EA012561B1 - Фармацевтическая композиция, включающая производные таксанов, и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая производные таксанов, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA012561B1 EA012561B1 EA200801944A EA200801944A EA012561B1 EA 012561 B1 EA012561 B1 EA 012561B1 EA 200801944 A EA200801944 A EA 200801944A EA 200801944 A EA200801944 A EA 200801944A EA 012561 B1 EA012561 B1 EA 012561B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ethyl alcohol
- composition
- tumor
- docetaxel
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 3
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)OCC(O)CO FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000131 acute cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005295 docetaxel anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000002275 effect on microtubule Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000035773 mitosis phase Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- -1 taxane class compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, включающей активное вещество, выбранное из группы таксанов, поверхностно-активное вещество и этиловый спирт, отличающейся тем, что рН среды находится в пределах от 3,0 до 4,5, а также способа ее получения.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к новой фармацевтической композиции, содержащей производные таксанов и обладающей противоопухолевой и антилейкемической активностями, а также к способу ее получения.
Противоопухолевый эффект соединений класса таксанов опосредован преимущественно их действием на микротрубочки. Данные соединения повреждают микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе, связываются со свободным тубулином, стимулируют сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствуют их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.
Из уровня техники известен препарат «Таксотер», содержащий в качестве активного вещества доцетаксел и поставляемый на рынок в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора. Доцетаксел в химическом отношении представляет собой (2К,38)-Ы-карбокси-3-фенилизосерин-Ы-трет-бутил13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоат и относится группе противоопухолевых средств. Помимо доцетаксела препарат «Таксотер» включает поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбатов, сложных эфиров полиэтиленгликоля и сложных эфиров полиэтоксилированного касторового масла, и этиловый спирт, при этом содержание этилового спирта не превышает 5%. Данный препарат получают путем растворения активного вещества в этиловом спирте, введения поверхностно-активного вещества и испарения этилового спирта либо медленного введения активного вещества в раствор поверхностно-активного вещества в этиловом спирте, содержащемся в количестве 1-2%. Состав препарата «Таксотер» и способ его получения раскрыты в патенте РФ 2134123 (А61К 47/10, дата публикации 10.08.1999).
Задачей настоящего изобретения явилось создание новой стабильной фармацевтической композиции, готовой к применению, т.е. не требующей дополнительного растворения, (далее «Композиция 1») и обладающей повышенной противоопухолевой и антилейкемической активностями. Таким образом, техническим результатом изобретения является повышение стабильности и эффективности композиции, а также повышение удобства в применении (не требует дополнительного растворения). Данная композиция включает активное вещество, выбранное из группы таксанов, поверхностно-активное вещество и этиловый спирт, при этом рН среды находится в пределах от 3,0 до 4,5.
В качестве активных веществ могут использоваться такие производные таксанов как паклитаксел и доцетаксел. В качестве активного вещества предпочтительно использование доцетаксела, а в качестве поверхностно-активного вещества - полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата. В качестве подкисляющего агента может быть использована любая фармацевтически приемлемая кислота, предпочтительно лимонная кислота. Количество этилового спирта предпочтительно находится в пределах от 5 до 55об.%. Предпочтительно использование безводного этилового спирта с концентрацией не менее 99,5%.
Способ получения заявленной композиции включает растворение субстанции активного вещества в этиловом спирте, добавление к полученной смеси поверхностно-активного вещества, доведение рН полученной смеси до значения от 3,0 до 4,5 и стерилизующую фильтрацию полученной смеси.
Экспериментальные исследования
Методика моделирования быстрорастущей перевиваемой опухоли лейкемии Р388 у мышей.
Культуру опухолевых клеток лейкемии Р388, хранящуюся при температуре жидкого азота, размораживали и разводили в стерильном растворе Хенкса до концентрации 5х 106 клеток /мл. 0,2 мл полученной суспензии, содержащей 106 клеток, инокулировали внутрибрюшинно 6 мышам линии ΌΒΑ/2. На 8 день пассажа опухолевых клеток проводили выборочную оценку количества образовавшейся в организме асцитной жидкости. Случайным образом выбирали животное, умерщвляли его и из брюшной полости извлекали с помощью шприца 3,6 мл асцитной жидкости. День получения асцитной жидкости считался днем исследования «0», то есть днем начала проведения основного эксперимента.
Асцитную жидкость, полученную от животного после пассажа опухолевых клеток, развели стерильным раствором Хенкса до концентрации 5х106 клеток/мл. В день исследования «0» животным контрольной и экспериментальных групп провели внутрибрюшинную инъекцию суспензии опухолевых клеток лейкемии Р388. Доза инокулюма - 106 клеток на мышь; объем инъекции - 0,2 мл на мышь. Внутрибрюшинные инъекции осуществлялись одноразовыми шприцами (табл. 1).
- 1 012561
Таблица 1
Описание
| Название группы | Кол-во животных в группе | Инокуляция опухолевых клеток | Введение исследуемых или референтных веществ |
| Контрольная | 10 | + | Изотонический раствор хлорида Ма |
| Композиция 1 | 10 | + | Композиция 1 |
| Субстанция Доцетаксела | 10 | + | Субстанция Доцетаксела |
| Таксотер | 10 | + | Таксотер |
В день исследования «3» через 72 ч после инокуляции опухолевых клеток животным были сделаны внутривенные инъекции однократно. Инъекции осуществлялись одноразовыми шприцами. Объем инъекции - 0,183 мл/животное.
Методика моделирования медленнорастущей перевиваемой опухоли карциномы Льюиса у мышей.
Пассаж опухолевых клеток для их активации при подготовке основного эксперимента проводился на 6 животных. Культуру опухолевых клеток 3ЬЬ, хранящуюся при температуре жидкого азота, размораживали и вводили мышам под кожу правого бока в стерильном физиологическом растворе в виде 10% взвеси опухолевых клеток по 0,2 мл, содержащей 2х106 опухолевых клеток. На 18 день пассажа опухолевых клеток в стерильных условиях были взяты опухоли от 2 мышей и проведена перевивка 34 мышам для основного эксперимента. Опухолевая ткань в стерильных условиях измельчалась и смешивалась ручным способом в стеклянном тканевом гомогенизаторе, готовилась 10% взвесь опухолевых клеток в стерильном физиологическом растворе. Перевивку опухоли осуществляли под кожу правого бока по 0,2 мл взвеси опухолевых клеток на мышь, содержащей 2х106 опухолевых клеток. Инъекции осуществлялись одноразовыми шприцами (табл. 2).
Таблица 2
Описание экспериментальных групп
| Название группы | Кол-во животных в группе | Инокуляция опухолевых клеток | Введение исследуемых или референтных веществ |
| Контрольная | 25 | + | Изотонический раствор |
| хлорида № | |||
| Композиция 1 | 15 | + | Композиция 1 |
| Субстанция Доцетаксела | 15 | + | Субстанция |
| Доцетаксела | |||
| Таксотер | 15 | + | Таксотер |
В день исследования «3» через 72 ч после инокуляции опухолевых клеток животным были сделаны внутривенные инъекции однократно. Инъекции осуществлялись одноразовыми шприцами. Объем инъекции - 0,183 мл/животное.
Исследование противоопухолевой и антилейкемической активностей заявленной композиции.
Оценка противоопухолевого действия проводилась на основании оценки накопления асцита по регистрации прибавки веса животных;
оценки продолжительности жизни животных. При оценке продолжительности жизни животных последним днем жизни считался предыдущий день перед днем гибели. Процент увеличения продолжительности жизни животных вычислялся по формуле упж =
СПЖ опыт - СПЖ контроль л ппп,
------------------------* 100% СПЖ контроль оценки опухолевого роста. Проводили измерение большего размера опухоли (длина) и перпендикулярного ему меньшего размера (ширина). Объем опухоли рассчитывали в мм3 по формуле
Зч т ( \ (Ммм))2
V (мм ) = Ь (мм) * -—2 ! гДе
V - объем опухоли, к - длина опухоли, - ширина опухоли.
Торможение опухолевого роста рассчитывали по формуле ТРО(%) = V в контроле - V в опыте
V в контроле
- 2 012561 оценочный критерий дня - достижение каждой индивидуальной опухолью объема 500 мм3.
Мышей, у которых не развились опухоли, забивали через 60 дней наблюдения - на 61 день после перевивки опухоли. Данных мышей исключили из анализа при оценке результатов. Всех павших и забитых мышей вскрывали и удаляли легкие. После этого легкие взвешивали на чашечных весах с точностью измерения ± 5 мг и подсчитывали невооруженным глазом количество поверхностных метастазов; у метастазов также измеряли их диаметр с помощью линейки, условно приняв форму метастазов за сферическую. Метастазы делили на крупные (диаметр > 3 мм) и мелкие и при оценке учитывали отдельно количество всех метастазов и количество крупных метастазов.
Результаты изучения влияния сравниваемых препаратов на рост опухолевых клеток лейкемии Р388 у мышей.
Проведена оценка влияния сравниваемых препаратов на динамику накопления асцитической жидкости в качестве показателя опухолевой прогрессии и среднюю продолжительность жизни препарата на двух моделях опухолевого процесса, индуцированного введением в организм мышей клеток лейкемии Р388. В табл. 3 приведена продолжительность жизни животных с привитыми опухолевыми клетками лейкемии Р388.
Таблица 3
Влияние сравниваемых препаратов на продолжительность жизни животных с перевиваемой опухолью лейкемии Р388
| Название группы | N животного и его продолжительность жизни в днях | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| Контрольная | 11 | 8 | 9 | 11 | 9 | 9 | 10 | 10 | И | 9 |
| Композиция 1 | 17 | 21 | 19 | 18 | 21 | 17 | 19 | 22 | 18 | 20 |
| Субстанция Доцетаксела | 18 | 15 | 18 | 19 | 18 | 20 | 14 | 15 | 16 | 17 |
| Таксотер | 20 | 17 | 18 | 17 | 20 | 18 | 17 | 18 | 19 | 18 |
В табл. 4 приведена средняя продолжительность жизни животных с перевиваемой опухолью лейкемии Р388, а также данные об увеличении средней продолжительности жизни в % по сравнению с контрольной группой.
Таблица 4
Влияние сравниваемых препаратов на среднюю продолжительность жизни животных с перевиваемой опухолью лейкемии Р388
| Название группы | СПЖ в днях, М±т | УПЖ, % |
| Контрольная | 9.70±0.33 | |
| Композиция 1 | 19.20±0.55* | 97.94 |
| Субстанция Доцетаксела | 17.00±0.61* | 75.26 |
| Таксотер | 18.20±0.36* | 87.63 |
* — достоверные отличия от контроля (при р < 0,05)
Как видно из табл. 4, все исследуемые препараты обладают противоопухолевым действием. Однако следует отметить, что заявленная композиция (Композиция 1) в 1,13 раза достоверно превосходит по противоопухолевому эффекту препарат Таксотер, в то время как выраженность противоопухолевого действия субстанции Доцетаксела (с.030910) достоверно в 1,3 раза меньше, чем у заявленной композиции.
Результаты изучения влияния сравниваемых препаратов на рост опухолевых клеток медленнорастущей опухоли карциномы Льюиса.
Проведена оценка влияния сравниваемых препаратов на средние величины объема опухолей в различные дни после перевивки. В контрольной группе опухоли развились у 21 из 25 мышей (84,0%), первые опухоли были зарегистрированы на 7 день после перевивки и регистрировались до 40 дня (табл. 5). Индивидуальные объемы опухолей у мышей контрольной группы представлены в табл. 5. В группе с воздействием заявленной композиции - у 12 из 20 мышей (60,0%), в группе с воздействием субстанцией Доцетаксел - у 15 из 20 (75%), в группе с воздействием препаратом Таксотер - у 13 из 20 (65,0%). Незапланированной гибели мышей в группах не было.
В табл. 6 представлено влияние сравниваемых препаратов на рост карциномы Льюиса, анализировались сроки достижения опухолью размера 500 мм3; в контрольной группе данный показатель колебался от 11 до 19 дней, а в экспериментальной группе - от 17 до 28 дней. Как видно из данной таблицы, заявленная композиция достоверно увеличивала этот показатель на 46,46% по сравнению с контролем, субстанция Доцетаксела - на 30,3%, а препарат Таксотер - на 33,5%. Таким образом, заявленная композиция тормозила срок достижения опухолью размера 500 мм3 в 1,4 раза более эффективно, чем препарат Таксотер и субстанция Доцетаксела.
- 3 012561
Таблица 5
Влияние сравниваемых препаратов на размер опухоли карциномы Льюиса в различные дни после перевивки
| Контроль | Композиция 1 | Субстанция Доцетаксела | Таксотер | ||||||||||||
| Ден ь | Объем опухоли в мм3, М ± гл | Объем опухоли в мм3, М ± т | % тормо жения | Объем опухоли в мм3, М ± т | % тормож ения | Объем опухоли в мм3, М ± т | % тормо жени я | ||||||||
| 7 | 0.33 | + | 0.22 | 0 | + | 0 | 100.00 * | 0 | ± | 0 | 100.00 * | 0 | 4 | 0 | 100.0 *0 |
| 8 | 2.75 | ± | 1.13 | 0.5 | ± | 0.26 | 81.82* | 0.43 | ± | 0.2 | 84.36* | 0.62 | 4 | 0.24 | 77.45 * |
| 9 | 4.75 | ± | 1.72 | 1.58 | ± | 0.58 | 66.74* | 1.36 | ± | 0.37 | 71.37* | 1.31 | 4 | 0.43 | 72.42 * |
| 10 | 24.67 | + | 8.73 | 3.67 | ± | 1.8 | 85.12* | 3.36 | ± | 1.21 | 86.38* | 3.15 | 4 | 1.33 | 87.23 * |
| 11 | 32.42 | + | 9.54 | 8.08 | ± | 3.06 | 75.08* | 13.71 | ± | 2.63 | 57.71* | 14.85 | 4 | 2.87 | 54.19 * |
| 12 | 144.67 | ± | 48.27 | 18.92 | ± | 7.71 | 86.92* | 29.71 | ± | 6.06 | 79.46* | 30.62 | 4 | 6.08 | 78.83 * |
| 13 | 285.67 | ± | 106.27 | 61.58 | ± | 30.84 | 78.44* | 109.79 | ± | 29.83 | 61.57* | 105.92 | 4 | 24.84 | 62.92 * |
| 14 | 377.42 | + | 86.87 | 91.75 | ± | 32.63 | 75.69* | 159.57 | ± | 33.49 | 57.72* | 174.85 | 4 | 35.27 | 53.67 * |
| 15 | 728.25 | ± | 159.97 | 121.33 | ± | 32.39 | 83.34* | 151.29 | ± | 28.74 | 79.23* | 150.08 | 4 | 26.63 | 79.39 * |
| 16 | 677.83 | + | 106.88 | 163.67 | ± | 40.54 | 75.85* | 215.36 | + | 36.16 | 68.23* | 215.54 | 4 | 34.14 | 68.20 |
| 17 | 883.08 | ± | 103.39 | 281.75 | ± | 71.87 | 68.09* | 380.71 | ± | 79.8 | 56.89* | 367.62 | 4 | 84,13 | 58.37 * |
| 18 | 1298.6 7 | ± | 191.4 | 1014.0 8 | ± | 643.67 | 21.91* | 1077.4 3 | + | 582.18 | 17.04* | 1123.62 | 4 | 626.0 9 | 13.48 * |
| 19 | 1247.9 2 | ± | 167.41 | 495.92 | ± | 86.17 | 60.26* | 634.64 | + | 84.98 | 49.14* | 644.69 | 4 | 88.66 | 48.34 * |
| 20 | 1166.5 | ± | 91.65 | 755.83 | ± | 138.52 | 35.21* | 889.86 | ± | 128.07 | 23.72* | 918.46 | 4 | 132.6 4 | 21.26 * |
| 21 | 1531.6 7 | ± | 197.78 | 1061.5 8 | + | 187.92 | 30.69* | 1083.2 9 | ± | 153.86 | 29.27* | 1099.85 | ± | 137.1 9 | 28.19 * |
| 22 | 1640.3 3 | ± | 221.26 | 1274 | ± | 235.3 | 22.33* | 1345.7 1 | + | 187.52 | 17.96* | 1318.15 | 164.9 3 | 19.64 * |
- 4 012561
| 23 | 1518.4 2 | ± | 169.21 | 1406.7 5 | ± | 289.04 | 27.33* | 1470.9 3 | ± | 245.27 | 3.13 | 1385 | 4 | 201.9 | 18.79 * |
| 24 | 1660.2 5 | ± | 152.64 | 1370.8 3 | ± | 269.52 | 34.12* | 1478.5 | ± | 223.29 | 10.95 | 1484.85 | 4 | 225.5 8 | 10.56 |
| 25 | 2129.2 5 | + | 206.16 | 1347.4 2 | + | 353.85 | 36.72* | 1838.2 1 | + | 295.56 | 13.67 | 1703.85 | ± | 245.5 1 | 19.98 |
| 26 | 2126 | ± | 196.16 | 1431.5 8 | ± | 323.2 | 32.66* | 1942.7 9 | ± | 267.08 | 8.62 | 1886.23 | 4 | 245.3 6 | 11.28 |
| 27 | 2399.3 3 | ± | 298.37 | 2088.1 7 | + | 351.24 | N5 | 2185 | ± | 303.58 | N5 | 2192.38 | 4 | 300.6 5 | N5 |
| 28 | 2710.9 1 | ± | 292.97 | 2268.9 2 | + | 364.6 | N5 | 2325.9 3 | + | 332.02 | N5 | 2266 | 4 | 325.3 4 | N5 |
| 29 | 3518.5 5 | + | 346.22 | 3447.0 8 | ± | 489.88 | N5 | 3030.5 | ± | 407.17 | N5 | 2808.38 | 4 | 429.7 6 | N5 |
| 30 | 3732.7 1 | + | 404.61 | 3284.6 7 | ± | 451.83 | N5 | 2821.5 7 | + | 373.2 6 | N5 | 2511.92 | 4 | 358.6 9 | N5 |
| 31 | 4147.1 4 | + | 279.23 | 3763.2 5 | + | 565.94 | N5 | 3407.4 3 | + | 434.4 6 | N5 | 3274.92 | 4 | 446.9 1 | N5 |
| 32 | 4612.6 7 | ± | 358.71 | 3794.9 2 | + | 554.91 | N5 | 3607.4 3 | + | 363.7 2 | N5 | 3697.69 | 4 | 389.4 6 | N5 |
| 33 | 5328.3 3 | ± | 378.07 | 3991.8 3 | ± | 518.25 | N5 | 3752.0 7 | + | 322.1 2 | N5 | 3719.31 | 4 | 339.6 3 | N5 |
| 34 | 5265.8 | + | 418.26 | 3601.5 | ± | 489.81 | N5 | 3322.7 1 | + | 414.5 6 | N5 | 3092.46 | 4 | 391.0 1 | N5 |
| 35 | 3440.6 7 | ± | 464.27 | 3682.1 7 | ± | 447.51 | N5 | 3576.7 1 | ± | 437.5 1 | N5 | 3722.54 | ± | 445.5 4 | N5 |
| 36 | 4476.8 | + | 584.16 | 4593.3 3 | ± | 755.67 | N5 | 4453.1 4 | ± | 727.9 1 | N5 | 4648.62 | 4 | 757.3 6 | N5 |
| 37 | 4303 | + | 225.66 | 3787.4 2 | + | 486.16 | N5 | 3577.7 1 | ± | 409.3 3 | N5 | 3717.62 | ± | 415.5 | N5 |
| 38 | 4274.5 | + | 90.5 | 3890.7 5 | ± | 449.03 | N5 | 3604.4 3 | ± | 415.2 5 | N5 | 3737.46 | ± | 424.8 9 | N5 |
| 39 | 3348 | + | 0 | 4551.7 5 | + | 614.77 | N5 | 4199.3 6 | ± | 582.1 8 | N5 | 4380.31 | ± | 597.6 8 | N5 |
Таблица 6
Влияние сравниваемых препаратов на размеры карциномы Льюиса (достижение объема 500 мм3)
| День достижения опухолью объема 500 мм3 | ||
| Группа | Μ ± ГП | % увеличения Статистическая значимость |
| Контрольная | 15.30± 0.46 | |
| Композиция 1 | 22.43± 1.28 | 46.46 % * |
| Субстанция Доцетаксела | 19.94 ± 1.03 | 30.3%* |
| Таксотер | 20.43± 1.24 | 33.5%* |
* — достоверные отличия от контроля (при р < 0,05)
Индивидуальные вес легких и количество метастазов в легких у мышей контрольной группы и опытных групп с воздействием сравниваемых препаратов представлены в табл. 7.
- 5 012561
Таблица 7
Влияние сравниваемых препаратов на метастазирование карциномы Льюиса у мышей
| Группа № | Вес легких, мг М ± т | Количество крупных (> 3 мм) Метастазов в легких, М ± т |
| Контрольная | 821.36 ± 34.45 | 17.71 ± 3.05 |
| Композиция 1 | 462.61±73.71* | 8.19 + 1.76* |
| Субстанция Доцетаксела | 523.43± 47.12* | 11.18 ± 1.22* |
| Таксотер | 512.47± 62.92* | 9.25 ± 1.53* |
— достоверные отличия от контроля (при р < 0,05)
Как видно из табл. 7, в сравнении с Таксотером и субстанцией доцетаксела заявленная композиция (Композиция 1) наиболее эффективно препятствовала развитию метастазов в легких мышей.
Исследование стабильности заявленной композиции.
Стабильность выбранного состава изучена в процессе ускоренного хранения эквивалентного 1,5 года. Исследования показали, что факторами нестабильности препарата являются:
присутствие воды, рН среды, выходящее за рамки рекомендованного значения 3,0-4,5, наличие примесей.
Установлено, что присутствие спирта абсолютно не вызывает этерификации доцетаксела. Максимальное содержание единичной примеси увеличилось с 0,19 (рН 4,26) до 1,21% (рН 5,75), суммы примесей с 0,55 до 2,86 %.
На основании проведенных исследований принято решение о необходимости доведения рН среды до 3,0-4,5, минимизации содержания воды, необходимости использования спирта на уровне 50%.
Способ получения заявленной композиции.
Для получения заявленной композиции использовались следующие ингредиенты: субстанция доцетаксела, полиооксиэтилен сорбитанмоноолеат, при необходимости осушенный до содержания воды не более 2,0%, спирт этиловый безводный (содержание спирта безводного не менее 99,5%), кислота лимонная безводная (содержание воды не более 1%). При помощи указанных компонентов был, в частности, разработан следующий состав:
Доцетаксела безводного - 2,0 г
Полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата - 50 мл Лимонной кислоты (10%-ный раствор в спирте этиловом безводном) - до рН 3,0-4,5 Спирта этилового безводного - до 100 мл.
Заявленная композиция может быть получена следующим образом.
В первую герметичную емкость отмеривается необходимое количество спирта этилового безводного. Во вторую герметичную емкость отмеривается необходимое количество полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата, при необходимости предварительно осушенного до содержания воды не более 2,0%. В третью емкость, установленную на весах и снабженную перемешивающим и барбатирующим устройством, вносится навеска субстанции доцетаксела. Растворение субстанции доцетаксела осуществляется подачей безводного этилового спирта при постоянном перемешивании и барбатированием газообразным азотом, предварительно очищенным на фильтрах с размером пор 0,2 мкм. Раствор субстанции доцетаксела переносится в четвертую герметичную емкость, снабженную перемешивающим устройством. При постоянном перемешивании в четвертую емкость переносится содержимое второй емкости (полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат). Остаточное количество полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата смывается безводным этиловым спиртом и количественно переносится в четвертую емкость. Перемешивание в четвертой емкости осуществляется до полного растворения всех компонентов. Из четвертой емкости отбирается контрольная проба для определения рН. В пятой герметичной емкости готовится 10% раствор лимонной кислоты в спирте этиловом безводном. Далее в четвертую емкость с раствором доцетаксела в смеси спирт-полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат вносится из пятой емкости необходимое количество раствора лимонной кислоты с доведением рН до 3,0-4,5. Объем раствора в четвертой емкости доводится до расчетного безводным этиловым спиртом. Определяется рН полученного раствора. При получении удовлетворительного результата раствор доцетаксела передается на стерилизующую фильтрацию. Далее - розлив во флаконы, укупорка, упаковка. Стерилизующая фильтрация, розлив, укупорка осуществляются в атмосфере сухого азота.
Был также получен и исследован следующий состав, включающий паклитаксел в качестве активно- 6 012561 го компонента:
Паклитаксела 0,6 г
Макрогола глицерилгидроксистеарата 52,7 г
Спирта этилового безводного до 100 мл,
При этом рН поддерживается в интервале 3,0-4,5. При необходимости для корректировки рН может использоваться лимонная кислота.
Изучение активности препарата дало следующие результаты:
Острая цитотоксичность препаратов таксанового ряда в отношении перевивной клеточной линии рака молочной железы человека МСР-7 (4 ч инкубации).
Концентрация препаратов (мкг/мл)
Таблица 8
| 6*10“'° | 5*10~* | 3,7x10-8 | 3,0* 107 | 2,9*10“* | 2,3x10 ’ | 1,9*10-1 | 1,5x10”3 | 1,2x1ο-2 | 0,96x10“' | 24,5 | |
| 1 | 116* | 106 | 105 | 100 | 101 | 92 | ПО | 102 | 97 | 91 | 82 |
| 2 | 98 | : 87 | 95 | 89 | 94 | 89 | 92 | 89 | 88 | 88 | 80 |
| 3 | 94 | 100 | 93 | 92 | 86 | 89 | 86 | 92 | 92 | 80 | 80 |
| М±ш | 103*6,77 | 98*5,61 | 98*3,71 | 94*3,28 | 94*4,91 | 90*1,00 | 96*7,21 | 94*5,77 | 92*2,60 | 86*3,28 | 81*0,67 |
* - здесь и в табл. 9-11 - фракция выживших клеток (в процентах)
Цитостатическая эффективность препаратов таксанового ряда в отношении перевивной клеточной линии рака молочной железы человека МСЕ-7 (24 ч инкубации).
Концентрация препаратов (мкг/мл)
Таблица 9
| пассажа | 6x10-10 | 5x10^ | 3,7*10“* | 3,0*10-7 | 2,9*10-6 | 2,3*10“’ | 1,9*10“* | 1,5*10~3 | 1,2*10“2 | 0,96*10“' | 24,5 |
| 1 | 92 | 93 | 98 | 93 | 93 | 93 | 85 | 94 | 79 | 89 | 59 |
| 2 | 99 | 96 | 96 | 91 | 92 | 93 | 89 | 92 | 89 | 84 | 75 |
| 3 | 89 | 83 | 81 | 81 | 81 | 85 | 77 | 84 | 84 | 92 | 75 |
| М±ш | 93 ±2,96 | 91*3,93 | 92*536 | 88*3,71 | 89*3,84 | 90*2,67 | 84*3,53 | 90*3,06 | 84*2,87 | 88*233 | 70*533 |
Цитостатическая эффективность препаратов таксанового ряда в отношении перевивной клеточной линии рака молочной железы человека МСЕ-7 (48 ч инкубации).
Таблица 10
Концентрация препарата (мкг/мл)
| пассажа | 6x10-’° | 5*10“’ | 3,7*10“* | 3,0*10 ’ | 2,9*10“* | 2,3*10“’ | 1,9x10”* | 1,5x1ο-3 | 1,2*10 2 | 0,96*10 ‘ | 24,5 |
| 1 | 87 | 92 | 99 | 97 | 97 | 88 | 87 | 100 | 82 | 59 | 37 |
| 2 | 117 | по | 114 | 110 | 103 | 97 | 79 | 70 | 69 | 77 | 44 |
| 3 | 105 | 105 | 104 | 103 | 103 | 110 | 101 | 104 | 86 | 61 | 32 |
| М±п> | 103*8,72 | 102*5,36 | 105*4,41 | 103*3,76 | 101*2,00 | 98*639 | 89*6,43 | 91*10,73 | 79*5,13 | 66*5,70 | 38*3,48 |
Цитостатическая эффективность препаратов таксанового ряда в отношении перевивной клеточной линии рака молочной железы человека МСЕ-7 (72 ч инкубации).
Таблица 11
| N пассажа | Концентрация препарата (мкг/мл) | ||||||||||
| 6*10“'° | 5* Ю-’ | 3,7*10“* | 3,0*10“’ | 2,9*10“* | 2,3*10 5 | 1,9*10“* | 1,5*10“’ | 1,2x1ο-2 | 0,96*10“' | 24,5 | |
| 1 | 100 | 95 | 87 | 84 | 85 | 72 | 45 | 28 | 39 | 40 | 14 |
| 2 | 92 | 91 | 98 | 98 | 91 | 97 | 97 | 92 | 66 | 52 | 54 |
| 3 | 81 | 81 | 76 | 76 | 80 | 81 | 75 | 78 | 59 | 48 | 37 |
| М±т | 91*531 | 89*4,16 | 87*635 | 86*6,43 | 85*3,18 | 83*731 | 72*15,07 | 66*19,43 | 55*8,09 | 47*3,53 | 35*11,59 |
Исследования показали, что факторами нестабильности препарата являются:
присутствие воды, рН среды, выходящее за рамки рекомендованного значения 3,0-4,5, наличие примесей.
Максимальное содержание единичной примеси увеличилось с 0,06% (рН 4,4) до 1,05% (рН 4,63), суммы примесей с 0,31 до 1,19%.
На основании проведенных исследований принято решение о необходимости доведения рН среды до 3,0-4,5, минимизации содержания воды и необходимости использования спирта на уровне 50%.
Указанный состав может быть получен аналогичным способом.
Представленные примеры иллюстрируют технический результат заявленного изобретения, однако специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что они не ограничивают область использования заявленного изобретения.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, включающая активное вещество, выбранное из группы таксанов, поверхностно-активное вещество и этиловый спирт, отличающаяся тем, что она содержит подкисляющий агент, обеспечивающий рН среды в пределах от 3,0 до 4,5.
- 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что подкисляющим агентом является лимонная кислота.
- 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество этилового спирта составляет от 5 до 55 об.%.
- 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что активное вещество выбирают из группы, включающей доцетаксел и паклитаксел.
- 5. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что этиловый спирт представляет собой безводный этиловый спирт.
- 6. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она находится в форме инфузионного раствора.
- 7. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используется полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат.
- 8. Способ получения фармацевтической композиции, включающий растворение субстанции активного вещества, выбранного из группы таксанов, в этиловом спирте и добавление к полученной смеси поверхностно-активного вещества, отличающийся тем, что после добавления поверхностно-активного вещества рН полученной смеси доводят до значения от 3,0 до 4,5 и полученную смесь фильтруют.
- 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этиловый спирт представляет собой безводный этиловый спирт.
- 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что рН регулируют за счет добавления лимонной кислоты.
- 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что рН регулируют за счет добавления 10%-ного раствора безводной лимонной кислоты в безводном этиловом спирте.
- 12. Способ по любому из пп.8-11, отличающийся тем, что активное вещество выбирают из группы, включающей доцетаксел и паклитаксел.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200801944A EA012561B1 (ru) | 2008-09-10 | 2008-09-10 | Фармацевтическая композиция, включающая производные таксанов, и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200801944A EA012561B1 (ru) | 2008-09-10 | 2008-09-10 | Фармацевтическая композиция, включающая производные таксанов, и способ ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801944A1 EA200801944A1 (ru) | 2009-10-30 |
| EA012561B1 true EA012561B1 (ru) | 2009-10-30 |
Family
ID=41353766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801944A EA012561B1 (ru) | 2008-09-10 | 2008-09-10 | Фармацевтическая композиция, включающая производные таксанов, и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA012561B1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA024176B1 (ru) * | 2014-03-05 | 2016-08-31 | Республиканское Унитарное Производственное Предприятие "Белмедпрепараты" (Руп "Белмедпрепараты") | Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1946747A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives |
-
2008
- 2008-09-10 EA EA200801944A patent/EA012561B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1946747A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALLEN L. SELIGSON et al., A new prodrug of paclitaxel: synthesis of Protaxel Anticancer-Drugs., 2001 Apr. 12(4): s. 305-308, 311 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA024176B1 (ru) * | 2014-03-05 | 2016-08-31 | Республиканское Унитарное Производственное Предприятие "Белмедпрепараты" (Руп "Белмедпрепараты") | Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200801944A1 (ru) | 2009-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU724842B2 (en) | Taxane composition and method | |
| US6284786B1 (en) | Treatment of cancer using lipoic acid in combination with ascorbic acid | |
| RU2398578C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование | |
| CN109498627B (zh) | 一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用 | |
| Jing et al. | Natural polyphenol-loaded cross-linked lipoic acid vesicles treat triple-negative breast cancer by cancer cell killing and metastasis inhibition | |
| AU2013377404B2 (en) | Composition of cabazitaxel and sulfobutylether beta-cyclodextrin | |
| EA012561B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая производные таксанов, и способ ее получения | |
| RU2376985C1 (ru) | Средство для активации стволовых клеток | |
| RU2581022C1 (ru) | Противоопухолевые фармацевтические композиции и способ лечения рака молочной железы | |
| JP2020045363A (ja) | 癌の転移の抑制又は予防のための気体状水素を含む組成物 | |
| CN101548947B (zh) | 多西他赛纳米脂质注射液、其制备方法及用途 | |
| JP2011529930A (ja) | 注射可能タキサン医薬品組成物 | |
| CN101601669B (zh) | 用于治疗肿瘤的联合用药物 | |
| CN109172520A (zh) | 一种紫杉烷类衍生物tm-2胶束注射液及其制备方法与应用 | |
| US20200078393A1 (en) | Composition comprising hydrogen gas for suppression or prevention of cancer metastasis | |
| CN101984967B (zh) | 用于治疗肺癌的锰卟啉-二氯乙酸联合用药物 | |
| TW202114717A (zh) | 含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑 | |
| JP4020256B2 (ja) | 前立腺癌の局所治療剤 | |
| UA70454A (en) | Antineoplastic platinum drug for treatment of non-antineoplastic platinum drug for treatment of non-small cell lung cancer and method for its usage small cell lung cancer and method for its usage | |
| RU2726801C1 (ru) | Средство для терапии опухолей | |
| CZ2005796A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanuse zlepsenou terapeutickou úcinností | |
| CN102028948B (zh) | 用于治疗肿瘤的锰卟啉-烷化剂联合用药物 | |
| WO2023277717A1 (en) | Combination containing fluorinated isoselenocyanates and anticancer drug for use in cancer prevention or treatment | |
| WO2023230212A1 (en) | Combination treatment for adenocarcinoma | |
| US20070082945A1 (en) | Discodermolide compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MH4A | Revocation of a eurasian patent in part |
Designated state(s): RU |
|
| MF4A | Revocation of a eurasian patent as invalid entirely |
Designated state(s): RU |