EA018566B1 - Фармацевтические комбинации 5-фторурацила и производных 1,4-дигидропиридина и их применение для лечения рака - Google Patents

Фармацевтические комбинации 5-фторурацила и производных 1,4-дигидропиридина и их применение для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
EA018566B1
EA018566B1 EA201101175A EA201101175A EA018566B1 EA 018566 B1 EA018566 B1 EA 018566B1 EA 201101175 A EA201101175 A EA 201101175A EA 201101175 A EA201101175 A EA 201101175A EA 018566 B1 EA018566 B1 EA 018566B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydropyridine
fluorouracil
cancer
treatment
dimethyl
Prior art date
Application number
EA201101175A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101175A1 (ru
Inventor
Эгилс Бисиниекс
Гунарс Дубурс
Илмарс Стонанс
Ирина Шестакова
Иварс Калвиньш
Бригтта Виганте
Янис Ульдрикес
Иманта Брувере
Янис Пойканс
Илона Домрачева
Элина Ященко
Original Assignee
Гриндекс, Джоинт Сток Кампани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гриндекс, Джоинт Сток Кампани filed Critical Гриндекс, Джоинт Сток Кампани
Publication of EA201101175A1 publication Critical patent/EA201101175A1/ru
Publication of EA018566B1 publication Critical patent/EA018566B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Новые соединения типа сложного эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, имеющие общую формулу (I)где R представляет собой низшую алкильную группу, которая является метилом или этилом, a R1 и R2 представляют собой натрийкарбоксилатметиловый эфир, причем указанные соединения обладают синергичным цитотоксическим эффектом при сочетании с 5-фторурацилом.

Description

Настоящее изобретение относится к новым растворимым в воде соединениям типа сложного эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, имеющим общую формулу I
О К 1 О
о Л0-м
НдСА н [I] сн3
где К представляет собой низшую алкильную группу, являющуюся метилом или этилом;
К1 и К2 представляют собой натрийкарбоксилатметиловый эфир.
Новые растворимые в воде соединения типа сложного эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты с общей формулой I обладают синергичным цитотоксическим действием при сочетании с 5-фторурацилом.
Предпосылки создания изобретения
Раковые заболевания являются основной причиной смерти животных и человека. Множество попыток предпринималось и предпринимается в настоящее время для получения активных и безопасных противоопухолевых агентов для введения пациентам, страдающим от рака. Задачей настоящего изобретения является создание дополнительных соединений, которые могут быть полезными для лечения рака.
5-Фторурацил (5-РИ) представляет собой фторированный пиримидиновый аналог, который широко используется в качестве антиметаболического противоопухолевого агента для лечения и паллиативной терапии различных форм рака, включая колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак груди и рак желудка. Его часто назначают пациентам, чьи заболевания считаются неизлечимыми. Несмотря на подтвержденную клиническую эффективность, существует целый ряд серьезных недостатков использования 5-фторурацила, включая его дозолимитирующее применение, которое требует отбора пациентов, способных переносить лечение 5-фторурацилом.
В настоящее время в данной области существует серьезная необходимость разработки новых соединений, композиций и способов для лечения рака с расширенными показаниями к применению за счет потенцирования действия 5-фторурацила.
Динатриевая соль карбоксилатметилового эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-карбоновой кислоты (карбатон) с антиметастатической активностью, описанная в заявке ^О 80/00345 (ΙΝ8Τ. ОКΘΑΝΙΟΗΕδΚΟΘΟ ΟΙΝΤΕΖΑ) 06.03.1980, представляет собой соединение, наиболее похожее на соединения типа сложного эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с общей формулой I.
Аналогичный карбатон описан в работе Ζιάοηηαηο Α. е! а1. Потенцирующий эффект динатриевой соли 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-бис-карбонилгидроксиуксусной кислоты на активность различных противоопухолевых агентов. Екзр. Опко1. 1987, νοί. 9, по. 2, р. 50-2, где указанное соединение использовалось для уменьшения токсичности циклофосфана у мышей и потенцирования цитостатической активности циклофосфана, 5-фторурацила и арабизозил цитозина, которые применялись для лечения лейкемии Р388, саркомы мышей 37 и карциносаркомы Уолкера. Было показано, что карбатон не обладает противоопухолевой активностью.
В работе иИпкш I., е! а1. Производные 1,4-дигидропиридина для потенцирования активности противоопухолевых препаратов. БАТУНАЗ Р8К ΖΙΝΑΤΝυ ΑΚΑΏΕΜΗΑδ УЕ8Т18, ΚΙΜΗΑ8 8ЕКЛА. 1983, νοί. 1, р. 122-123 раскрывается, что динатриевая соль карбоксилатметилового эфира 2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (карбатон) увеличивает противоопухолевую активность 5-фторурацила.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые эффективно и синергично потенцируют цитотоксический эффект 5-Ρυ. Указанная цель достигается путем создания новых растворимых в воде соединений типа сложного эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, имеющих общую формулу Ι
где К представляет собой низшую алкильную группу, являющуюся метилом или этилом; К1 и К2 представляют собой натрийкарбоксилатметиловый эфир.
Соединения формулы Ι представляют собой
- 1 018566 динатриевую соль 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5-бис-карбонилоксиуксусной кислоты, имеющую формулу IV
[IV] динатриевую соль 4-этил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-бис-карбонилоксиуксусной кислоты, имеющую формулу VI
х5Н?О [VI] 2
Соединения, имеющие общую формулу I, синергично потенцируют цитотоксический эффект 5-РИ; по этой причине соединения, имеющие общую формулу I, могут использоваться в медицинских целях. Соединения, имеющие общую формулу I, могут использоваться в форме инъекционных растворов или таблеток.
Целью настоящего изобретения также является создание способа получения указанных соединений, имеющих общую формулу I.
Типичный способ получения соединений типа сложного эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты включает конденсацию двух молекул производных сложного эфира ацетоуксусной кислоты, формальдегида и аммония. Затем происходит обработка гидроксидом натрия в этаноле.
Настоящее изобретение более детально будет описано со ссылками на представленные ниже примеры, не ограничивающие объема изобретения.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Пример 1. Получение динатриевой соли 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5-бискарбонилоксиуксусной кислоты
2-Метоксикарбониловый метиловый эфир ацетоацетата (2 моль) конденсируют с ацетоальдегидом (1 моль) и аммонием (1 моль). Затем 2,4,6-триметил-3,5-бис(метоксикарбонилметоксикарбонил)-1,4дигидропиридин обрабатывают гидроксидом натрия в этаноле.
Динатриевую соль 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3.5-бис-карбонилоксиуксусной кислоты высушивают при температуре окружающей среды. Выход 76%. Соединение имеет точку плавления 278280°С.
‘Н-ЯМР спектр (400 МГц, (.!)(. + ) δ: 0,90 (3Н, 6, .1 6,5 Гц, 4-СН3); 2,19 (6Н, 8, 2.6-СН3); 3,76 (1Н, кв, 1=6,5 Гц, 4-Н); 4,15 и 4,23 (4Н, АВ квартет, 1=16 Гц, 3,5-СООСН2СО); 8,56 (1Н, р1. 8, ΝΗ).
Пример 2. Получение динатриевой соли 4-этил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-бискарбонилоксиуксусной кислоты
- 2 018566
χ5Η,0 [VI] 2
2-Метоксикарбонил метиловый эфир ацетоацетата (2 моль) конденсируют с пропиональдегидом (1 моль) и аммонием (1 моль). Затем 4-этил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-бис-карбонилуксусную кислоту обрабатывают гидроксидом натрия в этаноле.
Динатриевую соль 4-этил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридина-3,5-бис-карбонилоксиуксусной кислоты высушивают при температуре окружающей среды. Полученное соединение имеет точку плавления 65-67°С.
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, ΌΜ8Θ, ТМ8) δ: 0,90 (3Н, ά, й, СНз); 1,23-1,24 (2Н, т, СН2СН3); 2,17 (6Н, 8, 2,6-СН3); 3,80 (1Н, 1г, 4-СН); 4,10 (4Н, ку, -СН2-); 8,30 (1Н, 8, Ν-η).
Пример 3. Оценивали противоопухолевую активность новых соединений типа сложного эфира 2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, имеющих общую формулу I, путем изучения их цитотоксического действия в отношении клеток линии ΜΌΆ-ΜΒ-4358 рака груди человека ιη νΐΐΓΟ как отдельно, так и в сочетании с 5-фторурацилом.
Клеточная культура и измерение жизнеспособности клеток
Клетки линии ΜΌΆ-ΜΒ-4358 высевают на 96-луночные в планшеты в модифицированную Дульбекко среду Игла, содержащую 10% фетальной бычьей сыворотки и антибиотики и культивируют в течение 72 ч под воздействием различных концентраций 5-фторурацила и соединений типа сложного эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-карбоновой кислоты. Жизнеспособность клеток оценивают при помощи окрашивания модифицированным кристаллическим фиолетовым (СУ8), как описано в работе Зедагтап е! а1., 1985. Вкратце, клетки фиксируют 1%-ным глутаральдегидом в течение 15 мин, отмывают водой и окрашивают 0,05%-ным кристаллическим фиолетовым в течение 15 мин при комнатной температуре. После удаления остатков кристаллического фиолетового путем отмывания водой из-под крана, кристаллический фиолетовый краситель элюируют этанол натрийцитратным (1:1) буфером, а абсорбцию при 540 нм измеряют при помощи планшет-ридера.
Величины 1С50, соответствующие концентрациям соединений, вызывающим 50%-ное уменьшение жизнеспособности клеток, рассчитанные для каждого соединения и их комбинаций, представлены в табл. 1.
Результаты 1С50 комбинированной терапии соединениями типа сложного эфира 2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, имеющими общую формулу I, и 5-ГИ также представлены в табл. 1.
- 3 018566
Таблица 1
1С50 для 5-фторурацила, динатриевой соли карбоксилатметилового эфира 2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (карбатон) и соединений типа сложного эфира 2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-карбоновой кислоты с общей формулой I, а также их комбинаций (в молярном соотношении 10:1) в отношении жизнеспособности клеток карциномы груди человека ΜΌΆ-ΜΒ-435§ ΐπ νΐΐΓΟ.
Комбинации соединений 1С50
Соединение 1 Соединение 2 Соединение 1 [мкМ] Соединение 2 [мкМ]
5-ги - 30 -
- Карбатон - 1315
динатриевая соль 4этил-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3,5бискарбонилоксиуксусной кислоты > 2104
динатриевая соль 2,4,6-триметил-1,4дигидропиридин-3,5бискарбонилоксиуксусной кислоты >2694
5-ги Карбатон 6,7 0,67
5-ΕΙΙ динатриевая соль 4этил-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3,5бискарбонилоксиуксусной кислоты 3,7 0,37
5-ΕΙΙ динатриевая соль 2,4,6-триметил-1,4дигидропиридин-3,5бис- карбонилоксиуксусной кислоты 1,4 0,14
Сравнительные экспериментальные результаты были получены при использовании динатриевой соли карбоксилатметилового эфира 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (карбатона) отдельно, так и в комбинации с 5-ТИ. Карбатон синергично потенцирует цитотоксический эффект 5-ТИ в отношении клеток карциномы груди человека ΜΌΆ-ΜΒ-4358, но не настолько эффективно, как динатриевая соль 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5-бис-карбонилоксиуксусной кислоты и динатриевая соль 4-этил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-бис-карбонилуксусной кислоты, как показано в табл. 1.
Возможная фармацевтическая композиция для перорального применения, являющаяся примером воплощения настоящего изобретения и не ограничивающая его сущности, может иметь следующий состав и выпускаться в форме таблеток.
Таблица 2
Соединение формулы I 1 мг
5-Фторурацил 10 мг
Крахмал 20 мг
Тальк 10 мг
Стеарат Са 1 мг
Возможная фармацевтическая композиция для перорального применения, являющаяся примером воплощения настоящего изобретения и не ограничивающая его сущности, может иметь следующий состав и выпускаться в форме капсул.
- 4 018566
Таблица 3
Соединение формулы 1 1 мг
5-Фторурацил 10 мг
аэросил 5 мг
лактоза 66 мг
тальк 7 мг
Стеарат Са 1 мг
Возможная фармацевтическая композиция для перорального применения, являющаяся примером воплощения настоящего изобретения и не ограничивающая его сущности, может иметь следующий состав и выпускаться в форме раствора и/или сиропа.
Таблица 4
Соединение формулы I 1 мг/мл
5-Фторурацил 10 мг/мл
Метил-ргидроксибензоат 0,20-0,60 г
Пропил-ргидроксибензоат 0,01-0,1 г
Пропиленгликоль 6,15-8,30 г
Сорбит 120,00- 150,50 г
Глицерин 10,00-15,00 г
Очищенная вода 150 мл
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где К представляет собой метил или этил;
    К1 и К2 представляют собой натрийкарбоксилатметиловый эфир или его гидрат.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой динатриевую соль 2,4,6-триметил-1,4дигидропиридин-3,5-бис-карбонилоксиуксусной кислоты и имеет формулу IV
  3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой динатриевую соль 4-этил-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3,5-бис-карбонилоксиуксусной кислоты и имеет формулу VI
  4. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 для использования в качестве лекарственного средства при лечении рака.
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для производства лекарственного средства для лечения рака.
    - 5 018566
  6. 6. Комбинированный медицинский продукт, включающий соединение по любому из пп.1-3 и 5фторурацил.
  7. 7. Комбинированный медицинский продукт по п.6, в котором предпочтительное соотношение активных ингредиентов соединения по любому из пп.1-3 и 5-фторурацила составляет от 1:100 до 100:1, более предпочтительно от 1:20 до 20:1, еще более предпочтительно 10:1.
  8. 8. Применение комбинированного медицинского продукта по п.6 в качестве лекарственного средства при лечении рака.
  9. 9. Применение комбинированного медицинского продукта по п.6, содержащего соединение по любому из пп.1-3 и 5-фторурацил, для производства лекарственного препарата для лечения рака.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая комбинированный медицинский продукт по п.6 вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем для лечения рака.
EA201101175A 2009-03-11 2010-03-11 Фармацевтические комбинации 5-фторурацила и производных 1,4-дигидропиридина и их применение для лечения рака EA018566B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09154872 2009-03-11
EP09159197 2009-04-30
EP09173816A EP2228365A1 (en) 2009-03-11 2009-10-22 Pharmaceutical combination of 5-fluorouracil and derivative of 1,4-dihydropyridine and its use in the treatment of cancer
PCT/EP2010/053094 WO2010103067A1 (en) 2009-03-11 2010-03-11 Pharmaceutical combination of 5-fluorouracil and derivate of 1,4-dihydropyridine and its use in the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101175A1 EA201101175A1 (ru) 2012-03-30
EA018566B1 true EA018566B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=41396245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101175A EA018566B1 (ru) 2009-03-11 2010-03-11 Фармацевтические комбинации 5-фторурацила и производных 1,4-дигидропиридина и их применение для лечения рака

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8492413B2 (ru)
EP (2) EP2228365A1 (ru)
JP (1) JP2012520264A (ru)
CN (1) CN102348685A (ru)
EA (1) EA018566B1 (ru)
GE (1) GEP20135897B (ru)
UA (1) UA105034C2 (ru)
WO (1) WO2010103067A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2578218A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-10 Grindeks, A Joint Stock Company Antiviral efficacy of disodium 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-bis(carbonyloxyacetate) and its derivatives
CN114349687B (zh) * 2020-10-13 2023-11-17 中山奕安泰医药科技有限公司 3,5-二羧酸酯-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4293700A (en) * 1978-08-08 1981-10-06 Uldrikis Yan R 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE439980B (sv) 1978-06-02 1985-07-08 United Stirling Ab & Co Forfarande och anordning for reglering av luft/brensleblandning vid brennare av den typ som er utformade med ett evaporatorror

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4293700A (en) * 1978-08-08 1981-10-06 Uldrikis Yan R 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ULDRIKIS J. ET AL.: "1,4-Dihydropyridine derivatives as a means for potentiating the action of antitumor preparations" AKADEMIYA NAUK LATVIISKOI S.S.R. IZVESTIYA. SERIYA KHIMICHESKAYA, IZDEVEJS ZINATNE TURGENEVA, RIGA, LV, no. 1, 1 January 1983 (1983-01-01), pages 122-123, XP009116902 ISSN: 0002-3248 *the whole document; in particular, the compound Ilia on page 122* *
ZIDERMANE A.A. ET AL.: "THE POTENTIATING EFFECT OF DISODIUM SALT OF 2,6-DIMETHYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-3,5-BISCARBONYLHYDROXYACETIC ACID ON THE ACTIVITY OF CERTAIN ANTITUMOR DRUGS" EKSPERIMENTAL NAA ONKOLOGIA - EXPERIMENTAL ONCOLOGY, KIEV, UU, vol. 9, no. 2, 1 January 1987 (1987-01-01), pages 50-52, XP009119251 ISSN: 0204-3564 *the whole document; in particular, the englich abstract on page 52* *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2228365A1 (en) 2010-09-15
EP2406218A1 (en) 2012-01-18
UA105034C2 (ru) 2014-04-10
CN102348685A (zh) 2012-02-08
JP2012520264A (ja) 2012-09-06
GEP20135897B (en) 2013-08-12
US8492413B2 (en) 2013-07-23
EA201101175A1 (ru) 2012-03-30
WO2010103067A1 (en) 2010-09-16
US20120022088A1 (en) 2012-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2600460T3 (es) Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
ATE286501T1 (de) Pyrimidinderivate
RU2011137531A (ru) Новое производное триазина и содержащая его фармацевтическая композиция
KR20080045536A (ko) 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
EP2615092B1 (en) Heterocyclic amino berbamine derivatives, preparation method and use thereof
NO20060650L (no) Kinazolinderivater som angiogeneseinhibitorer
NO20050573L (no) 4-'7-halo-2-quino (XA) linyloksy ! fenoksypropionsyrederivater som antineoplastiske midler
JPWO2006088193A1 (ja) 抗腫瘍剤
RU2008145714A (ru) Пуриновые производные в качестве активатора аденозинового рецептора
AU2008236994A1 (en) Method of treating melanoma
RU2008129623A (ru) Ингибиторы ccr9 активности
KR101629077B1 (ko) 편평세포 암종 및 간암에 대한 억제제인 스틸베노이드 화합물 및 그의 용도
EA018566B1 (ru) Фармацевтические комбинации 5-фторурацила и производных 1,4-дигидропиридина и их применение для лечения рака
IE81057B1 (en) Method of improving sleep
ZA200505787B (en) Aryl/hetaryl substituted imidazoquinolines
EP1419777A1 (en) Use of glycyrrhizin and its derivatives as MCP-1 production inhibitors
EP2902028A1 (en) Drug composition for treating tumors and application thereof
JP2011225510A (ja) 新規な抗腫瘍剤
CN106061948A (zh) 水溶性的4‑氮杂鬼臼毒素类似物
KR20080014017A (ko) (5ｚ)-5-(6-퀴녹살리닐메틸리덴)-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5ｈ)-온
TWI492920B (zh) 水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物及其製備與醫藥用途
JP2642245B2 (ja) キノロン−カルボン酸の新規塩
US6077856A (en) Hemoregulatory compounds
EP1421942A1 (en) Use of glycyrrhizin and its derivatives as RANTES inducers
RU2007108656A (ru) Органические соединения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU