EA016437B1 - Ингибитор jnk для лечения эндометриоза и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Ингибитор jnk для лечения эндометриоза и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA016437B1
EA016437B1 EA200800343A EA200800343A EA016437B1 EA 016437 B1 EA016437 B1 EA 016437B1 EA 200800343 A EA200800343 A EA 200800343A EA 200800343 A EA200800343 A EA 200800343A EA 016437 B1 EA016437 B1 EA 016437B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
sulfonyl
thien
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
EA200800343A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800343A1 (ru
Inventor
Стефен С. Палмер
Селварадж Натараджа
Original Assignee
Мерк Сероно С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Сероно С.А. filed Critical Мерк Сероно С.А.
Publication of EA200800343A1 publication Critical patent/EA200800343A1/ru
Publication of EA016437B1 publication Critical patent/EA016437B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора JNK в лечении и/или профилактике эндометриоза. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор JNK, гормональный супрессор и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Description

Уровень техники
Эндометриоз является одним из наиболее распространенных заболеваний женщин репродуктивного возраста. Он характеризуется наличием эндометриальной ткани снаружи полости матки, состоящей из гистологических желез и стромы. Анатомическими наиболее часто поражаемыми местами являются яичники, маточно-крестцовые связки, брюшина области таза, прямокишечно-влагалищная перегородка, шейка матки, влагалище, фаллопиевы трубы и вульва.
Эндометриоз считается доброкачественным заболеванием, но эндометриоидные поражения иногда становятся злокачественными. Как и в других случаях злокачественных образований, рост новообразований, обусловленных эндометриозом, связан с одновременно протекающими явлениями, включающими изменения в факторах роста и/или регуляции онкогенеза (Куата с1 а1., 2003). Кроме того, эндометриоз считают основной причиной бесплодия (Ошбюе с1 а1., 2004).
Современное лечение эндометриоза состоит в гормональной терапии и/или хирургии. Гормональные терапии включают высокие дозы прогестогенов, прогестинов, пероральных контрацептивов (комбинаций эстрогена и прогестерона), даназола (эндрогенного производного этистерона) и не так давно, агонистов ОиКН. Данные гормональные терапии являются эффективными при тазовой боли и могут индуцировать объективную регрессию пораженных участков, но имеют несколько противопоказаний. Эстроген может стимулировать и вызывать рост эндометриотической ткани, поскольку он может оказаться неспособным реагировать на прогестерон (Эаетооб е1 а1., 1993). Агенты, способствующие наступлению или сохранению беременности, могут спровоцировать беспорядочные кровотечения наряду с депрессией, увеличение веса и удерживание жидкости в организме. Даназол может усилить симптомы приблизительно у 66-100% пациентов, страдающих от боли, но скорости рецидивов через 4 года составляют приблизительно 40-50%. Другими недостатками лечения даназолом являются увеличение веса и эндрогенные побочные эффекты. Аналоги ОиКН являются более эффективными и долго действующими, чем нативный ОиКН, который действует по механизму удаления эстрогенных раздражителей для роста всех чувствительных к эстрогену тканей. Побочные эффекты аналогов ОиКН являются, главным образом, вторичными для глубокой гипоэстрогенемии, подобно пониженной плотности костей, и скорости рецидивов достигают 50% через 5 лет (^Уа11ег е1 а1., 1993). Другое осложненное лечение заключается в том, что наблюдают эндометриотические повреждения у многих пациентов, либо являющихся, либо ставших стойкими к действию прогестерона и/или прогестинов (Ви1ип е1 а1., 2006).
Хирургическое вмешательство может быть консервативным, если желательна фертильность, или может привести к удалению матки, труб и яичников в случае тяжелой болезни. В любом случае, даже ограниченное хирургическое лечение приводит к существенному снижению фертильности.
Хотя эндометриоз является одним из наиболее исследованных заболеваний в гинекологии, существующие в настоящее время представления о патофизиологии болезни остаются смутными. Согласно преимущественной теории эндометриоидные поражения возникают под воздействием эутопических эндометриальных клеток, покидающих свою первичную локализацию, возможно в результате ретроградной менструации, и вживляющихся в отдаленные локализации с последующей инвазией питающей ткани и пролиферацией. Кроме того, оказывается, что эндометриоз является инвазивной и метастазирующей болезнью. Хотя эндометриальные клетки растут до определенной степени, но они не являются неопластическими, как обычно встречается при карциноме. Очевидно, эндометриальные клетки становятся стареющими, апоптическими и некторическими. Воспалительные отклики, которые возникают или сопровождают образование пораженных участков, окончательно приводят к фиброзу и образованию рубцов.
Высказывались соображения о том, связаны ли гены супрессора опухоли или метастаз (например, Е-кадхерин) с эндометриозом. Е-кадхерин представляет собой молекулу супрессора метастаз, его Даунрегуляция или функциональная инактивация являются предпосылкой для инвазии и метастаз (Епхеп е1 а1., 1991). 2ейуоде1 е1 а1. (2001) показал, что Е-кадхерин отсутствует, а Ν-кадхерин присутствует в эндометриальных клетках. Высказано предположение, что Ν-кадхерин является молекулой зондом, которая позволяет клеткам быть инвазивными и мигрирующими при нормальном росте и патологических процессах.
Не так давно было показано, что белок, связывающий рекомбинантную человеческую ΤΝΕα (рчТСБ-1), является эффективным для снижения размера и тяжести эндометриоидных поражений на экспериментальных моделях эндометриоза (П'Нообйе е1 а1., 2001). Данные результаты были первыми, которые показали, что противовоспалительная молекула (р-чТСБ-1), которая определяет ΤΝΕα-метаболический путь, обеспечивала медицинское лечение пациентов с эндометриозом без ингибирования овуляции.
УокЫпо е1 а1. (2004) показал, что митоген-активированные киназы белка (МАБКы). которые являются внутриклеточными передатчиками сигнала, опосредуют некоторые эффекты, оказываемые провоспалительными цитокинами. УокЫпо е1 а1. далее показал наличие МАБКз (например, ЕКК, 1ΝΚ и с. 38) в эндометриальных клетках и их фосфорилирование под воздействием воспалительной стимуляции ΣΠ-1β, ΤΝΕα и Н2О2. МАБКы представляют собой киназы серин/треонин, которые активируются двойным фосфорилированием по треониновым и тирозиновым остаткам. В клетках млекопитающих существует по меньшей мере три отдельных, но параллельных метаболических пути, которые доставляют информацию,
- 1 016437 генерированную внеклеточным раздражителем для МАБКз. Указанные пути метаболизма состоят из каскадов киназ, приводящих к активации ЕКК (внеклеточных регулированных киназ) и 1ΝΚ (с-1ип Ν’концевых киназ), и киназ р38/С8ВР (Эеп1 с1 а1. 2003).
С-1ип представляет собой белок, образующий гомодимеры и гетеродимеры (например, с с-Еоз) с образованием трансактивирующего комплекса АР-1, необходимого для активации многих генов (например, матричных металлопротеиназ), участвующих в воспалительной реакции.
Изобретение, описанное в настоящем документе, ясно показывает неожиданный результат, в соответствии с которым ингибирование 1ΝΚ с помощью ингибитора 1ΝΚ снижает количество эндометриоидноподобных очагов у крыс и у голых мышей, как экспериментальных моделей. Модельные крысы также показали, что данный эффект достигается ингибированием активности естественных клетоккиллеров, связанным с болезнью, а также снижением некоторых цитокинов, расположенных сверху при эндометриозе. Данные цитокины находятся среди других, 1Ь-б и 1Ь-8, которые, как предполагают, играют ключевую роль (Вате/ с1 а1., 2000). Ингибиторы 1ΝΚ, описанные в настоящем документе, сохраняют чувствительность эндометриальных клеток и поражений к прогестерону. Кроме того, ингибиторы 1ΝΚ, описанные в настоящем документе и использованные в комбинации с 8РКМ или прогестином, могут предотвращать восстановление эндометриоза. Снижение эндометриоидных поражений при использовании ингибитора 1ΝΚ также может улучшить коэффициент фертильности, поскольку нормализация генитальной структуры положительно сказывается на скорости имплантации.
В качестве модуляторов метаболического пути 1ΝΚ предложено несколько небольших молекул.
Разработаны производные арилоксиндола соответствующей общей формулы (А) (νϋ 00/35909; νϋ 00/35906; νϋ 00/35920) и формулы (В) (νϋ 00/64872) для лечения нейродегенеративных болезней, воспаления и твердых опухолей для формулы (А) и для лечения широкого ряда нарушений, включающих нейродегенеративные болезни, воспалительные и аутоиммунные болезни, сердечно-сосудистые и костные болезни для формулы (В)
Производные пиразолоантронов формулы (С) предложены для ингибирования 1ΝΚ при лечении неврологических дегенеративных болезней, воспалительных и аутоиммунных нарушений, а также сердечно-сосудистых патологий (νϋ 01/12609).
(С)
Производные тетрагидропиримидина формулы (И) были предложены как ингибиторы 1ΝΚ, используемые для лечения широкого ряда болезней, включая нейродегенеративные болезни, воспалительные и аутоиммунные нарушения, сердечные и деструктивные костные патологии (νϋ 00/75118).
Предложены другие гетероциклические соединения формулы (Е) для ингибирования белковых киназ и особенно с-ип-Ы-концевых киназ (νϋ 01/12621) для лечения ΙΝΚ-опосредованных состояний, включающих пролиферативные болезни, нейродегенеративные болезни, воспалительные и аутоиммунные расстройства.
Производные бензазолов, такие как представленные формулой (Е) (νϋ 01/47920) раскрыты как модуляторы метаболического пути 1ΝΚ для лечения нейронных нарушений, аутоиммунных заболеваний, рака и сердечно-сосудистых заболеваний.
- 2 016437
Также разработано несколько производных сульфонамидов формулы (6) (\УО 01/23378), производных сульфониламинокислот формулы (Н) (\УО 01/23379) и производных сульфонилгидразида формулы (1) (\УО 01/23382) для ингибирования 1ΝΚ при лечении нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунных расстройств, рака и сердечно-сосудистых заболеваний.
(е)
X к1
(Н)
(4)
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению ингибитора 1ΝΚ в лечении и/или профилактике эндометриоза.
Окончательно изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор 1ΝΚ, гормональный супрессор и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Экспрессия Ν-кадхерина и цитокератина в эндометриоидных клетках (12Ζ). Клетки, обработанные ингибитором 1ΝΚ, фиксировали параформальдегидом и окрашивали для Ν-кадхерина и цитокератина. Клетки рассматривали под флуоресцентным микроскопом (контрастные фазы и флуоресцентное изображение). Обработанные ингибитором 1ΝΚ клетки снижали экспрессию Ν-кадхерина. Экспрессия цитокератина не менялась после обработки ингибитором 1ΝΚ.
Фиг. 2. Влияние ингибитора 1ΝΚ на рост эндометриоидно-подобных очагов при экспериментально индуцированном эндометриозе у крыс. Влияние ингибитора 1ΝΚ, введенного в дозе 10 мг/кг, не отличалось от влияния наполнителя. Дозы 30 и 60 мг/кг показали значительную регрессию выявленных эндометриоидных поражений.
Фиг. 3. Влияние ингибитора 1ΝΚ на цитокины в эндометриоидноподобных очагах модельного эндометриоза у крыс. Ингибитор 1ΝΚ снизил уровни воспалительных цитокинов, 1Ь-12, ΙΝΡ-γ, 1Ь-10 и МСР-1 в эндометриоидных очагах.
Фиг. 4. Влияние ингибитора 1ΝΚ на цитокины в контралатеральном отростке при экспериментально индуцированном эндометриозе у крыс. Никакого влияния ингибитора ΡΝΚ на экспрессию цитокина не наблюдали.
Фиг. 5. Влияние ингибитора ΡΝΚ на активность ΝΚ-клеток при модельном эндометриозе крыс. Лечение ингибитором ΡΝΚ повысило активность ΝΚ клеток по сравнению с обработанной разбавителем группой.
Описание изобретения
В следующих параграфах даны определения различных химических остатков, входящих в состав соединений согласно изобретению и предназначенных для равнозначного использования в настоящем документе и формуле изобретения, если иначе выраженное определение не предусматривает более широкого его смысла.
С1-С6-алкил относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Данный термин подтверждается примерами таких групп, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентаил, н-гексил и т.п.
Арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода и имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п.
С1-С6-алкиларил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включая бензил, фенетил и т.п.
Гетероарил относится к моноциклической гетероароматической, или бициклической, или трициклической конденсированной циклической гетероароматической группе. Конкретные примеры гетероароматической группы включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имида- 3 016437 золил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбозолил, ксантенил или бензохинолил.
С1-С6-алкилгетероарил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим гетероарильный заместитель, включая 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил) и т.п.
С1-С6-алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1 или 2 места алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил(-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
С2-С6-алкениларил относится к С2-С6-алкенильным группам, содержащим арильный заместитель, включающим 2-фенилвинил и т.п.
С2-С6-алкенилгетероарил относится к С2-С6-алкенильным группам, содержащим гетероарильный заместитель, включающим 2-(3-пиридинил)винил и т.п.
С2-С6-алкинил относится к алкинильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1-2 места алкинильной ненасыщенности, предпочтительные алкинильные группы включают этинил(-С=СН), пропаргил (-СН2С^СН) и т.п.
С2-С6-алкиниларил относится к С2-С6-алкинильным группам, содержащим арильный заместитель, включающим фенилэтинил и т.п.
С2-С6-алкинилгетероарил относится к С2-С6-алкинильным группам, содержащим гетероарильный заместитель, включая 2-тиенилэтинил и т.п.
С3-С8-циклоалкил относится к насыщенной карбоциклической группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода и имеющей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил). Предпочтительный циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т. п.
С1-С6-алкилциклоалкил относится к С1-С6-алкильной группе, содержащей циклоалкильный заместитель, включая циклогексилметил, циклопентилпропил и т.п.
Гетероциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильной группе, согласно представленному выше определению, в которой от 1 до 3 атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из группы, включающей О, 8, ΝΚ радикал К определен как атом водорода или С1-С6-алкил. Предпочтительный гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин и т. п.
С1-С6-алкилгетероциклоалкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим гетероциклоалкильный заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил, 4-морфолинилметил, (1-метил-4пиперидинил)метил и т. п.
Карбокси относится к группе -С(О)ОН.
С1-С6-алкилкарбокси относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим карбоксильный заместитель, включающим 2-карбоксиэтил и т.п.
Ацил относится к группе -С(О)К, где К включает, Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
С1-С6-алкилацил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим ацильный заместитель, включающим 2-ацетилэтил и т.п.
Ацилокси относится к группе -ОС(О)К, где К включает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
С1-С6-алкилацилокси относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим ацилоксизаместитель, включающим 2-(ацетилокси)этил и т. п.
Алкокси относится к группе -О-К, в которой К включает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
С1-С6-алкилалкокси относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим алкоксизаместитель, включающим 2-этоксиэтил и т. п.
Алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОК, где К включает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
- 4 016437
С1-С6-алкилалкоксикарбонил относится к Ц-Сб-алкильным группам, содержащим алкоксикарбонильный заместитель, включающим 2-(бензилоксикарбонил)этил и т.п.
Аминокарбонил относится к группе -ί.'(ϋ)ΝΚΡ'. где каждый радикал Я, Я' независимо включает атом водорода, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сбалкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сбалкилгетероциклоалкил.
С1-Сб-алкиламинокарбонил относится к С1-Сб-алкильным группам, содержащим аминокарбонильный заместитель, включающим 2-(диметиламинокарбонил)этил и т.п.
Ациламино относится к группе ^ЯС(О)Я', в которой каждый радикал Я, Я' независимо означает атом водорода, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сбалкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сбалкилгетероциклоалкил.
С1-Сб-алкилациламино относится к С1-Сб-алкильным группам, содержащим ациламинозаместитель, включающим 2-(пропиониламино)этил и т. п.
Уреидо относится к группе -NЯС(О)NЯ'Я, где каждая из групп Я, Я', Я'' независимо означает атом водорода, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сбалкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сбалкилгетероциклоалкил и где Я' и Я'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
С1-Сб-алкилуреидо относится к С1-Сб-алкильным группам, содержащим уреидный заместитель, включающий 2-(№-метилуреидо)этил и т.п.
Амино относится к группе -NЯЯ', где каждая группа Я, Я' независимо означает атом водорода, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сбалкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сбалкилгетероциклоалкил и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
С1-Сб-алкиламино относится к С1-Сб-алкильным группам, содержащим аминозаместитель, включающим 2-(1-пирролидинил)этил и т.п.
Циклическая аминогруппа относится к такой группе, как пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, изоиндолинил, пиразолидинил, пирролидинил. Ациклическая аминогруппа относится к группе -NЯЯ', в которой каждый радикал Я, Я' независимо означает атом водорода или С1-Сб-алкил или арил, гетероарил, С2-Сб-алкиларил, С2-Сб-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, а также относится к аммониевой группе -ЩЯЯ'Я'', такой как определено далее по тексту.
Аммоний относится к положительно заряженной группе -Ν'ЯЯ'Я'', где каждая из групп Я, Я'Я'' независимо означает С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сбалкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-С5-алкилциклоалкил, С1-Сбалкилгетероциклоалкил и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
С1-Сб-алкиламмоний относится к С|-Сб-алкильным группам, содержащим аммониевый заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и т. п.
Галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.
Сульфонилокси относится к группе -О8О2-Я, где Я выбран из числа таких групп, как Н, С1-Сбалкил, С1-Сб-алкил, замещенный атомами галогенов, например -О8О2-СР3 группа, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сб-алкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сб-алкенилгетероарил, С2-Сб-алкиниларил, С2-Сбалкинилгетероарил, С1 -Сб-алкилциклоалкил, С1 -Сб-алкилгетероциклоалкил.
С1-Сб-алкилсульфонилокси относится к С1-Сб-алкильным группам, содержащим сульфонилоксизаместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и т.п.
Сульфонил относится к группе -8О2-Я, в которой Я выбран из числа таких групп, как Н, арил, гетероарил, С1-Сб-алкил, С1-Сб-алкил, замещенный атомами галогенов, например -8О2СР3 группа, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-Сбалкиларил или С1-Сб-алкилгетероарил, С2-Сб-алкениларил, С2-Сб-алкенилгетероарил, С2-Сбалкиниларил, С2-Сб-алкинилгетероарил, С1-Сб-алкилциклоалкил, С1-Сб-алкилгетероциклоалкил.
С1-Сб-алкилсульфонил относится к С1-Сб-алкильным группам, содержащим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и т. п.
Сульфинил относится к группе -8(О)-Я, в которой группа Я выбрана из таких групп, как Н,
- 5 016437
С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный атомами галогенов, например -8ОСТ3 группа, С2-С6алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
С1-С6-алкилсульфинил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и т.п.
Сульфанил относится к группам -8-Я, где Я включает такие группы, как Н, С1-С6-алкил, С1-С6алкил, замещенный атомами галогенов, например -8О-СЕ3 группа, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п.
С1-С6-алкилсульфанил относится к С^С6-алкильным группам, содержащим сульфанильный заместитель, включающим 2-(этилсульфанил)этил и т. п.
Сульфониламино относится к группе -ΝΚ8Ο2-Κ', где каждая группа Я, Я' независимо включает атом водорода, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6алкилгетероциклоалкил.
С1-С6-алкилсульфониламино относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим сульфониламинозаместитель, включающим 2-(этилсульфониламино)этил и т. п.
Аминосульфонил относится к группе -8Ο2-NЯЯ', где каждая группа Я, Я' независимо включает атом водорода, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6алкилгетероциклоалкил.
С1-С6-алкиламиносульфонил относится к С^С6-алкильным группам, содержащим аминосульфонильный заместитель, включающим 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и т.п.
Замещенный или незамещенный: если иначе не ограничено определением индивидуального заместителя, вышеназванный ряд групп, типа алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероарил и др. группы, необязательно может быть замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, С1-С6алкилгетероциклоалкил, амино, аммоний, ацил, ацилокси, ациламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, уреидо, арил, гетероарил, сульфинил, сульфонил, алкокси, сульфанил, галоген, карбокси, тригалогенметил, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п. В альтернативном варианте указанное замещение также может включать такие случаи, когда соседние заместители претерпели закрытие кольца, особенно когда вовлечены образующиеся таким образом вицинальные функциональные заместители, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, но также ацетали, тиоацетали, аминали, образованные в результате реакции закрытия кольца, например, при попытке получить защитную группу.
Фармацевтически приемлемые соли или комплексы относятся к солям или комплексам, которые сохраняют желательную биологическую активность нижеуказанных соединений формулы (I) и проявляют незначительное или никакого нежелательного токсикологического действия. Примеры данных солей включают, но не ограничиваются аддитивными солями кислот, образованными с неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т. п.) и солями, образованными органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутамовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения также могут быть введены в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые конкретно включают четвертичные аммониевые соли формулы ^Я,Я',Я''+2-, где Я,Я',Я'' независимо означают атом водорода, алкил или бензил, и Ζ означает противоанион, включающий хлор, бром, йод, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат).
Фармацевтически приемлемое производное относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно обеспечивать прямо или косвенно активность, присущую для него.
Таутомерами соединений согласно формуле (I) являются только те, в которых Я2 и/или Я3 представляют собой атом водорода или которые описываются формулами (1а) или (1Ь).
Энантиомерный избыток (ее) относится к продуктам, полученным методом асимметричного синтеза, т. е. синтеза, включающего нерацемические исходные материалы и/или реактивы, или синтез, вклю
- 6 016437 чающий, по меньшей мере, одну энантиселективную стадию, на которой образуется избыток одного энантиомера, порядка, по меньшей мере, примерно 52% его.
Ингибиторы ароматазы относятся к лекарствам, ингибирующим ароматазу фермента и тем самым снижающим уровень эстрадиола. Предпочтительные ингибиторы ароматазы включают в качестве примера анастрозол, летрозол, ворозол и экземестан.
Модуляторы рецептора эстрогена (8ЕКМ) относятся к лекарствам, блокирующим действие эстрогена путем захвата рецепторов эстрогена на клетках. 8ЕКМ8 также включают бета-антагонисты рецептора эстрогена и бета-агонисты рецептора эстрогена. Предпочтительные 8ЕКМ8 включают в качестве примера тамоксифен, ралоксифен.
Антагонисты СпКН относятся к синтетическим аналогам СпКН, которые представляют собой лекарства, конкурентно блокирующие рецептор СпКН гипофиза, расположенный на плазматической мембране гонадотропов, снижая скорость, обратимую супрессию секреции гонадотропина. Предпочтительные антагонисты СпКН включают в качестве примеров цетрореликс, ганиреликс.
Агонисты СпКН относятся к модификациям декапептида природного гормона СпКН, которые являются лекарствами, десенсибилизирующими рецепторы СпКН гипофиза при длительной экспозиции, что вызывает исходное стимулирование системы гипофиз-яичники с последующим снижением концентрации гонадотропина в циркулирующей сыворотке и ингибирование функции яичников. Предпочтительные агонисты СпКН включают в качестве примеров бусерелин ацетат, нафарелин, лейпролид, трипторелин, госерелин.
1ΝΚ означает протеин или его изоформу, выраженную 1ΝΚ 1, 1ΝΚ 2 или 1ΝΚ 3 геном (бирка ек а1. 1996).
Ингибитор 1ΝΚ относится к соединению, пептиду или протеину, который ингибирует фосфорилирование е-щп аминоконцевой киназы (1ΝΚ) целевого транскрипционного фактора 1ΝΚ. Ингибитор 1ΝΚ представляет собой агент, способный ингибировать активность 1ΝΚ ш νίίΓο или ш νίνο. Данное ингибирующее действие может быть определено по пробе или животным моделям, хорошо известным в данной области.
Модуляторы рецептора прогестерона (8РКМ8): рецептор прогестерона, элемент надсемейства ядерных рецепторов, является рецептором для прогестерона, который играет главную роль в женской репродукционной способности. Селективные модуляторы рецептора прогестерона являются лекарствами, которые могут обладать агонистическим, антагонистическим или частичным (смешанным) агонистическим/антагонистическим действием, в зависимости от места действия. Предпочтительные 8РКМ§ включают в качестве примера азопризнил.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики эндометриоза у физических лиц, включающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора ΡΝΚ.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики эндометриоза последовательным или комбинированным лечением гормональным супрессором (например, антагонистами СпКН, агонистами СпКН, ингибиторами ароматазы, модуляторами рецептора прогестерона, модуляторами рецептора эстрогена) и ингибитором ΡΝΚ.
Второе и последующие введения терапевтически эффективных количеств может быть осуществлено при дозировке, которая является такой же, меньшей или большей, чем начальная или предшествующая доза, введенная физическому лицу. Второе и последующие введения могут быть осуществлены во время или перед рецидивом эндометриоза или при родственных симптомах. Термин рецидив или повторение включает появление одного или нескольких симптомов эндометриоза.
В другом варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения связанного с эндометриозом бесплодия женщин, включающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора ΡΝΚ, одного или в комбинации с другими лекарствами от бесплодия.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор ΡΝΚ, гормональный супрессор (например, антагонисты СпКН, агонисты СпКН, ингибиторы ароматазы, модуляторы рецептора прогестерона, модуляторы рецептора эстрогена) и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к использованию ингибитора ΤΝΚ в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики эндометриоза.
Термин профилактика, использованный в тексте настоящего документа, следует понимать как частичная или полная профилактика, ингибирование, исключение или повторное возникновение одного или нескольких симптомов или причин эндометриоза.
Предложенная модель развития эндометриоидного заболевания предполагает, что очаги поражения растут от доброкачественных воспалительных поражений к эндокринному вмешательству до частично или полностью гормонально не реагирующим поражениям, которые охватывают нарушенные метаболические пути выживания помимо воспалительных метаболических путей.
Поэтому в одном варианте осуществления изобретения ингибитор ΡΝΚ может влиять на продолжительность существования метаболического пути при эндометриозе.
- 7 016437
Другой вариант осуществления изобретения относится к использованию ингибитора 1ΝΚ вместе с гормональным супрессором (например, антагонистами СиКН, агонистами СиКН, ингибиторами ароматазы, модуляторами рецептора прогестерона, модуляторами рецептора эстрогена) и фармацевтически приемлемым носителем в производстве лекарственного препарата для лечения и/или профилактики эндометриоза.
Использование ингибитора 1ΝΚ совместно с гормональным супрессором (например, антагонистами СпКН, агонистами СпКН, ингибиторами ароматазы, модуляторами рецептора прогестерона, модуляторами рецептора эстрогена) может быть последовательным или объединенным с использованием ингибитора 1ΝΚ и гормонального супрессора.
Другой вариант осуществления изобретения относится к использованию ингибитора 1ΝΚ, одного или в комбинации с другими лекарствами, в производстве лекарственного препарата для лечения бесплодия, связанного с эндометриозом.
В частности, когда лечению подлежит обусловленное эндометриозом бесплодие, то можно вводить биологически активный человеческий хориональный гонадотропин (11СС). лютеинизирующий гормон (ЬН) или фолликулостимулирующий гормон (Е8Н), либо в натуральной высоко очищенной, либо в рекомбинантной форме. Данные молекулы и способы их получения описаны в Европейских патентных заявках ЕР 160699, ЕР 211894 и ЕР 322438.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены различными путями, включающими пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и внутриназальный. Композиции для перорального введения могут иметь форму жидких растворов или суспензий, хранимых в емкостях, или порошках, хранимых в емкостях. Однако более общепринято композиции представлены в форме единичных доз для облегчения точного дозирования. Термин стандартные лекарственные формы относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз для человеческих субъектов и других млекопитающих, где каждая единица содержит заранее заданное количество активного вещества, рассчитанное на экспрессию желательного терапевтического эффекта в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно наполненные, предварительно измеренные ампулы или шприцы жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы или т. п. в случае твердых композиций. В данных композициях ингибитор 1ΝΚ обычно представляет меньший компонент (от примерно 0,1 до примерно 50% по массе или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40% по массе), где остальная часть приходится на различные разбавители или наполнители и технологические добавки, способствующие формированию желательной лекарственной формы.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящие водные или неводные наполнители с буферами, суспендирующими или диспергирующими агентами, окрашивающими веществами, отдушками и т. п.
Твердые формы могут включать, например, любые из следующих ингредиентов или соединения аналогичной природы: связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; такие наполнители, как крахмал или лактоза; такой разделительный агент, как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; такой лубрикант, как стеарат магния; такой наполнитель, как диоксид кремния; такой подсластитель, как сахароза или сахарин или такая вкусовая добавка как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая вкусовая добавка.
Композиции для инъекций обычно основаны на стерильном физиологическом растворе для инъекций или физиологическом растворе с фосфатным буфером или других носителях для инъекций, известных в данной области. Как упомянуто выше, ингибитор 1ΝΚ в данных композициях является обычно меньшим компонентом, часто составляющим величину, находящуюся в интервале между 0,05 и 10% по массе, а остальную часть составляет носитель для инъекций и т. п.
Описанные выше компоненты для перорального введения или композиций для инъекций являются просто показательными. Дополнительные материалы, а также методики переработки и т.п. изложены в части 5 публикации Кетшд1ои'8 Рйаттасеи11са1 Заеисек, 204Ь Εάίΐίοη, 2000, Магск РиЫщЫид Сотрапу, Еайои, Репп8у1уаша, которая включены в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением или из средств доставки с замедленным высвобождением лекарства. Описание пояснительных примеров материалов с замедленным высвобождением также можно найти в приложениях к КеттЦоЮ Рйагтасеи11са1 8с1еисе§.
Определение фармацевтически приемлемый означает любой носитель, который не влияет на эффективность биологической активности активнодействующего ингредиента и который не является токсичным для хозяина, которому его вводят. Например, для парентерального введения ингибитор 1ΝΚ может быть представлен в виде единичных доз для инъекции в наполнителях, таких как физиологический раствор, раствор декстрозы, альбумин сыворотки и раствор Рингера.
Для парентерального (например, внутривенного, подкожного, внутримышечного) введения ингибиторы 1ΝΚ могут быть представлены в виде раствора, суспензии, эмульсии или лиофилизированного порошка в сочетании с фармацевтически приемлемым парентеральным наполнителем (например, водой,
- 8 016437 физиологическим раствором, раствором декстрозы) и добавками, которые поддерживают изотоничность (например, маннитом) или химическую стабильность (например, консервантами и буферами). Состав стерилизуют с помощью общепринятых методов.
Терапевтически эффективные количества ингибитора 1ΝΚ будут зависеть от многих переменных, включающих тип ингибитора, склонность ингибитора к 1ΝΚ, любой остаточной цитотоксической активности, проявляемой ингибитором 1ΝΚ, путь введения или клиническое состояние пациента.
Терапевтически эффективное количество является таковым, что при введении ингибитор 1ΝΚ приводит к ингибированию биологической активности 1ΝΚ. Введенная индивидууму дозировка, в виде единичной или множественной доз, будет меняться в зависимости от различных факторов, включая фармакокинетические свойства ингибитора 1ΝΚ, путь введения, состояние больного и его характеристики (пол, возраст, масса тела, здоровье, размер), степень выраженности симптомов, сопутствующее лечение, частота лечения и желательный эффект. Корректировка и воздействие установленных интервалов доз находятся в пределах компетенции специалистов в данной области, а также ίη νίίτο и ίη νίνο способы определения ингибирования 1ΝΚ у индивидуумов.
Ингибиторы 1ΝΚ могут быть формулу (I)
Указанные соединения раскрыты в заявке XVО 01/47920 (Лррйеб Яевеатсй 8у81етв АЯ8 Ηο1άίη§ Νν), в которой описаны производные бензазолов формулы (А), в частности, для лечения нейронных расстройств, аутоиммунных заболеваний, рака и сердечно-сосудистых заболеваний.
В соединениях согласно формуле (I)
С представляет собой незамещенную или замещенную пиримидильную группу;
Ь представляет собой незамещенную или замещенную С|-Сб-алкокси- или аминогруппу или незамещенный или замещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, 8 (например, пиперазин, пиперидин, морфолин, пирролидин).
Я1 выбран из группы, включающей или состоящей из таких групп, как атом водорода, сульфонил, аминогруппа, незамещенный или замещенный С1-Сб-алкил, незамещенный или замещенный С2-Сбалкенил, незамещенный или замещенный С2-Сб-алкинил или Ц-Сб-алкоксигруппа, незамещенный или замещенный арил (например, фенил), атом галогена, циано- или гидроксигруппа.
Предпочтительно Я1 представляет собой Н или С|-С3-алкил (например, метильную или этильную группу).
Формула (I) также включает свои таутомеры, свои геометрические изомеры, свои оптически активные формы, как энантиомеры, диастереомеры, и свои рацемические формы, а также фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями формулы (I) являются аддитивные соли кислот, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и пар-толуолсульфонат.
В частности, ацетонитрилы бензотиазола формулы (I) включают таутомерные формы, например, показанные ниже:
Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения включает ацетонитрилы бензотиазола
Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения остаток Ь представляет собой аминогруппу формулы -ИЯ3Я4, в которой каждый радикал Я3 и Я4 независимо друг от друга, представляет собой Н, незамещенный или замещенный С1-Сб-алкил, незамещенный или замещенный С2-Сб
- 9 016437 алкенил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкинил, незамещенную или замещенную С1-С6алкоксигруппу, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный, насыщенный или ненасыщенный 3-8-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный 3-8-членный гетероциклоалкил (где указанные циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы могут быть конденсированными с 1-2 дополнительными циклоалкильными, гетероциклоалкильными, арильными или гетероарильными группами), незамещенный или замещенный С1-С6-алкиларил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилгетероарил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкениларил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенилгетероарил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкиниларил, незамещенный или замещенный С2-С6алкинилгетероарил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилгетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенилциклоалкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенилгетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С2-С6алкинилциклоалкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкинилгетероциклоалкил.
В альтернативном варианте В3 и К4 могут образовать кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены.
В конкретном варианте осуществления изобретения В1 означает атом водорода, метильную, этильную или пропильную группу и В4 выбран из группы, включающей незамещенный или замещенный (С1С6)алкил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкиларил, незамещенный или замещенный С1-С6алкилгетероарил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный арил или гетероарил и незамещенный или замещенный 4-8членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил.
В дополнительном конкретном варианте осуществления изобретения В3 и В4 образуют замещенное или незамещенное пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое или пирролидиновое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, причем указанный необязательный заместитель выбран из группы, включающей незамещенный или замещенный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный С1С6-алкенил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкинил, незамещенную или замещенную С1-С6алкоксигруппу, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный, насыщенный или ненасыщенный 3-8-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный 3-8-членный гетероциклоалкил (причем указанные циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы могут быть конденсированными с 1-2 дополнительными циклоалкильными, гетероциклоалкильными, арильными или гетероарильными группами), незамещенный или замещенный С1-С6-алкиларил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилгетероарил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкениларил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенилгетероарил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкиниларил, незамещенный или замещенный С2-С6алкинилгетероарил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилгетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенилциклоалкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенилгетероциклоалкил, незамещенный или замещенный С2-С6алкинилциклоалкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкинилгетероциклоалкил.
В конкретном варианте осуществления изобретения Ь выбран из:
где η равно от 1 до 3, предпочтительно 1 или 2;
В5 и В5 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкиларил и замещенный или незамещенный С1-С6 алкилгетероарил.
Соединения, в которых Ь представляет собой остаток (к), являются особенно предпочтительными. Конкретные примеры соединений формулы (I) включают следующие соединения:
1.3- бензотиазол-2-ил(2,6-диметокси-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(1Н-имидазол-5-ил)этил]амино }-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1-пиперазинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метил-1 -пиперазинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
- 10 016437
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{4-[2-(4-морфолинил)этил]-1-пиперазинил}-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(бензилокси)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-гидрокси-1 -пиперидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[(2-диметидамино)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(диметиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-метоксиэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пропиламило)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино }-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-фенилэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-пиридинил)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1 -ил)-1-пиперидинил]-4пиримидинил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиримидинил)-1 -пиперазинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-пиридинил)этил]амино }-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(5-бром-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино (пиперидин-1-ил)пиримидинил4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бепзотиазол-2-ил(2-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино }пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-( 1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино (пиримидин -4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(1Н-индол-3 -ил)этил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-гидроксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил; трет-бутил({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)ацетат;
{2-[(3 -аминопропил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(диметиламино)пропил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-( 1-метил-1Н-имидазол-Ь-ил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
изопропил-3-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил(амино)пропаноат;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-дигидроксипропил)амино]пиримидин-4-ил(ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил(ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиримидин-4-ил(ацетонитрил;
трет-бутил-4-[2-({1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил(амино)этил]фенилкарбамат; (2-{ [2-(4-аминофенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [(3,4-диметоксифенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1,3-бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-метоксифенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(2-фторфенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({2-[3-(трифторметил)фенил]этил(амино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]пиримидин-4-ил(ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино(этил)амино]пиримидин-4ил(ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-хлорфенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1,3-бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(4-метоксифенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-метилфенил)этил]амино(пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-фторфенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-феноксифенил)этил]амино(пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-феноксифенил)этил]амино(пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-бромфенил)этил]амино(пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(4-фторфенил)этил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{4-[гидрокси(оксидо)амино]фенил(этил)амино]пиримидин-4ил(ацетонитрил;
- 11 016437
1,3-бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пропил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил; 4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензолсульфонамид; {2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2- ил] ацетопитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетопитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-3-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-пиридин-4-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(3 -пиридин-2-илпропокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-метоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-3 -илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метоксифенил)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-([1,1 '-бифенил]-3 -илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4,5-триметоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({3-[(диметиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1-оксидопиридин-3-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-2-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [4-(пиперидип-1 -илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бутоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил; {2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил; [2-(4-метоксифенокси)пиримидин-3-ил][5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил; Ы-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]-4-хлорбензамид;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[4-метилпиперазин-1-ил]метил}бензил)окси]пиримидин-4- ил] ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-[(4-{[4-бензилпиперазин-1-ил]метил}бензил)окси]пиримидин-4- ил] ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(пиперазин-1-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[(4-формилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4- ил] ацетонитрил;
[2-({4-[(4-ацетилпиперазин-1 -ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил] (1,3-бензотиазол-2ил)ацетонитрил;
(3Н-бензотиазол-2-илиден){2-[4-(4-[1,2,4]оксадиазол-3-илметилпиперазин-11илметил)бензилокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
сложный метиловый эфир 4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2илоксиметил}бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2-илоксиметил}бензил)пиперазин-1ил]ацетамид;
(2-{4-[4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-илметил]бензилокси}пиримидин-4-ил)(3Н-бензотиазол-2илиден)ацетонитрил;
сложный метиловый эфир {4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2илоксиметил}бензил)пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)-(2-{4-[4(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]бензилокси}пиримидин4-ил)ацетонитрил;
диметиламид [4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2-илоксиметил}бензил)пиперазин-1-ил]карбоновой кислоты;
(3Н-бензотиазол-2-илиден){2-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)бензилокси]пиримидин-4ил)ацетонитрил;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)(2-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]бензилокси}пиримидин4-ил)ацетонитрил.
Соединения формулы (I) могут быть получены методами, описанными в νθ 01/47920.
В дополнительном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) имеют подструктуру (II) и ее соответствующие таутомерные формы.
- 12 016437
где Я в формуле (II) выбран из группы, включающей или состоящей из таких групп, как атом водорода, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкиларил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкилгетероарил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкениларил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенилгетероарил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкиниларил, замещенный или незамещенный С2-С6алкинилгетероарил, замещенный или незамещенный С3-С8-циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкилгетероциклоалкил, замещенная или незамещенная С1-С6-алкилкарбоксигруппа, ацил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкилацил, ацилоксигруппа, замещенная или незамещенная С1-С6алкилацилоксигруппа, замещенная или незамещенная С1-С6-алкилалкоксигруппа, алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкилалкоксикарбонил, аминокарбонил, замещенный или незамещенный С1-С6-аминокарбонил, ациламиногруппа, замещенная или незамещенная С1-С6алкилациламиногруппа, уреидогруппа, замещенная или незамещенная С1-С6-алкилуреидогруппа, аминогруппа, замещенная или незамещенная С1-С6-алкиламиногруппа, сульфонилоксигруппа, замещенная или незамещенная С1-С6-алкилсульфонилоксигруппа, сульфонил, замещенный или незамещенный С1-С6алкилсульфонил, сульфинил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкилсульфинил, сульфанил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкилсульфанил, сульфаниламиногруппа, замещенная или незамещенная С1 -С6-алкилсульфониламиногруппа;
Я1 выбран из группы, включающей или состоящей из таких групп, как Н, атом галогена, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, в частности, С1-С3алкил, такой как метил, этил или -СР3, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкиларил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный С1 -С6алкилгетероарил, -С(О)ОЯ2, -С(О)-Я2, -С(О)ИЯ2Я2', -(§О2)Я2, где
Я2 и Я2 независимо выбраны из группы, включающей или состоящей из таких групп, как атом водорода, незамещенный или замещенный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкинил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкиларил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилгетероарил.
Предпочтительно Я1 представляет собой Н, а η представляет целое число от 0 до 3, более предпочтительно 1.
Конкретные производные пиперазинбензотиазола согласно настоящему изобретению выбраны из соединений следующей группы:
1.3- бензотиазол-2-ил{2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-({4-[(4-бензилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(пиперазин-1-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-({4-[(4-формилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4ил}ацетонитрил;
[2-({4-[(4-ацетилпиперазин-1 -ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил] (1,3-бензотиазол-2ил)ацетонитрил;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)-{2-[4-(4-[1,2,4]оксадиазол-3-илметилпиперазин-1илметил)бензилокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
сложный метиловый эфир 4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2илоксиметил}бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-[4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2-илоксиметил}бензил)пиперазин-1ил]ацетамид;
(2-{4-[4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-илметил]бензилокси}пиримидин-4-ил)-(3Н-бензотиазол-2илиден)ацетонитрил;
сложный метиловый эфир [4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2илоксиметил}бензил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)(2-{4-[4-(метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензилокси}пиримидин-4ил)ацетонитрил;
диметиламид 4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2-илоксиметил}бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
- 13 016437 (3Н-бензотиазол-2-илиден){2-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)бензилокси]пиримидин-4ил}ацетонитрил;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)-(2-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]бензилокси}пиримидин4-ил)ацетонитрил.
Соединения формулы (II) могут быть получены согласно способам, описанным в заявке νϋ 03/091249.
В дополнительном варианте осуществления изобретения ингибиторы ΙΝΚ могут иметь формулу (III)
где Υ представляет собой незамещенное или замещенное 4-12-членное насыщенное циклическое или бициклическое алкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота (гетероцикл), причем один атом азота внутри указанного кольца образует связь с сульфонильной группой формулы (III), обеспечивая таким образом сульфонамид;
К1 выбран из группы, включающей или состоящей из таких групп, как атом водорода, незамещенная или замещенная С1-С6-алкоксигруппа, незамещенный или замещенный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкинил, аминогруппа, сульфанил, сульфинил, сульфонил, сульфонидоксигруппа, сульфонамид, ациламиногруппа, аминокарбонил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, карбоксигруппа, цианогруппа, атом галогена, гидроксигруппа, нитрогруппа, гидразид.
В частности, К1 выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена (например, хлора), С1-С6-алкил (например, метил или этил) или С1-С6-алкоксигруппа (например, метокси или этокси). Наиболее предпочтительно атом галогена, в частности хлора.
К2 выбран из группы, включающей или состоящей из таких групп, как атом водорода, СООК3, -СОИК3К3, ОН, С1-С4-алкил, замещенный ОН или аминогруппой, гидразидокарбонильная группа, сульфат, сульфонат, амин или соль аммония. Поэтому К3, К3 независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил-С1-С6-алкил.
Согласно одному варианту осуществления изобретения циклические амины Υ имеют одну из общих формул от (а) до (ά)
Поэтому Ь1 и Ь2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенный или замещенный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкенил, незамещенный или замещенный С2-С6-алкинил, незамещенный или замещенный С4-С8-циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 гетероатома и необязательно конденсированный с арилом или гетероарилом.
В альтернативном варианте Ь1 и Ь2 независимо выбраны из группы, включающей незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный арил-С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный гетероарил-С1-С6-алкил-, -С(О)ОК3, -С(О)-К3, -С(О)XV -\К;С(О)К;. -ИК^^О^К^К3, -(8О)К3, -(8О2)К3, -Ν8ϋ2Η3, -8О2ПК3'К3.
В альтернативном варианте Ь1 и Ь2, взятые вместе, могут образовать 4-8-членное, незамещенное или замещенное насыщенное циклическое или гетероциклическое кольцо.
К3 и К3 независимо выбраны из группы, включающей Н, незамещенный или замещенный С^С6алкил, незамещенный или замещенный С|-С6-алкенил. незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный арил-С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный гетероарил-С1-С6-алкил.
К6 выбран из группы, включающей атом водорода, незамещенный или замещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, ОН, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, сульфонил, оксо(=О) и п' представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно 1 или 2. В одном варианте осуществления изобретения К6 означает атом водорода.
- 14 016437
В другом конкретном варианте осуществления изобретения В6 означает Н, Ь2 представляет собой Н, Ь1 представляет собой -ΝΚ3'Κ3; где по меньшей мере один из радикалов В3 и В3 не является атомом водорода, но заместитель выбран из группы, включающей линейный или разветвленный С4-С18-алкил, арилС1-С18-алкил, гетероарил-С2-С18-алкил, С1-С14-алкил, замещенный С3-С12-циклоалкилом, бицикло- или трициклоалкилом, и где указанная алкильная цепочка содержит 1-3 атомов О или 8.
В более конкретном варианте осуществления изобретения Ь1 представляет собой -ΝΗΒ3; где В3 означает линейный или разветвленный С4-С12-алкил, предпочтительно С6-С12-алкил, необязательно замещенный циклогексильной группой или бензильной группой.
Даже еще в более конкретном варианте осуществления изобретения Υ представляет собой пиридиновое кольцо '--Ь1 представляет собой -ΝΗΒ3; где В3 означает линейный или разветвленный С4-С12-алкил, предпочтительно С8-С12-алкил, или бензильную группу.
Конкретные примеры соединений формулы (III) включают следующие соединения:
4-хлор-№[5-(пиперазин-1-сульфонил)тиофен-2-илметил]бензамид;
4-хлор-№{5-[4-(3-трифторметансульфонилфениламино)пиперидин-1-сульфонил]тиофен-2илметил } бензамид;
4-хлор-№({5-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-хлор-№{[5-({4-[4-трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид; 4-хлор-№({5-[(4-{2-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид; 4-хлор-№({5-[(4-{4-нитрофенил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид; 4-хлор-№({5-[(4-{2-фуроил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(4-гидроксифенил}пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил}бензамид; 4-хлор-№[(5-{[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(2-тиен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-хлор-№[(5-{[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-хлор-№[(5-{[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-хлор-№[(5-{[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; №({5-[(4-бензилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-хлор-№({5-[(4-{4-хлор-2-нитрофенил]пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид; 4-хлор-№[(5-{[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-хлор-№({5-[(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид; №({5-[(4-бензоилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
№({5-[(4-бензилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид;
4-хлор-№({5-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспирол[4,5]дец-8-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[2-(метиланилино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(3-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-№({5-[(4-{5-нитропиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
- 15 016437
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; метил-5-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-7(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-3-карбоксилат;
этил-2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-5-циано-6метилникотинат;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[5-циано-4,6-бис-(диметиламино)пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
трет-бутил-4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат;
2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-8-этил-5-оксо-5,8дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбоновая кислота;
7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-1-этил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидро [1,8]нафтиридин-3 -карбоновая кислота;
7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-1-этил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карболовая кислота;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-2-илкарбонил)пипреразин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-фенилпроп)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,4,5-триметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
Ы-[(5-{[4-(4-трет-бутил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил}тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; трет-бутил-1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-илкарбамат; 4-хлор-Ы-({5-[(4-фенилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-(пиридин-1-илсульфонил]тиен-2-ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({3 -гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; №-[(5-{[(1К,4К)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид;
Ы-[(5-{[4-(бензилокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{ [4-(2-хлордибензо [Ь,1][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-1 -ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
Ы-(4-хлорфенил)-2-(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)ацетамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
Ы-[(5-{[4-(4-ацетилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
Ы-({5-[(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид;
Ы-{[5-({4-[(2-трет-бутил-1Н-индол-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[(фенилацетил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид; 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
Ы-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-бензотриазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-феноксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
Ы-{[5-({4-[бензил(метил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1-Н-пиразол-5-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
- 16 016437
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5-тиен-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,3,4,5,б-пентаметилбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(фенилацетил)-1,4-диазепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-хлор-Ы-{[5-({4-[5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид; 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-хлор-Ы-({5-[(4-гептилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид; 4-хлор-Ы-({5-[(4-октилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид;
2-(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)-Ы-(4хлорфенил)ацетамид;
2- {1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2Н-1-,2,3бензотриазол-5-карбоновая кислота;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5-хлор-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
метил-1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоксилат;
метил-1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-б-карбоксилат;
метил-2-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоксилат;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(б-хлор-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[5-(трифторметил)-1Н-],2,3-бензотриазол-1 -ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-
2-ил]метил}бензамид; №[(5-{[4-(7-аза-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид;
1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-5-карбоновая кислота;
1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,2,3бензотриазол-б-карбоновая кислота;
№[(5-{[4-(2-амино-9Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид; 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(9Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; №[(5-{[4-(б-амино-9Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид; 4-хлор-Ы-({5-[(4-{б-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{5-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; Ν-[(5-{ [4-(1Н-бензимидазол-1 -ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид; 4-хлор-Ы-{{5-({4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид; 4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид; метил-3-({1-[5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)бензоат;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид; 4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3- ({1-[(5-{[4-хлорбензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}амино)бензамид;
4- хлор-Ы-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитро-4-(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-
2-ил}метил)бензамид;
- 17 016437
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
№{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
Ν-[(5-{ [4-(3 -хлоранилино)пиперидин-1 -ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4хлорбензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сулъфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(2-аминоанилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-толуидино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{ [3 -хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-
2-ил}метил)бензамид;
4-хлор-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сулъфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сулъфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[(2,2-диоксидо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-N-[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сулъфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
№{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид;
№[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3 -иламино)пиперидин-1 -ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид; N-[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сулъфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-N-{[5-({4-[4-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сулъфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил}бензамид;
№({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-этиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
№{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(хинолин-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(хинолин-8-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-N-{[5-({4-[(2Е)-3-фенилпроп-2-еноил]пиперазин-1-ил}сулъфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(4-{4-нитробензоил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
- 18 016437 №({5-[(4-бензоилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-хлорбензамид;
4-хлор-И-{[5-({4-[4-(трифторметил)бензоил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-И-{[5-({4-[4-(диметиламино)бензоил]пиперазин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(2-фторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Н-[(5-{[4-(2,6-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(2-нафтоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(1-нафтоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-({5-[(4-{2-нитробензоил}пиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; №[(5-{[4-(2,1,3-бензоксадиазол-5-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4хлорбензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-Н-[(5-{[4-(2,4,6-трифторбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-гептаноилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(хинолин-8-илсульфонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3нитробензамид;
4-нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил}метил]-4-нитробензамид; №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4нитробензамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 нитробензамид;
4-нитро-И-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид; №[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4нитробензамид;
3-нитро-И-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-нитро-И-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2- ил]метил}бензамид;
№{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид;
3-нитро-И-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-нитро-И-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид;
метил-3-{ [1-({5-[({3-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4ил] амино }бензоат;
№{[5-({4-[3-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид;
3-нитро-И-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
3-нитро-И-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-нитро-И-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-нитро-И-({5-[(4-{2-нитроанилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид; №[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид; 3-нитро-И-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-нитро-И-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид;
- 19 016437
Ы-[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид;
Ы-[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид;
4-нитро-Ы-[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
Ы-{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4нитробензамид;
4-нитро-Ы-[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
Ы-{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4нитробензамид;
3-{[1-({5-[({4-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-ил]амино}бензамид;
3- {[1-({5-[({4-нитробензоил}амино)метил]тиен-2-ил}сульфонил)пиперидин-4-ил]амино}бензамид;
4- нитро-Ы-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
4-нитро-Ы-[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 4-нитро-Ы-{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-нитро-Ы-({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)бензамид;
Ы-[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил}сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид; 4-нитро-Ы-{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-нитро-Ы-({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
Ы-{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4нитробензамид;
Ы-{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4нитробензамид;
Ы-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3 нитробензамид;
Ы-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3нитробензамид;
Ы-({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-нитробензамид;
Ы-({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4нитробензамид;
Ы-({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4-нитробензамид;
Ы-({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-4нитробензамид;
3- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4- нитро-Ы-({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
3-нитро-Ы-[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
Ы-{[5-({4-[(2,2-диоксо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил}-3-нитробензамид;
Ν-[(5-{ [4-(2,3-дигидро-1 -Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3нитробензамид;
3-нитро-И-[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-нитро-И-[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
Ы-[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид;
3-нитро-Ы-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-нитро-Ы-[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
Ы-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-3-нитробензамид;
Ы-[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3 -иламино)пиперидин-1 -ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3нитробензамид;
Ы-[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид;
3-нитро-И-{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2
- 20 016437 ил]метил}бензамид;
3- нитро-№[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4- нитро-№[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; №{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4- нитробензамид;
4-нитро-№[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
№[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4нитробензамид;
4-нитро-№[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-нитро-№[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
№[(5-{[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид;
4-нитро-№{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-нитро-№[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
№({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-4-нитробензамид;
№[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3 -иламино)пиперидин-1 -ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4нитробензамид;
№[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-нитробензамид;
4-нитро-№{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№[(5-{[4-(2-аминоанилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид;
3-нитро-№[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
№{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид;
№({5-[(4-{2-нитро-4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-3-метоксибензамид;
3-нитро-№[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-нитро-№({5-[({[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3нитробензамид;
№({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3 нитробензамид;
Ν-[(5-{ [4-(3 -этиланилино)пиперидин-1 -ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -нитробензамид;
3- нитро-№[(5-{[4-(5,6,7,8-терагидронафталин-1-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
4- нитро-№[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид; №[(5-{[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
2- гидрокси-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 метоксибензамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2гидроксибензамид;
№{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3нитробензамид;
3- метокси-№[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-№{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-№{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-метокси-№{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
метил-3-({1-[(5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}тиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4
- 21 016437 ил}амино)бензоат;
№{[5-({4-[3-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
Ν-({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;
3-метокси-№{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид; №{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
№[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
№[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
3-метокси-№({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3 метоксибензамид;
№({5-[(4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид;
3-метокси-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№({5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;
3-метокси-Ν -({5-[(4-{3 - [(трифторметил)сульфанил] анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
3- нитро-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4- нитро-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид; 3-метокси-№[(5-{[4-(пиримидин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
№{[5-({4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
№[(5-{[4-({3-нитропиридин-2-ил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[(2,2-диоксило-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил}-3-метоксибензамид;
№[(5-{[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
Ν-[(5-{ [4-(3 -трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид; №({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)-3-метоксибензамид;
3-метокси-№{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№[(5-{[4-([1,1'-бифенил]-3 -иламино)пиперидин-1 -ил] сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-(3-пропилфенокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-№{[5-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; №[(5-{[4-(3-бензиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид; 3-метокси-№[(5-{[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-№({5-[(4-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3метоксибензамид;
№({5-[(4-{3-[(бутиламино)сульфонил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3 метоксибензамид;
- 22 016437
Ν-[(5-{ [4-(3 -этиланилино)пиперидин-1 -ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид;
3- метокси-№[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-5-нитро-1Нпиразол-3-карбоксамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-2-тиоксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3,4дигидроксибензамид;
№[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]пиридин-2карбоксамид;
№[(5-{[4-(гексилокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
№({5-[(4-гептаноилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;
4- хлор-№[(5-{[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2фурил]метил}бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2фурил]метил}бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2фурил]метил}бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2фурил]метил}бензамид;
№{[5-({4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}-4хлорбензамид;
метил-3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-фурил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)бензоат;
3- ({1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-фурил)сульфонил]пиперидин-4-ил}амино)бензамид;
4- хлор-№({5-[(4-{3 -нитроанилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2фурил]метил}бензамид;
4-хлор-№({5-[(4-{2-нитроанилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-2-фурил)метил]бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2фурил]метил}бензамид;
4-хлор-№({5-[(4-{4-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)сульфонил]-2фурил}метил)бензамид;
№{[5-({4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2-фурил]метил}-4хлорбензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2фурил]метил}бензамид;
№({5-[(4-{3-[амино(имино)метил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]-2-фурил}метил)-4хлорбензамид;
4-хлор-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]-2фурил}метил)бензамид;
№({5-[(4-{4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурил}метил)-4-хлорбензамид;
4-нитро-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфанил]анилино }пиперидин-1-ил)сульфонил]-2фурил}метил)бензамид;
4-хлор-№({5-[(3-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4- хлор-№({5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}азепан-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
5- {[(3-метоксибензоил)амино]метил}-2-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1ил)сульфонил]тиофен-3-карбоновая кислота;
5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}-2-{4-(октиламино)пиперидин-1-ил}тиофен-3-карбоновая кислота;
№(2-гидроксиэтил)-5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}-2-[(4-{3[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиофен-3 -карбоксамид;
- 23 016437
N-({4-(гидразинокарбонил)-5-[(3-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;
5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}-2-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1ил)сульфонил]тиофен-3-карбоксамид;
N-[2-(диметиламино)этил]-5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}-2-[(4-{3[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиофен-3 -карбоксамид;
N-({4-(гидроксиметил)-5-[(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3-метоксибензамид;
4-хлор-М-[(5-{[4-(гексиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3- метокси-М-{[5-({4-[4-(трифторметилбензил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)имен-2ил]метил}бензамид;
4- хлор-М-[(5-{ [4-( 1,3-тиазол-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-М-[(5-{[4-(гептиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-М-[(5-{[4-(пентиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-М-[(5-{[4-(бутиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-М-[(5-{[4-(додециламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-М-{[5-({4-[(2-циклогексилэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-М-{[5-({4-[(циклогексилметил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-М-({5-[(4-{ [(1К)-1 -циклогексилэтил]амино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
N-{[5-({4-[(1К,2К,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}4-хлорбензамид;
4-хлор-М-{[5-({4-[(2-пропоксиэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;
N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид;
4-хлор-М-{[5-({4-[(2-пиридин-2-илэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-М-{[5-({4-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]пиперидин-1 -ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-М-{[5-({4-[(2-этилгексил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;
4-хлор-М-({5-[(4-{ [3 -(1Н-имидазол-1 -ил)пропил] амино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
4-хлор-М-[(5-{[4-(октиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
N-[(5-{[4-(гептиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
3-метокси-М-[(5-{[4-(октиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-М-[(5-{[4-(пентиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
N-[(5-{[4-(бутиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
N-[(5-{[4-(додециламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
N-{[5-({4-[(2-циклогексил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
Ν-({5-[(4-{[(1Η)-1 -циклогексилэтил]амино }пиперидин-1 -ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3 метоксибензамид;
N-{[5-({4-[(1К,2К,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}3-метоксибензамид;
3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пропоксиэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тион-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
N-{[5-({4-[(3,3-диэтоксипропил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
3-метокси-М-{[5-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пиридин-2-илэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-метокси-М-{[5-({4-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
N-{[5-({4-[(2-этилгексил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;
N-({5-[(4-{[3-(1Н-имидазол-1 -ил)пропил] амино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3 метоксибензамид;
N-[(5-{[4-(гексиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
- 24 016437
Ν-[(5-{ [4-(гептиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид;
3-метокси-Н-[(5-{[4-(октиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-Н-[(5-{[4-(пентиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
№[(5-{[4-(бутиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
№[(5-{[4-(додециламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид; №{[5-({4-[(2-циклогексилэтил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамил;
№({5-[(4-{[(1Я)-1-циклогексилэтил]амино }азепан-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[(1Я,2Я,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(2-пропокиэтил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид; №{[5-({4-[(циклогексилметил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[(1-адамантилметил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид; 3-метокси-Ы-{[5-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(2-пиридин-2-илэтил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3- метокси-Ы-{[5-({4-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№{[5-({4-[(2-этилгексил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3-метоксибензамид;
№({5-[(4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино }азепан-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид;
4- хлор-И-[(5-{[4-(гептиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(октиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(пентиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
№[(5-{[4-(бутиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(додециламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-И-{[5-({4-[(2-циклогексилэтил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид; №{[5-({4-[(1Я,2Я,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид;
4-хлор-И-{[5-({4-[(2-пропокиэтил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;
4-хлор-И-{[5-({4-[(2-этилгексил)амино]азепан-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-(гексиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
№[(5-{[4-(гексиламино)азепан-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
3-метокси-Ы-[(5-{[4-({2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2ил)метил]бензамид;
3-метокси-Ы-({5-[(4-{[2-(4-метилфенил)этил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
3-метокси-Ы-({5-[(4-{[(18,2Я)-2-фенилциклопропил]амино }пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(1-нафтилметил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(2-фенилпропил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№({5-[(4-{[2-(4-гидроксифенил)этил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(3-фенилпропил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№{[5-({4-[(2,3-дигидроксипропил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}бензамид; №{[5-({4-[(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
3-метокси-Ы-[(5-{[4-(нониламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-Ы-[(5-{[4-(дециламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-Ы-[(5-{[4-(этиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
№{[5-({4-[(2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[([1,1'-бифенил]-3-илметил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(2-тиен-2-илэтил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
- 25 016437
3-метокси-Ы-[(5-{[4-({4-[(трифторметил)сульфонил]бензил}амино)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3- метокси-Ы-{[5-({4-[(хинолин-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
Ы-{[5-({4-[([1,1'-бифенил]-4-илметил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-3метоксибензамид;
4- хлор-Ы-{[5-({4-[(2-{[(трифторметил)сульфонил]амино }этил)амино]- 1-пиперидинил}сульфонил)-
2-тиенил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-(пропиламино)-Ы-пиперидинил]сульфонил}-2-тиенил)метил]бензамид; 4-хлор-Ы-[(5-{[4-({4-[(трифторметил)сульфонил]бензил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[(3,4-дигидроксибензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2тиенил] метил } бензамид;
метил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-тиенил)сульфонил]-4пиперидинил }(гексил)амино] ацетат;
трет-бутил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-тиенил)сульфонил]-4пиперидинил }(гексил)амино] ацетат;
[{1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-тиенил)сульфонил]-4пиперидинил}(гексил)амино]уксусная кислота;
Ν-[(5-{[3 -(гептиламино)пирролидин-1 -ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид;
3-метокси-Ы-[(5-{[3-(октиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид; 3-метокси-Ы-[(5-{[3-(пентиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
Ы-[(5-{[3-(бутиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
Ν-[(5-{[3 -(додециламино)пирролидин-1 -ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3 -метоксибензамид;
Ы-{[5-({3-[(2-циклогексилэтил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
Ν-({5-[(3-{[(1Κ)-1 -циклогексилэтил]амино }пирролидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил}метил)-3 метоксибензамид;
№{[5-({3-[(1К,2К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил}-3-метоксибензамид;
3-метокси-№{ [5-({3-[(2-пропоксиэтил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№{[5-({3-[(циклогексилметил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
№{[5-({3-[(1-адамантилметил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
3-метокси-№{ [5-({3-[(3 -морфолин-4-илпропил)амино]пирролидин-1 -ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3-метокси-№{[5-({3-[(2-пиридин-2-илэтил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
3- метокси-Ν -{[5-({3 - [(2-пиридин-1 -илэтил)амино] пирролидин-1 -ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№{[5-({3-[(2-этилгексил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-3метоксибензамид;
№{[5-({3-(гексиламино)пирролидин-1-ил}сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид;
4- хлор-№[(5-{[3-(гептиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[3-(гексиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
4-хлор-№[(5-{[3-(пентиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
№[(5-{[3-(бутиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид; 4-хлор-№{[5-({3-[(2-циклогексилэтил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
№{[5-({3-[(1К,2К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил] метил}-4-хлорбензамид;
4-хлор-№({5-[(3-{ [(1 -гидроксициклогексил)метил]амино }пирролидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил}метил)бензамид;
№{[5-({3-[(1-адамантилметил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2-ил]метил}-4хлорбензамид;
4-хлор-№{[5-({3-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-№{[5-({3-[(2-пиридин-2-илэтил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2ил]метил}бензамид;
4-хлор-№{[5-({3-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]пирролидин-1-ил}сульфонил)тиен-2
- 26 016437 ил]метил(бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({3-[(2-этилгексил)амино]пирролидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил] метил (бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[3-(октиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил(тиен-2-ил)метил]бензамид;
метил-(28)-1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил(-2-тиенил)сульфонил]-4-(гексиламино)-2пирролидинкарбоксилат;
3- метокси-Ы-{[5-({4-[(пентиламиноамино)метил]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
Ы-{[5-({4-[2-(бутиламино)этил]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(-3-метоксибензамид;
Ы-{[5-({4-[(4-бутиланилино)метил]-1-пиперидинил(сульфонил)-2-тиенил]метил(-3метоксибензамид;
4- хлор-Ы-{[5-({4-[гексил(метил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[(циклогексилметил)(гексил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
Ы-{[5-({4-[бензил(гексил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[гексил(пиридин-3-илметил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[гексил(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[гексил(пиридин-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
Ы-{[5-({4-[бутил(гексил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(-4-хлорбензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[гексил(3-фенилпропил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-({4-[гексил(2-фенилэтил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
Ы-{[5-({4-[[(5-бром-2-фурил)метил](гексил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(-4хлорбензамид;
3- метокси-Ы-({5-[(4-{метил[4-(трифторметил)бензил]амино (-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил(метил)бензамид;
4- хлор-Ы-{[5-({4-[(3-хлорбензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(бензамид;
3-метокси-Ы-({5-[(4-{ [4-(трифторметил)бензил]амино (пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил(метил)бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(3-метилбензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(4-пропилбензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
3-метокси-Ы-({5-[(4-{ [3-(трифторметил)бензил]амино (пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил(метил)бензамид;
3-метокси-Ы-({5-[(4-{[4-(трифторметокси)бензил]амино(пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2ил(метил)бензамид;
Ы-({5-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]амино(пиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил(метил)-3метоксибензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-пентаметилбензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
Ы-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(-3метоксибензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(4-метоксибензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(пиридин-2-илметил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(пиридин-3-илметил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
Ы-{[5-({4-[(4-трет-бутилбензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(-3метоксибензамид;
Ы-{[5-({4-[(3-этоксибензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2-ил]метил(-3метоксибензамид;
3-метокси-Ы-{[5-({4-[(4-феноксибензил)амино]пиперидин-1-ил(сульфонил)тиен-2ил]метил(бензамид;
- 27 016437
3-метокси-№[(5-{[4-({4-[(трифторметил)сульфанил]бензил}амино)пиперидин-1ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]бензамид;
3-метокси-№({5-[(4-{[4-(метилсульфонил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил}метил)бензамид;
№({5-[(4-{[3,5-бис-(трифторметил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2-тиенил}метил)-3метоксибензамид;
№({5-[(4-{[2,5-бис-(трифторметил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2-тиенил}метил)-3метоксибензамид;
№({5-[(4-{[4-(этилсульфанил)бензил]амино }-1-пиперидинил)сульфонил]-2-тиенил}метил)-3метоксибензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-({3-[(трифторметил)сульфанил]бензил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
№({5-[(4-{[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил}метил)-3-метоксибензамид;
№{[5-({4-[(4-йодбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид; №({5-[(4-{[4-(бензилокси]амино }-1-пиперидинил)сульфонил]-2-тиенил}метил)-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[(мезитилметил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[(4-хлорбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид; №{[5-({4-[(4-этилбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-3-метоксибензамид; 3-метокси-№{[5-({4-[(4-пентилбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2тиенил] метил } бензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-({1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
3- метокси-№{[5-({4-[(4-метилбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2- тиенил] метил } бензамид;
№{[5-({4-[(4-бутилбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[(4-изопропилбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-3метоксибензамид;
№{[5-({4-[(4-изобутилбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-3метоксибензамид;
№({5-[(4-{[(1-гидрокси-1-лямбда-5-пиридин-4-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил}метил)-3-метоксибензамид;
№{[5-({4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-илметил)амино]- 1-пиперидинил}сульфонил)-2тиенил]метил}-3-метоксибензамид;
№{[5-({4-[(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2тиенил]метил}-3-метоксибензамид;
4- хлор-№{[5-({4-[(4-пропилбелзил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;
4-хлор-№({5-[(4-{ [4-(трифторметокси)бензил]амино }-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил } метил } бензамид;
4-хлор-№({5-[(4-{ [4-(дифторметокси)бензил]амино }-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил } метил } бензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[(4-пропоксибензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2тиенил] метил } бензамид;
№{[5-({4-[(4-бутоксибензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-4-хлорбензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[(4-хинолинилметил)амино]-1 -пиперидинил}сульфонил)-2тиенил] метил } бензамид;
№{[5-({4-[(4-трет-бутилбензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}-4хлорбензамид;
4-хлор-№{[5-({4-[(4-феноксибензил)амино]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;
4-хлор-№[(5-{[4-({4-[(трифторметил)сульфанил]бензил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
4-хлор-№({5-[(4-{ [4-(трифторметил)бензил]амино }-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил}метил)бензамид;
3-метокси-№({5-[(4-{ [2-(трифторметил)бензил]амино }-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил } метил) бензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-({[б-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}2-тиенил)метил]бензамид;
№[(5-{[4-(бензиламино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2-тиенил)метил]-3-мотоксибензамид;
3-метокси-№[(5-{[4-({1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2
- 28 016437 тиенил) метил] бензамид;
3- метокси-Ы-[(5-{[4-({1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)-1пиперидинил]сульфонил}-2-тиенил)метил]бензамид;
4- хлор-М-[(5-{[4-({1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2тиенил) метил] бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[4-({1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[2-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1-пирролидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-[(5-{[(3К)-3-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)пирролидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-[(3-{[4-(трифторметил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил}метил)бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(3-[(гексиламино)метил]-1-пиперидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}бензамид;
4-хлор-Ы-({5-[(3-{ [4-(трифторметил)бензил]амино }-1-пирролидинил)сульфонил]-2тиенил } метил) бензамид;
4-хлор-Ы-{[5-([(3К)-3-[(гексиламино)метил]пирролидинил}сульфонил)-2-тиенил]метил}бензамид; 4-хлор-Ы-[(5-{[3-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1-пиперидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
2-оксо-Ы-({5-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2-тиенил}метил)1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамид;
Ν-[(5-{ [4-(гексиламино)- 1-пиперидинил]сульфонил}-2-тиенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3 пиридинкарбоксамид;
№[(5-{[4-(гексиламино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2-тиенил)метил]-2-гидроксибензамид;
2-гидрокси-Ы-({5-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]амино }-1-пиперидинил)сульфонил]-2тиенил}метил)бензамид;
Ν-[(5-{ [4-(гексиламино)- 1-пиперидинил]сульфонил}-2-тиенил)метил]-2-тиоксо-1,2-дигидро-3 пиридинкарбоксамид;
2-тиоксо-И-({5-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2-тиенил}метил)1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамид;
№[(5-{[4-(бутиламино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2-тиенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинкарбоксамид;
№({5-[(4-{этил[4-(трифторметил)бензил]амино}-1-пиперидинил)сульфонил]-2-тиенил}метил)-3метоксибензамид;
4-хлор-И-[(5-{[4-({имино[4-(трифторметил)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]сульфонил}-2тиенил)метил]бензамид;
1-[(5-{[(4-хлорбензоил)амино]метил}-2-тиенил)сульфонил]-4-(гексиламино)пролин; этил-2-{[4-(гексиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-5-{[(3-метоксибензоил)амино]метил}тиофен3-карбоксилат;
№{[5-{[4-(гексиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-4-(триметилсилил)тиен-2-ил]метил]-3метоксибензамид;
№({5-{[4-(гексиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}-4-[гидрокси(фенил)метил]тиен-2-ил}метил)-3метоксибензамид;
сложный этиловый эфир 5-[(3-бензоиламино)метил]-2-[4-(4-трифторметил)бензиламино)пиперидин-1-сульфонил]тиофен-3 -карбоновой кислоты;
№[(4-хлор-5-{[4-(гексиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}тиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид.
Соединения формулы (III) могут быть получены согласно способам, описанным в любой из заявок
АО 01/23378, АО 02/28856 и АО 02/26733.
В другом варианте осуществления изобретения ингибиторы ΙΝΚ могут представлять собой производное пиразолоантрона, как показано в формуле (С) (АО 01/12609)
О
В дополнительном варианте осуществления изобретения ингибиторы ΙΝΚ могут иметь формулу (IV) (АО 03/018022):
(IV)
- 29 016437
Настоящее изобретение далее будет пояснено примерами, которые не предназначены ограничивать его ни в коей мере.
Примеры
Пример 1. Модели эндометриоза.
Влияние ингибитора ίΝΚ оценивали как на моделях эндометриоза ίη νίίτο, так и на моделях эндометриоза ίη νίνο. Эффективность лечения лекарственным препаратом по ингибированию эндометриоза оценивали на двух моделях ίη νίνο: ί) модели голой мыши и ίί) модели крысы, и ίη νίίτο модели пролиферативной органной культуры.
Пример 1.1. Экспрессия Ν-кадхерина.
Для исследований ίη νίίτο использовали человеческие ондометриальные клетки (12Ζ) (^ίίνο^Ι еί а1. 2001). Данные клетки являются инвазивными и проявляют Ν-кадхерин, причем менее инвазивные клетки имеют более низкий уровень Ν-кадхерина. Данные клетки обрабатывали ингибитором ίΝΚ и клетки фиксировали параформальдегидом. Фиксированные клетки окрашивали Ν-кадхерином и цитокератином, используя специфические антитела против данных белков, а затем сливали с ΛΚχαΠιιοτ (фторхром). Клетки обследовали под флуоресцентным микроскопом и снимали обе фотографии - контрастную и флуоресцентную. На фиг. 1 представлены картины экспрессии питокератина и ν-кадхерина в данных клетках. Обработанные ингибитором ίΝΚ клетки снижали экспрессию Ν-кадхерина (фиг. 1), показывая, что этот путь включен в регуляцию экспрессии Ν-кадхерина и инвазивную активность эндометриоза. С другой стороны, экспрессия цитокератина, маркер для эпителиальных клеток, не менялась после обработки соединением (фиг. 1). Это указывает на то, что только эндометриальные клетки поражаются при обработке ингибитором ίΝΚ. тогда как эпителиальные клетки не поражаются. Таким образом, блокирование пути метаболизма ίΝΚ может конкретно ингибировать инвазивные свойства, связанные с эндометриозом, и таким образом быть очень полезным при лечении эндометриоза.
Пример 1.2. Модель голой мыши.
Человеческую эндометриальную ткань вводили голой мыши после овариэктомии для создания болезни (Βτιιικτ-Τταη еί а1., 2002). Вкратце, ткань эндометриальных биопсий, полученную от здоровых добровольцев или от больных эндометриозом, разрезали на маленькие кусочки и культивировали в присутствии эстрадиола в течение 24 ч. Обработанные ткани вводили либо подкожно, либо внутрибрюшинно голым мышам после овариэктомии с эстродиольным имплантом. В течение 2-4 дней после инъекции у животных развились эктопические эндометриоидные поражения. Лечение либо прогестероном, либо ингибитором ОТЛ начинали через 10-12 дней после инъекции ткани. Соединение вводили в дозе 10 мг/кг и 30 мг/кг/животное в течение 30 дней. В более ранней работе с использованием данной модели было установлено, что лечение прогестероном предупреждает развитие болезни, поэтому оно было использовано как контрольный опыт. После окончания лечения животных умерщвляли и измеряли поражения, развившиеся от трансплантированной ткани как на месте подкожного, так и внутрибрюшинного введения (измеряли и размер, и количество поражений).
Ниже в таблице представлены результаты исследования, проведенного, как описано выше. Ингибитор ίΝΚ в дозе 30 мг/кг эффективно подавлял вызванное заболевание у 50% животных по сравнению с лечением прогестероном. Средний размер поражения также снижался при лечении на 20%. В другом эксперименте, проведенном с ТВР, наблюдали примерно б0% снижение числа животных, имеющих заболевание, по сравнению с положительным контрольным опытом, прогестероном, без какого-либо влияния на размер поражения. Данные результаты очень важны, поскольку модель позволяет измерить рост/подавление человеческой эндометриальной ткани и, таким образом, имеет прямую уместность для лечения болезни у человека.
Влияние ингибиторов 1ΝΚ (ингибитора ίΝΚ формулы (I)) и белковых иммуномодуляторов на подавление эндометриальиых поражений у ксенотрансплантантной модели голой мыши
Лечение Поражение (% прогестерона), сравнение с пролеченной прогестероном группой Размер поражения'
Ингибитор ДЫК, 30 мг/кг к 30 дней 50% снижение 20% снижение
ТВР-1(контрольный), 5 мг/кг * 30 дней 60% снижение Без изменений
В другом эксперименте на голой мыши человеческую эндометриальную ткань брали у больных эндометриозом и культивировали в присутствии либо одного эстрадиола, либо эстрадиола плюс медроксипрогестеронацетата (МРА) или ингибитора 1ΝΚ в течение 24 ч. Обработанные ткани затем вводили либо подкожно, либо внутрибрюшинно мышам после овариэктомии с эстрадиольным имплантом. Через 2-4 дня после инъекции у животных развивались эктопические эндометриальные поражения. На 10-12 день после инъекции ткани начинали лечение либо одним МРА, либо одним ингибитором ίΝΚ или МРА плюс ингибитор 1ΝΚ. Ингибитор 1ΝΚ вводили в дозе 30 мг/кг животного в течение 30 дней. После окончания лечения животных умерщвляли и измеряли размер и количество поражений, развившихся от трансплантированной ткани как на месте подкожного, так и внутрибрюшинного введения. Лечение ком- 30 016437 бинацией МРА и ингибитором ΡΝΚ формулы (I) привело к снижению числа поражений приблизительно на 50% при снижении размера поражений примерно от 15 до 30% по сравнению с числом и размером поражений у животных, пролеченных только одним эстрадиолом. Данные результаты свидетельствуют о том, что комбинация ингибитора ΊΝΚ формулы (I) в сочетании с прогестином могла бы быть эффективной при лечении и/или для профилактики эндометриоза.
Пример 1.3. Модель на крысах.
Эндометриоз индуцировали у крыс, как описано ранее (Ό'Άηΐοηίο с1 а1., 2000). Вкратце, фрагмент аутологического рога матки трансплантировали на внутреннюю поверхность брюшной стенки крысы. Через три недели после трансплантации измеряли размер и жизнеспособность привитой ткани. Через одну неделю после подтверждения тканой связки начинали лечение. Контрольная группа получала только разбавитель. Ингибитор 1ΝΚ вводили перорально в дозировках 10 и 30 мг/кг в день. Лечение ингибитором 1ΝΚ продолжали в течение девяти дней, животных анестезировали через 2 ч после последней инъекции и отбирали образцы крови. Измеряли площадь поверхности эндометриозоподобных очагов, ондометриозоподобных очагов, гиперимированных РВ8 и собирали контралатеральные маточные выделения для измерения цитокина. Эндометриозоподобные очаги и селезенку удаляли для гистологии и измерения активности клеточной ΝΚ соответственно. В данной модели влияние ингибитора ΡΝΚ при дозе 10 мг/кг не отличалось от влияния разбавителя, но при дозе 30 и 60 мг/кг наблюдали значительное подавление выявленных эндометриальных поражений (фиг. 2). Лечение антидом (для сравнения) показало 85% подавление (данные не представлены).
Пример 1.4. Модель на крысах/определение уровней цитокина.
Дополнительным подтверждением значимости результатов данных недавних исследований являются модификации в уровнях цитокина, измеренных либо в эндометриоидных очагах, либо в контралатеральном роге матке без какого-либо поражения. Влияние ингибитора ΊΝΚ на уровни цитокина определяли на моделях крыс (см. пример 1.3). Результаты показывают, что лечение ингибитором 1ΝΚ снизило уровни воспалительных цитокинов, [И-12, ΓΝΡ-γ, ГЬ-Ю и МСР-1 в эндометриотических очагах (фиг. 3). Данные цитокины по ранее опубликованным данным повышаются в жидкости брюшной полости женщин при заболевании. В контралатеральном роге ингибитор 1ΝΚ не влиял на экспрессию цитокина (фиг. 4). Кроме того, лечение ингибитором повышало активность клеточной ΝΚ по сравнению с группой, которой вводили разбавитель (фиг. 5). Сниженная лимфоцитарная цитолитическая активность наблюдалась у женщин, страдающих эндометриозом. Поэтому данные результаты позволяют предположить, что повышение цитолитической активности клеточной ΝΚ при лечении ингибитором 1ΝΚ может вносить определенный вклад в устранение эктопического эндометрия. Кроме того, данные результаты с ингибиторами ΡΝΚ позволяют предположить, что эффекты ингибитора могут способствовать лечению пораженной ткани без поражения здоровых частой матки или брюшной полости.
Иммунная система крыс в данной модели остается незатронутой, что предполагает, что если молекулы имеют основной механизм влияния только как иммунномодулированный путь метаболизма хозяина, то эффекты молекул в данной модели должны были бы быть сильнее выражены, чем наблюдавшиеся в моделях на голой мыши. Действительно, данные результаты, полученные на моделях голой мыши и моделях на крысах предполагают важность влияния молекулы прямо на эндометриотическую ткань или в иммунокомпетентной клеточной популяции, чем остается в модели на голой мыши. Другое важное отличие модели на крысах заключается в том, что незатронутые миометриальные и эндометриальные ткани хирургически иссекаются у экспериментальных животных. В совокупности, результаты, полученные на данных двух модельных системах, показывают, что ингибиторы киназы, направленные на метаболический путь ΡΝΚ, включаются в эндометриоз и могут быть эффективными агентами для лечения болезни.
Пример 1.5. Модель пролиферативной органной культуры.
Нормальные эндометриальные ткани получали прямо перед овуляцией методом биопсии от доноров (никакой картины эндометриоза) и от женщин с хирургически подтвержденным эндометриозом. Перед проведением биопсии было получено информированное согласие, а использование человеческих тканей было одобрено институтским наблюдательным советом университета Вандербильта и Комитетом по защите человеческих объектов (УапбсгЬШ ишуегкйу'к [ηκΐίΐυΐίοηαΐ Веу1ете Воагб апб СоттШее £ог 111е Рго!ес!юп о£ Ηитаη 8иЬ)ес18).
Ткани эндометриальной биопсии были рассечены на маленькие кубики (—1x1 мм3), 8-10 кусочков ткани на группу лечения суспендировали в инсертах тканевых культур. Органные культуры выдерживали суммарно 72 ч при 37°С в среде ΌΜΕ/Ρ-12 с добавками сыворотки. Составы для обработки ткани включали 17в-эстрадиол (Е), Е плюс прогестерон (Р) или Е плюс медроксипрогестеронацетат (МРА) с и без ингибитора ΡΝΚ. Культуры выдерживали в течение 24 ч только до инициирования условий эксперимента. Ингибитор ΡΝΚ использовали при концентрации 5 или 15 мкМ, а МРА использовали при концентрации 50, 100 или 250 мкМ.
Собирали среду от органных культур и определяли количество выделенных белков, используя пробу на белок Кумасси плюс (Соотакые Р1ик Рго!ет Аккау) (Р1егсе) и 20 мкг общего белка, подвергнутого
- 31 016437 воздействию 10% 8И8-РАОЕ. Белки транслировали на мембрану РУЭБ и блокировали в РВ8 10% нежирным молоком и 0,05% Ттеееи-20. Пятна инкубировали в течение ночи при 4°С в системе РВ8/Молоко/Ттеееи с основным антителом, распознающим человеческий ММР-3, который представляет собой маркер для эндометриальной ткани, промывали и инкубировали с вторичным антителом в течение 1 ч. Белки обследовали хемилюминисценцией (Атегкйат) и авторадиографией. В качестве негативных контрольных образцов инкубировали пятна без основного антитела.
Результаты показали, что нормальные человеческие эндометриальные культуры были чувствительными к обработке МРА, в отличие от эндометриальных культур, полученных от больных эндометриозом, которые не удалось подавить только одним МРА. Когда ингибитор ΡΝΚ формулы (I) объединяли с обработкой МРА, чувствительность к МРА восстанавливалась в культурах, полученных от больных эндометриозом, и сохранялась в культурах, полученных от здоровых добровольцев.
Данные результаты свидетельствуют о том, что совместное введение прогестина с ингибитором 1ΝΚ формулы I можно использовать для лечения и профилактики рецидивов эндометриоза.
Перечень ссылок
Ваге/ е! а1. (2000), Меб. 8с1. Моий 6, 1042-46.
Вгииег-Тгаи е! а1., Ат ΝΥ Асаб 8ск, 955:328-339 (2002).
Ви1ип е! а1., Мо1. Аиб Се11. Еибосгшо1., 248:94-103 (2006).
Ό'Αηΐοηίο е1 а1., 1. Кергоб 1ттиио1. 48:81-98 (2000).
РПоодЬе е! а1., А8КМ (2001).
Иатеооб, М.У. е! а1. (1993), 1и!. 1. Оуиаесо1.ОЬ8!е!. 40 (8ирр1.), 29-42.
Реи! е! а1. (2003), Оисодеие, 22, 5885-96.
Оир!а, 8. е! а1. (1996), ЕМВО 1. 15:2760-2770.
Бпхеи е! а1., 1. Се11 Вю1о§у (1991), 113, 173-85.
Ошбюе е! а1. (2004), Ьаисе! 364, 1789-99.
Куата е! а1. (2003), Кергоб Вю1 Еибосгто1. 1, 123.
Аа11ег.е1 а1. (1993), БегШ. 8!еп1. 59, 511-515.
УокЫио е! а1. (2004), Ат. 1. Кергоб 1ттиио1. 52, 306-11.
2ейуоде1 е! а1. (2001), Ат. 1. Ра!йо1. 159, 1839-52.
ЕР 160699; ЕР 211894; ЕР 322438; АО 92/13095; АО 00/35909; АО 00/75118; АО 00/35906; АО 00/35920; АО 00/64872; АО 01/47920; АО 01/12621; АО 01/12609; АО 01/23378; АО 01/23379; АО 01/23382; АО 02/28856; АО 02/26733; АО 03/018022.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение ингибитора ΡΝΚ в лечении и/или профилактике эндометриоза, где ингибитор ΡΝΚ представляет собой производное бензотиазола формулы (I) а также его таутомеры, его геометрические изомеры, его оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и его рацемических форм, а также его фармацевтически приемлемые соли, где О представляет собой пиримидинильную группу;
    Ь представляет собой С1-С6-алкокси- или аминогруппу или 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8;
    К1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, сульфонила, аминогруппы, С1-С6-алкила, С2С6-алкенила, С2-С6-алкинила или С1-С6-алкокси, С6-С14-арила, атома галогена, циано и гидрокси, причем ингибитор ΡΝΚ вводят в комбинации с гормональным супрессором, представляющим собой модулятор рецептора прогестерона.
  2. 2. Применение по п.1, в котором К1 представляет собой Н или С1-Сз-алкил.
  3. 3. Применение по любому из пп.1, 2, в котором ингибитор ΡΝΚ имеет структуру формулы (1а), (1а') или (1а''):
    где К1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, сульфонила, амино, С1-С6-алкила, С2-С6алкенила, С2-С6-алкинила или С1-С6-алкокси, С6-С14-арила, атома галогена, циано или гидрокси;
    - 32 016437
    Ь представляет собой аминогруппу формулы -ΝΚ3Κ4, где каждый радикал К3 и К4 независимо друг от друга представляет собой Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкокси, С6-С!4-арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8, причем циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы могут быть конденсированы с 1-2 дополнительными циклоалкильными, гетероциклоалкильными, арильными или гетероарильными группами, С1-С6-алкиларил, С1С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил, С2-С6-алкенилциклоалкил, С2-С6-алкенилгетероциклоалкил, С2-С6-алкинилциклоалкил, С2-С6-алкинилгетероциклоалкил, или К3 и К4 могут вместе образовать кольцо с атомом азота, к которому они присоединены, где гетероарил представляет собой пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазодил,
    1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо [4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбозолил, ксантенил или бензохинолил.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, в котором К3 представляет собой атом водорода или метильную, или этильную или пропильную группу, и К4 выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8, С6-С14-арила или гетероарила и 4-8-членного насыщенного или ненасыщенного циклоалкила, где гетероарил представляет собой пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил,
    1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбозолил, ксантенил или бензохинолил.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, в котором К3 и К4 образуют необязательно замещенное пипе- разиновое, или пиперидиновое, или морфолиновое, или пирролидиновое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, причем необязательный заместитель выбран из группы, состоящей из С1С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С1-С6-алкокси, С6-С!4-арила, гетероарила, насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8, причем циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы могут быть конденсированы с 1-2 дополнительными циклоалкильными, гетероциклоалкильными, арильными или гетероарильными группами, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С2-С6-алкениларила, С2-С6-алкенилгетероарила, С2-С6-алкиниларила, С2-С6-алкинилгетероарила, С1-С6алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, С2-С6-алкенилциклоалкила, С2-С6алкенилгетероциклоалкила, С2-С6-алкинилциклоалкила, С2-С6-алкинилгетероциклоалкила, где гетероарил представляет собой пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил,
    1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбозолил, ксантенил или бензохинолил.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, в котором Ь выбран из следующих групп:
    - 33 016437 (а) (а) (Ф где п равно от 1 до 10;
    К5 и К5' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С10-алкила, С6-С14-арила или гетероарила, С1-С6-алкиларила и С1-С6-алкилгетероарила, где гетероарил представляет собой пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил,
    1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо [3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8- тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбозолил, ксантенил или бензохинолил.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, в котором Ь выбран из следующих групп:
    /Ήη —Ν Ν—К ι I ε<
    Н Р (е) (О (Ф где п равно от 1 до 10;
    К5 и К5' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С10-алкила, С6-С14-арила или гетероарила, С1-С6-алкиларила и С1-С6-алкилгетероарила, где гетероарил представляет собой пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил,
    1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8- тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбозолил, ксантенил или бензохинолил.
  8. 8. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором ингибитором ΊΝΚ является 1,3бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ΊΝΚ, гормональный супрессор и фармацевтически приемлемый наполнитель, в которой ингибитор ΊΝΚ представляет собой производное бензотиазола формулы (I) по п.1 и гормональный супрессор представляет собой модулятор рецептора прогес терона.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, в котором производное бензотиазола представляет собой 1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил.
EA200800343A 2005-07-15 2006-07-12 Ингибитор jnk для лечения эндометриоза и содержащая его фармацевтическая композиция EA016437B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69965805P 2005-07-15 2005-07-15
EP05109447 2005-10-11
PCT/US2006/027455 WO2007011762A2 (en) 2005-07-15 2006-07-12 Jnk inhibitors for the treatment of endometreosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800343A1 EA200800343A1 (ru) 2008-06-30
EA016437B1 true EA016437B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=35709133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800343A EA016437B1 (ru) 2005-07-15 2006-07-12 Ингибитор jnk для лечения эндометриоза и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8592414B2 (ru)
EP (1) EP1904181A2 (ru)
JP (1) JP2009509916A (ru)
KR (1) KR20130087052A (ru)
AU (1) AU2006270184B2 (ru)
BR (1) BRPI0613042A2 (ru)
CA (1) CA2611598A1 (ru)
EA (1) EA016437B1 (ru)
MX (1) MX2008000663A (ru)
SG (1) SG165343A1 (ru)
WO (1) WO2007011762A2 (ru)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035909A1 (en) * 1998-12-17 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxindoles as inhibitors of jnk protein kinases
WO2001047920A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as jnk modulators
US20020127555A1 (en) * 2000-02-25 2002-09-12 Soheyl Baban Endometriosis-related markers and uses thereof
US20030175920A1 (en) * 2002-01-09 2003-09-18 Christophe Bonny Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
WO2003091249A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders
WO2004007457A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Amgen Inc. Substituted benzylamine derivatives and methods of use
US20040067953A1 (en) * 2002-03-08 2004-04-08 Stein Bernd M. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
RU2253489C1 (ru) * 2004-04-07 2005-06-10 Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН Способ лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10199028I2 (de) 1983-11-02 2004-07-01 Applied Research Systems Produkte und Methoden für die Herstellung einer heterodimerer menschlicher LH mit einem Met42 Val55 alpha Untereinheit.
US4923805A (en) 1983-11-02 1990-05-08 Integrated Genetics, Inc. Fsh
IT1206302B (it) 1987-06-26 1989-04-14 Serono Cesare Ist Ricerca Ormone follicolo-stimolante urinario
US4988679A (en) 1989-01-03 1991-01-29 Leonard Chavkin Liquid sustained release composition
IE82916B1 (en) 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
DK0567566T4 (da) 1991-01-18 2007-10-22 Amgen Inc Fremgangsmåder til behandling af tumornekrosefaktor-medierede sygdomme
US5433951A (en) 1993-10-13 1995-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release formulation containing captopril and method
EP0727406B1 (de) 1995-02-16 2001-09-05 MERCK PATENT GmbH Vinylenverbindungen und flüssigkristallines Medium
FR2762514B1 (fr) 1997-04-29 1999-10-22 Sanofi Sa Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
SE9801474D0 (sv) 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
ATE234839T1 (de) 1998-12-17 2003-04-15 Hoffmann La Roche 4,5-azolo-oxindole
CA2354510A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4- and 5-alkynyloxindoles and 4- and 5-alkenyloxindoles
DE60041763D1 (de) 1999-04-23 2009-04-23 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminal kinasen (jnk)
WO2000075118A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
EP1218369B1 (en) 1999-08-13 2008-07-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
NZ517578A (en) 1999-08-19 2004-02-27 Signal Pharm Inc Pyrazoloanthrone and derivatives thereof as JNK inhibitors and their compositions
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
US20020115689A1 (en) 1999-12-21 2002-08-22 Joanne Waldstreicher Combination therapy for treating neurodegenerative disease
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193267A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1450792B1 (en) 2001-12-07 2006-09-27 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
CN1684583A (zh) 2002-09-25 2005-10-19 明治制果株式会社 缓释农药颗粒剂
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
WO2004082665A1 (ja) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
SI1696909T1 (sl) 2003-09-12 2008-02-29 Serono Lab Derivati benzotiazola za zdravljenje diabetesa
EP1677903B1 (en) 2003-10-30 2012-08-01 Merck Serono SA Process and apparatus for cooling and atomizing liquid or pasty-like substances
US7838522B2 (en) * 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
ATE411817T1 (de) * 2004-11-17 2008-11-15 Ares Trading Sa Benzothiazolformulierungen und ihre verwendung

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035909A1 (en) * 1998-12-17 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxindoles as inhibitors of jnk protein kinases
WO2001047920A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as jnk modulators
US20020127555A1 (en) * 2000-02-25 2002-09-12 Soheyl Baban Endometriosis-related markers and uses thereof
US20030175920A1 (en) * 2002-01-09 2003-09-18 Christophe Bonny Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
US20040067953A1 (en) * 2002-03-08 2004-04-08 Stein Bernd M. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
WO2003091249A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders
WO2004007457A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Amgen Inc. Substituted benzylamine derivatives and methods of use
RU2253489C1 (ru) * 2004-04-07 2005-06-10 Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН Способ лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIUDICE ET AL.: "Endometriosis". LANCET THE, LANCET LIMITED. LONDON, GB, vol. 364, no. 9447, 13 November 2004 (2004-11-13), pages 1789-1799, XP005106785, ISSN: 0140-6736, the whole document *
Ischenko A.I. i dr. Endometrioz. Diagnostika i lechenie. M., "GEOTAR-MED", 2002, str. 6, 7, 50-53 *
SHAZAND K. ET AL.: "FOXO1 and c-jun transcription factors mRNA are modulated in endometriosis". MOLECULAR HUMAN REPRODUCTION. DEC. 2004, vol. 10, no. 12, December 2004 (2004-12), pages 871-877, XP009062671, ISSN: 1360-9947, abstract *
Yoshino O. et al.: Possible pathophysiological roles of mitogen-activated protein kinases (MARKs) in endometriosis. Am. J. Reprod Immunol. 2004 Nov; 52(5):306-11, referat, [Naydeno v Internet 10.05.2008] Naydeno v Internet:<URL:http://www.pubmed.com., PMID: 15550066 [PubMed - indexed for MEDLINE] *
YOSHINO OSAMU ET AL.: "Possible pathophysiological roles of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in endometriosis". AMERICAN JOURNAL OF REPRODUCTIVE IMMUNOLOGY, vol. 52, no. 5, November 2004 (2004-11), pages 306-311, XP009061940, ISSN: 1046-7408, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008000663A (es) 2008-03-13
US20090176761A1 (en) 2009-07-09
AU2006270184B2 (en) 2011-09-29
KR20130087052A (ko) 2013-08-05
AU2006270184A1 (en) 2007-01-25
CA2611598A1 (en) 2007-01-25
EP1904181A2 (en) 2008-04-02
WO2007011762A3 (en) 2007-04-05
BRPI0613042A2 (pt) 2010-12-14
EA200800343A1 (ru) 2008-06-30
JP2009509916A (ja) 2009-03-12
SG165343A1 (en) 2010-10-28
WO2007011762A8 (en) 2007-08-02
WO2007011762A2 (en) 2007-01-25
US8592414B2 (en) 2013-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5080241B2 (ja) Ｊｎｋ阻害剤およびスクロスポリンを含んでなる組成物
SK9062003A3 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
JP2009507073A (ja) 子宮内膜症の治療のためのｉｋｋ阻害剤
US8541406B2 (en) Thiadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
US20080306057A1 (en) P13K Inhibitors for the Treatment of Endometriosis
TW201130810A (en) CRTH2 modulators
JP2009538882A (ja) 皮膚疾患の治療のためのｊｎｋ阻害物質
JP2009507072A (ja) 子宮内膜症の処置のためのｐｉ３ｋ阻害剤
EA016437B1 (ru) Ингибитор jnk для лечения эндометриоза и содержащая его фармацевтическая композиция
AU2011265521B9 (en) JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
US8658640B2 (en) JNK inhibitors for the treatment of endometriosis
CN101262906A (zh) 治疗子宫内膜异位症的jnk抑制剂
MXPA06011575A (en) Composition comprising a jnk inhibitor and cyclosporin
KR20080052641A (ko) 자궁내막증 치료용 ｐｉ３ｋ 억제제
MX2008002908A (es) Inhibidores de ikk para el tratamiento de endometriosis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU