EA016659B1 - Производные этилендиамина для лечения микобактериальных инфекций - Google Patents

Производные этилендиамина для лечения микобактериальных инфекций Download PDF

Info

Publication number
EA016659B1
EA016659B1 EA200401523A EA200401523A EA016659B1 EA 016659 B1 EA016659 B1 EA 016659B1 EA 200401523 A EA200401523 A EA 200401523A EA 200401523 A EA200401523 A EA 200401523A EA 016659 B1 EA016659 B1 EA 016659B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
treatment
compound
compositions
tuberculosis
polymers
Prior art date
Application number
EA200401523A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401523A1 (ru
Inventor
Марина Николаевна Протопопова
Елена Богачева
Original Assignee
Сиквилла, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/147,587 external-priority patent/US6951961B2/en
Application filed by Сиквилла, Инк. filed Critical Сиквилла, Инк.
Publication of EA200401523A1 publication Critical patent/EA200401523A1/ru
Publication of EA016659B1 publication Critical patent/EA016659B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/14—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным этилендиамина, которые эффективны для лечения заболевания, вызванного микроорганизмами, в частности туберкулеза. Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим замещенные производные этилендиамина, для лечения инфекционных заболеваний. Применение упомянутых выше соединений для лечения микобактериальной инфекции и для изготовления лекарственного средства для лечения микобактериальной инфекции также раскрыто в настоящем изобретении.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям этилендиамина, которые эффективны для лечения инфекционного заболевания, способам и композициям для лечения заболевания, вызванного микроорганизмами, в частности туберкулеза. Настоящее изобретение также относится к способам и композициям с улучшенной активностью в отношении микобактерий, а именно к композициям, содержащим новые производные замещенного этилендиамина.
Предпосылки изобретения
Микобактериальные инфекции часто проявляются как заболевания, такие как туберкулез. Инфекции человека, вызванные микобактериями, широко распространены с древних времен, и на сегодняшний день туберкулез остается главной причиной смертности. Хотя параллельно с повышением стандартов жизни начиная с середины XIX века риск заболевания снижался, микобактериальные заболевания до сих пор являются основной причиной заболеваемости и смертности в странах с ограниченными медицинскими возможностями. Кроме того, у пациентов с пораженной иммунной системой микобактериальные заболевания могут вызвать очень сильное диссеминированное заболевание. Несмотря на усилия многих всемирных организаций здравоохранения, так и не удалось ни искоренить микобактериальные заболевания, ни устранить их угрозу. Около 1/3 населения планеты инфицировано комплексом МусоЬас1егшт Ц1Ьсгеи1о515. обычно называемых как туберкулез (ТБ), ежегодно происходит приблизительно 8 миллионов новых случаев заражения, и каждый год от ТБ умирает от 2 до 3 миллионов людей. Туберкулез (ТБ) является наиболее частой причиной смерти людей при заражении одним этиологическим фактором (см. Оуе е! а1., I. Ат. Меб. Аккоаабои, 282, 677-686, (1999) и 2000 ^НО/ОМ8 Рге§8 Ке1еа8е).
После десятилетнего снижения заболеваемости в настоящее время число инфицированных ТБ увеличивается. В Соединенных Штатах, вероятно заражено до 10 миллионов человек. В 1990г. сообщалось о почти 28000 новых случаях, что на 9,4% больше, чем в 1989 г. Начиная с 1985 по 1990 гг. отмечен рост заболеваемости на 16%.
Перенаселенность и воздушное пространство являются особенно благоприятными условиями для распространения ТБ, способствуя увеличению случаев заболевания, что наблюдается, например, среди тюремных заключенных и среди бездомных в больших городах США. Приблизительно половина пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) заражены микобактериальной инфекцией, при этом ТБ у таких пациентов является особенно изнуряющим осложнением. Больные СПИДом в наибольшей степени подвержены риску развития клинического ТБ, и, кажется, противо-ТБ терапия является менее эффективной, чем у пациентов, не страдающих СПИДом. Поэтому инфекция часто прогрессирует до летального диссеминированного заболевания.
Микобактерии, иные, чем М.1иЬегси1о818, все в большей степени обнаруживаются в условнопатогенных инфекциях, которые беспокоят больных СПИДом. 68% выделенных микобактерий у больных СПИДом составляют организмы группы М.аушт 1п1гасе11и1аге (МАС), в частности серотипы четыре и восемь. У больных СПИДом обнаружено огромное число МАС (до 1010 кислотоустойчивых бацилл на 1 г ткани) и, следовательно, составлен прогноз заболевания для инфицированного СПИДом пациента.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) продолжает поддерживать борьбу против ТБ, рекомендуя превентивные проекты, такие как Ехрапбеб Ргодгат оп 1ттишха1юп (ЕР1) (Расширенная программа иммунизации), и терапевтические согласованные проекты, такие как 01гес11у ОЬкегуеб Тгеа1теп1 БИой-Сошье (ΌΟΤ8) Краткосрочный курс контролируемой терапии. Для уничтожения ТБ в равной мере значимыми являются диагностика, лечение и профилактика. Быстрое определение больных с активной формой ТБ позволит проводить раннее лечение, при котором будут вылечены приблизительно 90% больных. Таким образом, ранняя диагностика является определяющим фактором для борьбы с ТБ. Кроме того, проведение полного курса лечения будет гарантировать не только уничтожение инфекции, но также снижение опасности появления штаммов с устойчивостью к лекарственным препаратам.
Появление штаммов М.1иЬегси1о818, устойчивых к лекарственным препаратам, является очень опасным явлением. Процент появления новых случаев ТБ с доказанной устойчивостью по крайней мере к одному стандартному препарату вырос от 10% в начале 1980-х до 23% в 1991 г. Соблюдение режимов лечения поэтому также является определяющим фактором в усилиях по подавлению ТБ и предупреждает появление штаммов с устойчивостью к лекарственным препаратам. В равной степени важным является разработка новых терапевтических средств, которые эффективны в качестве вакцин и в качестве лекарственных средств при заболеваниях, вызываемых штаммами микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам.
Хотя было идентифицировано более 37 видов микобактерий, более 95% всех инфекций человека вызываются шестью видами микобактерий: М.1иЬегси1о818, М.ауштт 1п(гасеНи1аге, М.капкаки, М.Гойийит, М.сйе1опае и М.1ергае. Наиболее распространенным заболеванием у человека, вызываемым микобактерией, является туберкулез (ТБ), который преимущественно вызывается штаммами микобактерий, включающих М.1иЬегси1о818, М.Ьоущ или М.аГпсапит (Мегск Мапиа1. 1992). Заражение обычно возникает при вдыхании инфекционных частиц, которые способны проникнуть в легкие. После того как бациллы поглощаются альвеолярными макрофагами, они могут свободно реплицироваться с последующим разрушением фагоцитарных клеток. Происходит каскадный эффект, при котором деструкция фаго
- 1 016659 цитарных клеток вызывает миграцию дополнительных макрофагов и лимфоцитов к месту инфекции, что, в конечном счете, также приводит к их уничтожению. Во время начальной стадии заболевание затем диссеминируется инфицированными макрофагами, которые попадают в местные лимфоузлы, а также в поток крови и другие ткани, такие как костный мозг, селезенка, почки, кости и центральная нервная система (см. Миггау с1 а1. Меб1са1 МюгоЬю1оду, Т11с С.У. МозЬу Сотрапу. 219-230 (1990)).
До сих пор до конца не ясны факторы, которые вносят вклад в вирулентность микобактерий. Многие исследователи полагают, что в морфологию колоний и вирулентность вносят вклад липиды клеточной стенки и поверхности бактерий. Имеющиеся данные показывают, что С-микозиды, находящиеся на поверхности некоторых микобактериальных клеток, играют важную роль в облегчении выживания организма внутри макрофагов. Другие микобактерии содержат трегалозу 6,6' димиколат, фактор жгутообразования.
Взаимосвязь между морфологией колонии и вирулентностью, в частности, явно прослеживается у бацилл М.аушт, М.аушт по нескольким различиям в формах колоний. Бациллы, которые растут как прозрачные или шероховатые колонии на обычных лабораторных средах, способны размножаться в макрофагах в тканевой культуре, вирулентны при введении восприимчивым мышам и устойчивы к антибиотикам. Шероховатые или бесцветные колонии бацилл, которые растут на лабораторной культуральной среде, часто спонтанно принимают морфологию матовых Я колоний, при этом они не способны размножаться в макрофагах, невируленты у мышей и очень чувствительны к антибиотикам. Различие в морфологии колоний бесцветных, шероховатых и матовых штаммов М.аушт почти, несомненно, связано с наличием гликолипидного покрытия на поверхности бесцветных и шероховатых организмов, которые действуют как защитная капсула. Эта капсула, или покрытие, главным образом, состоит из С-микозидов, которые вероятно защищают вирулентные организмы М.аушт от лизосомальных ферментов и антибиотиков. Напротив, неверулентные матовые формы М.аушт имеют очень малое количество С-микозида на своей поверхности. Как резистентность к антибиотикам, так и устойчивость к уничтожению макрофагами характерны для гликолипидного барьера на поверхности М.аушт.
Диагностирование микобактериальной инфекции подтверждается путем выделения и идентификации патогена, хотя обычное диагностирование основывается на мазке мокроты, рентгеновском исследовании грудной клетки (СХЯ) и клинических симптомах. Выделение микобактерии в среде занимает от четырех до восьми недель. Идентификация вида занимает более двух недель. Существует несколько других методик определения микобактерии, такие как полимеразная цепная реакция (РСЯ), прямой метод определения микобактерии туберкулеза или прямой метод определения амплифицированных микобактерий туберкулеза (МТО) и определительные анализы, в которых используются радиоактивные метки.
Одним из диагностических тестов, который широко используется для определения инфекционных заболеваний, вызванных М.1иЬегси1о818, является туберкулиновая кожная проба. Хотя существует большое количество варианты этого теста, проводимого на коже, обычно используется один из двух препаратов туберкулиновых антигенов: старый туберкулин (ОТ) или очищенное производное белка (РРЭ). Препарат антигена либо вводят в кожу чрескожным путем, либо наносят местно и затем инвазивно транспортируют в кожу, используя многочелюстной инокулятор (инъекционная кожная проба). При проведении диагностического кожного теста сталкиваются с несколькими трудностями. Например, инъекционная кожная проба не может быть широко рекомендована, так как количество вводимого антигена в интрадермальный слой нельзя точно контролировать (см. Миггау е1 а1. Меб1са1 М1сгоЬю1оду, Т11е С.У. МозЬу Сотрапу 219-230 (1990)).
Хотя туберкулиновые кожные пробы используются широко, для получения их результатов обычно требуется 2-3 дня, часто результаты бывают ошибочны из-за ложноположительных результатов, которые иногда наблюдают у пациентов, которые подвергались воздействию микобактериальной инфекции, но при этом здоровы. Кроме того, часто встречаются случаи ошибочного диагностирования, так как положительный результат наблюдается не только у пациентов с активной формой ТБ, но также и у людей, привитых бациллами Кальметта-Герена (ВСО), и у людей, зараженных микобактериями, но у которых болезнь не развивается. Поэтому с помощью туберкулиновой пробы трудно отличить пациентов с активной формой ТБ от других, например от пациентов, контактирующих с зараженными ТБ на бытовом уровне. Кроме того, туберкулиновая проба часто дает перекрестную реакцию у тех пациентов, которые инфицированы иными микобактериями, чем М.1иЬегси1о818 (МОТТ). Таким образом, доступное в настоящее время диагностирование с использованием кожных проб часто дает ошибки и неточности.
Обычное лечение туберкулеза, вызванного чувствительными к лекарственному препарату бактериями, представляет собой шестимесячный курс, включающий введение четырех препаратов, назначаемых в течение 2 месяцев, а затем двух препаратов, назначаемых в течение 4 месяцев. Двумя самыми важными препаратами, назначаемыми на протяжении шестимесячного курса, являются изониазид и рифампин. Хотя курс относительно прост, его осуществление является весьма сложным. В течение первой фазы терапии часто требуется ежедневный прием восьми или девяти пилюль; пугающая и запутанная перспектива. Даже у пациентов в тяжелом состоянии после нескольких недель лечения часто исчезают симптомы, а через несколько месяцев им кажется, что они вылечились. Однако, если лечение не продолжается до полного завершения, у пациента может развиться рецидив, и вероятность рецидива у пациента,
- 2 016659 не прошедшего полный курс лечения, является высокой. Для того чтобы обеспечить строгое соблюдение курса лечения, используются различные виды помощи, ориентированной на пациента. Самым эффективным способом, гарантирующим лечение пациентов, является контролируемая терапия, которая заключается в том, что член медицинской бригады следит за приемом пациентом каждой дозы каждого препарата. Контролируемая терапия может осуществляться в клинике, по месту жительства пациента или в любом месте, определяемом по взаимному согласию. Почти все больные туберкулезом, вызванным бактериями, чувствительными к лекарственным препаратам, которые прошли полный курс лечения, будут вылечены и риск рецидива у них очень низкий (Епбшд №Дсе1: ТПе Ейтшабоп о£ ТиЬегси1о818 ίη 1Пс Синес! 81а1ек еб. Ь. Сейет СотпиНее оп 1Пе Ейттайоп о£ ТиЬегси1о8щ ίη 1Пе Ипйеб 81а1ек Όίνίδίοη о£ Неа1(П Рготобоп апб Ощеаке Ρ^еνеηί^οη, 1п5(11и(е о£ Мебюте. Неопубликовано).
Необходимы эффективные курсы лечения, которые включают в себя усовершенствованную вакцинацию и протоколы лечения. Доступные на сегодняшний день способы лечения не всегда эффективны из-за трудностей с проведением полного курса лечения, и эти трудности способствуют появлению штаммов микобактерий, устойчивых к действию лекарственных препаратов.
Этамбутол (ЕМВ) представляет собой антибиотик, широко применяющийся для лечения ТБ, более 300 миллион доз которого было использовано для лечения туберкулеза в 1988 г.
Этамбутол, разработанный лабораториями Еебет1е ЬаЬога1ог1е8 в 1950-х гг., обладает низкой токсичностью и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако этамбутол имеет относительно высокую минимальную ингибирующую концентрацию (М1С), приблизительно 5 мкг/мл и может вызывать неврит зрительного нерва. Поэтому существует возрастающая необходимость в новых, более эффективных терапевтических композициях (см., например, патенты США № 3176040, 4262122, 4006234, 3931157, 3931152, Ке. 29358 и НаиЛет е! а1., Вюотдашс & Меб1ста1 СйетШгу Ьейега. 11 (2001), 16791681). 3а десятилетия после обнаружения лечебных эффектов этамбутола был достигнут небольшой прогресс в фармакологическом лечении ТБ. Более того, в связи с одновременным появлением штаммов, устойчивых к лекарственным препаратам, и большим распространением микобактериальной инфекции стало очевидным, что наиболее значимыми в борьбе против туберкулеза являются новые терапевтические композиции.
Необходимы абсолютно эффективные курсы лечения, которые включают в себя усовершенствованную вакцинацию и протоколы лечения. Желательно получение терапевтической вакцины, которая могла бы предотвратить появление туберкулеза и, таким образом, исключить необходимость лечения. Хотя в настоящее время доступные терапевтические средства, такие как этамбутол, являются эффективными, появление штаммов, устойчивых к лекарственным препаратам требует разработки новых фармацевтических препаратов и композиций, более универсальных, чем этамбутол. В данный момент доступные терапевтические средства не всегда эффективны из-за сложностей проведения полного курса лечения, делая возможным появлением штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам. Необходимы новые противотуберкулезные препараты, которые обеспечат высокоэффективное лечение и сократят или упростят химиотерапию при туберкулезе.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям этилендиамина, способам и композициям, содержащим соединения этилендиамина, эффективные для лечения инфекционного заболевания. Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, содержащим соединения этилендиамина, обладающего улучшенной активностью против микобактерий, включая замещенные этилендиамины, обладающие улучшенной противотуберкулезной активностью.
Настоящее изобретение охватывает замещенные этилендиамины, которые могут быть производными различных аминосоединений. В настоящем изобретении замещенные этилендиамины основаны на следующей структуре.
^ΗΝ -X
Замещенный этилендиамин
Замещенные производные этилендиамина, описанные здесь, синтезированы и подвергнуты скринингу на их активность следующим образом. Химическую библиотеку замещенных этилендиаминов получали на твердой полистирольной подложке, используя методы смешения и разделения. Этот метод
- 3 016659 позволяет синтезировать разнообразные замещенные этилендиамины. Эти диамины подвергают скринингу на противотуберкулезную активность, используя биологические анализы ίη νίΐτο, включая технологию высокоэффективного скрининга (НТ8), основанную на недавно расшифрованной геномной последовательности М.1иЬегси1о818, и анализе минимальной ингибирующей концентрации (М1С).
Способы и композиции, описанные здесь, включают замещенные этилендиамины, которые являются эффективными в отношении заболевания, вызванного инфекционными организмами, включая, но не ограничиваясь, бактерии и вирусы.
Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к способам и композициям, содержащим замещенные этилендиамины, которые являются эффективными в отношении микобактериальной инфекции.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способам и композициям, содержащим замещенные этилендиамины, для лечения микобактериального заболевания, которые имеют М1С, равную 50 мкМ или меньше.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 25 мкМ или меньше. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 12,5 мкМ или меньше. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 5 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления настоящего изобретения способы и композиции содержат замещенные этилендиамины с активностью Ьис НТ8, равной 10% или больше.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения способы и композиции содержат замещенные этилендиамины, где одна аминогруппа является производным первичного амина, а другая аминогруппа является производным первичного или вторичного амина.
Настоящее изобретение охватывает различные комплексы солей и другие замещенные производные замещенных этилендиаминов. Настоящее изобретение также охватывает энантиомеры и другие стереоизомеры замещенных этилендиаминов и их замещенных производных. Настоящее изобретение также включает в себя лечение животных, включая, но этим не ограничиваясь, людей.
Соответственно, объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики заболеваний, вызванных инфекционными агентами.
Соответственно, объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики микобактериальной инфекции, включая, но этим не ограничиваясь, туберкулез.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики микобактериальной инфекции, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С, равную 50 мкМ или меньше.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С, равную 2 5 мкМ или меньше.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С, равную 12,5 мкМ или меньше.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С, равную 5 мкМ или меньше.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет активность НТЗ/Ьис, равную 10% или больше.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются композиции для терапевтического препарата для лечения и профилактики микобактериальной инфекции.
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции для терапевтического препарата для лечения и профилактики микобактериальной инфекции, вызванной М.1иЬегси1о818 сотр1ех, М.атшт Ш1гасе11и1аге, М.капзат, М.Гойийит, М.сйе1опае, М.1ергае, М.айгсапит, М.Мюгой, М.апцт рага1иЬегси10818 или М.Ьог'Г.
- 4 016659
Эти и другие объекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны после рассмотрения следующего далее подробного описания вариантов осуществления и прилагаемой формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны характерные примеры диаминовых продуктов, синтезированных из полимеров с предварительно введенным аминоспиртом.
На фиг. 2 изображены коммерчески доступные полимеры предварительно введенным аминоспиртом.
На фиг. 3 представлена табл. 2, которая показывает полученную библиотеку 21120 заданных аналогов этамбутола.
На фиг. 4 представлена схема 1, на которой схематически показан синтез основных 100000 соединений библиотеки аналогов этамбутола.
На фиг. 5 представлена схема 2, на которой схематически показано использование полимеров с предварительно введенным аминоспиртом и аминокислоты в качестве линкера.
На фиг. 6 представлена схема 3, на которой схематически показаны дополнительные модификации линкера: применение полимеров с предварительно введенным аминоспиртом.
На фиг. 7 представлена табл. 3, в которой перечислены аминокислоты, использующиеся при получении библиотеки.
На фиг. 8 представлены характерные карбонильные соединения, использующиеся в качестве реагентов в синтезе.
На фиг. 9 представлены характерные примеры данных М1С и Ьих.
На фиг. 10 показан список наиболее эффективных соединений и их структуры.
На фиг. 11 показана табл. 4, в которой представлено расположение при разделении.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение будет более понятно после рассмотрения следующего далее подробного описания приведенных здесь конкретных осуществлений. Однако, хотя настоящее изобретение описано со ссылками на конкретные детали некоторых его осуществлений, эти детали не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения. Текст указанных здесь ссылок включен в полном объеме, включая предварительную патентную заявку США № 60/381224, поданную 17 мая 2002 г., и патентную заявку США № 10/147587, поданную 17 мая 2002 г.
Заболеваемость микобактериальными инфекциями, такими как инфекции, вызывающие туберкулез, которая, как казалось, уменьшилась, снова увеличивается и составляет серьезную угрозу для здоровья. Туберкулез (ТБ) является наиболее частой причиной смерти людей при заражении одним этилогическим агентом, ежегодно умирает от двух до трех миллионов человек, зараженных туберкулезом. В местах скопления большого числа людей или местах проживания в помещениях, не соответствующих стандартам проживания, все чаще можно обнаружить лиц, страдающих микобактериальной инфекцией. Люди с пораженной иммунной системой подвержены большему риску заражения микобактериальной инфекцией и гибели от нее. Кроме того, появление штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам, привело к трудностям лечения таких инфицированных людей.
Много людей, зараженных микобактериями, являются бедными или проживают в областях с ограниченными медицинскими возможностями. В результате различных проблем (экономические проблемы, низкий уровень образования и т.п.), многие из этих индивидуумов неспособны соблюдать предписанный курс лечения. В конечном счете, постоянное несоблюдение этими и другими индивидуумами курса лечения привело к распространению болезни. Такое несоблюдение курса лечения часто приводит к возникновению штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам. Необходимы эффективные композиции и вакцины, направленные на различные штаммы микобактерий, для увеличения числа подавляемых случаев туберкулеза.
Химиотерапия является обычным способом лечения туберкулеза. В настоящее время при некоторых используемых способах химиотерапии требуется сочетание трех или четырех препаратов, вводимых ежедневно в течение двух месяцев, или введение два раза в неделю в течение от четырех до двенадцати месяцев. В табл. 1 показано несколько схем лечения при стандартных курсах лечения туберкулеза.
- 5 016659
Таблица 1
Схемы лечения при стандартных курсах лечения туберкулеза
Стандартный курс лечения Фаза индукции Схема доз Длительность Препарат Фаза пролонгирования, схема дозирования Длительность
Изониазид Ежедневно, ПОТ 8 недель Изониазид 2/педели, ПОТ 16 недель
Рифампицин Ежедневно, БОТ 8 недель Рифампицин 2/неделн, ВОТ 16 недель
Пиразинамид Ежедневно, ООТ 8 недель
Этамбутол или стрептомицин Ежедневно, ϋΟΤ 8 недель
Десятилетия неправильного приема существующих антибиотиков и недостаточное соблюдение длительных и сложных курсов лечения привели к мутациям микобактерии туберкулеза и возникновению эпидемии туберкулеза, устойчивого к лекарственным препаратам, которая угрожает контролю над туберкулезом во всем мире. В период 1950-1970-хх годов было разработано огромное количество использующихся в настоящее время лекарственных препаратов, включая наиболее активно применяемые препараты, такие как изониазид, рифампин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Таким образом, ранее разработанная химиотерапия туберкулеза не использует участие геномной последовательности МусоЬас1етшт 1иЬегси1о515, революцию, свершившуюся в последние десять лет в разработке фармацевтических препаратов, и применение национальных программ тестирования лекарств и комбинаторной химии.
Следовательно, для лечения больных со штаммами М.1иЬегси1о515, устойчивых к действию лекарственного препарата, и скрытыми туберкулезными инфекциями требуются новые противотуберкулезные препараты, которые обеспечивают высокоэффективное лечение и сокращают и упрощают химиотерапию туберкулеза. Кроме того, желательно, чтобы эти препараты можно было бы синтезировать недорогим способом, так как демографические данные болезни показывают, что стоимость является существенным фактором.
Настоящее изобретение относится к этилендиаминовым соединениям, способам и композициям, содержащим класс замещенных этилендиаминовых соединений, эффективных для лечения и профилактики заболевания, вызванного микроорганизмами, включая, но не ограничиваясь, бактерии. В частности, способы и композиции по настоящему изобретению эффективны для ингибирования роста микроорганизмов М.1иЬегси1о515. Способы и композиции по настоящему изобретению предназначены для лечения микобактериальных инфекций у человека, а также животных.
Например, настоящее изобретение может, в частности, использоваться для лечения коров, инфицированных М.Ьоу15.
Как используется здесь, термин туберкулез включает в себя заболевания, обычно связанные с инфекциями, вызванными видами микобактерий, включая М.1иЬегси1о515 сот1ех. Термин туберкулез также связан с микобактериальными инфекциями, вызванными микобактериями, исключая М.1иЬетси1о515 (МОТТ). Другие виды микобактерий включают в себя М.аушт Ш1гасе11и1аге, М.каи5ат, М.ГогЦЩит. М.сйе1оиае, М.1ергае, М.а1лсаиит и М.тюгой, М.аушт рага1иЬегси1о515, М.ш1гасе11и1аге, М.5сго£и1асеит, М.хеиорц М.тапиит, М.и1сегап5.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам и композициям, эффективным для лечения инфекционного заболевания, включая, но ими не ограничиваясь, заболевания, которые вызваны бактериальными, микологическими, паразитическими и вирусными агентами. Примеры таких инфекционных агентов включают в себя стафилококки, стрептококки, нейссерии, кокки, энтеробактерии, псевдомонады, вибрионы, кампилобактер, представители семейства Ра51еите11асеае, бордетелла, франциселла, бруцелла, легионеллы, бактероиды, грамотрицательные бациллы, клостридии, коринебактерии, пропионобактерии, грамположительные бациллы, бациллу сибирской язвы, актиномицеты, нокардии, микобактерии, трептонему, борелии, лептоспиру, микоплазму, уреплазму, риккетсии, хламидии, системные микозы, оппортунистические микозы, протозоя, нематоды, трематоды, цестодии, аденовирусы, вирусы герпеса, поксвирусы, паповирусы, вирусы гепатита, ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы, реовирусы, тогавирусы, флавивирусы, бунья-вирусы, рабдовирусы, вирусы иммунодефицита человека и ретровирусы.
Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, которые эффективны для лечения инфекционного заболевания, включая, но ими не ограничиваясь, туберкулез, лепру, болезнь Крона, синдром приобретенного иммунодефицита, болезнь Лима, болезнь от кошачьих царапин, пятнистую лихорадку скалистых гор и грипп.
- 6 016659
Второе поколение антибиотиков на основе этамбутола.
Настоящее изобретение, в частности, относится к новой библиотеке диаминовых соединений семейства этамбутола, содержащих модифицированный этиленовый мостик, получаемой из коммерчески доступных полимеров с предварительно введенным аминоспиртом.
N1 линкер № Ν1 линкер 142
С тем чтобы увеличить структурное разнообразие библиотеки аналогов этамбутола и оценить влияние модифицированного линкера на активность диаминов, разнообразных по своей структуре, против М.1иЬегси1о818, схема синтеза введения аминокислоты в связывающий линкер между двумя аминокомпонентами была изменена. Используемые аминокислоты представляли интерес, так как делали возможным введение другого элемента разнообразия в линкер (такой как В4), а также изменяли хиральность.
Для поставленной задачи было важно синтезировать подбиблиотеку диаминов, очень похожих на этамбутол по наличию аминоспиртовой группы в молекуле и отличающихся по наличию сложного линкера между двумя атомами амина (см. фиг. 1 характерных примеров). Кроме того, тот факт, что 2-хлортритиловые полимеры с предварительно введенными аминоспиртами являются коммерчески доступными (фиг. 2) и хорошо подходят для предложенной химической структуры, является очень привлекательным.
Соединения в библиотеке получали в миллимолярном масштабе в 96-луночном формате в смеси 10 соединений в лунке (для большинства плашек). В табл. 2 (фиг. 3) суммированы данные для плашек, в которых проходит синтез.
Твердофазный синтез с использованием полимеров, предварительно насыщенных аминоспиртом.
Получали двадцать 96-луночных плашек. Четвертую и пятую стадии синтеза, начинающегося с коммерчески доступных полимеров с предварительно введенным аминоспиртом, сходных с теми, которые использовались для создания первой библиотеки из 100000 соединений (схема 1, фиг. 4), использовали для получения заданных диаминов (схемы 2 и 3, фиг. 5 и 6 соответственно). Этот синтез имел некоторые отличия: (1) две первые стадии схемы 1 отсутствовали в схемах 2 и 3; (2) в схеме 1 второй амин вводили в молекулу как целый синтон путем нуклеофильного замещения функциональной группы С1 линкера, тогда как в схеме 2 и 3 получение второго амина осуществляли путем модификации существующей аминогруппы с помощью карбонильных соединений.
Схема 2. Ацилирование приобретенного 2-хлортритилового полимера с предварительно введенным аминоспиртом, осуществляли путем взаимодействия пептида с Ршос-защищенными аминокислотами в присутствии НАТи (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННН^тетраметилурония) и Е1Н(изо-Рг)2 в смеси ЭСМ/ДМФ при комнатной температуре. Взаимодействие проводили дважды для большего выхода продуктов. Список аминокислот, используемых для создания этой библиотеки, показан в табл. 3 (фиг. 7).
Снятие защиты (удаление группы Ршос) проводили реакцией с пиперидином при комнатной температуре. Преобразование аминогруппы достигалось восстановительным алкилированием с 96 различными карбонильными соединениями, такими как альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты, в присутствии ΝαΒί'.'ΝΗ3 при комнатной температуре в течение 72-96 ч. Выбор карбонильных соединений осуществляли таким образом, чтобы конечные диаминовые продукты могли бы нести одинаковые или сходные типы заместителей, которые наблюдали у наиболее эффективных соединений, полученных в предыдущей библиотеке аналогов этамбутола, а также обладать структурным разнообразием (фиг. 8). Полный список использованных карбонильных соединений приведен в табл. 4.
Восстановление аминоэтиленамидов до соответствующих диаминов осуществляли, используя растворимый восстановительный агент 65 + мас.% Кеб-А1 при комнатной температуре. Отделение продуктов от полимера проводили с помощью 10% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане с получением соли ТФУ диаминов.
- 7 016659
Для получения библиотеки стадию ацилирования в схеме синтеза осуществляли, используя синтезатор Оиех1 210 с массой полимера в каждой пробирке, равной 0,1-0,15 г. После взаимодействия полученные полимеры тщательно промывали, сушили и затем объединяли группы из десяти полимеров. Небольшое количество каждого полимера (~0,05 г) архивировали до смешивания для облегчения повторного синтеза и разделения архивов.
Удаление защитной группы Етос, добавление карбонильного компонента, восстановление и отделение осуществляли в 96-луночных реакционных блоках, используя систему СотЫс1атрх от А11а1тап Ро1уй11тошс8 или систему Е1ехС11ет от РоЬЫпх 8с1еп1Шс. Суспензию объединенных полимеров в смеси 2:1 ЭСМ/ТТФ поровну распределяли в одну из реакционных плашек с получением приблизительно 10 мг полимера на лунку. 96 различных карбонильных соединений помещали в одну из 96-луночных плашек с образцами и добавляли одно карбонильное соединение на лунку, в каждую отдельную смесь десяти полимеров, с получением запланированных 960 диаминов на плашку. Восстановление осуществляли в том же формате, а после отделения и фильтрации в плашки для хранения проводили упаривание ТФУ перед биологическим анализом.
Оценку качества полученной библиотеки диаминов проводили с помощью масс-спектрометрии с ионизацией распылением, используя два наугад выбранных ряда (16 образцов) на плашку, с общим количеством 17%. Успешное получение соединения основывалось на образовании молекулярного иона рассчитанной массы. В зависимости от использованной в синтезе аминокислоты регистрировали процент заранее вычисленных ионов и таким образом получали прогнозированные соединения с выходом в интервале от 31 до 96% (табл. 2, фиг. 3). На основании МБ анализа из запланированных 15360 соединений на самом деле образовывалось 7500 диаминов. Аминокислоты, такие как аминометилциклогексилкарбоновая кислота, тиенилаланин или фенилаланин, давали желаемые соединения с хорошим выходом (88-96%). В то же время некоторые аминокислоты, такие как аргинин, тетрагидроизохинолинкарбоновая кислота и тиазолидинкарбоновая кислота, не давали соответствующих продуктов.
Схема 3. Успех в получении аналогов этамбутола с модифицированным линкером способствовал попытке синтеза другой суббиблиотеки диаминов с использованием коммерчески доступных полимеров с предварительно введенным аминоспиртом (схема 3, фиг. 6). Этот путь обеспечивает выход соединений диаминов, которые сходны с соединениями, полученными по схеме 2, фиг. 5, а также обладали желаемыми заместителями на первом атоме азота.
Авторами был проиллюстрирован этот способ, в котором исходными продуктами являются коммерчески доступные полимеры с предварительно введенным 1,4-аминобутанолом. Были получены пять плашек с использование пяти аминокислот Рйе, Атс, Сйа, Тгр и 1пр (табл. 2), которые давали наилучшие предварительные результаты в анализах скрининга (см. номер наиболее эффективных соединений в табл. 2). Самой первой стадией была стадия получения производных аминогруппы посредством восстановительного алкилирования с помощью 10 карбонильных соединений (циклооктанон, 4-бензилоксибензальдегид, (Б)-цитронеллал, миртенал, тетрагидро-4Н-пиран-4-он, норкамфор,
4-(4-гидроксифенил)-2-бутанон, геранилацетон, 2-декалон, 2-адамантанон) в присутствии Ν;·ιΒί.'ΝΗ3 при комнатной температуре. Следующие стадии осуществляли тем же способом, как описано ранее для схемы 2.
Скрининг библиотеки на активность против М.шЬегсЫоЧх и разделение активных смесей.
Для скрининга новой библиотеки соединений аналогов этамбутола использовали высокоэффективный анализ с рекомбинантной микобактерией, содержащей комплекс промотор/люцифераза Ру0341. а также М1С, фиг. 9.
Для разделения было отобрано 198 смесей соединений, обладающих противотуберкулезной активностью, табл. 2 (активность при <12,5 мкМ при НТБ Ьис-анализе и/или значение М1С <12,5 мкМ). Разделение всех 198 смесей соединений осуществляли путем отдельного повторного синтеза соединений диамина в 96-луночном формате, используя сохраненный архив полимеров (по их объединению) и тот же путь синтеза, как в схемах 2 и 3. Для каждой плашки, в которой проводили разделение, использовали те же способы скрининга. Несколько карбонильных соединений были идентифицированы как эффективные синтоны, способствующие противотуберкулезной активности (фиг. 5). Проведение разделения давало 118 эффективных соединений с новой структурой, которые являются противотуберкулезными соединениями (фиг. 10, табл. 4), для 38 из этих соединений активность была доказана в обоих анализах. В табл. 4 (фиг. 10) перечислены наиболее эффективные соединения и их структуры.
Композиции.
Терапевтические композиции, включая композиции, содержащие замещенные производные этилендиамина по настоящему изобретению, могут быть получены в физиологически приемлемых смесях, например в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, с использованием известных способов. Например, замещенное производное этилендиамина объединяют с фармацевтически приемлемым эксципиентом с образованием терапевтической композиции.
- 8 016659
Композиции по настоящему изобретению могут вводиться в твердой, жидкой форме или в виде аэрозоля. Примеры твердых композиций включают в себя пилюли, кремы, мыла и имплантируемые лекарственные формы. Пилюли могут вводиться перорально. Лечебные кремы и противомикобактериальные мыла могут наноситься местно. Имплантируемые лекарственные формы могут вводиться локально, например в легкие, или могут имплантироваться для системного действия терапевтической композиции, например подкожно. Примеры жидких композиций включают в себя препараты, подходящие для внутримышечной, подкожной, внутривенной, внутриартериальной инъекции и препараты для местного нанесения и введения в глаза. Примеры аэрозольных композиций включают в себя ингаляторные препараты для введения в легкие.
Материал, обеспечивающий продолжительное высвобождение, как используется здесь, представляет собой материал, сделанный из веществ, обычно полимеров, разрушающихся под действием ферментов или кислого/основного гидролиза или растворяющихся. При введении в организм материал подвергается действию ферментов или жидкостей организма. Материал, обеспечивающий продолжительное высвобождение, по желанию, выбран из биосовместимых веществ, включая, но ими не ограничиваясь, лизосомы, полилактиды, поликликолид (полимер гликолевой кислоты), полилактид со-гликолид (сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты), полиангидриды, сложные поли(орто)эфиры, полипептиды, гиалуроновую кислоту, коллаген, хондроитин сульфат, карбоновые кислоты, жирные кислоты, фосфолипиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты, полиаминокислоты, аминокислоты, такие как фенилаланин, тирозин, изолейцин, полинуклеотиды, поливинилпропилен, поливинилпирролидон и силикон. Предпочтительным биоразлагаемым материалом является материал, который является либо полилактидом, либо поликликолидом, либо полилактид со-гликолидом.
Доза композиции будет зависеть от состояния, при котором проводится лечение, конкретной используемой композиции и других клинических факторов, таких как масса и состояние пациента, и пути введения. Походящие уровни доз могут находиться в диапазоне от 100 до 0,1 мг/кг, более предпочтительно от 50 до 0,2 мг/кг, более предпочтительно от 25 до 0,5 мг/кг. Таблетки или другие формы средства могут содержать от 1 до 1000 мг замещенного этилендиамина. Могут использоваться уровни доз и схема приема, сходная с уровнями доз и схемой приема этамбутола или других противотуберкулезных препаратов.
Композиция может вводиться в сочетании с другими композициями и процедурами лечения других заболеваний, существующих наряду с микобактериальной инфекцией. Например, часто туберкулез встречается как вторичное осложнение, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом). Лечение больных направлено на лечение СПИДа, которое включает в себя такие процедуры, как хирургическое вмешательство, облучение или химеотерапия, может быть более эффективным при применении терапевтических способов и композиций, описанных здесь.
Следующие конкретные примеры иллюстрируют данное изобретение применительно к конкретным схемам синтеза замещенных производных этилендиамина и демонстрируют ίη νίΐτο и ίη νίνο подавление роста колоний М.1иЬегси1о818. Кроме того, способы, описанные К. Бее с1 а1. 1. СотЬ. С1ет. 2003, 5, 172187, приведены здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. Специалисту в данной области будет очевидно, что существуют другие примеры, в том числе с незначительными модификациями химических процедур, и что изобретение не ограничивается этими конкретными примерами, приведенными в качестве иллюстрации.
Пример 1. Получение библиотеки диамина из коммерчески доступных полимеров, предварительно насыщенных аминоспиртом.
Общие способы.
Все агенты были закуплены у фирмы 81дта-А1йт1сй. Полимеры, предварительно насыщенные аминоспиртом, были закуплены у фирмы ИотаВюсйет. Растворители ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид, этилендихлорид, метанол и тетрагидрофуран были закуплены у фирмы А1йпс11 и использовались в том виде, в котором были получены. Твердофазный синтез осуществляли на синтезаторе ОБЕ8Т 210 (Атдопаи! Тес1то1още5) и с помощью оборудования комбинаторной химии (АНаЕпап Ро1уП11гоп1сз апй КоЬЬ1П8 8с1еп1йлс). Упаривание растворителей осуществляли с помощью 8реей Уас АЕ8 (8ауаШ). Данные масс-спектрометрии получали путем ионизации распылением, Реткш Е1тет/8с1ех, АР1-300, Т0М8 с автоматической пипеткой.
Схема 2. Описание способа.
Стадию ацилирования проводили в 5-миллилитровых пробирках, при этом использовался синтезатор ОнеЦ 210. Удаление Етос группы, реакцию восстановительного алкилирования с карбонильными соединениями, восстановление с помощью Кей-А1 и отделение от твердой фазы осуществляли в 96луночных (объем каждой лунки равен 2 мл) химически устойчивых плашках.
- 9 016659
Стадия 1. Ацилирование полимеров, предварительно насыщенных аминоспиртом, аминокислотами.
Каждую пробирку с 0,150 г соответствующего полимера (в интервале 0,3-1,0 ммоль/г) и все полимеры заранее оставляли набухать в ЭСМ в течение 1,5 ч и фильтровали. Если использовались полимеры, защищенные группами Етос, полимер перемешивали с 2,5 мл 20% раствора пиперидина в ДМФ в течение 10 мин, фильтровали и промывали 2,5 мл ДМФ. Процедуру повторяли, но время перемешивания составляло 20 мин. После этого все полимеры фильтровали, промывали ДМФ (1x2,5 мл) и ЭСМ (2x3 мл). В каждую пробирку помещали 1 мл дихлорметана. Аминокислоты, 0,38 ммоль в 1 мл ДМФ (2,5 молярный избыток для насыщения полимера), смешивали с НАТи, 0,3 ммоль, 011 г в 0,5 мл ДМФ (2 молярный избыток для насыщения полимера), и оставляли на 15-20 мин. Затем в каждую пробирку добавляли 1,5 мл смеси кислота-НАТи, после чего добавляли раствор 1,5 ммоль, 0,26 мл (10 молярный избыток для насыщения полимера) ΕίΝΡτ2 в 0,5 мл дихлорметана. Взаимодействие осуществляли в течение 8 ч при 45°С и в течение 6-8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции полимеры фильтровали, промывали смесь 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x3 мл) дихлорметаном (1x3 мл) и ацилирование повторяли с теми же количествами реагентов. В конце полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x3 мл) метанолом (3x3 мл), отсасывали жидкость досуха (на ОпеЧ) в течение 30 мин и переносили в пузырьки (один полимер на пузырек) и сушили в испарителе под вакуум в течение 1 ч. После этой стадии все полимеры подвергали качественному контролю с помощью М8 спектра.
Стадия 2. Алкилирование аминогруппы.
Удаление защиты.
полимеров, полученных в первых трех стадиях, объединяли, оставляя приблизительно 0,03 г каждого в отдельных пузырьках для нужд разделения. Суспензию смеси полимеров (0,08-1,0 г) в 100 мл смеси 2:1 дихлорметана и ТГФ распределяли в две 96-луночные плашки, оснащенные фильтром, и фильтровали, используя устройство для фильтрации. Реакционные плашки переносили на держатель и для удаления защитной Гтос группы добавляли 0,2 мл 20% раствора пиперидина в ДМФ и оставляли на 10 мин. Через 10 мин плашку фильтровали, промывали 0,2 мл ДМФ и удаление защиты повторяли, используя 0,2 мл 20% раствора пиперидина в ДМФ, и оставляли на 20 мин. После этого плашку фильтровали, промывали ДМФ (0,2 мл на лунку) и дихлорметаном (2x0,5 мл на лунку).
Взаимодействие с карбонильными соединениями.
В каждую лунку ряда А реакционной плашки помещали 0,1 мл дихлорметана, 0,08 мл ~1,0 М раствора соответствующей кислоты в ДМФ из основной плашки, 0,05 мл раствора РуВгор в ДМФ (0,012 г, 0,025 ммоль, 2,5 молярный избыток для насыщения полимера) и 0,05 мл ΕίΝίΡτ2 в дихлорметане (0,017 мл, 0,10 ммоль, 10 молярный избыток для насыщения полимера). В каждую лунку ряда В-Н помещали 0,1 мл ТГФ, 0,160 мл ~1,0 М раствора соответствующего альдегида или кетона в ДМФ из основной плашки и оставляли для взаимодействия в течение 30 мин. Через 30 мин добавляли 0,075 мл (0,075 ммоль) 1,0 М раствора NаВСNНз в ТГФ. Реакционные плашки герметизировали и оставляли при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце полимеры фильтровали, промывали ТГФ, ЭСМ (1x1 мл), метанолом (2ж 1 мл) и сушили в испарители под вакуумом в течение 3 ч.
Стадия 3. Восстановление с помощью Реб-А1.
Реакционные плашки помещали на держатель. Добавляли смесь 1:6 Реб-А1 (65 + мас.% в толуоле) и ТГФ, 0,6 мл на лунку (0,28 ммоль Реб-А1 на лунку) и оставляли для взаимодействия на 4 часа. После завершения взаимодействия полимеры фильтровали, промывали ТГФ (2x1 мл), метанолом (3x1 мл) и сушили в устройстве для фильтрации.
Стадия 4. Отделение.
Эту стадии осуществляли, используя устройство для отделения. В реакционные плашки (помещенные над плашками для сбора в этом устройстве) помещали смесь 10:88:2 ТФУ, дихлорметана и триизопропилсилана, 0,5 мл на лунку. Через 15 мин растворы фильтровали и собирали в соответствующие лунки плашки для сбора. Процедуру повторяли. Растворители упаривали на 8рееб уас, и образцы осадка были готовы к анализу.
Схема 3. Описание способа.
Стадию восстановительного алкилирования 4-аминобутан-1-ол полимера и стадию ацилирования проводили в 5-миллилитровых пробирках, используя синтезатор ОпеЧ 210. Удаление Гтос группы, реакцию восстановительного алкилирования с карбонильными соединениями, восстановление с помощью Реб-А1 и отделение от твердой фазы осуществляли в 96-луночных (объем каждой лунки равен 2 мл) химически устойчивых плашках.
- 10 016659
Стадия 1. Восстановительное алкилирование 4-аминобутан-1-ол полимера.
Суспензию полимера (в интервале 0,3-1,0 ммоль/г), 1,0 г (до 1,0 ммоль) в 30 мл смеси 2:1 дихлорметан и ТГФ распределяли в 10 пробирок, 3 мл на пробирку, и фильтровали, затем в каждую пробирку помещали 0,10 г полимеров. Полимер заранее оставляли набухать в ЭСМ в течение 1,5 ч и фильтровали. В каждую пробирку помещали 1,5 мл 1,2-дихлорэтана, 0,3 ммоль (3 молярный избыток) соответствующего альдегида или кетона (агент алкилирования) и оставляли для взаимодействия на 30 мин. После этого добавляли 0,3 ммоль (0,3 мл) 1 М раствора ΝαΒΓ.'ΝΗ3 в ТГФ и взаимодействие проводили при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения взаимодействия все пробирки фильтровали, промывали ТГФ (2x3 мл), МеОН (3x3 мл) и жидкость досуха отсасывали (на Опей) в течение 30 мин.
Стадия 2. Ацилирование аминокислотами.
Все пробирки заранее дважды промывали ЭСМ. В каждую пробирку добавляли 1 мл дихлорметана. Аминокислоты, 0,25 ммоль в 1 мл ДМФ (2,5 молярный избыток для насыщения полимера) смешивали с НАТи, 0,2 ммоль, 0,076 г в 0,5 мл ДМФ (2 молярный избыток для насыщения полимеров) и оставляли на 15-20 мин. Затем в каждую пробирку добавляли 1,5 мл смеси кислота-НАТи, после чего добавляли раствор 1,0 ммоль, 0,17 мл (10 молярный избыток для насыщения полимера) ΕΐΝίΡτ2 в 0,5 мл дихлорметана. Взаимодействие осуществляли в течение 8 ч при 45°С и в течение 6-8 ч при комнатной температуре. Через 16 ч полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x3 мл), дихлорметана (1x3 мл) и ацилирование повторяли с тем же количеством реагентов. В конце полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x3 мл), метанола (3x3 мл), досуха отсасывали жидкость (на Опей) в течение 30 мин и переносили в пузырьки (один полимер на пузырек) и сушили на испарителе под вакуумом в течение 1 ч. После этой стадии все полимеры подвергали качественному контролю с помощью М8 спектра.
Все последующие реакционные стадии, алкилирование аминогруппы (стадия 3), восстановление с помощью Кеб-А1 (стадия 4) и расщепление (стадия 5), осуществляли таким же образом, как описано в схеме 2 данного описания.
Пример 2. Разделение.
Разделение активных лунок осуществляли повторным синтезом отдельных соединений из находящихся в архиве Ешое-защищенных β-аминоацетамидных полимеров (10 полимеров, 0,05-0,10 г каждый), которые оставляли в конце стадии ацилирования перед объединением. Каждому полимеру отводили отдельную колонку (1, 2, 3 и т.д.) в 96-луночной плашке, оснащенной фильтром, и разделяли между рядами X (А, В, С и т.д.), где X представляет собой номер обнаруженных эффективных соединений в первоначальной скринированной плашке. В каждую лунку ряда добавляли выбранное карбонильное соединение (присутствует в эффективном соединении) и другие необходимые реагенты: первое выбранное карбонильное соединение добавляли к полимерам ряда А, второе карбонильное соединение добавляли к полимерам ряда В, третье карбонильное соединение добавляли к полимерам ряда С и т.д. Расположение в характерной 96-луночной плашке для разделения показано в табл. 4, фиг. 11.
Реакционные плашки герметизировали и оставляли при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце полимеры фильтровали, промывали ТГФ, ЭСМ (1x1 мл), метанолом (2x1 мл) и сушили в испарителе под вакуумом в течение 2 ч. Восстановление и отделение осуществляли в соответствии со стадиями 5 и 6 схемы синтеза. Лунки с продуктами после отделения анализировали с помощью Е81-М8 (массспектроскопия с ионизирующим распылением) для того, чтобы подтвердить выделение активных соединений, и анализировали с помощью анализа М1С.
Твердофазный синтез выбранных замещенных этилендиаминов.
Использование синтезатора Опей 210.
Схема твердофазного синтеза, описанная выше для получения библиотеки производных диамина, использовалась для более масштабного синтеза выбранных замещенных производных этилендиамина. В данном случае все стадии реакции, начиная с ацилирования коммерчески доступных полимеров, заранее насыщенных аминоспиртом, и заканчивая отделением окончательного продукта, осуществляли только с помощью аппарата Опей, в котором одновременно можно проводить до двадцати реакций. Очищение всех сырых образцов выполняли с помощью флэш-хроматографии на СошЫНаЙ! (Нсо, 1пс.) с получением желаемых продуктов со степенью очистки больше 90%. В данном случае в качестве примера ниже описан синтез одного из активных соединений, 1-(2-{[3-(4-хлорфенокси)бензил]амино}-3фенилпропил)пиперидин-4-ола.
- 11 016659
Получение 1-(2-{[3-(4-хлорфенокси)бензил]амино}-3-фенилпропил)пиперидин-4-ола, соединение
588
Характерный синтез активных соединений.
Удаление защитной Ртос группы.
Коммерчески доступный полимер (Ы-РМО§-пиперидинил-4-окси)-(4-метоксифенил)метил полистирол, в области (линкер) 0,88 ммоль/г (0,4 г, 0,35 ммоль), помещали в одну из 10-миллилитровых пробирок синтезатора ^υе8ΐ 210. Добавляли раствор пиперидина (1,5 мл) в ДМФ (6 мл) и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, промывали ДМФ (1x6 мл) и снова добавляли пиперидин. Полимер промывали ДМФ (1x8 мл) и ЭСМ (2x8 мл).
Ацилирование Ртос защищенным Ь-фенилаланином.
Полимер еще раз промывали 5 мл ЭСМ в течение 20 мин. Ртос Ь-фенилаланин (0,0341 г, 0,88 ммоль) в 1 мл ДМФ (2,5 молярный избыток для насыщения полимера) смешивали с НАТИ (0,33 г, 0,88 ммоль) в 3 мл ДМФ и добавляли в пробирку, после чего добавляли раствор 0,6 мл Ε1ΝίΡτ2. Взаимодействие проводили при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения взаимодействия полимер фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x6 мл), дихлорметаном (1x6 мл) и ацилирование повторяли с тем же количеством реагентов. В конце полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (2x6 мл).
Удаление защитной Ртос группы.
Раствор пиперидина (1,5 мл) в ДМФ (6 мл) добавляли к полимеру и полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, промывали ДМФ (1x6 мл) и еще раз добавляли пиперидин. Полимер промывали ДМФ (1x8 мл) и метанолом (2x8 мл) и жидкость досуха отсасывали в атмосфере Аг в течение 20 мин.
Взаимодействие с карбонильным соединением.
Полимер снова промывали ТГФ в течение 30 мин, фильтровали и помещали в 6 мл ТГФ. Добавляли 3-(4-хлорфенокси)бензальдегид (0,280 мл, 1,00 ммоль), после чего добавляли 1,0 М раствор NаΒСNНз в ТГФ (1 мл, 1 ммоль) через 30 мин. Реакционную смесь оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце полимер фильтровали, промывали ТГФ (1x6 мл) и МеОН (2x6 мл) и сушили в атмосфере Аг в течение 30 мин.
Восстановление с помощью Веб-А1.
Полученный полимер в пробирке снова промывали безводным ТГФ (2x6 мл) и фильтровали. В сосуд добавляли 5 мл безводного ТГФ, после чего при перемешивании добавляли коммерчески доступный Веб-А1 как 65+% в толуоле (1 мл, 3,2 ммоль). Через 4 ч полимер фильтровали, промывали ТГФ (2x1 мл) и МеОН (3x1 мл) (добавление МеОН необходимо осуществлять осторожно!) и сушили в атмосфере Аг в течение 10 мин.
Отделение.
Для этой последней стадии синтеза в пробирку с полимерами помещали ЭСМ (8 мл) и ТФУ (1 мл) и образовавшуюся ярко-красную суспензию оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Полимер фильтровали и фильтрат собирали в пробирку, предназначенную для сбора фильтрата. Процедуру повторяли. ЭСМ и избыток ТФУ упаривали на 8рееб час. Сырой 1-(2-{[3-(4-хлорфенокси)бензил]амино}-3фенилпропил)пиперидин-4-ол (в виде трифторацетата) очищали флэш-хроматографией на СотЫР1а8Й (1§со), используя следующие условия: колонка, предварительно нагруженная силикагелем, 12 г, поток 15 мл/мин, 25-минутный пробег, градиент начинается с ЭСМ и заканчивается ОСМ/МеОН/ΝΗ.-ΟΗ (600/400/10).
Получали: 0,128 мг дитрифторацетата 1-(2-{[3-(4-хлорфенокси)бензил]амино}-3фенилпропил)пиперидин-4-ола, выход 53%, со степенью очистки по крайней мере 95%.
Масс-спектрометрия (Ε8!) т/ζ (МН)+ 451,2, 453,2.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенное этилендиаминовое соединение, выбранное из
    Сыпроих! 609 V—кА Сотороихк! 610 Соединение 609 Соединение 610 ‘ΉΞΧντ-τΛ) сошрошабп Осетровой 612 9 Соединение 611 Соединение 612 сотрсвпОб13 Саариай 614 Соединение 613 Соединение 614 ЧМг-г С<хпроик1616 Соединение 615 Соединение 616 Соирсш4б17 Соединение 617
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель для лечения микобактериальной инфекции у человека или животного.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, для наружного, перорального, подкожного, внутримышечного, внутриглазного, внутриартериального, внутривенного или локального применения с использованием имплантируемой единичной дозы
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, где композиция находится в жидкой форме или в виде аэрозоля.
  5. 5. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения микобактериальной инфекции у человека или животного.
  6. 6. Применение по п.5, где микобактериальная инфекция представляет собой М.1иЬегси1о818 (МОТТ), М.аушт 1и1гасе11и1аге, М.капкаш, М.Гойийит, М.сйе1оиае, М.1ергае, М.аГпсашт, М.Ьоук, М.тктой, М.аушш рага1иЬегси1о818, М.т1тасе11и1аге, М.8стоГц1асеит, М.хепорк М.Мапицт или М.ц1сегаи8.
  7. 7. Применение соединения по п.1 для лечения микобактериальной инфекции у человека или животного.
EA200401523A 2002-05-17 2003-05-19 Производные этилендиамина для лечения микобактериальных инфекций EA016659B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38124402P 2002-05-17 2002-05-17
US10/147,587 US6951961B2 (en) 2002-05-17 2002-05-17 Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
PCT/US2003/015925 WO2003096987A2 (en) 2002-05-17 2003-05-19 Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401523A1 EA200401523A1 (ru) 2005-06-30
EA016659B1 true EA016659B1 (ru) 2012-06-29

Family

ID=29552724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401523A EA016659B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-19 Производные этилендиамина для лечения микобактериальных инфекций

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1578353B1 (ru)
JP (1) JP4563797B2 (ru)
AT (1) ATE502639T1 (ru)
AU (1) AU2003228240C1 (ru)
CA (1) CA2485586A1 (ru)
DE (1) DE60336504D1 (ru)
EA (1) EA016659B1 (ru)
SG (1) SG188670A1 (ru)
WO (1) WO2003096987A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050159625A1 (en) * 2004-01-19 2005-07-21 Coates John S. Alkoxylated amine and process therefor
US20100168103A1 (en) * 2006-09-14 2010-07-01 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Database CA on STN, Chemical Abstracts, (Columbus, OH, USA), No. 122:281435, ROARK, W.H. "Bioisosterism in drug design: identification of and structure-activity relationships in a series of glycine anilide ACAT inhibitors", abstract, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1995 *
Lee, R.E., "Combinatorial lead optimization of [1,2]-diamines based on etbambutol as potential antituberculosis preclinical candidates", J. Comb. chem. January 2003, Vol 5, pages 172-187 *
SHEPHERD, R.G. ET AL.: "Structure-activity studies leading to ethambutol, a new type of antituberculous compound". ANN. N.Y. ACAD. SCI., vol. 135, 1966, pages 686-710, XP002569956, 6th compound on p. 701; 1st compound on p. 702 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003228240A1 (en) 2003-12-02
SG188670A1 (en) 2013-04-30
EP1578353A4 (en) 2010-04-07
EP1578353A2 (en) 2005-09-28
JP4563797B2 (ja) 2010-10-13
AU2003228240B2 (en) 2009-07-16
ATE502639T1 (de) 2011-04-15
AU2003228240C1 (en) 2009-10-22
EA200401523A1 (ru) 2005-06-30
DE60336504D1 (de) 2011-05-05
CA2485586A1 (en) 2003-11-27
WO2003096987A2 (en) 2003-11-27
WO2003096987A9 (en) 2009-11-12
EP1578353B1 (en) 2011-03-23
JP2006504633A (ja) 2006-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114191552B (zh) 抗新型冠状病毒SARS-CoV-2的药物及其应用
Zlydnikov et al. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature
EA013965B1 (ru) Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе
CN108137585A (zh) 杂环化合物及其应用
EP1909780A2 (en) Anti-tubercular drugs: compositions and methods
CN108697716A (zh) Ezh2抑制剂及其使用方法
JP2016516080A (ja) 骨髄性白血病の処置方法
AU2008229483A1 (en) Kinase protein binding inhibitors
RU2246299C2 (ru) Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом
Suntharasamai et al. Albendazole stimulates outward migration of Gnathostoma spinigerum to the dermis in man
EA016659B1 (ru) Производные этилендиамина для лечения микобактериальных инфекций
KR20150056586A (ko) 테트란드린 제약 제제 및 방법
WO1995000154A1 (en) Antidepressant agents with a rapid onset of action
US8198303B2 (en) Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious diseases
CN1901896B (zh) 精选氨基酸锌复合物在制备抗疟疾药物中的应用
CN1101190C (zh) Hiv蛋白酶抑制剂联合药物形式
Boger et al. An evaluation of certain dosage forms of para-aminosalicylic acid (PAS)
EP3432884A1 (en) Combination for treating pain
KR100568962B1 (ko) 오리엔티아 쯔쯔가무시 균체를 포함하는 후천성면역결핍증 치료제
US10584105B2 (en) Immunoproteasome inhibitor analogs
RU2194506C2 (ru) Сочетание ингибиторов вич-протеазы
CN111803482A (zh) 鹿茸单体在制备抑制乳腺肿瘤骨转移的药物中的应用及药物
WO1995025531A1 (fr) Agent therapeutique contre les maladies auto-immunes et mode de traitement
UEDA et al. ANTIVIRAL PROPERTIES OF p-ALKYLEPHEDRINE AND p-ALKYLNOREPHEDRINE
Murzagulova et al. Scientific Bases for Development of Technology of Key Semi-products in Production of Medicinal Preparations of Piperidin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU