EA018296B1 - Разделение (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата - Google Patents

Разделение (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата Download PDF

Info

Publication number
EA018296B1
EA018296B1 EA201171476A EA201171476A EA018296B1 EA 018296 B1 EA018296 B1 EA 018296B1 EA 201171476 A EA201171476 A EA 201171476A EA 201171476 A EA201171476 A EA 201171476A EA 018296 B1 EA018296 B1 EA 018296B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
acetate
trifluoromethyl
carbonyl
amino
Prior art date
Application number
EA201171476A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171476A1 (ru
Inventor
Алекс Херман Копманс
Жером Альбер Жозеф Хут
Альбер Луи Анна Виллемсенс
Ваутер Луи Ж. Каук
Йоаннес Петрус Ван Дюн
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201171476A1 publication Critical patent/EA201171476A1/ru
Publication of EA018296B1 publication Critical patent/EA018296B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу разделения (±)метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата для выделения ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика триглицерида) метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата и методике эпимеризации для рацемизации метил(2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к способу разделения (±)метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил] карбонил] амино] фенил] -1 -пиперидинил] ацетата для выделения ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика триглицерида) метил(2§)фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата и методике эпимеризации для рацемизации метил(2К)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил] карбонил] амино] фенил] -1 -пиперидинил] ацетата.
018296 Β1
Настоящее изобретение относится к способу разделения (±)метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата для выделения ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика триглицерида) метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил] карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата и методике эпимеризации для рацемизации метил(2К)фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.
Ингибитор МТР (микросомальный белок-переносчик триглицерида) метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат представляет собой малую молекулу, имеющую мишенью энтероцит, ингибитор микросомального белка-переносчика триглицерида (МТР). Данное соединение подвергается быстрому метаболизму в плазме крови, давая очень низкие системные концентрации в плазме, и разработано для ингибирования преимущественно кишечного МТР, что приводит к ингибированию абсорбции триглицеридов после еды, но имеет ограниченное воздействие на печень. Соединение описано в ^0-02/20501 для использования при лечении таких нарушений, как ожирение, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, диабет 2 типа, атеросклероз, и для снижения концентрации триглицеридов в плазме крови после приема пищи.
Ингибитор МТР метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]1-пиперидинил]ацетат имеет следующую структуру и будет называться (^(-соединение А. Данное соединение было описано в международной заявке \¥0 02/20501 как соединение (230), имеющее показатель оптического вращения, составляющий [α]2% = +27,69° (с=24,95 мг/5 мл в СН3ОН). Данное соединение также называют метиловым эфиром (+)-фенил-(4-{4-[(4'-(трифторметилдифенил-2-карбонил)амино] фенил}пиперидин-1 -ил)уксусной кислоты.
Зеркальным отображением (8)-соединения А является метил(2К)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат и он описан в \У0 02/20501 как соединение (229), имеющее угол оптического вращения, составляющий [а]20 с = -28,86° (с=24,95 мг/5 мл в СН3ОН). Данное соединение называют (К)-соединение А.
Смесь 1:1 энантиомеров (8)-соединения А и (К)-соединения А обозначают как рацемат (±)соединение А или при помощи химического названия - (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат, который был описан в \У0 02/20501 как соединение (41), имеющее следующую структуру:
Для того чтобы гарантировать достаточное количество (8)-соединения А для клинической разработки и продажи, необходим эффективный способ, который можно осуществлять в большом промышленном масштабе.
Целью настоящего изобретения является предоставление способа получения метил(28)-фенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата (т.е. (8)-соединения А), который является высокоэффективным (т.е. с высоким выходом и высокой энантиомерной чистотой при единственной стадии) и подходящим для осуществления в большом промышленном масштабе.
Настоящее изобретение относится к способу выделения (8)-соединения А путем разделения (±)соединения А при помощи диастереоизомерных солей с разделяющим агентом - (8)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой.
В качестве реагентов для оптического разделения (±)-соединения А было протестировано несколько
- 1 018296 хиральных кислот и неожиданно было найдено, что (8)-Ж[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота дает наибольший выход требуемого энантиомера (8)-соединения А с максимальной энантиомерной чистотой.
Настоящее изобретение относится также к способу рацемизации (К)-соединения А в (±)-соединение А, которое затем снова может быть разделено согласно настоящему изобретению. Этот способ рацемизации, или эпимеризации, представляет собой следующую цель настоящего изобретения и, в принципе, дает возможность практически количественно превращать исходное (±)-соединение А в требуемый энантиомер (8)-соединение А.
Термин «энантиомер» относится к стереоизомерным молекулам, которые являются не налагающимися зеркальными изображениями друг друга. Энантиомеры обычно обозначают с использованием стереодескрипторов (К) и (8) для описания абсолютной конфигурации в соответствии с правилами КаннаИнгольда-Прелога. Стереоизомерию можно также обозначить направлением, в сторону которого вращается поляризованный свет, с использованием или (+), либо правовращающего, для указания вращение вправо, или (-), либо левовращающего, для указания вращение влево.
Термин энантиомерный избыток (ее) хорошо известен специалисту в области стереохимии. Для смеси (+) и (-) энантиомеров, при том, что композиция дана в виде молярных, или массовых долей Р(+), или Р(-) [где Р(+)+Р(-)=1], энантиомерный избыток для Р(*) определяется как Р(+)-Р(-), а процентная доля энантиомерного избытка - как 100-[Р(+)-Р(-)]. Соотношение энантиомеров определяют как соотношение процентной доли одного энантиомера в смеси к процентной доле другого, например 80:20. В частности, настоящее изобретение относится к способу выделения метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его фармацевтически приемлемой соли из (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил] ацетата или его соли присоединения кислоты при помощи последовательных стадий:
a) смешивания (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты с подходящим количеством (8)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты или ее соли с щелочным или щелочно-земельным металлом в подходящем растворителе при повышенной температуре;
b) охлаждения смеси со стадии а) и выделения соли выпавшей метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата (8)-Ж[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовой кислоты;
c) выделения метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата из указанной выпавшей соли;
и, необязательно, переведения метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил] амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата в фармацевтически приемлемую соль.
Подразумевается, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты (8)-соединения А включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые способно образовывать (8)-соединение А и которые можно легко получить обработкой указанного соединения соответствующей кислотой.
Примеры подобных соответствующих кислот включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и так далее; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2оксопропионовая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфамовая, салициловая (т.е. 2гидроксибензойная), п-аминосалициловая, памовая и так далее.
Упомянутые выше соли присоединения кислоты (±)-соединения А можно легко получить обработкой указанного соединения соответствующей кислотой. Примеры подобных соответствующих кислот включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и так далее; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфамовая, салициловая (т.е. 2-гидроксибензойная), п-аминосалициловая, памовая и так далее.
Молярное соотношение разделяющего агента (8)-Ж[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты и количества (±)-соединения А находится в интервале от 0,5 до 1,1, а на практике для разделения 1 моль (±)-соединения А обычно используют 1,05 моль (8)-Ж[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты.
Разделяющий агент (8)-Ж[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту можно также использовать в форме ее моно- или дисолей с щелочными или щелочно-земельными металлами, в частно
- 2 018296 сти моно- и динатриевых или калиевых солей.
Выбор (±)-соединения А или его подходящей соли присоединения кислоты, а также выбор разделяющего агента (8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты или ее моно- или дисолей с щелочными или щелочно-земельными металлами определяется природой растворителя или смеси растворителей, используемой на стадии кристаллизации.
Растворитель или смесь растворителей, используемых на стадии кристаллизации, может представлять собой любой органический растворитель или смесь, в которой диастереомерная соль (8)-соединения А. (8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота имеет малую растворимость при сравнительно низкой температуре. Данный растворитель или смесь растворителей может содержать воду в количестве до 10%, но предпочтительно растворитель или смесь растворителей является безводной. Было показано, что требуемый знантиомер (8)-соединение А с высокой энантиомерной чистотой дают следующие растворители: 2-бутанон (известный также как метилэтилкетон или МЕК), 4-метил-2-пентанон (известный также как метилизобутилкетон или М1К), этилацетат и 1-пропанол. Можно также использовать смеси данных растворителей.
Поскольку (8)-соединение А имеет основные свойства, его легко можно выделить из диастереомерной соли, обрабатывая последнюю соответствующим основанием, например, таким как карбонаты или гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например карбонатом натрия, карбонатом ка лия, гидроксидом натрия и так далее, или органическими основаниями, например, такими как триэтиламин, Ν,Ν-диэтилэтанамин, пиридин и так далее.
Подходящий способ выделения (8)-соединения А из диастереомерной соли (8)-соединение Α(8)-Ν[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота заключается, например, в растворении указанной диастереомерной соли в органическом растворителе, необязательно при повышенной температуре, до получения гомогенного раствора с последующим прибавлением водного раствора, содержащего неорганическое основание, например, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидроксид аммония, и охлаждении полученной реакционной смеси, в результате чего выпадает требуемое (8)соединение А.
Другой подходящий способ выделения (8)-соединения А из диастереомерной соли (8)-соединение А.(8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота заключается, например, в растворении данной диастереомерной соли в системе растворителей, включающей в себя несмешивающийся с водой органический растворитель и подходящую щелочную водную среду, например водный раствор гидроксида натрия или водный раствор карбоната натрия, и экстрагировании водной фазы указанным несмешивающимся с водой органическим растворителем. (8)-соединение А, находящееся в слое органического растворителя, можно выделить при помощи известных в данной области методик.
(8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, находящуюся в упомянутой выше водной фазе, можно регенерировать для использования в последующем цикле разделения. В зависимости от деталей рассматриваемого способа разделения и используемого в нем растворителя, (8)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту можно использовать как таковую или перевести в подходящую солевую форму.
Далее представлен схематический обзор способа разделения настоящего изобретения.
Стадия а)
- 3 018296
В приведенной выше схеме разделяющий агент, используемый на стадии а), представляет собой (8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, которая имеет абсолютную стереохимическую конфигурацию (8). (±)-Соединение А растворяют в подходящем органическом растворителе вместе с разделяющим агентом (8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой при повышенной температуре. В растворе образуются две диастереомерные соли: (В)-соединение Α.(8)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота с абсолютной стереохимической конфигурацией (В).(8) и (8)-соединение А.(8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота с абсолютной стереохимической конфигурацией (8).(8).
(В).(8) диастереомерная соль (В)-соединение А.(8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота имеет значительно большую растворимость в органическом растворителе, чем (8).(8) диастереомерная соль (8)-соединение А.(8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота, благодаря чему последнюю можно выделить осаждением на стадии Ь), понижая температуру.
Стадия Ь).
Растворимость: (В).(8)>>(8).(8)
Выделенную (8).(8) диастереомерную соль (8)-соединение А.(8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил] глутаминовая кислота со стадии Ь) можно перевести в форму ее свободного основания (8)-соединение А, растворяя (8).(8) диастереомерную соль (8)-соединение А.(8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота в органическом растворителе, например, таком как монометиловый эфир пропиленгликоля, при повышенной температуре, для получения гомогенного раствора, с последующим добавлением водного раствора, содержащего неорганическое основание, например, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидроксид аммония, и охлаждая полученную реакционную смесь, в результате чего выпадает в осадок требуемое (8)-соединение А.
Стадия с).
Альтернативным образом, стадию с) можно осуществить, растворяя указанную (8).(8) диастереомерную соль в системе растворителей, состоящей из несмешивающегося с водой органического растворителя и подходящего щелочного водного раствора с последующим тщательным перемешиванием двух фаз и экстрагированием водной фазы указанным несмешивающимся с водой органическим растворителем. Требуемое (8)-соединение А, находящееся в слое органического растворителя, можно выделить при помощи известных в данной области методик. Подходящие несмешивающиеся с водой органические растворители представляют собой, например, хлористый метилен, этилацетат и 2-метилтетрагидрофуран.
- 4 018296
Температурные условия для методики разделения настоящего изобретения зависят от растворителя. Например, если растворителем является 2-бутанон, то используют следующие условия:
стадия а): температура находится в интервале от 60 до 65°С, стадия Ь): охлаждение в соответствии с нелинейной кривой охлаждения, в частности охлаждение до 55°С в течение 15 мин, до 17,5°С в течение 4 ч и до 17°С в течение промежутка времени от 1 до 16 ч.
При проведении способа разделения в другом растворителе специалист определит температуру для стадии а) и кривую охлаждения для стадии Ь), чтобы достичь высокоэффективного способа разделения (т.е. высокого выхода и высокой энантиомерной чистоты за одну стадию).
Необязательно, оптический антипод требуемого знантиомера (8)-соединения А, т.е. (В)-соединение А, можно рацемизовать в (±)-соединение А, которое можно затем повторно использовать в способе разделения с разделяющим агентом (8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой, чтобы получить требуемый энантиомер (8)-соединение А.
Рацемизацию (В)-соединения А можно осуществить, нагревая диастереомерную соль (В)соединение А.(8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота, находящуюся в маточном растворе стадии разделения Ь) при повышенной температуре в течение длительного периода времени, необязательно при повышенном давлении. В таких условиях диастереомерная соль (В)-соединение А.(8)Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота эпимеризуется в смесь 1:1 (В).(8) и (8).(8) диастереомерных солей, из которой (8).(8) диастереомерную соль можно выделить осаждением при понижении температуры реакционной смеси (по аналогии со стадией Ь).
Эпимеризация
Необязательно (В)-соединение А также можно рацемизовать в (±)-соединение А, растворяя (В)соединение А в подходящем растворителе, например, таком как метанол, этанол, диметилформамид, в присутствии сильного основания, например, такого как гидрид натрия, метилат натрия или третбутилат калия.
Рацемизация
(К)-соединение А
- 5 018296
Экспериментальная часть
В описанных далее методиках использованы следующие сокращения: МЕК означает метилэтилкетон (или 2-бутанон).
Пример 1.
Водный раствор гидроксида натрия (50%, 52 мл) прибавляли к раствору моногидрата мононатриевого (8)-глутамата (1 моль) в воде (437 мл). Реакционную смесь перемешивали и повышали температуру до 35-40°С. Прибавляли 4-метоксибензолхлорид (1 моль) и перемешивали реакционную смесь при мониторинге рН и температуры (экзотермическая реакция). Температуру реакционной смеси поддерживали в интервале от 50 до 80°С, а чтобы поддерживать рН реакционной смеси в интервале от 8 до 11, порциями прибавляли водный раствор гидроксида натрия (50%). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до температуры в интервале от 20 до 25°С, добавляли МЕК (1000 мл) и доводили рН до 1 при помощи концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты. Органический слой отделяли и удаляли воду азеотропной перегонкой до достижения температуры кипения МЕК. Остаток, т.е. (8)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, разбавляли МЕК (860 мл).
Пример 2.
Смесь (±)-соединения А (572 г, 1 моль), МЕК (1820 мл) и дикалайта (11 г) нагревали до температуры в интервале от 60 до 65°С и выдерживали в течение 15 мин. Смесь фильтровали. К фильтрату прибавляли раствор (8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты (1,05 моль) в МЕК (903 мл) при перемешивании реакционной смеси. Реакционную смесь охлаждали до 58°С в течение промежутка времени от 15 до 20 мин. Добавляли некоторое количество затравки (8)-соединение Α.(8)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота (1,37 г), полученной в отдельном опыте, и охлаждали реакционную смесь согласно следующему градиенту (нелинейная кривая охлаждения):
до 55°С в течение 15 мин, до 17,5°С в течение 4 ч.
После этого реакционную смесь перемешивали в течение от 1 до 16 ч при температуре 17°С. Осадок отфильтровывали и промывали МЕК (280 мл). Продукт сушили в вакууме, получая 423,8 г соли (8)соединение А.(8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота. Фильтрат оставляли.
По данным анализа методом ВЭЖХ диастереомерная чистота выделенной соли (8)-соединения А.(8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты составляет по меньшей мере 99,1 к 0,9 или выше.
Соль « (3)-соединение Α».(3)-Ν-[(4 метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота
Пример 3.
Соль (8)-соединение А.(8)-Щ(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота (1 моль) растворяли в монометиловом эфире пропиленгликоля (6000 мл) и нагревали смесь до температуры в интервале от 55 до 60°С. Затем медленно прибавляли водный раствор №ьСО3, (1,05 моль) в воде (600 мл) в течение 20 мин. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин и прибавляли воду (1800 мл) при температуре в интервале от 50 до 55°С в течение 30 мин. После перемешивания в течение 1 ч при 50°С смесь охлаждали до 20°С и перемешивали в течение 12 ч. Осадок отфильтровывали и промывали водой (860 мл). Продукт сушили в вакууме, получая 540 г (8)-соединения А.
По данным анализа методом ВЭЖХ энантиомерное соотношение (8)-соединения А составляет по меньшей мере 99,1 к 0,9 или выше.
- 6 018296
Пример 4.
Оставленный фильтрат из примера 2 нагревали при кипении в реакторе и частично удаляли растворитель выпариванием до достижения концентрации (К)-соединение А.(8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота 22-27 мас./мас.% в МЕК. После этого реактор закрывали и нагревали до температуры 100°С (внутреннее давление составляло от 3,5 до 4 бар (=350 кПа до 400 кПа) и перемешивали в течение 4 ч до его охлаждения до 58°С. Анализ реакционной смеси показывал наличие эквимолярных количеств соли (К)-соединение А.(8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота. Затем вновь полученную соль (8)-соединение А.(8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота подвергали методике примеров 2 и 3, чтобы получить (8)-соединение А.
Пример 5.
Для определения выхода и стереомерной чистоты диастереомерной соли (8)-соединение А.(8)-К[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота проводили оценку различных органических растворителей.
Смесь (±)-соединения А (1 моль) и (8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты (1 моль) в органическом растворителе нагревали до получения гомогенного раствора. Смесь оставляли остывать до 23°С в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и промывали органическим растворителем. Выход и диастереомерное соотношение выделенного (8)-соединения А.(8)-Ы-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовая кислота в случае различных растворителей представлены в приведенной ниже табл. 1 с использованием следующего аналитического метода.
Аналитический метод:
Колонка : ОА1СЕЪ СЫга1рак АЭ-КН 150x4,6 мм Ю, размер частиц 5 мкм + предколонка 10x4,0 мм Ю
Подвижная фаза : растворитель А: 20 мМ
МЩНСОз+О,1%(об./об.) диэтиламина в воде
Способ элюирования
Растворитель В: этанол : изократический
Время (минут) 0 15
%А %В 20 80 20 80
Общее время анализа
Поток
Температура
Объем ввода
Детектор : 15 минут : 1,0 мл /мин : 35°С : 10 МКЛ : длина волны: 245 нм
- 7 018296
Таблица 1
Выход и оптическая чистота осажденного (^(-соединения Ά.(8)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты
Растворитель (концентрация « (+) - соединения А») Выход (%) Оптический выход (%) Диастереомерное соотношение
ΜΙΚ (4 л на моль) 51,2 86,1 84,1:15,9
ΜΙΚ (5 л на моль) 39,1 73,2 93,6:6,2
МЕК (5 л на моль) 42 82,9 98,7:1,3
МЕК (3 л на моль) 38 74,1 97,5:2,5
1-Пропанол (3 л на моль) 49,4 86,5 87,6:12,4
1-Пропанол (6 л на моль) 91,0 91,0 92,1:7,9
Этилацетат (5 л на моль) 49, е 91,0 91,4:8,6
Выход (%) : Соотношение выделенного осадка к количеству исходных веществ (в случае 1 моль «(+}-соединения А») в методике кристаллизации
Оптический выход (%): Соотношение выделенного «(3)соединения А»).(5)-Ν-[ (4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты относительно его исходного количества в данной методике
Диастереомерное Соотношение процентной доли соотношение: диастереомерной соли «(3)соединение А») . (3)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота и процентной доли диастереомерной соли «(К) соединение А»).(3)-Ν-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ выделения метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил] амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его фармацевтически приемлемой соли из (±)-метилфенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты последовательными стадиями:
а) смешивания (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты с (8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой или ее щелочной или щелочно-земельной солью, где молярное соотношение количества (8)-№[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты к количеству (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата находится в интервале от 0,5 до 1,1, в растворителе, выбранном из 2-бутанона, 4-метил-2-пентанона, этилацетата и 1-пропанола
- 8 018296 или их смеси при повышенной температуре в интервале от 60 до 65°С;
b) охлаждения смеси со стадии а) и выделения соли выпавшего метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.(8)-Ы-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовой кислоты и оставления фильтрата, содержащего соль (2В)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(8)-Ы-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовой кислоты,
c) выделения метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата из указанной выпавшей соли и, необязательно, переведения метил(28)-фенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино] фенил] -1 -пиперидинил]ацетата в фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, в котором растворителем на стадии а) является 2-бутанон.
3. Способ по п.2, в котором смесь на стадии Ь) охлаждают в соответствии с нелинейной кривой охлаждения.
4. Способ по п.3, в котором кривая охлаждения включает в себя охлаждение до 55 °С в течение 15 мин, до 17,5°С в течение 4 ч и до 17°С в течение промежутка времени от 1 до 16 ч.
5. Способ по п.4, где молярное соотношение составляет 1,05.
6. Способ по п.1, в котором соль (8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты с метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетатом переводят в форму ее свободного основания на стадии с) растворением указанной соли в органическом растворителе - монометиловом эфире пропиленгликоля при повышенной температуре с последующим добавлением водного раствора, содержащего неорганическое или органическое основание, выбранное из гидроксида натрия, карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида аммония, охлаждением полученной реакционной смеси и выделением выпавшего в осадок метил(28)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил] карбонил] амино]фенил] -1 -пиперидинил] ацетата.
7. Способ по п.1, в котором соль метил(2В)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(8)-Ы-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты, находящуюся в фильтрате, оставленном на стадии Ь), эпимеризуют в соль (±)метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(8)-Ы-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовой кислоты, нагревая фильтрат при повышенной температуре 100°С в течение продолжительного времени, необязательно, при повышенном давлении от 350 до 400 кПа.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201171476A 2009-05-29 2010-05-27 Разделение (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата EA018296B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09161460 2009-05-29
PCT/EP2010/057319 WO2010136526A1 (en) 2009-05-29 2010-05-27 Resolution of (±)-methyl phenyl[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)-2-biphenylyl]carbonyl]amino]phenyl]-1-piperidinyl]acetate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171476A1 EA201171476A1 (ru) 2012-05-30
EA018296B1 true EA018296B1 (ru) 2013-06-28

Family

ID=40973200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171476A EA018296B1 (ru) 2009-05-29 2010-05-27 Разделение (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8461341B2 (ru)
EP (1) EP2435406B1 (ru)
JP (1) JP5596134B2 (ru)
KR (1) KR101658880B1 (ru)
CN (1) CN102448934B (ru)
AU (1) AU2010251910B2 (ru)
CA (1) CA2757702C (ru)
CY (1) CY1114406T1 (ru)
DK (1) DK2435406T3 (ru)
EA (1) EA018296B1 (ru)
ES (1) ES2412081T3 (ru)
HR (1) HRP20130393T1 (ru)
PL (1) PL2435406T3 (ru)
PT (1) PT2435406E (ru)
SI (1) SI2435406T1 (ru)
WO (1) WO2010136526A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0142191A2 (en) * 1983-11-09 1985-05-22 Janssen Pharmaceutica N.V. A process for isolating levamisole from tetramisole
WO2002020501A2 (en) * 2000-09-04 2002-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
WO2002081460A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Lipid lowering biphenylcarboxamides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0142191A2 (en) * 1983-11-09 1985-05-22 Janssen Pharmaceutica N.V. A process for isolating levamisole from tetramisole
WO2002020501A2 (en) * 2000-09-04 2002-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
WO2002081460A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Lipid lowering biphenylcarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010136526A1 (en) 2010-12-02
CA2757702A1 (en) 2010-12-02
CA2757702C (en) 2016-10-11
EP2435406B1 (en) 2013-03-06
US20120071660A1 (en) 2012-03-22
PL2435406T3 (pl) 2013-07-31
US8461341B2 (en) 2013-06-11
EP2435406A1 (en) 2012-04-04
CN102448934B (zh) 2014-04-02
HRP20130393T1 (hr) 2013-05-31
KR20120016246A (ko) 2012-02-23
KR101658880B1 (ko) 2016-09-30
AU2010251910B2 (en) 2014-07-10
DK2435406T3 (da) 2013-05-13
EA201171476A1 (ru) 2012-05-30
JP5596134B2 (ja) 2014-09-24
CY1114406T1 (el) 2016-08-31
SI2435406T1 (sl) 2013-06-28
CN102448934A (zh) 2012-05-09
JP2012528118A (ja) 2012-11-12
ES2412081T3 (es) 2013-07-10
AU2010251910A1 (en) 2011-11-03
PT2435406E (pt) 2013-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7888511B2 (en) Method of preparing esomeprazole and salts thereof
WO1998029409A1 (fr) Sels d'addition acides de compose de piperidine optiquement actif et procede de production associe
BRPI0609888A2 (pt) processo para resolver dinamicamente um ácido (r) - ou (s) - mandélico opcionalmente substituìdo
US20140046068A1 (en) Method of synthesizing bepotastine or benzenesulfonic acid salt thereof and intermediates used therein
JP2009509958A (ja) ナフチルアルキルアミンによるα−（フェノキシ）フェニル酢酸誘導体の分割
JP2007524614A (ja) α−（フェノキシ）フェニル酢酸誘導体の分割
CN110467580B (zh) 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法
BRPI0808570B1 (pt) Processo para a preparação de inibidores de glyt-1
EA018296B1 (ru) Разделение (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата
US20120029226A1 (en) Method for the synthesis of chiral alpha-aryl propionic acid derivatives
JP5069690B2 (ja) 酸と第四級アンモニウムとの塩を調製するための新規な方法
WO2011010579A1 (ja) 光学活性ニペコタミドの製造方法
CN109689620B (zh) 拆分巴氯芬盐的方法
JP2020083892A (ja) ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶及びその製造方法
Pallavicini et al. Entrainment resolution of carnitinamide chloride
RU2792894C2 (ru) Способ обусловленной дифференциальной растворимостью асимметрической трансформации замещенных 2h-хромен-3-карбоновых кислот
US20210188757A1 (en) Efficient crystallization process for preparing ultrapure treprostinil and crystal prepared therefrom
JP2616211B2 (ja) 光学活性１，２―プロパンジアミンの製法
MXPA06004650A (es) Nuevo procedimiento para preparar un derivado de 2-morfinol opticamente puro.
WO2024018395A1 (en) Methods and intermediates for preparing 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
JP2003231683A (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造法
JPH10195015A (ja) ２−ベンジルコハク酸化合物の光学分割方法
JPH023627A (ja) 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法
WO2011034014A1 (ja) ３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法
JPH111453A (ja) シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM