EA016660B1 - Способ лечения меланомы - Google Patents
Способ лечения меланомы Download PDFInfo
- Publication number
- EA016660B1 EA016660B1 EA200802136A EA200802136A EA016660B1 EA 016660 B1 EA016660 B1 EA 016660B1 EA 200802136 A EA200802136 A EA 200802136A EA 200802136 A EA200802136 A EA 200802136A EA 016660 B1 EA016660 B1 EA 016660B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- day
- treatment
- dose
- tumor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В изобретении описан способ лечения, предупреждения, ингибирования, уменьшения меланомы или замедления роста клеток меланомы, заключающийся в том, что индивидууму вводят в эффективном количестве иммуномодуляторное соединение D-глутамил-L-триптофан (SCV-07).
Description
Заявка на данный патент притязает на приоритет предварительной заявки США № 60/793243, поданной 20 апреля 2006 г.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению меланомы.
Описание существующего уровня техники
Меланома представляет собой злокачественную опухоль меланоцитов. Главным образом, она представляет собой опухоль кожи, но она встречается также, хотя менее часто, в меланоцитах глаза (увеальная меланома). Хотя она, по-видимому, представляет собой одну из редких форм рака кожи, меланома является причиной большинства смертей, связанных с раком кожи. Несмотря на многолетние интенсивные лабораторные и клинические исследования, в настоящее время единственным эффективным лечением является хирургическое иссечение первичной опухоли до достижения ею толщины, превышающей 1 мм.
Ежегодно в мире возникает 160000 новых случаев заболевания кожной меланомой, причем наиболее часто она встречается у людей белой расы. Она является наиболее распространенной в популяции людей белой расы, которые живут в солнечном климате. Согласно данным ВОЗ в мире ежегодно регистрируется примерно 48000 смертей, связанных со злокачественной меланомой.
Для диагностики меланомы требует опыт, поскольку на ранних стадиях она может выглядеть идентично безопасному родимому пятну или совсем не иметь никакой окраски. Родимые пятна, которые имеют неопределенную окраску и форму, должны вызывать подозрение в качестве злокачественной меланомы или предракового повреждения.
Современные пути лечения включают хирургическое удаление опухоли и сопутствующее лечение; химио-, и/или иммунотерапию, и/или лучевую терапию.
В целом, риск развития меланомы у индивидуума зависит от двух групп факторов: врожденных и связанных с окружающей средой. Врожденные факторы обычно связаны с семейным анамнезом индивидуума и наследуемым генотипом, а наиболее важным фактором окружающей среды является солнечное облучение.
Эпидемиологические исследования позволили сделать заключение о том, что ультрафиолетовое облучение (УФА и УФВ) представляет собой основной фактор, обусловливающий развитие меланомы. УФ-излучение вызывает повреждение ДНК клеток, которое при отсутствии репарации может приводить к мутациям в генах клетки. При делении клеток эти мутации могут передаваться в новые поколения клеток. Если мутации затрагивают онкогены или гены-супрессоры опухолей, то скорость митоза несущих мутации клеток может становиться неконтролируемой, что приводит к образованию опухоли. Случающееся время от времени избыточное солнечное облучение (приводящее к солнечному ожогу) может являться причиной возникновения меланомы. Другими факторами являются мутации, приводящие к полной потере генов-супрессоров опухоли. Применение соляриев (с глубоко проникающими УФАлучами) связывают с развитием различных видов рака кожи, включая меланому.
Возможными важными определяющими риск элементами являются интенсивность и продолжительность солнечного облучения, возраст, при котором произошло солнечное облучение, и уровень кожной пигментации. Облучение в детском возрасте является более важным фактором риска, чем облучение во взрослом возрасте. Об этом свидетельствуют результаты изучения миграции в Австралии, в которых установлено, что для человека характерна тенденция сохранения профиля риска, соответствующего стране его рождения, если он переселился в Австралию во взрослом возрасте. Индивидуумы, которые имели солнечные ожоги с образованием волдырей или отшелушивающиеся солнечные ожоги (особенно в первые 20 лет жизни), имеют существенно больший риск возникновения меланомы.
Белокурые и рыжие люди, люди с множественными нетипичными родимыми пятнами или диспластическими родимыми пятнами и люди, родившиеся с гигантскими наследственными меланоцитными родимыми пятнами, имеют повышенный риск.
Наличие в семейном анамнезе случаев меланомы существенно повышает риск у человека, поскольку в семьях, склонных к возникновению меланомы, выявлены мутации в СОКИЗЛ, СЭК4 и некоторых других генов. Пациенты, в анамнезе которых имеется только одна меланома, имеют повышенный риск развития других первичных опухолей.
Случаи возникновения меланомы возросли в последние годы, однако не ясно, связано ли это с изменениями поведения, окружающей среды или с ранним выявлением таких случаев.
Семейная меланома является генетически гетерогенной и локусы, связанные с семейной меланомой, идентифицированы на хромосомных плечах 1р, 9р и 12ц. Несколько генетических факторов связаны с патогенезом меланомы. Ген-супрессор 1 множественной опухоли (ί.ΌΙ<Ν2Α/ΜΤ81) кодирует р161ИК4а, низкомолекулярный белок-ингибитор циклинзависимых протеинкиназ (СЭК), который локализован в локусе р21 человеческой хромосомы 9.
В данной области сохраняется необходимость в разработке способов лечения, предупреждения, ингибирования или уменьшения меланомы.
- 1 016660
Краткое изложение сущности изобретения
Предложено лечение, предупреждение, ингибирование, уменьшение меланомы, или замедление роста клеток меланомы путем введения индивидууму эффективного количества иммуномодуляторного соединения Ό-глутамил-Ь-триптофан (8СУ-07).
Краткое описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг. 1 - графическое изображение данных о росте опухоли, полученных в одном из вариантов опытов с использованием различных доз;
на фиг. 2 - графическое изображение данных о массе опухоли, полученных в одном из вариантов опытов с использованием различных доз.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является способ обработки с целью лечения, предупреждения, ингибирования или уменьшения меланомы, заключающийся в том, что вводят иммуномодуляторное соединение Ό-глутамил-Ь-триптофан (8СУ-07) млекопитающему, предпочтительно больному человеку.
Это соединение можно вводить в любой эффективной дозе, например в дозах примерно 0,001-1000 мг, предпочтительно примерно 0,1-100 мг и наиболее предпочтительно примерно 10 мг. Дозы можно вводить один или несколько раз в неделю, например ежедневно, путем введения доз один или несколько раз в день. Дозы можно вводить любым приемлемым путем, в том числе орально, назально, трансдермально, подъязычно, путем инъекции, периодической инфузии, непрерывной инфузии и т.п. Дозы можно вводить путем внутримышечной инъекции, хотя можно применять другие формы инъекции и инфузии и другие формы введения, такие как оральная или назальная ингаляция, или можно использовать прием внутрь оральным путем. Можно применять аэрозоли, растворы, суспензии, дисперсии, таблетки, капсулы, сиропы и т.д.
Дозы можно измерять также в миллиграммах на килограмм веса тела индивидуума, в этом случае дозы составляют примерно 0,00001-100 мг/кг, более предпочтительно примерно 0,01-10 мг/кг.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения соединение 8СУ-07 можно вводить индивидууму так, чтобы практически непрерывно поддерживать его эффективное количество в кровеносной системе в процессе терапевтического или профилактического лечения. Хотя под объем настоящего изобретения подпадают существенно более продолжительные периоды лечения, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения практически непрерывно поддерживают эффективное количество этого соединения в кровеносной системе пациента в течение периодов лечения, составляющих по меньшей мере примерно 6, 10, 12 ч или более. В других вариантах осуществления изобретения периоды лечения составляют по меньшей мере примерно один день или даже несколько дней, например неделю или более. Однако считается, что периоды лечения, как они определены выше, в течение которых практически непрерывно поддерживается эффективное количество соединения 8СУ-07 в кровеносной системе пациента, могут чередоваться с периодами без обработки, которые имеют аналогичную или другую продолжительность.
Согласно одному из вариантов осуществления Ό-глутамил-Ь-триптофан (8СУ-07) вводят индивидууму путем непрерывной инфузии, например внутривенной инфузии, в течение периода лечения так, чтобы практически непрерывно поддерживать его эффективное количество в кровеносной системе индивидуума. Инфузию можно осуществлять с помощью любых приемлемых устройств, таких как мининасос.
В другом варианте можно поддерживать режим инъекции соединения Ό-глутамил-Ь-триптофан (8СУ-07) так, чтобы практически непрерывно поддерживать его эффективное количество в кровеносной системе индивидуума. Приемлемые режимы инъекции могут включать инъекцию каждые 1, 2, 4, 6 ч и т.д. так, чтобы практически непрерывно поддерживать эффективное количество пептидного иммуномодулятора в кровеносной системе индивидуума во время периода лечения.
Хотя подразумевается, что в процессе его непрерывной инфузции введение следует осуществлять в течение более длительного периода времени, согласно одному из вариантов осуществления изобретения непрерывную инфузию Ό-глутамил-Ь-триптофана (8СУ-07) можно использовать в течение периода обработки, составляющего по меньшей мере примерно 1 ч. Более предпочтительно непрерывную инфузию осуществляют в течение более продолжительных периодов времени, составляющих по меньшей мере примерно 6, 8, 10, 12 ч или более. В других вариантах осуществления изобретения непрерывную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере примерно одного дня и даже в течение нескольких дней, например в течение одной недели или более.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение 8СУ-07 присутствует в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода для инъекций, физиологический раствор или аналогичные носители, в концентрациях, составляющих примерно 0,001-1000 мкг/мл, более предпочтительно примерно 0,1-100 мкг/мл.
Эффективные его количества можно определять путем стандартных экспериментов по титрованию доз.
- 2 016660
Пример 1.
Введение.
8СУ-07 (у-О-глутамил-1-триптофан) представляет собой синтетический дипептид, у которого выявлена иммуномодуляторная активность, заключающаяся в усилении Т-клеточной дифференцировки и функции, т.е. биологических процессов, которые необходимы для контроля ίη νίνο роста опухоли.
Одним из важнейших открытий, сделанных в последнее десятилетие, является тот факт, что смещение иммунного ответа с фенотипа ТН-(СП4+-Т-клетки)-типа один (ТН1) к типу два (ТН2) способствует снижению клеточного противоракового иммунитета и что цитокины играют основную роль в развитии опухолей путем регуляции размножения ТН1- и ТН2-клеток.
В проведенных ранее исследованиях 8СУ-07 установлено, что это иммуномодуляторное соединение стимулирует сдвиг Т-клеток-хелперов в сторону ТН1-подобного иммунного ответа и что производство ΙΕΝ-γ как тимусными, так и селезеночными клетками, а также его титр в сыворотке повышаются в результате обработки 8СУ-07.
Меланома является прототипом иммуногенной опухоли, для лечения которой используют различные типы иммунотерапии. Ранее заявители изучали биологическую активность 8СУ-07 ίη νίΐτο и ίη νίνο с использованием модели мышиной меланомы линии В16.
Методы.
Опухоли индуцировали путем инъекции 1 х 106 клеток меланомы линии В16 подкожно в заднюю лапу сингенных мышей линии С57/В16. Мышей произвольно разделяли на 5 групп по 10 животных и обрабатывали 8СУ-07 в дозах 0,001, 0,01 или 0,10 мг/кг, которые вводили ежедневно ί.ρ. в течение 3 дней подряд в течение двух недель, начиная обработку через 3 дня после имплантации опухоли. Мышей в контрольной группе обрабатывали физиологическим раствором или дакарбазином (ЭТ1С) в дозе 50 мг/кг ί.ρ. в течение 3 дней. Рост опухолей оценивали каждые 3 дня с помощью штангенциркуля и массу опухоли определяли после гибели.
Опыты по оценке клеточной чувствительности ίη νίίτο осуществляли на клетках линии В16. Клетки меланомы на стадии субконфлюэнтности собирали, суспендировали в полной среде и высевали в 24луночные планшеты (10 клеток в конечном объеме 2 мл/лунку). Клетки обрабатывали, используя на каждую повторность по три лунки, возрастающими концентрациями 8СУ-07 в диапазоне от 0,1 до 100 мкг/мл с последующим культивированием в течение 24, 48 или 72 ч. Пролиферацию и жизнеспособность клеток определяли с помощью метода вытеснения трипанового синего путем подсчета клеток вручную с помощью гемоцитометра.
Апоптоз оценивали с помощью анализа ДНК проточной цитометрией. Для каждой концентрации 8СУ-07 прикрепившиеся клетки отделяли от планшетов обработкой трипсином, объединяли с флотирующими клетками и фиксировали с помощью 50% ацетона: метанола (1:4) в ЗФР. Клетки суспендировали (1х106/мл) в ЗФР, содержащем 50 мкг/мл пропидия йодида (ΡΙ) и 100 ед. Кимбрелла/мл РНКазы и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 30 мин. Содержание ДНК в лунке оценивали по флуоресценции ΡΙ на линейной шкале с помощью проточного цитометра ЕАС8саи (фирма ВссЮп & ΟχΚίηβοη. Сан-Хосе, шт. Калифорния). Для апоптозных клеток характерно пониженное окрашивание в красном флуоресцентном канале, ниже, чем для находящихся на стадии С0/С1 популяции здоровых диплоидных клеток, и они характеризуются широким пиком, который соответствует гиподиплоидной фазе, из-за фрагментации ДНК в результате событий, связанных с апоптозом. Этот пик легко отличить от узкого пика, соответствующего клеткам с диплоидной ДНК. Таким образом, фракцию апоптозных клеток рассчитывали путем интеграции пре-С1-пика.
Результаты.
Ιη νίνο.
Мышам инъецировали клетки меланомы линии В16 и разделяли на 5 групп по 10 мышей в каждой. Контрольным мышам вводили путем инъекции физиологический раствор или дакарбазин (ЭТ1С). Воздействие различных доз 8СУ-07 оценивали по скорости роста опухоли и времени выживания.
Результаты свидетельствуют о том, что 8СУ-07 ингибировал рост опухоли в зависимости от дозы, что проиллюстрировано в табл. А. Через 24 дня ингибирование роста опухоли составляло 6, 22,6 и 42,7% при обработке дозами 0,001, 0,01 и 0,1 мг/кг соответственно по сравнению с контролем (обработка ЭТ1С приводила к 19,0%-ному ингибированию).
- 3 016660
Таблица А
Количество дней после инокуляции опухоли | ||||||
День 10 | | День 17 | День 24 | День 24 | |||
Группы | Применяемая для обработки доза (мг/кг) | Средний объем опухоли (мм1 ± СКО) | ||||
Забуренный физиологический раствор | 560 + 120 | 661 ± 180 | 930 + 240 | % относительно контроля | ||
ОТ1С | 50 | 480 ± 13 | 545 ± 170 | 760 ± 220 | 19 | |
8СУ-07 | 0,001 | 540± 180 | 625 ±270 | 880 ±240 | 5,5 | |
8СУ-07 | 0,01 | 490 ± 120 | 581 ±210 | 720+ 150 | 22,6 | |
5СУ-07 | 0,10 | 420 + 150 | 495 ±190 | 533 ± 170 | 42,7 |
Средняя масса опухоли была на 35% ниже у животных, обработанных самой высокой дозой 8СУ07, при этом она была ниже на 20% при использовании более низких доз и на 15% при использовании ОТ1С.
Время выживания мышей в различных опытных группах оценивали в течение вплоть до 30 дней после инъекции опухоли. Через 26 дней 21% животных, обработанных самой высокой дозой 8СУ-07, были живы и находились в хорошем состоянии, хотя имели опухоли. В группах, обработанных более низкими дозами или ΌΤΚ.'. не было выживших животных.
Ιη νίίτο.
Антипролиферативную активность 8СУ-07 оценивали по росту меланомы линии В16 путем прямого подсчета клеток после культивирования в течение 24 и 48 ч. Результаты репрезентативного эксперимента свидетельствуют о том, что 8СУ-07 индуцировал в зависимости от дозы ингибирующее действие на рост клеток линии В16. При низкой концентрации 8СУ-07 его действие было практически цитостатическим, в то время как при использовании в более высокой концентрации (100 мкг/мл) 8СУ-07 обладал токсическим действием, резко снижая количество жизнеспособных клеток. Однако при применении анализа методом проточной цитометрии с использованием пропидия йодида не было выявлено никакого значительного воздействия 8СУ-07 на процент гибели апоптозных клеток.
Заключение.
Полученные результаты свидетельствуют об ингибировании роста клеток меланомы как ίη νίίτο, так и ίη νίνο и свидетельствуют о том, что обработка 8СУ-07 может представлять собой возможную терапевтическую стратегию вследствие модуляции провоопухолевого ответа хозяина и непосредственного уничтожения опухолевых клеток.
Пример 2.
Противоопухолевая активность 8СУ-07 на мышиной модели меланомы В16.
Сокращения.
ΌΤΚ.’ - дакарбазин;
Р - женская особь;
г - грамм;
ΙΡ - степень ингибирования;
кг - килограмм;
Ь - длина;
М - мужская особь;
мл - миллилитр;
СКО - стандартное отклонение;
А - ширина.
Краткое изложение.
В этом опыте оценивали противоопухолевое воздействие 8СУ-07 на модели мышиной миеломы линии В16. В целом 60 мышам линии С57/ВБ6, 30 самцов и 30 самок, имплантировали подкожно клетки мышиной миеломы линии В16 с последующей обработкой в течение 14 дней подряд. 8СУ-07 вводили путем подкожной инъекции 5 группам мышей линии С57/ВБ6 соответственно в дозах 0 (группа 1: обработанная наполнителем контрольная группа), 0,01 (группа 3), 0,1 (группа 4), 1,0 (группа 5) и 5,0 мг/кг/день (группа 6), в течение 14 дней подряд (дни 1-14). Мышам группы 2 (группа, представляющая собой положительный контроль) подкожно вводили дакарбазин (ОТ1С), 50 мг/кг/день со дня 1 до дня 14. Массу опухолей определяли в день 17 после умерщвления.
В процессе эксперимента ни в одной из опытных групп не было выявлено случаев гибели животных.
Статистическая обработка результатов по оценке веса тела показала, что не обнаружено существенных различий между группами, обработанными 8СУ-07, и контрольной обработанной наполнителем группой, что свидетельствует об отсутствии у 8СУ-07 воздействия на прибавление веса. Однако результаты свидетельствуют о существенном ингибировании прибавления веса (Р<0,01) в обработанной ЭТ1С группе, что, по-видимому, является результатом токсичности ЭТ1С.
- 4 016660
В день 3 и в день 6 во всех группах размер опухолей не поддавался измерению. Средний размер опухолей в группах, обработанных 8СУ-07, в день 9 не существенно отличался при сравнении с контрольной обработанной наполнителем группой. В день 12 средние размеры опухолей в группе 3, группе 5 и группе 6 были существенно ниже, чем в группе 1. Хотя средний размер опухолей в группе 4 в день 12 оказался меньше, чем в группе 1, результаты не являются статистически значимыми. В день 15 средние размеры опухолей в группе 3, группе 4, группе 5 и группе 6 были меньше, чем в группе 1, но только результаты, полученные для группы 5 и группы 6, являются статистически значимыми. Ингибирование скорости роста опухолей с помощью 8СУ-07 в группе 6 (самая высокая доза) в день 15 составляло 30,2%, что свидетельствует о существенном (р=0,01) ингибировании роста опухолей по сравнению с контрольной обработанной наполнителем группой. В группе 5 (доза 1,0 мг/кг 8СУ-07) также обнаружено существенное ингибирование роста опухоли (16,5%) в конце периода обработки в день 15. Кривые роста опухолей также свидетельствуют о том, что опухоли растут медленнее у обработанных 8СУ-07 животных по сравнению с контрольной обработанной наполнителем группой. У животных в группе, представляющей собой положительный контроль, обнаружено существенное снижение средних размеров опухолей. В этой группе ингибирование скорости роста опухолей составляло 96,9, 98,8 и 95,1% в день 9, день 12 и день 15 соответственно. Это доказывает, что применяемая в этом эксперименте модель опухоли является полностью пригодной.
В день 17 средние массы опухолей во всех обработанных 8СУ-07 группах оказались ниже, чем в контрольной обработанной наполнителем группе. Однако только результаты, полученные для группы 3, группы 5 и группы 6, являются статистически значимыми. Ингибирование скорости роста опухоли в группе 6 составляло 30,8% (р=0,015) по сравнению с группой 1. В группе 3 и группе 5 также обнаружено существенное ингибирование роста опухолей на 27,5 и 23,5% соответственно. У животных в группе, представляющей собой положительный контроль, обнаружено существенное снижение средней массы опухолей. В этой группе ингибирование скорости увеличения массы опухолей составляло 85,0% в день 17.
Таким образом, применяемая в этом эксперименте модель опухоли является полностью пригодной. Введение 8СУ-07 один раз в день в течение 14 дней подряд путем подкожной инъекции является эффективным в отношении роста опухоли мышиной миеломы линии В16. Масса опухолей в трех обработанных тестируемой субстанцией группах была существенно снижена по сравнению с массой в контрольной обработанной наполнителем группе. Средний вес тела животных во всех обработанных 8СУ-07 группах не существенно отличался от веса тела в контрольной обработанной наполнителем группе после обработки 8СУ-07, что подтверждает отсутствие токсичности изучаемой субстанции. Однако хотя обработка применяемым в качестве положительного химиотерапевтического контроля ΌΤΙί.' приводила к существенному снижению размера и массы опухолей по сравнению с контрольной обработанной наполнителем группой, такая обработка приводила к существенному ингибированию прибавления веса. Данные, полученные в этом эксперименте, свидетельствуют о том, что 8СУ-07 при использовании в дозах 0,01, 1,0 и 5,0 мг/кг/день в течение 14 дней существенно снижал рост опухолей меланомы линии В16 без токсического воздействия на прибавление веса тела.
Введение.
Настоящее исследование было осуществлено с использованием трансплантируемой мышиной меланомы линии В16 в качестве модели для оценки эффективности 8СУ-07 в качестве потенциального противоопухолевого агента.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования была оценка потенциального противоопухолевого действия 8СУ07 на мышиной модели меланомы линии В16 при его введении подкожно в дозах 0, 0,01, 0,1, 1,0 и 5,0 мг/кг соответственно в течение 14 дней подряд.
Материалы и методы.
Тестируемая и контрольная субстанции.
Композиция тестируемой субстанции.
Тестируемую субстанцию 8СУ-07 получали от спонсора, растворяли в забуференном физиологическом растворе (ЗФР, 37 мМ, КС1: 2,7 мМ; К2НРО4: 1,4 мМ; Ыа2НРО4: 10,1 мМ, рН 7,0) с получением соответствующей указанной в таблице по планированию эксперимента дозы. Композицию держали на льду, защищая от действия света, и применяли в пределах одной недели. Для проведения указанного двухнедельного эксперимента требовалось два свежеприготовленных препарата.
Субстанция, применяемая в качестве положительного контроля.
Дакарбазин (ΌΤΙΕ) служил в качестве применяемой в качестве положительного контроля субстанции. Его получали от фирмы 8|§та-А1йпс11 (номер кода: Ό2359) и разделяли на аликвоты по 10 мг/пузырек. Перед применением содержимое одного флакона растворяли в ЗФР с получением дозы, которая соответствовала дозе, указанной в таблице по планированию эксперимента. Композицию держали на льду, защищая от действия света, и применяли в пределах одной недели. Для проведения указанного двухнедельного эксперимента требовалось два свежеприготовленных препарата.
- 5 016660
Система тестирования и содержание животных.
Клетки меланомы.
Клетки мышиной миеломы линии В16 получали из Центра клеточных культур Китайской академии медицинских наук (САМ8; Пекин, Китайская Народная Республика).
Система тестирования.
Тридцать самцов и тридцать самок здоровых несенсибилизированных мышей линии С57ВЬ/6 получали из Научно-исследовательского института лабораторных животных (I П5(11и(с оГ ЬаЬога!огу Ашта1 8с1епсе), САМ8, Пекин, Китайская Народная Республика. В начале эксперимента возраст животных составлял 6 недель и вес от 18 до 22 г.
Содержание животных.
Животных содержали группами в автоклавированных клетках типа коробки для обуви с подстилкой из автоклавированных древесных стружек. Температуру в виварии поддерживали на уровне от 22 до 25°С, а относительную влажность поддерживали на уровне 40-60%. Поддерживали световой цикл 12 ч света/12 ч темноты за исключением связанных с проведением эксперимента ситуаций. Животные имели свободный доступ к стерильной воде и корму для грызунов 8с1еисе Аи51га11а Ипйек ЕГГогК Все животные проходили акклиматизацию в течение 3 дней перед инокуляцией опухоли.
Экспериментальные процедуры.
Препарат опухолевых клеток.
Согласно процедурам, принятым при асептическом культивировали тканей, один пузырек с клетками меланомы линии В1 (полученный из Центра клеточных культур САМ8) подвергали оттаиванию и центрифугировали при 1000 об/мин, 20-25°С в течение 5 мин. Клеточный дебрис суспендировали в 0,10,5 мл физиологического раствора (N8) и инъецировали подкожно в правую подмышечную ямку каждой мыши (примерно 1 х 106 клеток/мышь). Когда диаметр опухоли достигал примерно 1 см (измерение с помощью штангенциркуля с нониусом), животных умерщвляли путем асфиксии СО2 и опухоли вырезали. Опухолевые клетки суспендировали в указанном выше физиологическом растворе и цикл адаптации клеток повторяли еще раз.
Инокуляция опухолевых клеток.
В день 0 1х106 В16-клеток в объеме 0,1 мл физиологического раствора инъецировали подкожно в правую подмышечную область мыши. День, в который проводили инокуляции опухоли, обозначали как день 0.
План эксперимента и схема обработки.
В день 1 животных произвольно распределяли на различные группы на основе их веса тела так, чтобы не было статистически значимых различий между средним весом тела в группах. Введение доз начинали в день 1. Тестируемую субстанцию вводили один раз в день в течение 14 дней подряд путем подкожной Цс) инъекции в объемной дозе 0,1 мл/20 г веса тела. Наполнитель также вводили один раз в день в течение 14 дней подряд путем 5с-инъекции в такой же объемной дозе. Положительный контроль, т.е. ΩΤΙΤ'. вводили ежедневно путем ί.ρ.-инъекции в такой же объемной дозе.
Каждую подлежащую лечению группу обрабатывали согласно различным схемам обработки, которые представлены ниже в таблице.
Таблица 1
План эксперимента
№ группы | Обработка | Количество животных | Доза (мг/кг) | Частота введения доз | Дни обработки | Период наблюдения | День аутопсии |
1 | наполнительконтроль (ЗФР) | 10 | 0 | ежедневно, | день 1 день 14 | день 0-день 16 | день 17 |
2 | положительный контроль (дакарбазин; ОТ1С) | 10 | 50 | ежедневно, зс | |||
3 | 8СУ-07 | 10 | 0.01 | ежедневно, зс | |||
4 | 8СУ-07 | 10 | 0.1 | ежедневно, зс | |||
5 | 8СУ-07 | 10 | 1.0 | ежедневно, зс | |||
6 | 8СУ-07 | 10 | 5.0 | ежедневно, 5С |
5с - подкожно.
Оценка противоопухолевой активности.
В течение периода наблюдения размеры опухолей и вес тела измеряли один раз в 3 дня в процессе эксперимента: размер опухоли оценивали с помощью штангенциркуля, а вес тела с помощью лабораторных весов. Ежедневного фиксировали данные обследования, касающиеся смертности и заболеваемости. Животных умерщвляли путем асфиксии СО2 в день 17. Опухоли вырезали, отделяли и взвешивали.
- 6 016660
Объем опухоли рассчитывали по следующей формуле:
Объем опухоли=длинах ширинах ширина/2.
Степень ингибирования объема опухоли (ΙΚ) рассчитывали по следующей формуле:
Ж.(ТУ) (τν наполнитель - ТУ обработка лекарственным средством)/ТУ наполнитель х 10%.
ТУ обозначает объем опухоли в день измерения.
Противоопухолевую активность тестируемой субстанции оценивали по массе опухоли. Массу опухоли каждой мыши определяли после умерщвления и степень ингибирования роста массы опухоли рассчитывали по следующей формуле:
1К(ТА)=(масса опухоли наполнитель - масса опухоли обработка лекарственным средством)/масса опухоли наполнительх 100%
Средние значения и стандартные отклонения рассчитывали с помощью программы Ехсе1 и ΐ-критерия Стьюдента.
Статический анализ.
Для каждой группы (обрабатываемой 8СУ-07 в каждой дозе, контрольной, обрабатываемой наполнителем, и контрольной, обрабатываемой ЭТ1С) осуществляли межгрупповой сравнительный анализ объема опухолей, массы опухолей и веса тела с помощью ΐ-критерия Стьюдента. Значения Р менее 0,05 рассматривали как статистически значимые.
Хранение и архивирование полученных данных.
Все полученные в этом эксперименте данные обобщали и регистрировали. Место хранения: Институт фундаментальных проблем медицины (1и81йи1е о£ Ваис Ме6юа1 8с1еисе5), РИМС & САМ8.
Результаты и их обсуждение.
Смертность.
В процессе эксперимента ни в одной из опытных групп не было выявлено случаев гибели живот ных.
Размер опухолей.
Статически обработанные данные о размерах опухолей представлены в таблицах. Кривые роста опухолей приведены на фиг. 1.
Как видно из табл. 2-6, в день 3 и день 6 размеры опухолей во всех группах были меньше предела измерения. В день 9 различие между средними размерами опухолей в группах, обработанных 8СУ-07, и контрольной обработанной наполнителем группе было статистически незначимым. В день 12 средние размеры опухолей в группе 3, группе 5 и группе 6 были существенно ниже, чем в группе 1. Хотя средний размер опухолей в группе 4 в день 12 оказался меньше, чем в группе 1, результаты не являются статистически значимыми. В день 15 средние размеры опухолей в группе 3, группе 4, группе 5 и группе 6 были меньше, чем в группе 1, но только результаты, полученные для группы 5 и группы 6, являются статистически значимыми. Ингибирование скорости роста опухолей с помощью 8СУ-07 в группе 6 (самая высокая доза) в день 15 составляло 30,2%, что свидетельствует о существенном (р=0,01) ингибировании роста опухолей по сравнению с контрольной обработанной наполнителем группой. В группе 5 (доза 1,0 мг/кг 8СУ-07) также обнаружено существенное ингибирование роста опухоли (16,5%) в конце периода обработки в день 15. Кривые роста опухолей также свидетельствуют о том, что опухоли росли медленнее у обработанных 8СУ-07 животных по сравнению с контрольной обработанной наполнителем группой. У животных в группе, представляющей собой положительный контроль, обнаружено существенное снижение средних размеров опухолей. В этой группе ингибирование скорости роста опухолей составляло 96,9, 98,8 и 95,1% в день 9, день 12 и день 15 соответственно. Это доказывает, что применяемая в этом эксперименте модель опухоли является полностью пригодной.
На фиг. 1 продемонстрировано полученное в этом опыте замедление разрастания опухолей в обработанных 8СУ-07 группах по сравнению с контрольной обработанной наполнителем группой.
Вес тела.
Статистически обработанные результаты, касающиеся веса тела, представлены в табл. 8-14.
Как видно из таблиц, не обнаружено существенных различий между группами, обработанными 8СУ-07, и обработанной наполнителем контрольной группой. Однако результаты свидетельствуют о существенном снижении веса тела (Р<0,01) в обработанной ЭТ1С группе, что, вероятно, является результатом токсичности ЭТ1С.
Масса опухолей.
Как видно из табл. 7, в день 17 средние массы опухолей во всех обработанных 8СУ-07 группах, были ниже, чем в обработанной наполнителем контрольной группе. Однако только результаты, полученные для группы 3, группы 5 и группы 6, являются статистически значимыми. Ингибирование скорости роста опухоли в группе 6 составляло 30,8% (р=0,015) по сравнению с группой 1. В группе 3 и группе 5 также обнаружено существенное ингибирование роста опухолей на 27,5 и 23,5% соответственно. У животных в группе, представляющей собой положительный контроль, обнаружено существенное снижение средней массы опухолей (85%).
На фиг. 2 продемонстрировано снижение массы опухолей в конце эксперимента (день 17).
- 7 016660
Заключение.
Таким образом, применяемая модель опухоли является полностью пригодной. Введение 8СУ-07 один раз в день в течение 14 дней подряд путем подкожной инъекции обладает эффективностью в отношении роста опухоли мышиной миеломы линии В16. Масса опухолей в трех обработанных тестируемой субстанцией группах существенно снижалась по сравнению с массой опухолей в контрольной обработанной наполнителем группе. Средний вес тела животных во всех обработанных 8СУ-07 группах не отличался существенно от веса тела в контрольной обработанной наполнителем группе после обработки 8СУ-07, что подтверждает отсутствие токсичности у тестируемой субстанции. Однако хотя обработка применяемым в качестве положительного химиотерапевтического контроля ЭТ1С приводила к существенному снижению размера и массы опухолей по сравнению с контрольной обработанной наполнителем группой, такая обработка приводила к существенному ингибированию прибавления веса тела. Данные, полученные в этом эксперименте, свидетельствуют о том, что 8СУ-07 при использовании в дозах 0,01, 1,0 и 5,0 мг/кг/день в течение 14 дней существенно снижал рост опухолей меланомы линии В16 без токсического воздействия на прибавления веса тела.
Таблица 2
Статистически обработанные данные о размерах опухолей в день 3
№ группы | Обработка | Количество животных | Объем опухолей (см3) (среднее значение ± СКО) | ΙΚ (%) | Значение р |
1 | наполнитель- | 10 | 0“ | - | - |
контроль | |||||
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 10 | 0 | - | - |
3 | ЗСУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 0 | - | |
4 | 8СУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 0 | - | - |
5 | ЗСУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 0 | - | - |
6 | ЗСУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 0 | - | - |
а - размер опухолей не поддается измерению и обозначен как 0.
Таблица 3 Статистически обработанные данные о размерах опухолей в день 6
№ группы | Обработка | Количество животных | Объем опухолей (см3) (среднее значение ± СКО) | ΙΚ (%) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 0* | - | - |
2 | РТ1С, 50 мг/кг | 10 | 0 | - | - |
3 | ЗСУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 0 | - | - |
4 | ЗСУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 0 | - | |
5 | ЗСУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 0 | - | - |
6 | ЗСУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 0 | - | - |
а - размер опухолей не поддается измерению и обозначен как 0.
Таблица 4 Статистически обработанные данные о размерах опухолей в день 9
№ группы | Обработка | Количество животных | Объем опухолей (см3) (среднее значение ± СКО) | ΙΚ (%) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 0,044±0,039 | - | - |
2 | ВТ1С 50 мг/кг | 10 | 0,001±0,004 | 96,9 | 0,003 |
3 | ЗСУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 0,045±0,042 | -4,3 | 0,920 |
4 | ЗСУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 0,039±0,038 | 11,5 | 0,775 |
5 | ЗСУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 0,035±0,036 | 19,7 | 0,620 |
6 | ЗСУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 0,048±0,036 | -11,0 | 0,780 |
- 8 016660
Таблица 5
Статистически обработанные данные о размерах опухолей в день 12
№ группы | Обработка | Количество животных | Объем опухолей (см3) (среднее значение ± СКО) | ΙΚ (%) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 0,754*0,503 | - | - |
2 | ОТЕС 50 мг/кг | 10 | 0,009*0,020 | 98,8 | 1.9Е-4 |
3 | 8СУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 0,368*0,223 | 51,2 | 0,040 |
4 | 8СУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 0,469+0,199 | 37,7 | 0,114 |
5 | 8СУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 0,292*0,169 | 61,3 | 0.013 |
6 | 8СУ-07 5,0 мг/кг | 10 | 0,340±0.195 | 54,9 | 0,026 |
Таблица 6
Статистически обработанные данные о размерах опухолей в день 15
№ группы | Обработка | Количество животных | Объем опухолей (см3) (среднее значение * СКО) | 1В. (%) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 1,938*0,331 | - | - |
2 | РТ1С 50 мг/кг | 10 | 0,095*0,112 | 95,1 | 2.2Е-12 |
3 | 8СУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 1,642*0,549 | 15,3 | 0,162 |
4 | 8СУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 1,786*0,524 | 7,9 | 0,446 |
5 | 8СУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 1,617*0,274 | 16,5 | 0,030 |
6 | 8СУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 1,353*0,591 | 30,2 | 0,014 |
Таблица 7
Статистически обработанные данные о массах опухолей в день 17
№ группы | Обработка | Количество животных | Масса опухолей (г) (среднее значение ± СКО) | ΙΚ (%) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 3,82 ± 0,78 | - | - |
2 | РТ1С 50 мг/кг | 10 | 0,57 ±0,27 | 85,0 | 2,6Е-10 |
3 | 8СУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 2,77 ±0,88 | 27,5 | 0,011 |
4 | 8СУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 3,59 ±0,62 | 5,8 | 0,486 |
5 | 5СУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 2,92 ±0,55 | 23,5 | 0,008 |
6 | 8СУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 2,64 ±1,14 | 30,8 | 0,015 |
Таблица 8
Статистически обработанные данные о вес тела в день 0
№ группы | Обработка | Количество животных | Вес тела (г) (среднее значение ± СКО) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 21,2*2,3 | - |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 10 | 21,5*2,3 | 0,735 |
3 | 8СУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 21,8*2,2 | 0,577 |
4 | 8СУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 21,4*2,0 | 0,807 |
5 | 8СУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 21,4*2,4 | 0,857 |
6 | 8СУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 21,9*2,0 | 0,474 |
- 9 016660
Таблица 9
Статистически обработанные данные о весе тела в день 3
№ группы | Обработка | Количество животных | Вес тела (г) (среднее значение г СКО) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 21,4±2,0 | - |
2 | ЭТ1С 50 мг/кг | 10 | 20,9±2,2 | 0,548 |
3 | ЗСУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 21,8±2,2 | 0,673 |
4 | ЗСУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 21,5±1,5 | 0,909 |
5 | ЗСУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 21,4±2,1 | 1,000 |
6 | ЗСУ-07. 5,0 мг/кг | 10 | 22,0±2,1 | 0,572 |
Таблица 10
Статистически обработанные данные о весе тела в день 6
№ группы | Обработка | Количество животных | Вес тела (г) (среднее значение ± СКО) | Значение р |
I | наполнительконтроль | 10 | 22,0±2,3 | - |
2 | ЭТ1С 50 мг/кг | 10 | 21,4±2,1 | 0,528 |
3 | ЗСУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 22,5±2,1 | 0,611 |
4 | ЗСУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 22,3±2,1 | 0,794 |
5 | ЗСУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 22,1 ±2,4 | 0,926 |
6 | ЗСУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 22,7±2,3 | 0,498 |
Таблица 11
Статистически обработанные данные о весе тела в день 9
№ группы | Обработка | Количество животных | Вес тела (г) (среднее значение ± СКО) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 21,9±2,3 | - |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 10 | 21,5±2,2 | 0,706 |
3 | ЗСУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 22,4±2,4 | 0,637 |
4 | ЗСУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 22,1±2,0 | 0,878 |
5 | ЗСУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 22,1 ±2,4 | 0,852 |
6 | ЗСУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 22,4±2,3 | 0,653 |
Таблица 12
Статистически обработанные данные о весе тела в день 12
№ группы | Обработка | Количество животных | Вес тела (г) (среднее значение ± СКО) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 23,4±2,3 | - |
2 | Г>Т1С 50 мг/кг | 10 | 22,1±2,4 | 0,226 |
3 | ЗСУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 23,7±2,8 | 0,803 |
4 | ЗСУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 23,6±2,4 | 0,880 |
5 | ЗСУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 23,6±2,6 | 0,865 |
6 | ЗСУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 23,4±2,2 | 0,992 |
- 10 016660
Таблица 13
Статистически обработанные данные о весе тела в день 15
№ группы | Обработка | Количество животных | Вес тела (г) (среднее значение ± СКО) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 24,7+2,7 | |
2 | ЭТ1С 50 мг/кг | 10 | 22 2+2,3 | 0,042 |
3 | 5СУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 24,4+3,2 | 0,847 |
4 | 8СУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 24,9+2,6 | 0,869 |
5 | 8СУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 24,8+2,8 | 0,905 |
6 | 8СУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 24,3+2,6 | 0,779 |
Таблица 14
Статистически обработанные данные о весе тела в день 17
№ группы | Обработка | Количество животных | Вес тела (г) (среднее значение ± СКО) | Значение р |
1 | наполнительконтроль | 10 | 26,1+3,0 | - |
2 | Г1Т1С 50 мг/кг | 10 | 22,9+2,7 | 0,021 |
3 | 5СУ-07, 0,01 мг/кг | 10 | 25,8+3,5 | 0,822 |
4 | 3СУ-07, 0,1 мг/кг | 10 | 26,0+2,7 | 0,931 |
5 | 5СУ-07, 1,0 мг/кг | 10 | 26,1+3,0 | 0,988 |
6 | ЗСУ-07, 5,0 мг/кг | 10 | 25,7+2,9 | 0,748 |
- 11 016660
Приложения.
Приложение 1. Результаты измерений размеров опухолей (см) в день 3.
Группа | Обработка | Е1 | Р2 | ез | Г4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 | ||||||||||
Ь | V/ | ь | V/ | Ь | V/ | Ь | ъ | Ь | V/ | Г | 1 | Ь | |||||||||
1 | контрольноситель | ||||||||||||||||||||
2 | ИТГС 50 мг/кг | ||||||||||||||||||||
3 | 8СУ-07 0,01 мг/кг | ||||||||||||||||||||
4 | 8СУ-07 ОД мг/кг | ||||||||||||||||||||
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | ||||||||||||||||||||
6 | 8СУ-О7 5,0 мг/кг | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
меньше предела измерения.
Приложение 2. Объемы опухолей* (см3) в день 3.
- не определяли.
Приложение 3. Результаты измерений размеров опухолей (см) в день 6.
Группа | Обработка | П | Г2 | РЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 | ||||||||||
ь | Ь | г | ь | V/ | Ъ | XV | г | \ν | ь | г | Ь | XV | Ь | ||||||||
1 | Контрольноситель | ||||||||||||||||||||
2 | ОТ1С 50 мг/кг | ||||||||||||||||||||
3 | 8СУ-07 0,01 мг/кг | - | - | - | - | - | - | - | |||||||||||||
4 | 8СУ-07 ОД мг/кг | ||||||||||||||||||||
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | ||||||||||||||||||||
6 | 5СУ-07 5,0 мг/кг | - | - | - | - | - | - |
меньше предела измерения.
Приложение 4. Объемы опухолей* (см3) в день 6.
Группа | Обработка | ΓΙ | Е2 | ЕЗ | Е4 | Е5 | ΜΙ | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | Контрольноситель | - | - | - | - | - | • | • | - | ||
2 | ЭТ1С 50 мг/кг | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
3 | 8СУ-07 0,01 мг/кг | • | - | • | - | - | - | - | - | - | |
4 | 8СУ-07 ОД мг/кг | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
6 | 8СУ-07 5,0 мг/кг | • | • | - | - | - | - | - | - |
* Объемы опухолей рассчитывали по формуле объем опухоли=длинахширинахширина/2 на основе данных, приведенных в приложении 3;
- не определяли.
- 12 016660
Приложение 5. Результаты измерений размеров опухолей (см) в день 9.
Группа | Обработка | Р1 | Р2 | РЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | мз | М4 | М5 | ||||||||||
Ь | XV | Ь | XV | ь | XV | ь | я | ь | XV | ь | χν | Ь | ь | \ν | Ь | Ь | \ν | ||||
1 | контрольноситель | 0,7 | 0,6 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,3 | 0,3 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0.4 | 0,4 | 0,3 | 0,3 | - | - | - | - |
! 2 | ОТ1С 50 мг/кг | - | - | 0,3 | 0,3 | ||||||||||||||||
3 | ЗСУ-07 0,01 мг/кг | - | • | 0,5 | 0,5 | • | - | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,4 | 0.4 | 0,4 | 0,3 | - | - | 0,5 | 0,5 |
4 | ЗСУ-07 0,1 мг/кг | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0 | 0 | 0,3 | 0,3 | - | - | - | 0,3 | 03 | 0,5 | 0,5 | |
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0,3 | 0,3 | 0,5 | 0,5 | 0,3 | 0,3 | 0,5 | 0,5 | 0,3 | 0,3 | 03 | о.з | - | |||
6 | ЗСУ-07 5,0 мг/кг | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | - | 0,6 | 0,6 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | - | - | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | - |
меньше предела измерения.
Приложение 6. Объемы опухолей* (см3) в день 9.
Группа | Обработка | Г1 | Р2 | РЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 0,13 | 0,06 | 0,06 | 0,01 | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,01 | - | - |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | - | 0,01 | - | - | - | - | - | - | - | • |
3 | 5СУ-07 0,01 мг/кг | - | 0,06 | • | 0,06 | 0,11 | 0,11 | 0,03 | 0,02 | - | 0,06 |
4 | 8СУ-07 0,1 мг/кг | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,11 | 0,00 | 0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,06 |
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | - | 0 06 | 0,11 | 0,01 | 0,06 | 0,01 | 0,06 | 0,01 | 0,01 | - |
6 | 8СУ-07 5,0 мг/кг | 0,06 | 0,06 | - | 0,11 | 0 06 | 0,06 | - | 0,06 | 0,06 | - |
* Объемы опухолей рассчитывали по формуле объем опухоли=длинахширинахширина/2 на основе данных, приведенных в приложении 5;
- не определяли.
Приложение 7. Результаты измерений размеров опухолей (см) в день 12.
Группа | Обработка | Е1 | Р2 | РЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 | ||||||||||
Ь | XV | ь | XV | ь | XV | Г | XV | ь | XV | ь | XV | Ь | XV | Ь | XV | ь | XV | ь | XV | ||
1 | Контрольноситель | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,1 | 1,1 | 1,· | М | 1.2 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1.0 | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 1.0 | 1,0 |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 0,3 | 0,3 | - | - | 0,1 | 0,1 | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,1 | - | - | 0,5 | 0,5 | - | • | - | - | - | - |
3 | ЗСУ-07 0,01 мг/кг | 0,1 | 0,1 | 1,0 | 0,7 | 0,1 | 0,1 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,9 | 1,1 | 1,1 | 0,9 | 0,9 | 1,1 | 0,9 | 1,0 | 1,0 | 1,1 | 1,0 |
4 | ЗСУ-07 0,1 мг/кг | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,1 | 1,0 | 1,1 | 1,1 | 0,3 | 0,3 | 1,1 | 1,1 | 0,9 | 0.9 | 1,1 | и | 1,0 | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | 1,0 | 0,7 | 0,9 | 0,9 | 1,0 | 1,0 | 0.1 | 0,1 | 1,0 | 1,0 | 0,8 | 0,7 | 1,0 | 1,0 | 0,7 | 0,7 | ι,ο | 0,7 | 0,8 | 0,7 |
6 | 8СУ-07 5,0 мг/кг | 1,0 | 0,9 | 1.0 | 1,0 | 0,7 | 0,7 | 0,8 | 0,8 | 1,0 | 1,0 | 0,7 | 0,7 | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 1,1 | 1,1 | - | - |
меньше предела измерения.
Приложение 8. Объемы опухолей* (см3) в день 12.
Группа | Обработка | Р1 | Р2 | РЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | Контрольноситель | 1,69 | 1,09 | 0,67 | 0,67 | 0,60 | 0,50 | 0,50 | 0,36 | 0,36 | 0,50 |
2 | РТГС 50 мг/кг | 0.01 | - | 5Е-04 | 0,01 | 5Е-04 | - | 0,06 | - | - | |
3 | ЗСУ-07 0,01 мг/кг | 5Е-04 | 0,25 | 5Е-04 | 0,50 | 0,41 | 0,67 | 0,36 | 0,45 | 0,50 | 0,55 |
4 | ЗСУ-07 0,1 мг/кг | 0,50 | 0,50 | 0,55 | 0,67 | 0,01 | 0,67 | 0,36 | 0,67 | 0,41 | 0,36 |
5 | 5СУ-07 1,0 мг/кг | 0,25 | 0,36 | 0,50 | 0,00 | 0,50 | 0.20 | 0,50 | 0,17 | 0,25 | 0,20 |
6 | ЗСУ-07 5,0 мг/кг | 0,41 | 0,50 | 0,17 | 0.26 | 0,50 | 0,17 | 0,36 | 0,36 | 0.67 | - |
* Объемы опухолей рассчитывали по формуле объем опухоли=длинах ширинах ширина/2 на основе данных, приведенных в приложении 7;
- не определяли.
- 13 016660
Приложение 9. Результаты измерений размеров опухолей (см) в день 15.
Группа | Обработка | Е1 | Е2 | ЕЗ | Р4 | Г5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 | ||||||||||
Ь | \ν | Ь | XV | Ь | XV | Г | XV | ь | XV | ь | XV | Ь | XV | ь | XV | Ь | XV | Ь | XV | ||
1 | контрольное ител ь | 1,7 | 1,5 | 2 | 1,6 | 13 | 13 | 13 | 13 | 1,6 | 1,4 | 13 | 1,6 | 13 | 13 | 1,9 | 13 | 1,4 | 1,4 | 1,6 | 1,6 |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 0,9 | 0,9 | - | - | 1,2 | 03 | 0,6 | 0,6 | 03 | 03 | 0,4 | 0,4 | 0,7 | 0,7 | оз | о;з | 0,4 | 0,4 | 03 | оз |
3 | 8СУ-07 0,01 мг/кг | гз | 13 | 1,4 | 13 | Ь4 | 1,4 | 1,8 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,8 | 13 |
4 | 8СУ-07 0,1 мг/кг | 1,4 | 1,4 | 1,5 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 1,4 | 2,2 | 13 | 13 | 1,4 | 1,6 | 1,6 | 13 | 1,4 | 13 | 13 |
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | М | 13 | 13 | 13 | 1,6 | 13 | 1,4 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 1.6 | 1,6 | 1,5 | 13 | 2 | 13 | 2.1 | 13 |
6 | 3σν-07 5,0 мг/кг | 1,3 | 1,3 | 1,4 | 1,4 | 1,6 | 13 | 1,6 | 13 | 1,6 | 1,4 | 13 | 1,4 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 1,4 | - |
меньше предела измерения.
Приложение 10. Объемы опухолей* (см3) в день 15.
Группа | Обработка | Р1 | Р2 | ЕЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 1,91 | 236 | 1,69 | 2,03 | 137 | 2,05 | 233 | 2,14 | 1,37 | 235 |
2 | БТ1С 50 мг/кг | 0,36 | - | 0,15 | ол | 031 | 033 | 0,17 | 031 | озз | 036 |
3 | 8СУ-07 0,01 мг/кг | 1,37 | 1,69 | 1,69 | 1,69 | 1.47 | 3,18 | 1,47 | 235 | 1,57 | 1.69 |
4 | 8СХ07 0,1 мг/кг | 1,18 | 1,69 | 1,80 | 1,18 | 1,69 | 1,44 | 2,05 | 1,69 | 1,69 | 1,77 |
5 | 8СХ/-07 1,0 мг/кг | 1 ДО | 137 | 1,80 | 135 | 137 | 1,47 | 230 | 1,10 | 1,47 | - |
6 | 80/-07 53 мг/кг | 1,91 | 2,56 | 1,69 | 2,03 | 137 | 2,05 | 2,03 | 2,14 | 1,37 | 235 |
* Объемы опухолей рассчитывали по формуле объем опухоли=длинахширинахширина/2 на основе данных, приведенных в приложении 9;
- не определяли.
Приложение 11. Массы опухолей (г) в день 17.
Групп а | Обработка | Г! | Р2 | РЗ | Р4 | Е5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
ί | контрольноситель | 4,15 | 3,66 | 2,6 | 4,75 | 3,47 | 4,6 | 3,27 | 4,85 | 2,90 | 3,90 |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 0,70 | 0,29 | 0,98 | 0,78 | 0,5 | 0,37 | 0,915 | 0,18 | 0,46 | 0,54 |
3 | ЗСУ-07 0,01 мг/кг | 1,55 | 234 | 2,24 | 3,71 | 3,21 | 4,57 | 2,29 | 2,50 | 2,77 | 2,80 |
4 | 5СУ-07 ОД мг/кг_____________| | 2,46 | 4,08 | 433 | 3,93 | 3,52 | 4.47 | 2,86 | 3.74 | 3,10 | 3,73 |
5 | 807-07 13 мг/кг | 2,69 | 2,67 | 436 | 2,66 | 3,25 | 2,25 | 2,55 | 2,58 | 3,58 | 2,89 |
6 | 5СУ-07 5,0 мг/кг | 1,94 | ЗД5 | 2,97 | 2,80 | 2,85 | 2,45 | 3,78 | 232 | 4,30 | 0,15 |
Приложение 12. Вес тела (г) в день 0.
Групп а | Обработка | ΡΙ | Е2 | ЕЗ | Е4 | Е5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 18,7 | 19,3 | 18,5 | 20,5 | 19 | 23,1 | 21,7 | 23,5 | 24,8 | 22 8 |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 18,5 | 21,6 | 19,8 | 19,3 | 20 | 24,9 | 24Д | 23,6 | 20,4 | 23,2 |
3 | 5СУ-07 031 мг/кг | 19,7 | 20,2 | 19,3 | 21,3 | 19,5 | 21,2 | 23,9 | 22,7 | 24,7 | 25 Д |
4 | 5СУ-07 ОД мг/кг | 20,8 | 19,3 | 18,8 | 20,2 | 19 | 23Д | 22,1 | 23,7 | 23,5 | 23,8 |
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | 20,6 | 20,3 | 20 | 17,8 | 18,5 | 23,1 | 22,3 | 23,6 | 25,4 | 22,2 |
6 | 8СУ-О7 53 мг/кг | 19,3 | 20,6 | 20,4 | 20,4 | 20,6 | 22,4 | 24,8 | 21,4 | 24,5 | 24,6 |
- 14 016660
Приложение 13. Массы тела (г) в день 3.
Групп а | Обработка | ΡΙ | Е2 | ЕЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 20,1 | 20,1 | 18,8 | 20,5 | 19.5 | 23,2 | 21 | 23,5 | 24,8 | 22,7 |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 17,8 | 20,5 | 19,2 | 18,6 | 19,9 | 24,6 | 23,2 | 22,4 | 20,1 | 22,2 |
3 | 5СУ-07 0,01 мг/кг | 19,9 | 20,6 | 20 | 20,6 | 19,1 | 21,8 | 23,3 | 22,6 | 25,3 | 25 |
4 | 5СУ-07 0,1 мг/кг | 20,6 | 20,4 | 20 | 20,3 | 19,8 | 22 | 22,1 | 23,4 | 23,4 | 23,1 |
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | 20,4 | 20 | 19,7 | 19,4 | 18,5 | 23,4 | 22,7 | 22,7 | 25 | 22.4 |
6 | ЗСУ-07 5,0 мг/кг | 19,1 | 21 | 20,5 | 20,7 | 20,5 | 22,2 | 24,8 | 21 | 24,8 | 24,9 |
Приложение 14. Массы тела (г) в день 6.
Групп а | Обработка | Г1 | Е2 | РЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 19,8 | 19,8 | 19,3 | 21,4 | 19,7 | 23,7 | 22,2 | 24,8 | 25,6 | 23,6 |
2 | ОТГС 50 мг/кг | 18,3 | 20,3 | 20.7 | 19 | 20,5 | 24,8 | 23,9 | 22,8 | 20,5 | 22,7 |
3 | 5СУ-07 0,01 мг/кг | 21,1 | 21.2 | 20,3 | 21,6 | 20,2 | 22 | 24,2 | 23 | 25,8 | 25,6 |
4 | ЗСУ-07 0,1 мг/кг | 20,8 | 20,6 | 19,9 | 20,8 | 19,8 | 23,3 | 23,4 | 24,4 | 24,5 | 25 |
5 | 8СУ-07 1,0 мг/кг | 20,8 | 20,4 | 20,1 | 19,7 | 19,2 | 24,8 | 23 | 23,9 | 26,2 | 22,8 |
6 | 5СУ-07 5,0 мг/кг | 20,3 | 21,5 | 21,3 | 21,4 | 21,2 | 22,6 | 26,1 | 21,1 | 25,6 | 25,9 |
Приложение 15. Массы тела (г) в день 9.
1 Группа | Обработка | Р1 | Р2 | РЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 19,8 | 20,2 | 19,3 | 21,2 | 19,5 | 23,9 | 21,7 | 24,8 | 25,3 | 23,5 |
12 | ОТ1С 50 мг/кг | 19 | 20,3 | 20,3 | 19 | 21,3 | 24,8 | 24,2 | 23,6 | 20,1 | 22,8 |
3 | 8СУ-07 0,01 мг/кг | 20,1 | 21 | 20 | 21,8 | 19,5 | 22,5 | 24,5 | 23,1 | 25,7 | 26 |
4 | ЗСУ-07 0,1 мг/кг | 20,5 | 21,2 | 19,4 | 20,9 | 19,6 | 22,6 | 23,5 | 24 | 24 | 25 |
5 | ЗСУ-07 1,0 мг/кг | 20,4 | 20,4 | 19,4 | 19,7 | 19,9 | 24,3 | 23 | 24,6 | 26,2 | 23,3 |
6 | ЗСУ-07 5,0 мг/кг | 19,7 | 21,4 | 20,9 | 20,9 | 20,4 | 22,9 | 25,6 | 21,1 | 25,3 | 25,7 |
Приложение 16. Массы тела (г) в день 12.
Группа | Обработка | Р1 | Р2 | ГЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 21,3 | 21,9 | 20,7 | 21,9 | 21,3 | 25,7 | 23,5 | 26,6 | 26 | 25,4 |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 19,4 | 20,7 | 20,4 | 19,4 | 21,3 | 26,1 | 25 | 24 | 21,2 | 23,7 |
3 | ЗСУ-07 0,01 мг/кг | 21,1 | 21,3 | 20,9 | 23,1 | 20,4 | 24,6 | 25,9 | 24,3 | 27,6 | 28 |
4 | ЗСУ-07 0,1 мг/кг | 21,5 | 21,7 | 21,6 | 21,7 | 20,5 | 24,9 | 25,3 | 26 | 25,8 | 26,9 |
5 | ЗСУ-07 1,0 мг/кг | 22,4 | 21,5 | 21,1 | 20,8 | 20,8 | 26,3 | 24,7 | 26,4 | 27,9 | 24,3 |
6 | ЗСУ-07 5,0 мг/кг | 21.4 | 22,1 | 22,1 | 22,2 | 21,5 | 23,6 | 26,8 | 21,9 | 26,5 | 26,3 |
Приложение 17. Массы тела (г) в день 15.
Группа | Обработка | Г1 | Р2 | ЕЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 22,2 | 24,1 | 21,5 | 22,5 | 21,6 | 27,4 | 24,2 | 28,5 | 27,6 | 26,9 |
2 | 1>Т1С 50 мг/кг | 19,6 | 20,3 | 20,9 | 19,7 | 21,6 | 25,6 | 24,7 | 24,3 | 21,2 | 24,2 |
3 | ЗСУ-07 0,01 мг/кг | 21 | 20.9 | 21,2 | 24,5 | 21.1 | 25,2 | 26,2 | 26,1 | 28,5 | 29,2 |
4 | ЗСУ-07 0,1 мг/кг | 22,2 | 23,4 | 22,3 | 23,1 | 21,3 | 27,7 | 26,7 | 26,4 | 26,8 | 28,6 |
5 | ЗСУ-07 1,0 мг/кг | 22,2 | 23 | 22,2 | 22,3 | 21,9 | 27,2 | 26,5 | 27,6 | 29,6 | 25,5 |
6 | ЗСУ-07 5,0 мг/кг | 21,5 | 23,2 | 23,1 | 22,9 | 21,5 | 24,5 | 29 | 23 | 27,8 | 26,6 |
- 15 016660
Приложение 18. Массы тела (г) в день 17.
Группа | Обработка | Е1 | Р2 | ГЗ | Р4 | Р5 | М1 | М2 | М3 | М4 | М5 |
1 | контрольноситель | 23,2 | 26,6 | 23 | 23.7 | 22.8 | 29,1 | 25,3 | 31,2 | 28,2 | 28,1 |
2 | ОТ1С 50 мг/кг | 19.8 | 20,8 | 21,6 | 19,8 | 22,2 | 27 | 25,8 | 25,2 | 21,5 | 25.5 |
3 | 8θν-07 0,01 мг/кг | 22,7 | 21,4 | 22,4 | 25,2 | 22,4 | 27,3 | 28 | 27,3 | 30,2 | 31 |
4 | 8СУ-07 0,1 мг/кг | 22,8 | 24,4 | 23,1 | 24,1 | 23,8 | 28 | 27,9 | 27,3 | 28,3 | 30,4 |
5 | 807-07 1,0 мг/кг | 23,9 | 23,4 | 24 | 23,2 | 23,1 | 27,2 | 28,2 | 29,6 | 31,6 | 27,2 |
6 | $СУ-07 5,0 мг/кг | 22,5 | 24,9 | 23,8 | 23,4 | 22,8 | 26,2 | 31,5 | 25,2 | 29,3 | 27,3 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (19)
1. Способ лечения, предупреждения, ингибирования или уменьшения меланомы или замедления роста клеток меланомы, заключающийся в том, что индивидууму вводят в эффективном количестве иммуномодуляторное соединение Ό-глутамил-Ь-триптофан (БСУ-07) для лечения, предупреждения, ингибирования или уменьшения меланомы у индивидуума или лечения, предупреждения, ингибирования или замедления роста клеток меланомы у индивидуума.
2. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,001-1000 мг.
3. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,01-100 мг.
4. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,00001-100 мг/кг веса тела индивидуума.
5. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,01-10 мг/кг веса тела индивидуума.
6. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,001-1000 мг.
7. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,00001-100 мг/кг веса тела индивидуума.
8. Способ по пп.1-7, в котором обработку проводят для лечения первичной меланомы.
9. Способ по п.8, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,001-1000 мг.
10. Способ по п.8, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,1-100 мг.
11. Способ по п.8, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,00001-100 мг/кг веса тела индивидуума.
12. Способ по п.8, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,01-10 мг/кг веса тела индивидуума.
13. Способ по п.1, в котором проводят обработку клеток меланомы.
14. Способ по п.13, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,001-1000 мг.
15. Способ по п.13, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,1-100 мг.
16. Способ по п.13, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,00001-100 мг/кг веса тела индивидуума.
17. Способ по п.13, в котором соединение вводят в дозе примерно 0,01-10 мг/кг веса тела индивидуума.
18. Способ по п.10, в котором доза составляет примерно 10 мг.
19. Способ по п.15, в котором доза составляет примерно 10 мг.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79324306P | 2006-04-20 | 2006-04-20 | |
PCT/US2007/009049 WO2007123847A2 (en) | 2006-04-20 | 2007-04-13 | Treatment of melanoma |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200802136A1 EA200802136A1 (ru) | 2009-04-28 |
EA016660B1 true EA016660B1 (ru) | 2012-06-29 |
Family
ID=38625521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200802136A EA016660B1 (ru) | 2006-04-20 | 2007-04-13 | Способ лечения меланомы |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8163702B2 (ru) |
EP (1) | EP2029154A4 (ru) |
JP (1) | JP2009534383A (ru) |
CN (1) | CN101448514A (ru) |
AR (1) | AR060566A1 (ru) |
AU (1) | AU2007240946A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0711567A2 (ru) |
CA (1) | CA2649575A1 (ru) |
EA (1) | EA016660B1 (ru) |
IL (1) | IL194798A0 (ru) |
MX (1) | MX2008013329A (ru) |
TW (1) | TW200808337A (ru) |
WO (1) | WO2007123847A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2615908C1 (ru) * | 2016-05-16 | 2017-04-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ моделирования лимфогенного и гематогенного метастазирования мышиной меланомы В16 у белых нелинейных крыс |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090074815A1 (en) * | 2005-04-22 | 2009-03-19 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Immunomodulator Compounds as Vaccine Enhancers |
AU2008216799A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating or preventing tissue deterioration, injury or damage due to disease of mucosa |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5744452A (en) * | 1995-11-28 | 1998-04-28 | Edward T. Wei | γ-L-glutamyl containing immunomodulator compounds and methods therewith |
US5877147A (en) * | 1993-10-08 | 1999-03-02 | Peptech (Uk) Limited | Compounds for medicinal use |
US5916878A (en) * | 1995-11-28 | 1999-06-29 | Edward T. Wei | γ-glutamyl and β-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4758551A (en) * | 1986-07-08 | 1988-07-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods for combatting renal toxicity due to metals or nephrotoxic drugs and for selectively modulating in vivo formation of leukotriene types |
US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
RU2091389C1 (ru) | 1995-11-28 | 1997-09-27 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Верта" | Пептид, обладающий иммуномодулирующей активностью |
WO1997019691A1 (en) | 1995-11-28 | 1997-06-05 | Wei, Edward, T. | Gamma-l-glutamyl containing immunomodulator compounds and methods therewith |
-
2007
- 2007-04-13 CN CNA2007800185364A patent/CN101448514A/zh active Pending
- 2007-04-13 EP EP07755352A patent/EP2029154A4/en not_active Withdrawn
- 2007-04-13 MX MX2008013329A patent/MX2008013329A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-13 AU AU2007240946A patent/AU2007240946A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-13 WO PCT/US2007/009049 patent/WO2007123847A2/en active Application Filing
- 2007-04-13 CA CA002649575A patent/CA2649575A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-13 US US12/297,699 patent/US8163702B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-13 JP JP2009506516A patent/JP2009534383A/ja active Pending
- 2007-04-13 BR BRPI0711567-9A patent/BRPI0711567A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-04-13 EA EA200802136A patent/EA016660B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-04-20 AR ARP070101722A patent/AR060566A1/es unknown
- 2007-04-20 TW TW096114143A patent/TW200808337A/zh unknown
-
2008
- 2008-10-22 IL IL194798A patent/IL194798A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5877147A (en) * | 1993-10-08 | 1999-03-02 | Peptech (Uk) Limited | Compounds for medicinal use |
US5744452A (en) * | 1995-11-28 | 1998-04-28 | Edward T. Wei | γ-L-glutamyl containing immunomodulator compounds and methods therewith |
US5916878A (en) * | 1995-11-28 | 1999-06-29 | Edward T. Wei | γ-glutamyl and β-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2615908C1 (ru) * | 2016-05-16 | 2017-04-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ моделирования лимфогенного и гематогенного метастазирования мышиной меланомы В16 у белых нелинейных крыс |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200808337A (en) | 2008-02-16 |
MX2008013329A (es) | 2008-11-18 |
EP2029154A2 (en) | 2009-03-04 |
WO2007123847A2 (en) | 2007-11-01 |
BRPI0711567A2 (pt) | 2011-11-08 |
EP2029154A4 (en) | 2012-04-04 |
AR060566A1 (es) | 2008-06-25 |
US8163702B2 (en) | 2012-04-24 |
IL194798A0 (en) | 2011-08-01 |
EA200802136A1 (ru) | 2009-04-28 |
WO2007123847A3 (en) | 2008-06-26 |
CA2649575A1 (en) | 2007-11-01 |
US20090088392A1 (en) | 2009-04-02 |
CN101448514A (zh) | 2009-06-03 |
JP2009534383A (ja) | 2009-09-24 |
AU2007240946A1 (en) | 2007-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Penn | Tumors arising in organ transplant recipients | |
MAYOR et al. | Influence of adeno-associated satellite virus on adenovirus-induced tumours in hamsters | |
EP2465494A2 (en) | Injectable composition containing hydroxychloroquine for local administration for treating cancer | |
KR20160021084A (ko) | 사람에서 고형 종양의 치료를 위한 씨. 노비 | |
AU2017305005B2 (en) | A composition, a treatment method and an application thereof | |
Pollack et al. | Use of young nude mice for selection of subpopulations of cells with increased metastatic potential from nonsyngeneic neoplasms | |
JP2011506467A (ja) | 抗悪性腫瘍性熱ショックアポトーシス活性化因子(hsaa)と組み合わせられたアルファチモシンペプチドによる黒色腫の処置の方法 | |
Venanzi Rullo et al. | Non-melanoma skin cancer in people living with HIV: from epidemiology to clinical management | |
EA016660B1 (ru) | Способ лечения меланомы | |
EP2026657A1 (en) | Anti-cancer composition and method for using the same | |
ES2548435T3 (es) | Reactivos y métodos para el tratamiento y la prevención del cáncer | |
CN110075269B (zh) | Murabutide在制备电离辐射致骨髓、小肠和脾脏损伤防治药物中应用 | |
RU2269359C2 (ru) | Способ профилактики развития онкологических заболеваний или инфекций, вызываемых бактериями, грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, развивающихся вследствие мутации генов соматических клеток (варианты) | |
Santosh et al. | Cancer therapies: current scenario, management, and safety aspects | |
WO2007105990A1 (fr) | Inhibiteur de la différenciation des précurseurs hématopoïétiques | |
Bose et al. | Neem leaf glycoprotein in cancer immunomodulation and immunotherapy | |
CN115137831B (zh) | 虾青素在制备抗血管生成药物增效剂中的应用以及一种药物组合物 | |
KR100674604B1 (ko) | 싸이클릭다이펩타이드를 주성분으로 하는 방사선 보호제 | |
US20020150560A1 (en) | Treatment of Il-10 deficiencies | |
US6432398B1 (en) | Methods of treating diseased cells | |
RU2234962C2 (ru) | Способ лечения нерезектабельного рака поджелудочной железы | |
Volodkina et al. | The influence of photosensitive peptidomimetics on weight indices of immune organs of experimental animals with transplantable lewis lung carcinoma | |
RU2646497C2 (ru) | Средство, обладающее одновременно протекторным действием в отношении здоровых органов и тканей и адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей | |
Christensen et al. | Effect of photodynamic therapy on a heterotransplanted human parotid tumor | |
WO2023168247A1 (en) | Methods for treating solid cancer patients with clonal hematopoiesis of indeterminate potential |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |