистического уравнения (Υ= Войот + (Тор-Войот)/(1 + 10Л((ЬодЕС50-Х)* Н111 81оре (наклон кривой Хилла)), которое позволяло определять значения ЕС50 селективного агониста рецептора ГАМКВ. Каждую кривую строили с использованием двух измерений для каждой пробы при 10 значениях концентрации.
Данные, представленные на фиг. А, показывают способность соединения 4.02, вводимого в концентрации 10 мкМ, повышать связывание [СТРу358], вызываемое Баклофеном, т.е. агонистом рецептора ГАМКВ, имеющим концентрацию, равную 15 мкМ. Указанное соединение не проявляло статистически значимой агонистической активности при его исследовании в отсутствии 15 мкМ Баклофена (1% максимальной ответной реакции; для сравнения - буферный раствор показывает 0% максимальной ответной реакции). Если же соединения добавляли совместно с агонистом рецепторов ГАМКВ, например Баклофеном, то измеряемое воздействие в значительной степени усиливалось по сравнению с воздействием одного только агониста в той же самой концентрации. Каждый столбик гистограммы представляет собой среднее значение и стандартную ошибку среднего значения для дублированных данных одного измерения и представляет собой интервал значения, полученного в по меньшей мере двух независимых экспериментах.
В табл. 8 показаны данные, полученные для некоторых соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, распределенные на четыре группы в соответствии с их способностью (ЕС50) усиливать воздействие ЕС50 агониста рецептора ГАМКВ, например, Баклофена. Группа А: ЕС50<100 нМ; Группа В: 100 нМ <ЕС50 <500 нМ; Группа С: 500 нМ < ЕС50< 1000 нМ; Группа Ό: ЕС50>1000 нМ.
- 82 020132
Таблица 8: Сводные данные активности соединений
N соединения ЕСз»
4.02 В
4.05 А
4.13 О
4.43 О
4.52 О
4.118 А
4.135 в
4.160 о
4.185 в
4.191 с
4.192 в
4.197 А
4.198 В
4,204 А
4.205 В
4.207 А
4,209 А
4.211 А
4,219 и
4.231 А
4.232 А
4.233 А
4.234 А
4,236 А
4.237 П
4.239 С
4.241 А
4.242 А
4.244 А
4.247 А
4.248 А
4.251 А
4.253 А
4.254 О
4,255 А
4.260 А
4.262 В
4.266 А
4,268 А
4.270 В
Таким образом, есть основания полагать, что положительные аллостерические модуляторы, предлагаемые согласно настоящему изобретению, усиливают эффективность ГАМК или агонистов рецептора ГАМКВ по отношению к рецепторам ГАМКВ, и, таким образом, указанные положительные аллостерические модуляторы могут быть пригодны для лечения различных неврологических или психиатрических нарушений, связанных с рассмотренными выше нарушениями функций ГАМК, лечение которых описано выше, или других нарушений, лечению которых могут способствовать указанные положительные аллостерические модуляторы.
- 83 020132
Пример В. Исиытание с закаиыванием камешков, модель тревожности у мышей.
Модели тревожности у грызунов исиользуют в качестве стандартных тестов для демонстрации усиокаивающего действия новых соединений. Мыши ироявляют тенденцию закаиывать безобидные, но новые для них иредметы, которые они находят в клетке для исиытаний. Тенденция мышей закаиывать камешки снижается ири введении соединений, обладающим анксиолитическим воздействием на человека. Таким образом, исиытание с закаиыванием камешков у мышей ирименяли в качестве модели для иредсказания усиокаивающего действия соединений (М111ап, Мб. е1 а1., Ыеигорйагтасо1оду 2002, 42, 677684).
Подоиытные животные: Исследования ироводили в соответствии с директивами ио биоэтике Аббех Рйагтасеийсак и ЕЭС (ЕЕС), включающими защиту животных, исиользуемых в эксиериментах и для других научных целей (86/609/ЕЕС и иоследующие иереиздания). Груииы самцов мышей С57ВЬ6/б (2030 г) содержали ири оиределенной темиературе и влажности ири 12-часовом цикле день-ночь в течение ио меньшей мере 5 суток до начала оиытов. Мыши имели свободный достуи к воде и иище в течение всего времени за исключением времени ироведения исиытания с закаиыванием камешков.
Оценка исиытания с закаиыванием камешков.
Оценивали воздействие соединений на иоведение мышей в исиытании с закаиыванием камешков. В день ироведения исиытаний мышей метили (метка на хвосте) и взвешивали в отдельной иреиараторской за один час до введения медикаментов. За 60 мин до начала исиытания мышам вводили и.о. (иерорально) соединение или носитель. Исиытание с закаиыванием камешков ироводили в отдельной комнате для эксиериментов. На время эксиеримента мышей иомещали ио отдельности в чистые иластиковые клетки (16 х 22 х 14 см), содержащие 5-см слой оиилок и 10 камешков, равномерно расиределенных вдоль стенок клетки. Мышей оставляли в иокое в клетках на 30 мин. После извлечения мышей из клеток иересчитывали зарытые камешки. Камешек считали закоианным, если он был закрыт оиилками на 2/3 объема или более.
Введение соединений.
Исиытуемые соединения растворяли в растворе 1% СМС (КМЦ (сагЬохутеГЬу1 се11и1оке)). Исиытуемые соединения вводили за 60 мин до начала исиытаний через иероральный зонд (и.о.) в объеме, равном 10 мл/кг. В каждом исиытании исиользовали груииу, которой вводили носитель, и груииу иоложительного контроля.
Статистический анализ.
Статистический анализ выиолняли с исиользованием статистического ирограммного обесиечения СгарйРаб РШ8М, версия 4.01 (СгарйРаб, 8ап Эбедо, СА, И8А). Данные анализировали с исиользованием неиараметрического теста Кгикка1-АаШк с иоследующим ироведением теста множественного сравнения ио Дунну (Эипп'к тиШр1е сотрапкопк 1ек1). Уровень достоверности устанавливали р<0.05 в сравнении с груииой, которой вводили носитель.
Воздействие соединений на иоведение мышей в исиытании с закаиыванием камешков.
При введении дозировок, составляющих ириблизительно от 3 до 30 мг/кг, соединения, иредлагаемые согласно настоящему изобретению, значительно ослабляют интенсивность закаиывания камешков мышами.
Примммер С. Конфликт иотребности в иитье ио Фогелю, модель тревожности у крыс.
Модели тревожности у грызунов исиользуют в качестве стандартных тестов для демонстрации усиокаивающего действия новых соединений. Модель конфликта иотребности в иитье ио Фогелю включает конфликт между жаждой и иолучением легкого электрического удара ири иитье воды (наказание за иитье). Крыс, которым не давали воды, иомещали в камеру, и каждый раз, когда они иили, крысы иолучали легкий электрический удар. Удары снижали интенсивность иитья, а анксиолитические средства снижали воздействие шока на интенсивность иитья. Ранее, модель конфликта иотребности в иитье ио Фогелю была иредложена как модель для иервичного отбора анксиолитических средств (Уоде1, б.В. е1 а1., Ркус11ор11агтасо1о§1а 1971, 21:1-7), и теиерь широко исиользуется в качестве устойчивой модели исиытаний усиокаивающего действия соединений (М111ап, Мб. апб Вгоссо М., Еиг. б. Рйагт. 2003, 463:67-96).
Подоиытные животные.
Исследования ироводили в соответствии с директивами ио биоэтике Аббех Рйагтасеийсабк и ЕЭС (ЕЕС), включающими защиту животных, исиользуемых в эксиериментах и для других научных целей (86/609/ЕЕС и иоследующие иереиздания). Самцов крыс 8ргадие-0а\\!еу (320-420 г) содержали ири оиределенной темиературе и влажности ири 12-часовом цикле день-ночь в течение ио меньшей мере 5 суток до начала оиытов. Крысы имели свободный достуи к воде и иище в течение всего времени за исключением времени ироведения исиытания конфликта иотребности в иитье ио Фогелю. Крысы имели свободный достуи к воде за исключением иоследних 48 ч иеред эксиериментом.
Оценка результатов конфликта иотребности в иитье ио Фогелю.
Оценивали воздействие соединений на интенсивность иитья в эксиериментах конфликта иотребности в иитье ио Фогелю у крыс. Камеры для исиытаний иомещали в глушащие шум боксы; каждая камера содержала краник для иитья из нержавеющей стали и иол, изготовленный из стальной сетки (МебАккосбабек, Сеогдба, Уегтопб, И8А). За 48 ч до начала исиытания крыс иомещали в камеры для исиытаний на 10
- 84 020132 мин. Немедленно после этой подготовки, воду убирали. За 24 ч до начала испытания крыс снова помещали в камеру и давали попить воды в течение 4 мин. Затем крысам давали возможность беспрепятственно пить в течение 1 ч, после чего воду убирали. В день испытания крыс помещали в камеру для испытаний по меньшей мере на 30 мин до начала эксперимента. Крыс помещали по одной в камеры для проведения 5-минутного эксперимента. На крыс действовали током в момент каждого 20-го лизания (лакания) краника с водой. Количество лаканий воды считали автоматически при помощи компьютерного интерфейса. Это количество сравнивали с количеством в группах, получающих медикамент. Увеличение количества лаканий воды при воздействии тока у крыс, получающих соединение, оценивали как успокаивающее воздействие соединений.
Введение соединений.
Испытуемые соединения растворяли в растворе 1% СМС (КМЦ (сагЬохуте!йу1 се11и1о8е)). Испытуемые соединения вводили за 1 или 2 ч до начала испытаний через пероральный зонд (п.о.) в объеме, равном 3 мл/кг. В каждом испытании использовали группу животных, которым вводили носитель, и группу положительного контроля.
Статистический анализ.
Статистический анализ выполняли с использованием статистического программного обеспечения СгарйРаб РШ8М, версия 4.01 (СгарИРаб, 8ап П1едо, СА, И8Л). Данные анализировали с использованием однофакторного дисперсионного анализа (АNОVА) последующим проведением теста множественного сравнения по Бонферрони (Воп£еггоп1'8 тиШр1е сотрап8оп8). Уровень достоверности устанавливали р<0.05 в сравнении с группой, которой вводили носитель.
Воздействие соединений на конфликт потребности в питье по Фогелю у крыс.
При введении дозировок, составляющих приблизительно от 3 до 30 мг/кг, соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, увеличивают количество лаканий воды при воздействии тока.
Пример Ό. Испытание в приподнятом крестообразном лабиринте, модель тревожности у мышей или крыс.
Модели тревожности у грызунов используют в качестве стандартных тестов для демонстрации успокаивающего действия новых соединений. Испытание в приподнятом крестообразном лабиринте представляет собой модель тревожности у подопытных животных, используемую для оценки поведения, физиологических и фармакологических параметров (Ре11о\у е! а1., 1. №иго8ст Ме1йоб8 1985, 14: 149-167). После помещения в лабиринт животные (мыши или крысы), не получавшие медикаментов, избегали открытых ходов и проводили большую часть времени в закрытых ходах. Успокаивающие медикаменты, например бензодиазепины, повышают интенсивность исследования открытых ходов. Тревожность при нахождении в приподнятом крестообразном лабиринте измеряли при определении времени, проведенного в открытых ходах, а также количества входов в открытые ходы. Кроме того, измеряли количества входов в закрытые ходы, которое применяли в качестве значения общей активности.
Подопытные животные.
Исследования проводили в соответствии с директивами по биоэтике Аббех РйагтасеиБсаИ и ЕЭС (ЕЕС), включающими защиту животных, используемых в экспериментах и для других научных целей (86/609/ЕЕС и последующие переиздания). Самцов крыс 8ргадие-0а\\1еу (200-300 г) или самцов мышей С57/В161 (20-30 г) содержали при определенной температуре и влажности при 12-часовом цикле деньночь в течение по меньшей мере 5 суток до начала опытов. Животные имели свободный доступ к воде и пище в течение всего времени за исключением времени проведения испытания в приподнятом крестообразном лабиринте.
Оценка испытания в приподнятом крестообразном лабиринте.
Приподнятый крестообразный лабиринт состоит из четырех пластиковых ходов, соединенных с центральной площадкой; все ходы горизонтальные и находятся под углом 90° друг к другу, образуя форму креста. Лабиринт поднят на 50 см над землей. Два противоположных хода имеют высокие пластиковые стенки, в то время как другие два хода таких стенок не имеют. Таким образом, указанные два хода называются, соответственно, закрытыми. Центральная площадка не имеет стен, и животных изначально помещают на эту площадку мордочкой к закрытому ходу.
Животные имеют свободный доступ ко всем 4 ходам в течение 5 мин. В течение этого времени измеряют количество входов и время, проведенное в ходе каждого типа.
Результаты представляли в следующем виде.
Процент общего количества входов в открытые ходы.
Процент времени, проведенного в открытых ходах.
Общее количество входов во все ходы.
В день проведения испытаний мышей метили (метка на хвосте) и взвешивали в отдельной препараторской за один час до введения медикаментов. За 60 мин до начала испытания мышам вводили п.о. соединение или носитель.
Введение соединений. Испытуемые соединения растворяли в растворе 1% СМС (КМЦ (сагЬохуте111у1 се11и1о8е)). Испытуемые соединения вводили за 60 мин до начала испытаний через пероральный зонд (п.о.) в объеме, равном 10 мл/кг. В каждом испытании использовали группу, которой вводили носи
- 85 020132 тель, и группу положительного контроля.
Статистический анализ. Статистический анализ выполняли с использованием статистического программного обеспечения СтарИРаб РШ8М. версия 4.01 (СтарНРаб, 8ап О|едо. СА, И8А). Данные анализировали с использованием однофакторного дисперсионного анализа (АНОУА) последующим проведением теста множественного сравнения по Бонферрони (Воп£еггош'8 тиШр1е еотрап8оп8). Уровень достоверности устанавливали р<0,05 в сравнении с группой, которой вводили носитель.
Воздействие соединений на испытание в приподнятом крестообразном лабиринте. При введении дозировок, составляющих приблизительно от 3 до 30 мг/кг, соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, увеличивают количество входов и время, проведенное в открытых ходах.
Таким образом, положительные аллостерические модуляторы, предлагаемые согласно настоящему изобретению, повышают эффективность действия агонистов ГАМК или мГАМКВ на рецептор ГАМКВ. Соответственно, полагают, что указанные положительные аллостерические модуляторы пригодны для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска развития различных нарушений центральной нервной системы, а также других нарушений, связанных с дисфункцией ГАМКв в организме млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которых влияет или облегчает нейромодуляторное действие положительных аллостерических модуляторов ГАМКв.
В частности, неврологические и психиатрические нарушения, связанные с дисфункцией рецепторов ГАМКВ включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: тревожность, депрессию, эпилепсию, шизофрению, когнитивные нарушения, спастичность и ригидность скелетной мускулатуры, повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, невропатические боли и пристрастие к кокаину и никотину, боковой амиотрофический склероз, церебральный паралич, посттравматические стрессовые расстройства или желудочно-кишечные нарушения, церебральный паралич, психоз, паническое расстройство.
В настоящее время в четвертом издании П1адпо8Йс & 8!аЙ8Йса1 Мапиа1 о£ Меп!а1 Э|8огбег8 (Э8МIV), предоставляемом Американской Психиатрической Ассоциацией, имеется диагностические методики для определения описанных выше нарушений. Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии (классификации заболеваний) и системы классификации рассмотренных в настоящем описании неврологических и психиатрических нарушений, которые могут развиваться по мере развития медицинских и других наук.
В том случае, если указано, что изобретение относится к использованию соединения или композиции, предлагаемых согласно настоящему изобретению, с целью приготовления медикамента, например, для лечения млекопитающего, следует понимать, что с юридической точки зрения (ш сейат ]ип8б1с1юп8) такое использование следует интерпретировать как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции, предлагаемых согласно настоящему изобретению.
Поскольку указанные положительные аллостерические модуляторы рецепторов Г АМКВ, включающие соединения, соответствующие формуле I, усиливают ответную реакцию рецепторов ГАМКВ на ГАМК, достоинство предлагаемых способов состоит в том, что они включают применение эндогенной ГАМК.
Поскольку положительные аллостерические модуляторы рецепторов Г АМКВ, включающие соединения, соответствующие формуле I, усиливают ответную реакцию рецепторов ГАМКВ на агонисты, следует понимать, что применение настоящего изобретения расширяет диапазон способов лечения неврологических и психиатрических нарушений, связанных с дисфункцией ГАМК, за счет применения способов, включающих введение эффективного количества положительных аллостерических модуляторов рецепторов ГАМКВ, включающих соединения, соответствующие формуле I, в сочетании с агонистом ГАМКВ.
Соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, можно применять в сочетании с одним или более медикаментом с целью проведения лечения, предотвращения, контролирования, облегчения или снижения риска развития заболеваний или состояний, поддающихся воздействию соединений, соответствующих формуле (I), или других медикаментов, при котором применение сочетания медикаментов оказывает более безопасное или более эффективное воздействие, чем применение одного из ука занных медикаментов.
от 5 до 50 мг мг мг мг
Примеры рецептур
Ниже представлены типичные примеры составов для получения рецептур, применяемых согласно настоящему изобретению.
1) Таблетки
Соединение 4.02
Фосфат дикальция
Лактоза
Тальк
Стеарат магния
Картофельный крахмал мг дополнение до 200 мг
- 86 020132
В этом примере соединение 4.02 может быть заменено тем же самым количеством любого соединения, описанного в примерах.
2) Суспензия.
Готовят водную суспензию для перорального введения, 1 мл которой содержит от 1 до 5 мг одного из соединений, описанных в примерах, 50 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита, и дополнение до 1 мл составляет вода.
3) Инъецируемые композиции.
Композицию для парентерального введения готовят смешиванием 1,5 мас.%, активного ингредиента, предлагаемого согласно настоящему изобретению, с раствором пропиленгликоля в воде концентрацией 10 об.%.
4) Мазь.
Соединение 4.02
Стеариловый спирт
Ланолин
Белое вазелиновое масло
Вода от 5 до 1000 мг г
г г
дополнение до 100 г
В этом примере соединение 4.02 может быть заменено тем же самым количеством любого соедине ния, описанного в примерах.
Разумные изменения, вносимые в настоящее изобретение, включены в область, защищаемую настоящим изобретением. Следует понимать, что специалист в данной области техники может внести в описанное выше изобретение различные изменения.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, соответствующее формуле III
    Х4г ,Х2 хз
    III и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения, где
    В выбирают из группы, включающей Н, фенил, дигидробензофуранил, бензооксадиазолил, нафтил, пиридинил, хинолинил, индолил, дигидробензодиоксинил, бензофенонил, тиазолил, фуропиридинил, бензооксазолил, бензодиоксинил, фуранил, имидазолил, тиофенил, бензотиофенил, дигидрофуропиридинил, бензодиоксолил, индолинил, бензофуранил, индазолил, бензоизоксалил, причем каждая группа возможно имеет от 1 до 5 заместителей Υ;
    Υ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -ΝΘ2, -ΟΝ, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОЯ1, -(С0-С6)алкил-НК2Я3, (С0-С6)алкил-НК2С(=О)Я3, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОЯ1, -(С6-С10)арила, -(С5-С6)гетероарила, возможно замещенного -(С1-С6)алкилом, -(С5-С6)гетероциклоалкила, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из 8, О, Ν;
    Я1 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из Я2, Я3 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил;
    каждый из Χ1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбран из группы, состоящей из -СЯ6=, -Ν=;
    Я6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -(Со-С^алкил-СН -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОЯ7, -(С1-С6)алкил-ИК8Я9, -(С0-С6)алкил-ИК8С(=О)Я9, -(С0-С6)алкил-ИК88(=О)2Я9, -(С0-С6)алкил-NЯ10С(=О)NК8Я9, -(С0-С6)алкил С(=О)Я8, -(С0-С6)алкил-МЯ8(С2-С6)ОЯ9, -ИКХ^ОХС^СЦалкил-ОЯ9, -(С6-С10)арила, насыщенного или ненасыщенного -(С5-С6)гетероциклила, возможно замещенного (С1-С6)алкилом или оксогруппой, -ИН(С5-С6)гетероарила, -(С1-С6)алкил(С5-С6)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С1-С6)алкилом, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из 8, О, Ν;
    Я7 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из Я8, Я9 и Я10 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил;
    Е выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкила, -О^-С^алкил-ИК^Я14, -О(С1-С6)алкил-ОЯ12, -(С0-С6)алкил-ОЯ12, -(С0-С6)алкил-С(=О)Я13;
    Я12 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из Я13 и Я14 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил;
    - 87 020132
    Ь независимо выбирают из -(С1-С5)алкила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, дигидробензофуранил, бензооксадиазолил, нафтил, пиридинил, хинолинил, индолил, дигидробензодиоксинил, бензофенонил, тиазолил, фуропиридинил, бензооксазолил, бензодиоксинил, фуранил, имидазолил, тиофенил, бензотиофенил, дигидрофуропиридинил, индолинил, бензодиоксолил, бензофуранил, индазолил, бензоизоксазолил, причем каждая группа возможно имеет от 1-6 Т;
    Т независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСР3, -ЫО2, -СЫ, -СР3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК17, -(С0-С6)алкил-ЫК18К19, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК17, -(С6-С10)арила, -(С5-С6)гетероарила, возможно замещенного -(С1-С6)алкилом, -(С5-С6)гетероциклоалкила, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из 8, О, Ы;
    К17 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила;
    каждый из К18, К19 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Е выбирают из группы, состоящей из Н, Вг, -(С1-С4) алкила, -ОС2Н5, -О(СН2)2ЫК13К14, -О(СН2)2ОК12, -СН2ОК12, -С(=О)К13; и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что К6 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, Р, С1, -ОСР3, -(С0-С1)алкил-СЫ, -(С1-С4)алкила, -(С0С2)алкил-ОК7, -СН2ЫК8К9, -ЫК8С(=О)К9, -ЫК88(=О)2К9, -ЫК10С(=О)ЫК8К9, -(С0-С2)алкил-С(=О)К8, -(С0С2)алкил-ЫК8(С2-С6)ОК9, -ЫК8С(=О)СН2ОК9, -(С6-С10)арила, оксадиазолила замещенного СН3;
    оксопирролидинила, аминотиазолила, пирролидинила, морфолинила, возможно замещенных (С1С6)алкилом, и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанного соединения.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, которое может существовать в виде оптических изомеров, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой или рацемическую смесь или индивидуальный оптический изомер.
  5. 5. Соединение по пп.1-3, отличающееся тем, что указанное соединение выбирают из группы, включающей
    Ы-(3-(4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)метансульфонамид, 4-(4-хлорбензил)-2-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Ы-(3-(4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(4-цианобензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(нафталин-2-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-(4-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-бензил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(3,5-диоксо-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, метил-4-((2-(3-ацетамидофенил)-3,5-диоксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-4(5Н)-ил)метил)бензоат, Ы-(3-(4-(нафталин-1-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(4-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(4-бромбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(3-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(4-изопропилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(3,4-диметилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-бензил-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-((6-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-(4-фторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    - 88 020132
    Ы-(3-(4-(4-метоксибензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-(4-изопропилбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    4-(4-хлорбензил)-6-метил-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Ы-(3-(6-метил-4-(нафталин-2-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-((6-циклопентилпиридин-3-ил)метил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-(3,4-дифторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-(3,4-диметоксибензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(4-(4-изопропоксибензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(6-метил-4-(нафталин-1-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(3-(6-метил-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(2-фтор-5-(6-метил-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(2-фтор-5-(4-(3-метоксибензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    3- (4-(4-фторбензил)-6-метил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-Ы-метилбензамид, Ы-(3-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(6-метокси-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(6-метокси-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид, Ы-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Ы-(3-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    4- (4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-2-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Ы-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)метансульфонамид,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    1-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-3метилмочевина,
    Ы-(3-(4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    Ы-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Ы-(5-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)пиридин-3-ил) ацетамид,
    Ы-(3-(6-метокси-4-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    Ы-(5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)пиридин3-ил)ацетамид,
    4-(4-хлорбензил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2-метоксиэтил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-2-(2,3-диметоксифенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(морфолинометил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(2-метоксиэтил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2-оксопропил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-фторобензил)-2-(2-((диметиламино)метил)фенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-фторбензил)-6-метокси-2-(2-(пирролидин-1-илметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Ы-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(4-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    - 89 020132
    4-(4-фторбензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-фторбензил)-6-метокси-2-(2-(пиперидин-1-илметил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    2-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензонитрил,
    4-(4-хлорбензил)-2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(2,4-дихлорбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-бензил-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(3-(4-(4-изопропилбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(бифенил-3-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(4-(трифторметокси)бензил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(бифенил-4-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-бензил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-(нафталин-2-илметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-((6-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-(4-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(хинолин-6-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-изопропоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-((6-циклопентилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(3-(4-((6-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-((6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(3,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-пиридин-3-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(2,6-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(хинолин-3-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)
    - 90 020132 фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-(2,3-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    И-(3-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-(2-фтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    4-(3,4-дифторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(2-хлор-4-фторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    И-(3-(6-метокси-4-(3-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    4-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)метил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион,
  6. 6-метокси-2-фенил-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    И-(3-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    6-метокси-2-фенил-4-(3-(трифторметокси)бензил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(2,5-дифторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-хлор-3-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    И-(3-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-((6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    4-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-бензоилбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    И-(4-((6-метокси-3,5-диоксо-2-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-4(5Н)-ил)метил)тиазол-2-ил)ацетамид,
    И-(3-(4-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-(бензо[б]оксазол-6-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    3- ((6-метокси-3,5-диоксо-2-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-4(5Н)-ил)метил)бензонитрил,
    4- ((6-метокси-3,5-диоксо-2-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-4(5Н)-ил)метил)бензонитрил,
    И-(3-(4-((7-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    4-(4-(гидроксиметил)бензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-((6-хлор-4Н-бензо[б][1,3]диоксин-8-ил)метил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    6-метокси-2-фенил-4-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    6-метокси-4-(( 1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    И-(3-(4-(2,4-дихлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-((6-(диэтиламино)пиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    4-((5-хлортиофен-2-ил)метил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-((5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)метил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    И-(3-(4-((2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-((4-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-((2-этилбензо[б]оксазол-6-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-(4-цианобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    И-(3-(6-метокси-4-((2-метилбензо[б]оксазол-6-ил)метил)-315-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    И-(3-(4-((6-(диметиламино)-5-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    - 91 020132
    Н-(3-(4-(4-(диметиламино)-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-((1-метилиндолин-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(2-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-((4-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-((2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-((5-изопропилпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-Нметилацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-Нметилацетамид,
    Н-(5-(4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-(4-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-Нметилацетамид,
    Н-(3-(4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н) -ил) фенил) -Н-метилацетамид,
    Н-(3-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)-Н-метилацетамид,
    Н-(3-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)-Н-метилацетамид,
    6-метокси-4-фенэтил-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-2метоксиацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)-3метоксипропанамид,
    4-(4-хлорбензил)-2-(2-гидроксифенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(тиазол-2-иламино)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион,
    6-метокси-4-(4-метоксифенэтил)-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-фторфенэтил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(3,4-диметоксифенэтил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    6-метокси-4-(3-метоксифенэтил)-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    6-метокси-4-(4-метоксифенэтил)-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    4-(4-фторфенэтил)-6-метокси-2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(3-(6-метокси-4-(3-метоксифенэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-бензил-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(4,5-дифтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-3,5-диоксо-4-фенэтил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-((6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    - 92 020132
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(3-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-4фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-4-((1-метилиндолин-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-((6-фтор-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро1,2,4 -триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(4-(диметиламино)-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(3,4-дифтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    6-метокси-2-фенил-4-(3-фенилпропил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    2-(2-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетонитрил,
    Н-(5-(4-(4-цианобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил) ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(2-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(5-(4-(4-циано-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-((6-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(хинолин-6-илметил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(бензофуран-5-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(4-фторфенэтил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(5-(4-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(пирролидин-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(3-фтор-4-морфолинобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-3,5-диоксо-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(3-(метоксиметил)бензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(2-фтор-5-(метоксиметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(5-(4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-5-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(3-(диметиламино)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5- 93 020132 дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-((2-метил-2Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-((2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-4-((5-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-циано-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-метокси-3,5-диоксо-4-фенэтил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(3,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(6-метокси-4-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(3,4-дихлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(3-(диметиламино)-4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-хлор-5-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-((2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(5-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-(бензо[б]изоксазол-6-илметил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-хлор-5-(4-(4-фтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(4-хлор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(2,4-дифторфенэтил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    Н-(2-хлор-5-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фе- 94 020132 нил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(4-(4-хлорбензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    N-(5-(4-(4-хлор-2-(диметиламино)бензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-2-(диметиламино)бензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(4-(3-(диметиламино)-4-фторбензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    N-(5-(4-бензил-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-хлорфенил)ацетамид,
    N-(5-(4-(2-(диметиламино)-4-фторбензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    N-(5-(4-(4-хлор-3-(диметиламино)бензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-(диметиламино)бензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    N-(5-(4-(3,4-дихлорбензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(4-((б-(диметиламино)пиридин-3-ил)метил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    N-(5-(4-(4-хлор-3-(трифторметокси)бензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(б-метокси-4-(3-метоксибензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(4-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(4-(3,4-дифтор-2-метоксибензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-б-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин2(3Н) -ил) фенил)ацетамид,
    N-(5-(4-(4-хлор-3-изопропоксибензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    N-(2-хлор-5-(б-метокси-4-((1-метил-1Н-индазол-б-ил)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    N-(5-(4-(4-хлор-3-изопропилбензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-морфолинобензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    N-(5-(4-(4-хлор-3-гидроксибензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    N-(5-(4-((3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил)-2 -фторфенил)ацетамид,
    N-(5-(4-((3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-б-ил)метил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил)-2 -фторфенил)ацетамид,
    N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-изопропилбензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    N-(3-(4-(4-хлор-3-(диметиламино)бензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)ил)-4-фторфенил)ацетамид,
    N-(5-(4-(4-циано-3-метоксибензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    4-(3,4-дихлорбензил)-2-(4-фторфенил)-б-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    N-(5-(4-(4-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    4-(4-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-2-(4-фторфенил)-б-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    N-(5-(4-(4-бром-3-метоксибензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-Ίриазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    N-(2-фтор-5-(4-(4-изопропил-3-метоксибензил)-б-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин- 95 020132
    2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    2-(4-фторфенил)-4-(4-изопропил-3-метоксибензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(5-(4-(4-хлор-3-(пирролидин-1-ил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(2,4-дифтор-3 -изопропоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-((5,6-дихлорпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(4-циано-2-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    4-((5,6-дихлорпиридин-3-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(5-(4-(4-хлор-3-морфолинобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)-2фторфенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-(3-(диметиламино)-4-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4триазин-2(3Н) -ил)-2 -фторфенил)ацетамид,
    4-(4-хлор-3-метоксибензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион,
    Н-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н) -ил) фенил) -Н-метилацетамид,
    Н-(5-(4-(4-хлор-3-(метоксиметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-морфолинобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(5-(4-((6-хлор-5-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-изопропил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-этил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-бутил-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    2-(6-бром-4-(4-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)бензонитрил,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(2-(диметиламино)этокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-(2-метоксиэтокси)-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(2-метоксиэтокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(метиламино)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-этокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-бром-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-изопропокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-бром-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(диметиламино)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-((диметиламино)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил) фенил)ацетамид,
    Н-(3-(6-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(метоксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенил) ацетамид, метил 2-(3-ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбоксилат, изопропил 2-(3-ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбоксилат,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    Н-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(3Н)-ил)фенил)ацетамид,
    - 96 020132
    Ы-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид,
    Ы-(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6-(2-метоксиэтокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)ил)фенил)ацетамид.
    6. Фармацевтическая комиозиция, которая содержит тераиевтически эффективное количество соединения ио любому из ии.1-5 и фармацевтически ириемлемый носитель и/или наиолнитель.
  7. 7. Сиособ лечения или иредотвращения состояния млекоиитающего, включая человека, на лечение или иредотвращение которого оказывает влияние или облегчает нейромодуляторное действие иоложительного аллостерического модулятора (усилителя) ГАМКВ, включающий введение указанному млекоиитающему, нуждающемуся в таком лечении или иредотвращении, эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  8. 8. Сиособ лечения или иредотвращения нарушения функций центральной нервной системы, выбранного из груииы, состоящей из следующих тревожных расстройств: агорафобии, генерализированного тревожного расстройства (ГТР), обсессивно-комиульсивного расстройства (ОКР), ианического расстройства, иосттравматического стрессового расстройства (ПТСР), социальной фобии, других фобий, тревожного расстройства, вызываемого веществами, включающий введение эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  9. 9. Сиособ лечения или иредотвращения нарушения функций центральной нервной системы, выбранного из груииы, состоящей из следующих нарушений у детей: синдром дефицита внимания/гииерактивности (СДВГ), включающий введение эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  10. 10. Сиособ лечения или иредотвращения нарушения функций центральной нервной системы, выбранного из груииы, состоящей из нарушений иищевого иоведения (Апогехба Ыегуока, ВиЛтба Ыегуока), включающий введение эффективного количества соединения ио ии.1-5.
  11. 11. Сиособ лечения или иредотвращения нарушения функций центральной нервной системы, выбранного из груииы, состоящей из следующих аффективных расстройств (нарушений настроения): бииолярного расстройства (I & II), циклотимического расстройства, деирессии, дистимического расстройства, большого деирессивного расстройства, вызываемого веществами аффективного расстройства, включающий введение эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  12. 12. Сиособ лечения или иредотвращения нарушения функций центральной нервной системы, выбранного из груииы, состоящей из следующих исихотических расстройств: шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, вызываемого веществами исихотического расстройства, включающий введение эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  13. 13. Сиособ лечения или иредотвращения нарушения функций центральной нервной системы, выбранного из груииы, состоящей из следующих когнитивных нарушений: бредового расстройства, вызываемого веществами стойкого бредового расстройства, слабоумия, слабоумия, вызываемого ВИЧзаболеванием, слабоумия, вызываемого болезнью Хантингтона, слабоумия, вызываемого болезнью Паркинсона, слабоумия, вызываемого болезнью Альцгеймера, вызываемого веществами стойкого слабоумия, умеренных когнитивных нарушений, включающий введение эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  14. 14. Сиособ лечения или иредотвращения нарушения функций центральной нервной системы, выбранного из груииы, состоящей из следующих расстройств личности: обсессивно-комиульсивного расстройства личности, шизоидного, шизотииического расстройства, включающий введение эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  15. 15. Сиособ лечения или иредотвращения нарушения функций центральной нервной системы, выбранного из груииы, состоящей из следующих нарушений, связанных с уиотреблением веществ: чрезмерного уиотребления алкоголя, алкогольной зависимости, абстинентного алкогольного синдрома, бредового нарушения, связанного с абстинентным алкогольным синдромом, вызываемого алкоголем исихотического нарушения, амфетаминовой зависимости, синдрома отмены амфетамина, кокаиновой зависимости, синдрома отмены кокаина, никотиновой зависимости, синдрома отмены никотина, оииоидной зависимости, синдрома отмены оииоида, включающий введение эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  16. 16. Сиособ лечения или иредотвращения восиалительного нарушения центральной нервной системы, выбранного из форм рассеянного склероза, включающий введение эффективного количества соединения ио любому из ии.1-5.
  17. 17. Сиособ лечения ио и.16, отличающийся тем, что формы рассеянного склероза иредставляют собой формы доброкачественного рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, возвратноремиттирующего рассеянного склероза, вторичного ирогрессирующего рассеянного склероза, иервичного ирогрессирующего рассеянного склероза, ирогрессирующе-рецидивирующего рассеянного склероза.
  18. 18. Сиособ лечения или иредотвращения восиалительных или невроиатических болей, иослеоиерационных болей, включающий введение иациенту-млекоиитающему, нуждающемуся в таком лечении,
    - 97 020132 эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
  19. 19. Способ лечения или предотвращения эпилепсии и тремора, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
  20. 20. Способ лечения или предотвращения неотложного недержания мочи, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
  21. 21. Способ лечения или предотвращения желудочно-кишечных нарушений, выбранных из группы, включающей: гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, временные релаксации нижнего сфинктера пищевода, диспепсию, функциональные желудочно-кишечные нарушения и синдром раздраженного кишечника, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
  22. 22. Способ лечения или предотвращения спастичности и ригидности скелетной мускулатуры, повреждения спинного мозга, церебрального паралича, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-
    5.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-5 в изготовлении медикамента для лечения или предотвращения согласно любому из пп.7-22.
  24. 24. Применение композиции по п.6 в изготовлении медикамента для лечения или предотвращения согласно любому из пп.7-22.
  25. 25. Применение соединения по пп.1-5 для приготовления меченого вещества для визуализации рецепторов ГАМКВ.
  26. 26. Способ получения соединения по п.1, соответствующего формуле III х4.- .х2 Л3
    III и стереоизомерной формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения, в котором
    В выбирают из группы, включающей Н, фенил, дигидробензофуранил, бензооксадиазолил, нафтил, пиридинил, хинолинил, индолил, дигидробензодиоксинил, бензофенонил, тиазолил, фуропиридинил, бензооксазолил, бензодиоксинил, фуранил, имидазолил, тиофенил, бензотиофенил, дигидрофуропиридинил, бензодиоксолил, индолинил, бензофуранил, индазолил, бензоизоксалил, причем каждая группа возможно имеет от 1 до 5 заместителей Υ;
    Υ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСР3, -ΝΟ2, -ΟΝ, -СР3, -(С)-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК1, -(С-С6)алкил^К.2К.3. (Со-С6)алкил-МК2С(=О)К3, -(С0-С6)алкилС(=О)ОК1, -(С6-С10)арила, -(С5-С6)гетероарила, возможно замещенного -(С)-С6)алкилом, -(С5-С6)гетероциклоалкила, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из 8, О, Ν;
    К1 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из, К2, К3 независимо представляет собой атом водорода или -(С)-С6)алкил;
    каждый из X), Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо выбран из группы, состоящей из -СК6=, -Ν=;
    К6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСР3, -(С0-С6)алкил-СИ, -(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкилОК7, -(С1-С6)алкил-№8К9, -(С0-С6)алкил-№8С(=О)К9, -(С0-С6)алкил^К88(=О)2К9, -(С0-С6)алкил-№10С(=О)]МК8К9, -(С0-С6)алкилС(=О)К8, -(С0-С6)алкил-НК8(С2-С6)ОК9, -№8С(=О)(С2-С6)алкил-ОК9, -(С6-С10)арила, насыщенного или ненасыщенного -(С5-С6)гетероциклила, возможно замещенного (С1-С6)алкилом или оксогруппой, -ХН(С5-С6)гетероарила, -(С1-С6)алкил(С5-С6)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С1-С6)алкилом, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из 8, О, Ν;
    К7 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из К8, К9 и К10 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил;
    Е выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкил-ХК13К14, -О(С1-С6)алкил-ОК12, -(С0-С6)алкил-ОК12, -(С0-С6)алкил-С(=О)К13,
    К12 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из К13 и К14 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил;
    Ь независимо выбирают из -(С1-С5)алкила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, дигидробензофуранил, бензооксадиазолил, нафтил, пиридинил, хинолинил, ин
    - 98 020132 долил, дигидробензодиоксинил, бензофенонил, тиазолил, фуропиридинил, бензооксазолил, бензодиоксинил, фуранил, имидазолил, тиофенил, бензотиофенил, дигидрофуропиридинил, индолинил, бензодиоксолил, бензофуранил, индазолил, бензоизоксазолил, причем каждая группа возможно имеет от 1-6 Т;
    Т независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -ОСЕ3, -ΝΟ2, -ΟΝ, -СЕ3, -(С1-С6)алкила, -(С3-С6)циклоалкила, галогено-(С1-С6)алкила, -(С0-С6)алкил-ОК17, -(С0-С6)алкил^К18К19, -(С0-С6)алкил-С(=О)ОК17, -(С6-С10)арила, -(С5-С6)гетероарила, возможно замещенного -(С1-С6)алкилом, -(С5-С6)гетероциклоалкила, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из 8, О, Ν;
    К17 в каждом случае выбирают из водорода или -(С1-С6)алкила, каждый из К18, К19 независимо представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкил, который включает осуществление реакции соединения, соответствующего формуле 2.3 с арил- или гетероарилборной кислотой или эфиром, соответствующим формуле А, в присутствии каталитической системы, включающей медь, и основания где 6 представляет собой борную кислоту, борат, и атом брома в полученном продукте реакции затем подвергают нуклеофильному замещению различными группами с образованием соединения, соответствующего формуле III.
  27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что С представляет собой диметилборат или пинаколборат.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970451A 2006-11-10 2007-11-09 Новые производные триазиндиона в качестве модуляторов рецептора гамк EA020132B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0622472.9A GB0622472D0 (en) 2006-11-10 2006-11-10 Novel heterocyclic derivatives
PCT/IB2007/003660 WO2008056257A2 (en) 2006-11-10 2007-11-09 Novel triazinedione derivatives as gaba-b receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970451A1 EA200970451A1 (ru) 2009-12-30
EA020132B1 true EA020132B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=37594721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970451A EA020132B1 (ru) 2006-11-10 2007-11-09 Новые производные триазиндиона в качестве модуляторов рецептора гамк

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8344138B2 (ru)
EP (2) EP2104670B3 (ru)
JP (1) JP5373617B2 (ru)
KR (2) KR20150041184A (ru)
CN (2) CN103588718A (ru)
AU (1) AU2007319000B8 (ru)
BR (1) BRPI0718691A2 (ru)
CA (1) CA2668853C (ru)
CY (1) CY1117498T1 (ru)
DK (1) DK2104670T6 (ru)
EA (1) EA020132B1 (ru)
ES (1) ES2572610T7 (ru)
GB (1) GB0622472D0 (ru)
HU (1) HUE028274T2 (ru)
IL (1) IL198648A (ru)
NO (1) NO344044B1 (ru)
NZ (1) NZ577238A (ru)
PL (1) PL2104670T6 (ru)
SI (1) SI2104670T1 (ru)
UA (1) UA99907C2 (ru)
WO (1) WO2008056257A2 (ru)
ZA (1) ZA200903235B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0622472D0 (en) * 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
US8344028B2 (en) 2009-04-17 2013-01-01 Xenoport, Inc. Gamma-amino-butyric acid derivatives as GABAB receptor ligands
EP3020709A1 (en) 2010-06-29 2016-05-18 Fmc Corporation 6-acyl-1,2,4-triazine-3,5-dione derivative and herbicides
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
JP2016535769A (ja) 2013-11-08 2016-11-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キマーゼ阻害薬としての置換されているウラシル類
WO2015067630A1 (de) 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile und ihre verwendung
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
CN115583919B (zh) * 2022-04-27 2024-04-19 河北工业大学 一种6-氧烷基1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类衍生物的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022285A1 (fr) * 1995-01-20 1996-07-25 Sagami Chemical Research Center Derives de 1,2,4-triazine, procede pour leur production, et herbicide les contenant comme principe actif
WO2001014377A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2003011839A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
WO2004058270A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Pfizer Products Inc. 3-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-(1,2,4)triazin-2-yl)-benzamide derivatives as p2x7-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
US20040192692A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-30 Blackaby Wesley Peter 5-Phenyl[1,2,4]triazines as ligands for GABA-A alpha2/alpha3 receptors for treating anxiety or depression

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
DE3618662A1 (de) * 1986-06-03 1987-12-10 Bayer Ag Trisubstituierte 1,3,5-triazin-2,4,6-trione
KR20010113969A (ko) * 1999-05-19 2001-12-28 추후보정 항응고제로서의 치환된 폴리시클릭 아릴 및 헤테로아릴우라실
US7015230B1 (en) * 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1412363A1 (en) * 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
MXPA04000986A (es) * 2001-08-02 2005-02-17 Neurocrine Biosciences Inc 1,2,3-triazin-3,5-dionas sustituidas como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina (gnrh).
US6861523B2 (en) * 2002-02-08 2005-03-01 Torrey Pines Institute For Molecular Studies 1,3,5- trisubstituted-1,3,5-triazine-2,4,6-trione compounds and libraries
AU2003252259A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel haloalkylsulfonanilide derivatives, herbicides and usage thereof
JP2004161716A (ja) * 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
EP1677786A1 (en) * 2003-10-18 2006-07-12 Bayer HealthCare AG 5-substituted 2-(phenylmethyl)thio-4-phenyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and related compounds as gaba-agonists for the treatment of urinary incontinence and related diseases
WO2006003517A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
JP2008524134A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ−ｂアロステリックエンハンサーとしてのチエノ−ピリジン誘導体
TWI394747B (zh) * 2006-06-23 2013-05-01 Smithkline Beecham Corp 脯胺醯基羥化酶抑制劑
GB0622472D0 (en) * 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022285A1 (fr) * 1995-01-20 1996-07-25 Sagami Chemical Research Center Derives de 1,2,4-triazine, procede pour leur production, et herbicide les contenant comme principe actif
WO2001014377A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2003011839A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
WO2004058270A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Pfizer Products Inc. 3-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-(1,2,4)triazin-2-yl)-benzamide derivatives as p2x7-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
US20040192692A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-30 Blackaby Wesley Peter 5-Phenyl[1,2,4]triazines as ligands for GABA-A alpha2/alpha3 receptors for treating anxiety or depression

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE C.A. [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BADAWEY, EL SAYED A.M. ET AL.: "Synthesis of new benzimidazole derivatives as potential antimicrobial agents" XP002479872 retrieved from STN Database accession no. 1991:471532 Abstract & ARCHIV DER PHARMAZIE (WEINHEIM, GERMANY), 324(6), 355-7 CODEN: ARPMAS; ISSN: 0365-6233, 1991 *
DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 6 September 2007 (2007-09-06), XP002479873 Order number: ki-032504, ki-032493, ki-032487, ki-029138, ki-006123, kmy-039213, kmy-039212, kmy-0393211, kmy-039206, & "Aurora Screening Library" 6 September 2007 (2007-09-06), INTERCHIM, 211 BIS AV J.F. KENNEDY, BP 1140, MONTLUCON, 03103, FRANCE *
DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 9 July 2007 (2007-07-09), XP002479874 Order Number: km08755, km08754, km08753, km08746, 6k-932, 6k-920, 6k-914, 5k922, 101-912, & "Interchim Intermediates" 9 July 2007 (2007-07-09), INTERCHIM, 211 BIS AV J.F. KENNEDY, BP 1140. MONTLUCON, 03103. FRANCE *
GIL M.J. ET AL.: PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, GORDON AND BREACH SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, GB, vol. 128, 1 January 1997 (1997-01-01), pages 105-117, XP002117473 ISSN: 1042-6507 page 108; example 5g *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200903235B (en) 2010-05-26
US8779129B2 (en) 2014-07-15
KR20090080550A (ko) 2009-07-24
ES2572610T3 (es) 2016-06-01
ES2572610T7 (es) 2017-02-20
EA200970451A1 (ru) 2009-12-30
EP2104670B1 (en) 2016-02-17
KR20150041184A (ko) 2015-04-15
US20140371223A1 (en) 2014-12-18
WO2008056257A2 (en) 2008-05-15
JP5373617B2 (ja) 2013-12-18
CN101679354A (zh) 2010-03-24
JP2010509312A (ja) 2010-03-25
EP2104670B3 (en) 2016-09-21
CY1117498T1 (el) 2017-04-26
AU2007319000A8 (en) 2013-09-12
AU2007319000B8 (en) 2013-09-12
SI2104670T1 (sl) 2016-08-31
PL2104670T3 (pl) 2016-08-31
CA2668853A1 (en) 2008-05-15
IL198648A0 (en) 2010-02-17
NO344044B1 (no) 2019-08-19
UA99907C2 (ru) 2012-10-25
WO2008056257A3 (en) 2008-07-17
US8344138B2 (en) 2013-01-01
BRPI0718691A2 (pt) 2013-12-31
AU2007319000B2 (en) 2013-05-23
NO20092198L (no) 2009-07-17
US20100004246A1 (en) 2010-01-07
IL198648A (en) 2015-07-30
GB0622472D0 (en) 2006-12-20
DK2104670T3 (en) 2016-05-30
HUE028274T2 (en) 2016-12-28
PL2104670T6 (pl) 2017-10-31
DK2104670T6 (en) 2017-01-16
CN101679354B (zh) 2013-12-18
CA2668853C (en) 2017-01-03
CN103588718A (zh) 2014-02-19
EP2662366A1 (en) 2013-11-13
NZ577238A (en) 2011-09-30
US20130123262A1 (en) 2013-05-16
AU2007319000A1 (en) 2008-05-15
EP2104670A2 (en) 2009-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8779129B2 (en) Triazinedione derivatives as GABAB receptor modulators
US7713994B2 (en) Substituted isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones, 1-thioxo,1,4-dihydro-2H-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihyro-3 (2H)-isoquinolones and methods of use thereof
JP4164031B2 (ja) Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
JP5758630B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としてのピリダジノン誘導体
US20110105509A1 (en) Indole based receptor crth2 antagonists
WO2008016123A1 (fr) INHIBITEUR DE LA GSK-3β
KR20090101376A (ko) Ｎ-치환된 글리신 유도체: 히드록실라제 억제제
CN114269739A (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的1,3,4-二唑衍生物
AU2003217433B2 (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 MAP Kinase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU