EA012561B1 - Pharmaceutical composition comprising taksan derivatives and method for preparing thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising taksan derivatives and method for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- EA012561B1 EA012561B1 EA200801944A EA200801944A EA012561B1 EA 012561 B1 EA012561 B1 EA 012561B1 EA 200801944 A EA200801944 A EA 200801944A EA 200801944 A EA200801944 A EA 200801944A EA 012561 B1 EA012561 B1 EA 012561B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ethyl alcohol
- composition
- tumor
- docetaxel
- group
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к новой фармацевтической композиции, содержащей производные таксанов и обладающей противоопухолевой и антилейкемической активностями, а также к способу ее получения.The invention relates to medicine, namely to a new pharmaceutical composition containing derivatives of taxanes and having antitumor and antileukemic activities, as well as to a method for its preparation.
Противоопухолевый эффект соединений класса таксанов опосредован преимущественно их действием на микротрубочки. Данные соединения повреждают микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе, связываются со свободным тубулином, стимулируют сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствуют их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.The antitumor effect of taxane class compounds is mediated primarily by their effect on microtubules. These compounds damage the microtubular network in cells at the stage of mitosis and in the interphase, bind to free tubulin, stimulate the collection of tubulin into stable microtubules and prevent their decay. As a result, ligaments of microtubules are formed, which stabilize, lose their ability to function normally, which leads to disruption of the mitosis phase and interfacial interactions in cells.
Из уровня техники известен препарат «Таксотер», содержащий в качестве активного вещества доцетаксел и поставляемый на рынок в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора. Доцетаксел в химическом отношении представляет собой (2К,38)-Ы-карбокси-3-фенилизосерин-Ы-трет-бутил13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоат и относится группе противоопухолевых средств. Помимо доцетаксела препарат «Таксотер» включает поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбатов, сложных эфиров полиэтиленгликоля и сложных эфиров полиэтоксилированного касторового масла, и этиловый спирт, при этом содержание этилового спирта не превышает 5%. Данный препарат получают путем растворения активного вещества в этиловом спирте, введения поверхностно-активного вещества и испарения этилового спирта либо медленного введения активного вещества в раствор поверхностно-активного вещества в этиловом спирте, содержащемся в количестве 1-2%. Состав препарата «Таксотер» и способ его получения раскрыты в патенте РФ 2134123 (А61К 47/10, дата публикации 10.08.1999).The prior art preparation “Taxotere” is known which contains docetaxel as an active substance and is marketed as a concentrate for the preparation of an infusion solution. Chemically, docetaxel is (2K, 38) -Y-carboxy-3-phenylisoserine-Y-tert-butyl13-5beta, 20-epoxy-1,2alpha, 4,7beta, 10beta, 13alpha-hexahydroxytax-11-en- 9-on-4-acetate-2-benzoate and belongs to the group of antitumor agents. In addition to docetaxel, Taxotere includes a surfactant selected from polysorbates, polyethylene glycol esters and polyethoxylated castor oil esters, and ethyl alcohol, with an ethyl alcohol content not exceeding 5%. This preparation is obtained by dissolving the active substance in ethyl alcohol, introducing a surfactant and evaporating ethyl alcohol, or slowly introducing the active substance into a solution of a surfactant in ethyl alcohol, contained in an amount of 1-2%. The composition of the Taxotere preparation and the method for its preparation are disclosed in the patent of the Russian Federation 2134123 (A61K 47/10, publication date 10.08.1999).
Задачей настоящего изобретения явилось создание новой стабильной фармацевтической композиции, готовой к применению, т.е. не требующей дополнительного растворения, (далее «Композиция 1») и обладающей повышенной противоопухолевой и антилейкемической активностями. Таким образом, техническим результатом изобретения является повышение стабильности и эффективности композиции, а также повышение удобства в применении (не требует дополнительного растворения). Данная композиция включает активное вещество, выбранное из группы таксанов, поверхностно-активное вещество и этиловый спирт, при этом рН среды находится в пределах от 3,0 до 4,5.The present invention was the creation of a new stable pharmaceutical composition, ready for use, i.e. not requiring additional dissolution, (hereinafter referred to as “Composition 1”) and having increased antitumor and antileukemic activities. Thus, the technical result of the invention is to increase the stability and effectiveness of the composition, as well as improving ease of use (does not require additional dissolution). This composition includes an active substance selected from the group of taxanes, a surfactant and ethyl alcohol, while the pH of the medium is in the range from 3.0 to 4.5.
В качестве активных веществ могут использоваться такие производные таксанов как паклитаксел и доцетаксел. В качестве активного вещества предпочтительно использование доцетаксела, а в качестве поверхностно-активного вещества - полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата. В качестве подкисляющего агента может быть использована любая фармацевтически приемлемая кислота, предпочтительно лимонная кислота. Количество этилового спирта предпочтительно находится в пределах от 5 до 55об.%. Предпочтительно использование безводного этилового спирта с концентрацией не менее 99,5%.Derivatives of taxanes such as paclitaxel and docetaxel can be used as active substances. Docetaxel is preferable as the active substance, and polyoxyethylene sorbitan monooleate as the surfactant. Any pharmaceutically acceptable acid, preferably citric acid, can be used as the acidifying agent. The amount of ethyl alcohol is preferably in the range of 5 to 55 vol.%. It is preferable to use anhydrous ethyl alcohol with a concentration of not less than 99.5%.
Способ получения заявленной композиции включает растворение субстанции активного вещества в этиловом спирте, добавление к полученной смеси поверхностно-активного вещества, доведение рН полученной смеси до значения от 3,0 до 4,5 и стерилизующую фильтрацию полученной смеси.A method of obtaining the claimed composition includes dissolving the active substance in ethyl alcohol, adding a surfactant to the resulting mixture, adjusting the pH of the resulting mixture to 3.0 to 4.5, and sterilizing filtering the resulting mixture.
Экспериментальные исследованияExperimental research
Методика моделирования быстрорастущей перевиваемой опухоли лейкемии Р388 у мышей.A simulation technique for a rapidly growing transplantable tumor of P388 leukemia in mice.
Культуру опухолевых клеток лейкемии Р388, хранящуюся при температуре жидкого азота, размораживали и разводили в стерильном растворе Хенкса до концентрации 5х 106 клеток /мл. 0,2 мл полученной суспензии, содержащей 106 клеток, инокулировали внутрибрюшинно 6 мышам линии ΌΒΑ/2. На 8 день пассажа опухолевых клеток проводили выборочную оценку количества образовавшейся в организме асцитной жидкости. Случайным образом выбирали животное, умерщвляли его и из брюшной полости извлекали с помощью шприца 3,6 мл асцитной жидкости. День получения асцитной жидкости считался днем исследования «0», то есть днем начала проведения основного эксперимента.P388 leukemia tumor cell culture stored at liquid nitrogen temperature was thawed and diluted in Hanks sterile solution to a concentration of 5 x 10 6 cells / ml. 0.2 ml of the resulting suspension containing 10 6 cells was inoculated intraperitoneally to 6 ΌΒΑ / 2 mice. On day 8 of the passage of tumor cells, a selective assessment of the amount of ascites fluid formed in the body was performed. The animal was randomly selected, killed, and 3.6 ml of ascites fluid were removed from the abdominal cavity using a syringe. The day of receiving ascites fluid was considered the study day "0", that is, the day the main experiment began.
Асцитную жидкость, полученную от животного после пассажа опухолевых клеток, развели стерильным раствором Хенкса до концентрации 5х106 клеток/мл. В день исследования «0» животным контрольной и экспериментальных групп провели внутрибрюшинную инъекцию суспензии опухолевых клеток лейкемии Р388. Доза инокулюма - 106 клеток на мышь; объем инъекции - 0,2 мл на мышь. Внутрибрюшинные инъекции осуществлялись одноразовыми шприцами (табл. 1).The ascitic fluid obtained from the animal after passage of tumor cells was diluted with Hanks sterile solution to a concentration of 5x10 6 cells / ml. On the day of study "0", animals of the control and experimental groups received an intraperitoneal injection of a suspension of tumor cells of leukemia P388. Inoculum dose - 10 6 cells per mouse; the injection volume is 0.2 ml per mouse. Intraperitoneal injections were carried out with disposable syringes (Table 1).
- 1 012561- 1 012561
Таблица 1Table 1
ОписаниеDescription
В день исследования «3» через 72 ч после инокуляции опухолевых клеток животным были сделаны внутривенные инъекции однократно. Инъекции осуществлялись одноразовыми шприцами. Объем инъекции - 0,183 мл/животное.On study day 3, 72 hours after the inoculation of tumor cells, the animals were given intravenous injections once. Injections were carried out with disposable syringes. The injection volume is 0.183 ml / animal.
Методика моделирования медленнорастущей перевиваемой опухоли карциномы Льюиса у мышей.Modeling technique for a slowly growing transplantable tumor of Lewis carcinoma in mice.
Пассаж опухолевых клеток для их активации при подготовке основного эксперимента проводился на 6 животных. Культуру опухолевых клеток 3ЬЬ, хранящуюся при температуре жидкого азота, размораживали и вводили мышам под кожу правого бока в стерильном физиологическом растворе в виде 10% взвеси опухолевых клеток по 0,2 мл, содержащей 2х106 опухолевых клеток. На 18 день пассажа опухолевых клеток в стерильных условиях были взяты опухоли от 2 мышей и проведена перевивка 34 мышам для основного эксперимента. Опухолевая ткань в стерильных условиях измельчалась и смешивалась ручным способом в стеклянном тканевом гомогенизаторе, готовилась 10% взвесь опухолевых клеток в стерильном физиологическом растворе. Перевивку опухоли осуществляли под кожу правого бока по 0,2 мл взвеси опухолевых клеток на мышь, содержащей 2х106 опухолевых клеток. Инъекции осуществлялись одноразовыми шприцами (табл. 2).The passage of tumor cells for their activation in the preparation of the main experiment was carried out on 6 animals. A 3bb tumor cell culture stored at liquid nitrogen temperature was thawed and injected into mice under the skin of the right flank in sterile physiological saline in the form of a 10% suspension of 0.2 ml tumor cells containing 2x10 6 tumor cells. On day 18 of the passage of tumor cells under sterile conditions, tumors from 2 mice were taken and 34 mice were inoculated for the main experiment. Under sterile conditions, the tumor tissue was crushed and mixed manually in a glass tissue homogenizer; 10% suspension of tumor cells in sterile physiological saline was prepared. Tumor inoculation was carried out under the skin of the right side of 0.2 ml of suspension of tumor cells in a mouse containing 2x10 6 tumor cells. Injections were carried out with disposable syringes (table. 2).
Таблица 2table 2
Описание экспериментальных группDescription of the experimental groups
В день исследования «3» через 72 ч после инокуляции опухолевых клеток животным были сделаны внутривенные инъекции однократно. Инъекции осуществлялись одноразовыми шприцами. Объем инъекции - 0,183 мл/животное.On study day 3, 72 hours after the inoculation of tumor cells, the animals were given intravenous injections once. Injections were carried out with disposable syringes. The injection volume is 0.183 ml / animal.
Исследование противоопухолевой и антилейкемической активностей заявленной композиции.The study of the antitumor and antileukemic activities of the claimed composition.
Оценка противоопухолевого действия проводилась на основании оценки накопления асцита по регистрации прибавки веса животных;Evaluation of the antitumor effect was carried out on the basis of the assessment of ascites accumulation by recording the weight gain of animals;
оценки продолжительности жизни животных. При оценке продолжительности жизни животных последним днем жизни считался предыдущий день перед днем гибели. Процент увеличения продолжительности жизни животных вычислялся по формуле упж =life expectancy estimates of animals. When assessing the life span of animals, the last day of life was considered the previous day before the day of death. The percentage increase in the life expectancy of animals was calculated by the formula yn =
СПЖ опыт - СПЖ контроль л ппп,SPJ experience - SPJ control l PPP ,
------------------------* 100% СПЖ контроль оценки опухолевого роста. Проводили измерение большего размера опухоли (длина) и перпендикулярного ему меньшего размера (ширина). Объем опухоли рассчитывали в мм3 по формуле------------------------ * 100% LNG control of tumor growth assessment. A larger tumor size (length) and a smaller perpendicular one (width) were measured. Tumor volume was calculated in mm 3 according to the formula
Зч т ( \ (Ммм))2 Ct t (\ (Mmm)) 2
V (мм ) = Ь (мм) * -—2 ! гДе V (mm) = b (mm) * -2! g D e
V - объем опухоли, к - длина опухоли, - ширина опухоли.V - tumor volume, k - tumor length, - tumor width.
Торможение опухолевого роста рассчитывали по формуле ТРО(%) = V в контроле - V в опытеInhibition of tumor growth was calculated by the formula TPO (%) = V in the control - V in the experiment
V в контролеV in control
- 2 012561 оценочный критерий дня - достижение каждой индивидуальной опухолью объема 500 мм3.- 2 012561 evaluation criterion of the day - the achievement of each individual tumor volume of 500 mm 3 .
Мышей, у которых не развились опухоли, забивали через 60 дней наблюдения - на 61 день после перевивки опухоли. Данных мышей исключили из анализа при оценке результатов. Всех павших и забитых мышей вскрывали и удаляли легкие. После этого легкие взвешивали на чашечных весах с точностью измерения ± 5 мг и подсчитывали невооруженным глазом количество поверхностных метастазов; у метастазов также измеряли их диаметр с помощью линейки, условно приняв форму метастазов за сферическую. Метастазы делили на крупные (диаметр > 3 мм) и мелкие и при оценке учитывали отдельно количество всех метастазов и количество крупных метастазов.Mice that did not develop tumors were sacrificed after 60 days of observation — 61 days after tumor inoculation. These mice were excluded from the analysis when evaluating the results. All the dead and slaughtered mice were opened and the lungs removed. After that, the lungs were weighed on a cup scale with an accuracy of ± 5 mg and the number of surface metastases was calculated with the naked eye; in metastases, their diameter was also measured using a ruler, conventionally taking the form of metastases as spherical. Metastases were divided into large (diameter> 3 mm) and small, and the assessment took into account separately the number of all metastases and the number of large metastases.
Результаты изучения влияния сравниваемых препаратов на рост опухолевых клеток лейкемии Р388 у мышей.Results of a study of the effect of the compared drugs on the growth of tumor cells of P388 leukemia in mice.
Проведена оценка влияния сравниваемых препаратов на динамику накопления асцитической жидкости в качестве показателя опухолевой прогрессии и среднюю продолжительность жизни препарата на двух моделях опухолевого процесса, индуцированного введением в организм мышей клеток лейкемии Р388. В табл. 3 приведена продолжительность жизни животных с привитыми опухолевыми клетками лейкемии Р388.The effect of the compared drugs on the dynamics of ascitic fluid accumulation as an indicator of tumor progression and the average life expectancy of the drug was evaluated on two models of the tumor process induced by the introduction of P388 leukemia cells into the body of mice. In the table. Figure 3 shows the life expectancy of animals with grafted tumor cells of P388 leukemia.
Таблица 3Table 3
Влияние сравниваемых препаратов на продолжительность жизни животных с перевиваемой опухолью лейкемии Р388The effect of the compared drugs on the life expectancy of animals with transplantable tumor of leukemia P388
В табл. 4 приведена средняя продолжительность жизни животных с перевиваемой опухолью лейкемии Р388, а также данные об увеличении средней продолжительности жизни в % по сравнению с контрольной группой.In the table. 4 shows the average life expectancy of animals with transplantable tumor of leukemia P388, as well as data on the increase in average life expectancy in% compared with the control group.
Таблица 4Table 4
Влияние сравниваемых препаратов на среднюю продолжительность жизни животных с перевиваемой опухолью лейкемии Р388The effect of the compared drugs on the average life expectancy of animals with transplantable tumor of leukemia P388
* — достоверные отличия от контроля (при р < 0,05)* - significant differences from control (at p <0.05)
Как видно из табл. 4, все исследуемые препараты обладают противоопухолевым действием. Однако следует отметить, что заявленная композиция (Композиция 1) в 1,13 раза достоверно превосходит по противоопухолевому эффекту препарат Таксотер, в то время как выраженность противоопухолевого действия субстанции Доцетаксела (с.030910) достоверно в 1,3 раза меньше, чем у заявленной композиции.As can be seen from the table. 4, all studied drugs have antitumor effects. However, it should be noted that the claimed composition (Composition 1) is 1.13 times significantly superior in its antitumor effect to the drug Taxotere, while the severity of the antitumor effect of the substance Docetaxel (p.030910) is significantly 1.3 times lower than that of the claimed composition .
Результаты изучения влияния сравниваемых препаратов на рост опухолевых клеток медленнорастущей опухоли карциномы Льюиса.The results of a study of the effect of the compared drugs on the growth of tumor cells of a slowly growing tumor of Lewis carcinoma.
Проведена оценка влияния сравниваемых препаратов на средние величины объема опухолей в различные дни после перевивки. В контрольной группе опухоли развились у 21 из 25 мышей (84,0%), первые опухоли были зарегистрированы на 7 день после перевивки и регистрировались до 40 дня (табл. 5). Индивидуальные объемы опухолей у мышей контрольной группы представлены в табл. 5. В группе с воздействием заявленной композиции - у 12 из 20 мышей (60,0%), в группе с воздействием субстанцией Доцетаксел - у 15 из 20 (75%), в группе с воздействием препаратом Таксотер - у 13 из 20 (65,0%). Незапланированной гибели мышей в группах не было.The effect of the compared drugs on the average volume of tumors on different days after inoculation was assessed. In the control group, tumors developed in 21 of 25 mice (84.0%), the first tumors were registered on the 7th day after inoculation and were registered up to 40 days (Table 5). Individual tumor volumes in mice of the control group are presented in table. 5. In the group with exposure to the claimed composition - in 12 of 20 mice (60.0%), in the group with exposure to the substance Docetaxel - in 15 of 20 (75%), in the group with exposure to Taxotere - in 13 of 20 (65 , 0%). There were no unplanned deaths of mice in groups.
В табл. 6 представлено влияние сравниваемых препаратов на рост карциномы Льюиса, анализировались сроки достижения опухолью размера 500 мм3; в контрольной группе данный показатель колебался от 11 до 19 дней, а в экспериментальной группе - от 17 до 28 дней. Как видно из данной таблицы, заявленная композиция достоверно увеличивала этот показатель на 46,46% по сравнению с контролем, субстанция Доцетаксела - на 30,3%, а препарат Таксотер - на 33,5%. Таким образом, заявленная композиция тормозила срок достижения опухолью размера 500 мм3 в 1,4 раза более эффективно, чем препарат Таксотер и субстанция Доцетаксела.In the table. 6 shows the effect of the compared drugs on the growth of Lewis carcinoma, analyzed the timing of the tumor reaching a size of 500 mm 3 ; in the control group, this indicator ranged from 11 to 19 days, and in the experimental group from 17 to 28 days. As can be seen from this table, the claimed composition significantly increased this indicator by 46.46% compared with the control, the substance of Docetaxel - by 30.3%, and the drug Taxotere - by 33.5%. Thus, the claimed composition slowed down the time for a tumor to reach a size of 500 mm 3 1.4 times more effective than the drug Taxotere and the substance Docetaxel.
- 3 012561- 3 012561
Таблица 5Table 5
Влияние сравниваемых препаратов на размер опухоли карциномы Льюиса в различные дни после перевивкиThe effect of the compared drugs on the tumor size of Lewis carcinoma on different days after inoculation
- 4 012561- 4 012561
Таблица 6Table 6
Влияние сравниваемых препаратов на размеры карциномы Льюиса (достижение объема 500 мм3)The effect of the compared drugs on the size of Lewis carcinoma (reaching a volume of 500 mm 3 )
* — достоверные отличия от контроля (при р < 0,05)* - significant differences from control (at p <0.05)
Индивидуальные вес легких и количество метастазов в легких у мышей контрольной группы и опытных групп с воздействием сравниваемых препаратов представлены в табл. 7.Individual lung weight and the number of lung metastases in mice of the control group and experimental groups with the effects of the compared drugs are presented in table. 7.
- 5 012561- 5 012561
Таблица 7Table 7
Влияние сравниваемых препаратов на метастазирование карциномы Льюиса у мышейThe effect of the compared drugs on the metastasis of Lewis carcinoma in mice
— достоверные отличия от контроля (при р < 0,05)- significant differences from control (at p <0.05)
Как видно из табл. 7, в сравнении с Таксотером и субстанцией доцетаксела заявленная композиция (Композиция 1) наиболее эффективно препятствовала развитию метастазов в легких мышей.As can be seen from the table. 7, in comparison with Taxotere and the substance of docetaxel, the claimed composition (Composition 1) most effectively prevented the development of metastases in the lungs of mice.
Исследование стабильности заявленной композиции.A study of the stability of the claimed composition.
Стабильность выбранного состава изучена в процессе ускоренного хранения эквивалентного 1,5 года. Исследования показали, что факторами нестабильности препарата являются:The stability of the selected composition was studied in the process of accelerated storage equivalent to 1.5 years. Studies have shown that factors for drug instability are:
присутствие воды, рН среды, выходящее за рамки рекомендованного значения 3,0-4,5, наличие примесей.the presence of water, the pH of the medium, beyond the recommended value of 3.0-4.5, the presence of impurities.
Установлено, что присутствие спирта абсолютно не вызывает этерификации доцетаксела. Максимальное содержание единичной примеси увеличилось с 0,19 (рН 4,26) до 1,21% (рН 5,75), суммы примесей с 0,55 до 2,86 %.It was found that the presence of alcohol absolutely does not cause the esterification of docetaxel. The maximum content of a single impurity increased from 0.19 (pH 4.26) to 1.21% (pH 5.75), the amount of impurities from 0.55 to 2.86%.
На основании проведенных исследований принято решение о необходимости доведения рН среды до 3,0-4,5, минимизации содержания воды, необходимости использования спирта на уровне 50%.Based on the studies, a decision was made on the need to bring the pH of the medium to 3.0-4.5, minimize water content, the need to use alcohol at a level of 50%.
Способ получения заявленной композиции.A method of obtaining the claimed composition.
Для получения заявленной композиции использовались следующие ингредиенты: субстанция доцетаксела, полиооксиэтилен сорбитанмоноолеат, при необходимости осушенный до содержания воды не более 2,0%, спирт этиловый безводный (содержание спирта безводного не менее 99,5%), кислота лимонная безводная (содержание воды не более 1%). При помощи указанных компонентов был, в частности, разработан следующий состав:The following ingredients were used to obtain the claimed composition: docetaxel substance, polyoxyethylene sorbitan monooleate, dried if necessary to a water content of not more than 2.0%, anhydrous ethyl alcohol (anhydrous alcohol content of at least 99.5%), anhydrous citric acid (water content of not more than one%). Using these components, in particular, the following composition was developed:
Доцетаксела безводного - 2,0 гDocetaxel Anhydrous - 2.0 g
Полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата - 50 мл Лимонной кислоты (10%-ный раствор в спирте этиловом безводном) - до рН 3,0-4,5 Спирта этилового безводного - до 100 мл.Polyoxyethylene sorbitan monooleate - 50 ml of Citric acid (10% solution in anhydrous ethyl alcohol) - up to pH 3.0-4.5 Anhydrous ethyl alcohol - up to 100 ml.
Заявленная композиция может быть получена следующим образом.The claimed composition can be obtained as follows.
В первую герметичную емкость отмеривается необходимое количество спирта этилового безводного. Во вторую герметичную емкость отмеривается необходимое количество полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата, при необходимости предварительно осушенного до содержания воды не более 2,0%. В третью емкость, установленную на весах и снабженную перемешивающим и барбатирующим устройством, вносится навеска субстанции доцетаксела. Растворение субстанции доцетаксела осуществляется подачей безводного этилового спирта при постоянном перемешивании и барбатированием газообразным азотом, предварительно очищенным на фильтрах с размером пор 0,2 мкм. Раствор субстанции доцетаксела переносится в четвертую герметичную емкость, снабженную перемешивающим устройством. При постоянном перемешивании в четвертую емкость переносится содержимое второй емкости (полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат). Остаточное количество полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата смывается безводным этиловым спиртом и количественно переносится в четвертую емкость. Перемешивание в четвертой емкости осуществляется до полного растворения всех компонентов. Из четвертой емкости отбирается контрольная проба для определения рН. В пятой герметичной емкости готовится 10% раствор лимонной кислоты в спирте этиловом безводном. Далее в четвертую емкость с раствором доцетаксела в смеси спирт-полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат вносится из пятой емкости необходимое количество раствора лимонной кислоты с доведением рН до 3,0-4,5. Объем раствора в четвертой емкости доводится до расчетного безводным этиловым спиртом. Определяется рН полученного раствора. При получении удовлетворительного результата раствор доцетаксела передается на стерилизующую фильтрацию. Далее - розлив во флаконы, укупорка, упаковка. Стерилизующая фильтрация, розлив, укупорка осуществляются в атмосфере сухого азота.In the first sealed container, the required amount of anhydrous ethyl alcohol is measured. The second sealed container measures the required amount of polyoxyethylene sorbitan monooleate, if necessary, previously dried to a water content of not more than 2.0%. In the third tank mounted on the balance and equipped with a mixing and barbating device, a weighed portion of docetaxel substance is introduced. The dissolution of the substance of docetaxel is carried out by supplying anhydrous ethyl alcohol with constant stirring and barbation with nitrogen gas, previously purified on filters with a pore size of 0.2 μm. A solution of docetaxel substance is transferred to a fourth sealed container equipped with a mixing device. With constant stirring, the contents of the second container (polyoxyethylene sorbitan monooleate) are transferred to the fourth container. The residual amount of polyoxyethylene sorbitan monooleate is washed off with anhydrous ethyl alcohol and quantitatively transferred to the fourth container. Mixing in the fourth container is carried out until all components are completely dissolved. A control sample is taken from the fourth tank to determine the pH. In the fifth sealed container, a 10% solution of citric acid in anhydrous ethyl alcohol is prepared. Next, in the fourth container with a solution of docetaxel in a mixture of alcohol-polyoxyethylene sorbitan monooleate, the required amount of citric acid solution is brought from the fifth container to bring the pH to 3.0-4.5. The volume of the solution in the fourth tank is brought to the calculated anhydrous ethyl alcohol. The pH of the resulting solution is determined. When a satisfactory result is obtained, the docetaxel solution is transferred to sterilizing filtration. Next - bottling, capping, packaging. Sterilizing filtration, filling, capping are carried out in an atmosphere of dry nitrogen.
Был также получен и исследован следующий состав, включающий паклитаксел в качестве активно- 6 012561 го компонента:The following composition was also obtained and studied, including paclitaxel as an active component:
Паклитаксела 0,6 гPaclitaxel 0.6 g
Макрогола глицерилгидроксистеарата 52,7 гMacrogol glyceryl hydroxystearate 52.7 g
Спирта этилового безводного до 100 мл,Anhydrous ethyl alcohol up to 100 ml,
При этом рН поддерживается в интервале 3,0-4,5. При необходимости для корректировки рН может использоваться лимонная кислота.In this case, the pH is maintained in the range of 3.0-4.5. If necessary, citric acid may be used to adjust the pH.
Изучение активности препарата дало следующие результаты:The study of the activity of the drug gave the following results:
Острая цитотоксичность препаратов таксанового ряда в отношении перевивной клеточной линии рака молочной железы человека МСР-7 (4 ч инкубации).Acute cytotoxicity of taxane preparations against the transplantable cell line of human breast cancer MCP-7 (4 hr incubation).
Концентрация препаратов (мкг/мл)The concentration of drugs (μg / ml)
Таблица 8Table 8
* - здесь и в табл. 9-11 - фракция выживших клеток (в процентах)* - here and in table. 9-11 - fraction of surviving cells (in percent)
Цитостатическая эффективность препаратов таксанового ряда в отношении перевивной клеточной линии рака молочной железы человека МСЕ-7 (24 ч инкубации).Cytostatic efficacy of taxane preparations with respect to the transplantable cell line of human breast cancer MCE-7 (24 hr incubation).
Концентрация препаратов (мкг/мл)The concentration of drugs (μg / ml)
Таблица 9Table 9
Цитостатическая эффективность препаратов таксанового ряда в отношении перевивной клеточной линии рака молочной железы человека МСЕ-7 (48 ч инкубации).Cytostatic efficacy of taxane preparations in relation to the transplantable cell line of human breast cancer MCE-7 (48 hours of incubation).
Таблица 10Table 10
Концентрация препарата (мкг/мл)The concentration of the drug (μg / ml)
Цитостатическая эффективность препаратов таксанового ряда в отношении перевивной клеточной линии рака молочной железы человека МСЕ-7 (72 ч инкубации).Cytostatic efficacy of taxane preparations in relation to the transplantable cell line of human breast cancer MCE-7 (72 hr incubation).
Таблица 11Table 11
Исследования показали, что факторами нестабильности препарата являются:Studies have shown that factors for drug instability are:
присутствие воды, рН среды, выходящее за рамки рекомендованного значения 3,0-4,5, наличие примесей.the presence of water, the pH of the medium, beyond the recommended value of 3.0-4.5, the presence of impurities.
Максимальное содержание единичной примеси увеличилось с 0,06% (рН 4,4) до 1,05% (рН 4,63), суммы примесей с 0,31 до 1,19%.The maximum content of a single impurity increased from 0.06% (pH 4.4) to 1.05% (pH 4.63), the amount of impurities from 0.31 to 1.19%.
На основании проведенных исследований принято решение о необходимости доведения рН среды до 3,0-4,5, минимизации содержания воды и необходимости использования спирта на уровне 50%.Based on the studies, a decision was made on the need to bring the pH of the medium to 3.0-4.5, to minimize the water content and the need to use alcohol at the level of 50%.
Указанный состав может быть получен аналогичным способом.The specified composition can be obtained in a similar way.
Представленные примеры иллюстрируют технический результат заявленного изобретения, однако специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что они не ограничивают область использования заявленного изобретения.The presented examples illustrate the technical result of the claimed invention, however, it should be obvious to a person skilled in the art that they do not limit the scope of use of the claimed invention.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200801944A EA012561B1 (en) | 2008-09-10 | 2008-09-10 | Pharmaceutical composition comprising taksan derivatives and method for preparing thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200801944A EA012561B1 (en) | 2008-09-10 | 2008-09-10 | Pharmaceutical composition comprising taksan derivatives and method for preparing thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801944A1 EA200801944A1 (en) | 2009-10-30 |
| EA012561B1 true EA012561B1 (en) | 2009-10-30 |
Family
ID=41353766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801944A EA012561B1 (en) | 2008-09-10 | 2008-09-10 | Pharmaceutical composition comprising taksan derivatives and method for preparing thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA012561B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA024176B1 (en) * | 2014-03-05 | 2016-08-31 | Республиканское Унитарное Производственное Предприятие "Белмедпрепараты" (Руп "Белмедпрепараты") | Method for obtaining anti-tumour docetaxel-based drug |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1946747A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives |
-
2008
- 2008-09-10 EA EA200801944A patent/EA012561B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1946747A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALLEN L. SELIGSON et al., A new prodrug of paclitaxel: synthesis of Protaxel Anticancer-Drugs., 2001 Apr. 12(4): s. 305-308, 311 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA024176B1 (en) * | 2014-03-05 | 2016-08-31 | Республиканское Унитарное Производственное Предприятие "Белмедпрепараты" (Руп "Белмедпрепараты") | Method for obtaining anti-tumour docetaxel-based drug |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200801944A1 (en) | 2009-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU724842B2 (en) | Taxane composition and method | |
| US6284786B1 (en) | Treatment of cancer using lipoic acid in combination with ascorbic acid | |
| CN109498627B (en) | Pharmaceutical composition for treating tumors and application thereof | |
| RU2398578C2 (en) | Pharmaceutical composition containing taxan derivative and used for preparation of infusion solution, method for preparation and application | |
| JP6781485B2 (en) | Composition containing gaseous hydrogen for suppressing or preventing cancer metastasis | |
| RU2376985C1 (en) | Means for stem cells activation | |
| EA012561B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising taksan derivatives and method for preparing thereof | |
| ES2771423T3 (en) | Composition of Cabazitaxel | |
| CN101548947B (en) | Docetaxel nanometer lipid injection, preparation method and purpose thereof | |
| JP2011529930A (en) | Injectable taxane pharmaceutical composition | |
| CN111249274B (en) | Application of ginkgolide B in preparation of glioma cell activity inhibitor | |
| US20200078393A1 (en) | Composition comprising hydrogen gas for suppression or prevention of cancer metastasis | |
| CZ2005796A3 (en) | Pharmaceutical composition containing taxane derivative and exhibiting enhanced therapeutic efficiency | |
| CN101984967B (en) | Manganoporphyrin-dichloroacetic acid combined medicament for treating Lung cancer | |
| CN102000070B (en) | Manganoporphyrin-lonidamine combined drug for treating tumor | |
| JP4020256B2 (en) | Local treatment for prostate cancer | |
| UA70454A (en) | Antineoplastic platinum drug for treatment of non-antineoplastic platinum drug for treatment of non-small cell lung cancer and method for its usage small cell lung cancer and method for its usage | |
| WO2023277717A1 (en) | Combination containing fluorinated isoselenocyanates and anticancer drug for use in cancer prevention or treatment | |
| CN102028948B (en) | Manganoporphyrin-alkylating agent combined medicine for treating tumors | |
| TW202114717A (en) | Injection containing p-boronophenylalanine | |
| WO2023230212A1 (en) | Combination treatment for adenocarcinoma | |
| RU2481827C2 (en) | Pharmaceutical composition for injections, method of its obtaining and perfusion solution based on pharmaceutical composition | |
| US20070082945A1 (en) | Discodermolide compositions | |
| Olbrich | A LOCALIZED CONTROLLED DELIVERY SYSTEM UTILIZING A BLOCK COPOLYMER TO IMPROVE THE CURRENT PARADIGM OF CHEMOTHERAPY | |
| CN105213368A (en) | Containing the medicine of catechin for the preparation of the purposes preventing and/or treating leukemia medicament |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MH4A | Revocation of a eurasian patent in part |
Designated state(s): RU |
|
| MF4A | Revocation of a eurasian patent as invalid entirely |
Designated state(s): RU |