EA011485B1 - Средство для устранения нарушений нейрогенной и эндокринной регуляции системы капиллярного кровотока кожи - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области косметологии и/или дерматологии и касается использования препаратов, оказывающих влияние на показатели микроциркуляции крови в коже. В изобретении описано использование эмульсий перфторуглеродов для существенного увеличения резервов кожного кровотока и улучшения состояния регуляторных систем кровотока - нейрогенной и эндокринной, и улучшения таким образом приспособительных реакций кожного покрова.

Description

Изобретение относится к области косметологии и/или дерматологии и касается использования препаратов, оказывающих влияние на показатели микроциркуляции крови в коже.

Известно, что, являясь самым большим по площади органом человека, кожа защищает его от неблагоприятных воздействий окружающего мира. Состояние кожных покровов, внешний вид кожи и ее барьерные функции в значительной степени зависят от физиологических механизмов, которые призваны поддерживать нормальное функционирование кожи.

При неблагоприятном воздействии на человека факторов внешней среды, а также в процессе старения обменные процессы в тканях кожи замедляются, что приводит к утере кожей ее защитных свойств, нарушению ее функционирования и утрате здорового внешнего вида.

Одной из важнейших систем кожи является ее микроциркуляторное русло, от функционального состояния которого зависят снабжение тканей кровью, а, следовательно, питание кожи, ее внешний вид и способность выполнять барьерные функции. Расстройства микроциркуляции крови играют значительную роль в развитии предрасположенности организма к различным нарушениям при действии неблагоприятных факторов окружающей среды. Такие состояния характеризуются тем, что внешне здоровая кожа не обладает достаточными приспособительными резервами для сопротивления внешним факторам и при достаточно большой нагрузке, либо при незначительном на первый взгляд, но долговременном воздействии на нее, реагирует на них отрицательно. Происходят неблагоприятные сдвиги в функциональном состоянии клеток кожи, что отражается в ее ускоренном старении, потере кожей привлекательного внешнего вида и может привести к развитию болезни.

Известные многочисленные косметические и дерматологические средства призваны нормализовывать нарушенные функции клеток тканей кожи, улучшать физиологическое состояние кожных покровов и способствовать приобретению кожей привлекательного и здорового вида. Среди многих других средств широко применяются косметические и/или дерматологические препараты, содержащие перфторуглероды.

В конце 70-х годов прошлого века было установлено, что перфторсоединения являются прекрасными растворителями для жизненно необходимых живому организму газов - кислорода и углекислого газа. Эти результаты, а также химическая и биологическая инертность перфторсоединений послужили основанием для создания кровезаменителей с газотранспортной функцией - Р1ио8о1-ОЛ (Япония), Охудеп! (США), Перфторан (Россия).

Оказалось также, что перфторсоединения являются перспективными соединениями для приготовления препаратов накожного применения.

В частности, было установлено, что эмульсии перфторуглеродов являются эффективными переносчиками кислорода и представляют собой перспективный класс соединений для использования в средствах для ухода за кожей.

Было запатентовано применение перфторуглеродов в качестве средства, стимулирующего ранозаживление и/или улучшающего обмен веществ в покровных тканях (патент РФ № 2033163, кл. А 61 К 33/16, 1992г.).

Описана водная эмульсия перфторсоединений, предназначенная для использования в косметологии и содержащая от 0,2 до 100% (вес/объем) перфторуглеродов и от 30 до 99% (вес.) фосфатидилхолина, в которой перфторсоединения и фосфолипиды присутствуют в виде ассиметричных ламеллярных структур (патент Германии 4221255, А61 К 7/48, 1994г.).

Запатентовано использование вышеописанной эмульсии в дерматологии (патент Германии 4221268, А 61 К 9/127, 1994г.).

Известна водная эмульсия перфторсоединений, которая стабилизирована фосфолипидами и содержит в своем составе лекарственные средства различной направленности действия - дерматологические препараты, цитостатики, иммуномодуляторы, противовирусные и противогрибковые средства, гепарин, антибиотики, анестетики местного действия, антигистаминные и антипсориатические препараты и другие, присутствующие в водной фазе такой эмульсии (патент Германии 4221256, А 61 К 9/127, 1994г.).

Получена водная эмульсия перфторсоединений, которая содержит от 1 до 8 вес.% неиногенного поверхностно-активного вещества в качестве эмульгатора (патент Германии 4236607, А 61 К 7/48, 1994г.).

Такими эмульгаторами могут являться перфторированные имино-бис(полиоксиалкилены), сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, этоксилированный эфир сорбита и жирной кислоты, неионногенные этоксилированные фторсодержащие поверхностно-активные вещества и/или этоксилированные полипропиленгликоли. Содержание перфторсоединений в эмульсии составляет от 0,02 до 100% (вес/объем). В качестве перфторсоединений могут быть использованы перфторалканы и циклоалканы, перфторированные амины и эфиры различного строения, бис(перфторалкил)этилены, а также их смеси.

Эмульсия может быть использована для получения соответствующих косметических и/или дерматологических средств в различной препаративной форме и предназначена для снабжения кожи кислородом (патент Германии 4236607, А 61 К 7/48, 1994г.).

Известно применение стабилизированной эмульсии перфторуглеродов в качестве средства для биологического омоложения ткани кожи путем сдвига биохимических процессов в сторону показателей, характерных для физиологически более молодого возраста (патент РФ № 2119790, кл. А 61 К 7/00, 1996г.).

Известно использование водной эмульсии перфторуглеродов, стабилизированной фосфолипидами,

- 1 011485 в качестве средства, проявляющего гидратирующий эффект в отношении покровных тканей. Соотношение фосфолипид:перфторуглероды составляет от 1:5 до 2:1 (по массе), а содержание перфторуглеродов в эмульсии не превышает 100 вес./об.% (патент РФ № 2102972, кл. А 61 К 7/00, 1997г.).

Однако ни в перечисленных источниках, ни в других, известных заявителю источниках, не раскрыто, не описано и не вытекает с очевидностью влияние эмульсии перфторуглеродов на резервы кожного кровотока и на системы, регулирующие кровоток, снижение надежности которых создает условия для нарушения микроциркуляции. Такое ослабление контроля микроциркуляции возникает как под действием разнообразных стрессорных факторов, так и в процессе старения.

Свойство эмульсий перфторуглеродов влиять на регуляторные системы кожного кровотока - нейрогенную и эндокринную - было открыто и исследовано заявителем впервые. Практическим применением открытия и исследования этих новых свойств эмульсий перфторуглеродов является возможность влияния на системы, регулирующие кожный кровоток, повышение надежности их работы и, в конечном счете, устранение нарушений микроциркуляции крови в коже, что повышает ее приспособительные резервы.

Задачей настоящего изобретения является использование эмульсии перфторуглеродов для существенного увеличения резервов кожного кровотока, и улучшения состояния регуляторных систем кровотока нейрогенной и эндокринной, и улучшения таким образом, приспособительных реакций кожного покрова.

Известно, что кровоток в микроциркуляторном русле кожи не является стабильным, он постоянно меняется. Колебания кровотока, называемые флаксомоциями, являются показателями приспособительных реакций микроциркуляторного русла кожи к постоянно меняющимся условиям окружающей среды.

Известным фактом является, что регуляция микроциркуляторного кровотока осуществляется по двум основным механизмам. Это нейрогенная и эндокринная регуляция тонуса сосудов. Схематично процесс регуляции кровотока в микроциркуляторном русле кожи показан на фиг. 1.

В первом случае регулирующими веществами являются нейромедиаторы, во втором - гормоны и биологически активные вещества, в том числе выделяемые эндотелием сосудов. Как известно, эндотелий контролирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов. Обе эти системы в некоторой степени являются взаимозависимыми и работают в тесном контакте. Итогом их совместной деятельности является влияние на сократительную активность гладкой мускулатуры сосудов, которая определяет величину просвета сосуда и, следовательно, количество крови, поступающей к тканям. Активный вклад вышеозначенных систем регуляции кожного кровотока определяет устойчивость процесса микроциркуляции крови к негативным воздействиям.

Кроме того, существует так называемая пассивная регуляция кровотока. Она определяется содержанием коллагеновых и эластиновых волокон в стенках кровеносных сосудов. От содержания указанных волокон зависят эластичность и упругость стенки сосудов и, следовательно, их устойчивость к нагрузкам.

Заявителем были проведены исследования показателя общей микроциркуляции крови, резервов кровотока, а также показателей, характеризующих регуляторные системы кожного кровотока у испытуемых различных возрастных групп, имеющих «проблемную» кожу, в которой вследствие различных причин снижены процессы жизнедеятельности, а также у испытуемых, подвергшихся воздействию стресса (в качестве модели стрессорного фактора использовали нагрузочный тест (окклюзионную пробу), для чего руку испытуемого пережимали пневматической манжетой для остановки кровотока). Было выявлено умеренное снижение показателя общей микроциркуляции, а также существенное снижение показателей, характеризующих состояние нейрогенной и эндокринной регуляторных систем микроциркуляции. При длительном воздействии стрессорных факторов было отмечено значительное снижение резервов кровотока. Вышеперечисленные изменения показателей микроциркуляторного русла кожи являются, вероятно, одной из причин ухудшения состояния кожных покровов при воздействии неблагоприятных экзогенных и/или эндогенных факторов, приводящих к потере кожей привлекательного внешнего вида, к процессу ускоренного старения. В дальнейших исследованиях заявителем было показано, что средством, устраняющим нарушения нейрогенной и эндокринной регуляции системы капиллярного кровотока кожи, а также существенно увеличивающим резервы кожного кровотока, является эмульсия перфторуглеродов.

В качестве эмульсии перфторуглеродов может быть использована любая известная эмульсия индивидуальных перфторсоединений или эмульсия нескольких перфторсоединений. Для целей изобретения стабилизированная эмульсия перфторуглеродов может быть введена в состав любых препаративных форм, таких как кремы, лосьоны, мази, гели и пр. В данном случае под стабилизированными эмульсиями понимаются физико-химические дисперсные системы «жидкость в жидкости», содержащие эмульгатор и, при необходимости, стабилизатор эмульсии. При этом обычно эмульгатор является одновременно и стабилизирующим агентом.

Содержание эмульсии в готовой препаративной форме может составлять предпочтительно от 0,1 до 50 мас.%, или выходить за указанные рамки.

Содержание перфторуглеродов в эмульсии лежит обычно в пределах от 10,0 до 50,0 об.% , что также не является ограничивающим.

Приготовленные на основе стабилизированной эмульсии перфторуглеродов косметические и/или дерматологические препараты могут содержать, а могут и не содержать каких-либо дополнительных биологически-активных веществ. В состав таких средств могут быть введены такие вещества, как анти

- 2 011485 септики, антиокислители, стабилизаторы, красители, ароматизаторы и подобные.

Эмульсию перфторуглеродов включают в состав соответствующего косметического или дерматологического препарата известными приемами. Эмульсия может быть приготовлена отдельно, а затем введена в состав средства или может быть создана в процессе приготовления непосредственно данного средства. Для приготовления собственно эмульсии перфторуглеродов в любом порядке смешивают воду, перфторуглероды и эмульгатор, после чего смесь гомогенизируют.

В качестве косметической или дерматологической основы могут быть использованы в равной мере гидрофобные основы, предпочтительные для косметических или дерматологических средств, содержащих дисперсию твердых частиц, и гидрофильные основы, наиболее пригодные для приготовления косметических или дерматологических средств, содержащих растворенные активные компоненты. Могут быть с успехом использованы и эмульсионные основы разных типов.

В своих исследованиях заявитель использовал различные эмульсии перфторуглеродов, и в частности препарат, представляющий собой 20% эмульсию Аквафтэма на водно-масляной основе.

Аквафтэм - торговое название эмульсии перфторуглеродов, выпускается в промышленном масштабе и содержит 51,0% перфтордекалина, 9,0% перфторполиметилизопропилового эфира, 4% полоксамера188, 1,0% консерванта (смесь диазодидинилмочевины, метилпарабена, пропилпарабена, пропиленгликоля), воду до 100%.

В исследованиях участвовало 5 здоровых женщин в возрасте от 30 до 52 лет.

Препарат в объеме 0,5 мл наносили на внешнюю поверхность обеих предплечий испытуемых в области лучезапястного сустава на участок кожи размером 5x7 см. Нанесение препарата осуществлялось в течение 3 недель.

Параметры микроциркуляции измеряли с помощью лазерной допплеровской флуометрии (ЛДФ) (прибор ЛАКК-1, Н1П1 «Лазма», г.Москва). ЛДФ, основываясь на мощном математическом аппарате, позволяет выделить и количественно определить функциональное состояние каждой из регуляторных систем, а при нагрузочных тестах оценить приспособительные резервы кожного кровотока.

В исследованиях учитывали следующие параметры микроциркуляции:

ПМ - показатель микроциркуляции, отражающий общий уровень кровотока в микроциркуляторном русле;

А(Е) - эндотелиальный ритм, отражающий участие эндотелия в регуляции кровотока (метаболизм биологически активных веществ в эндотелии, влияющих на микроциркуляцию);

Α(Ν) - нейрогенный ритм, отражающий вклад периферической нервной системы в регуляцию кровотока;

А(М) - миогенный ритм, вклад гладкомышечных клеток стенки резистивных сосудов и прекапиллярных сфинктеров, связан с регуляцией кровяного давления (определяет просвет сосудов);

Α(Κ.) - респираторный ритм, отражающий тонус венул микроциркуляторного русла кожи (показатель оттока крови, совпадает с ритмом дыхания - насосная функция легких);

А(С) - кардиоритм, отражающий тонус артериол микроциркуляторного русла кожи (показатель притока крови, совпадает с наполнением артериол при нагнетании крови сердцем);

РК% - резерв капиллярного кровотока, отражающий приспособительные резервы микроциркуляторного русла кожи.

Процедура оценки параметров кожного кровотока включала измерение фоновой микроциркуляции и измерение микроциркуляции через 30 мин после нанесения препарата. Процедуру измерения проводили через сутки в течение 3 недель. В качестве модели стрессорного фактора использовали нагрузочный тест (окклюзионная проба), который проводили до нанесения препарата в течение первых 3 дней эксперимента и последних 2 дней измерений и после нанесения препарата в течение всего эксперимента.

При проведении окклюзионной пробы руку выше локтя пережимали пневматической манжетой (пережимая артерию) на 3 мин для остановки кровотока (окклюзия). После чего давление сбрасывали и определяли динамику восстановления нормального кровотока, тестируя состояние резервных функций микроциркуляторного русла.

При оценке влияния препарата на фоновую микроциркуляцию получены положительные результаты, позволяющие сделать вывод о возрастании вклада регуляторных систем в поддержание нормального кровотока.

Показатели флаксомоций А(Е) и Α(Ν), отражающие вклад, соответственно, эндотелиальной и нейрогенной составляющих системы регуляции кровотока при действии препарата, существенно увеличивались.

Наиболее выраженный и стабильный эффект получен при оценке степени участия нервной системы в регуляции кровотока. Амплитуда флаксомоций, отражающих нейрогенный контроль микроциркуляции, значительно увеличивалась с первых дней применения препарата и не менялась на протяжении всего эксперимента (фиг. 2). Эффект составил около 50%.

Участие эндотелиальной системы в регуляции кровотока при действии препарата также усиливалось с первых дней применения, волнообразно изменяясь (фиг. 2). В целом, к концу эксперимента данный показатель был выше контроля на 20%.

Показатель А(М), отражающий вклад гладкомышечных клеток стенки сосудов в регуляцию кровотока, волнообразно изменялся и в конце эксперимента (через 3 недели нанесения препаратов) не отличался от контроля (фиг. 2). Из чего можно сделать вывод о том, что это были случайные нестабильные колебания и препарат не влияет на пассивную регуляцию.

- 3 011485

Показатель общей микроциркуляции (ПМ) при действии препарата менялся незначительно, но устойчиво был выше контроля на 6,6% в конце эксперимента (фиг. 3).

Таким образом, можно заключить, что действие препарата увеличивает вклад систем, регулирующих микроциркуляцию (нейрогенный и эндотелиальный контроль), что приводит к увеличению резервов кровотока, а, значит, к повышению устойчивости кожи к негативным воздействиям, и, кроме того, благоприятно сказывается и на самой микроциркуляции, умеренно повышая ее общий уровень.

При изучении влияния препарата на тонус сосудов получены результаты, демонстрирующие изменение физиологического состояния артериолярного и венулярного звеньев микроциркуляторного русла при действии препарата. Физиологическое состояние артериол и венул зависит как от механизмов активной регуляции, так и от факторов пассивной регуляции (содержание эластиновых и коллагеновых волокон в стенке сосуда.) Показано, что действие препарата на указанные показатели также является положительным.

Амплитуда флаксомоций в диапазоне кардиоритма А(С), который отражает изменение диаметра артериальных сосудов, индуцированное пульсацией при нагнетании крови сердцем, снижалась к концу эксперимента. Эти данные позволяют заключить, что происходит увеличение упругости стенок прекапиллярных артериол под воздействием препарата, что является благоприятным признаком (фиг. 4).

Амплитуда флаксомоций в диапазоне дыхательного ритма А(К) увеличивалась к концу эксперимента, что отражает увеличение эластичности венозных сосудов и, следовательно, приводит к уменьшению риска возникновения венозного застоя в коже. Таким образом, при применении препарата происходило стабильное увеличение чувствительности посткапиллярных венул к насосной функции дыхательного процесса (фиг. 5).

Как показали исследования заявителя, усиление активного контроля кровоснабжения при действии препарата отчетливо проявляется уже в первые дни его нанесения. Однако препарат вызывает и долгосрочные эффекты, заключающиеся в усилении пассивных факторов регуляции кровотока, а именно увеличении синтеза коллагеновых и эластиновых волокон в стенках сосудов, поскольку выявлено, что эффект снижения амплитуды флаксомоций кардиоритма происходил по истечении 3 недель применения препарата.

Проведенные исследования позволяют заключить, что препарат оказывает выраженное положительное влияние на показатели микроциркуляции. Происходят значительное усиление активности регуляторных систем микроциркуляции и умеренное повышение общей микроциркуляции. Также происходит улучшение состояния стенок сосудов как артериалярного, так и венулярного звеньев микроциркуляторного русла.

Для оценки приспособительных резервов кожного кровотока при действии препарата проводили исследование микроциркуляции в условиях нагрузочного теста. В качестве нагрузочного теста использовали окклюзионную пробу. Оценивали краткосрочные и долгосрочные эффекты препарата. Показано, что через 30 мин после нанесения препарата показатель резерва капиллярного кровотока (РК%) устойчиво повышается, в среднем, на 15,3% (фиг. 6). Действие препарата выражено на протяжении всего эксперимента.

Таким образом, проведенные заявителем исследования показали, что эмульсии перфторуглеродов оказывают положительное влияние на состояние регуляторных систем кровотока - нейрогенную и эндокринную, усиливая их и, тем самым, улучшая приспособительные реакции кожного кровотока, а также существенно увеличивают его резервы.

Препараты, содержащие эмульсию перфторуглеродов, показаны для людей, имеющих отличающиеся от нормальных параметры регуляторных систем кровотока; могут эффективно использоваться при снижении оптимального уровня процессов жизнедеятельности, происходящих в тканях кожи; для восстановления естественного равновесия в тканях; для «уставшей», вялой, атоничной кожи, для стрессовой, напряженной кожи; для профилактики старения.

В связи с этим эмульсии перфторуглеродов могут использоваться в косметологии и вводиться в состав косметических средств для улучшения состояния микроциркуляторного русла кожи, а в медицинской практике - при микроангиопатиях различной этиологии, например развивающихся при диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, псориазе и др., а также нарушениях системного характера.

Нижеприводимые примеры осуществления изобретения лишь иллюстрируют изобретение и не носят ограничивающего характера.

Пример 1. Получение регенерирующего крема для лица.

В реактор (вакуум 0,4-0,5 атм) заливают 20 кг воды (1 65-70°С) и добавляют 62,1 кг предварительно приготовленной масляной фазы (приготовление масляной фазы см. ниже), полученную смесь гомогенизируют 5 мин при 2500 об./мин, добавляют в нее 320 кг воды (1 65-67°С) и еще раз гомогенизируют 5 мин при 3000 об./мин. Затем к полученной эмульсии добавляют 1 кг карбопола, размешанного в 50 кг воды (приготовление карбопола см. ниже), 4,5 кг гермабена II и 13,5 кг глицерина, продолжая гомогенизировать при 1500 об./мин. После охлаждения смеси до 35-40°С в нее добавляют 1 кг триэтаноламина и затем при включенной мешалке добавляют отдушки и 2,5 кг аквафтэма. Перемешивают все до получения однородной массы, измеряют рН и при необходимости доводят его до значения рН 6,5-7,0 триэтаноламином.

Приготовление масляной фазы.

В плавильный котел загружают 9 кг каприлик/каприк триглицеридов, 6,75 кг миндального масла, 4,5 кг масла какао, 9 кг масла макадамии, 2,25 кг диметикона, 5,85 кг стеариновой кислоты, 11,25 кг вос

- 4 011485 ка эмульсионного, 6,75 кг глицерил стеарата и 4,5 кг ПЭГ стеарата. Полученную смесь нагревают до 6570°С при постоянном перемешивании. Перед загрузкой в реактор в масляную фазу добавляют 2,25 кг токоферолацетата.

Приготовление карбопола.

В 50 кг воды (ΐ 30°С) засыпают 1 кг карбопола Ультрез 10 и оставляют для набухания на мешалке до получения однородной массы.

Получают регенерирующий крем для лица, который может быть использован в качестве профилактического средства против старения. Постоянное применение крема улучшает состояние кожи, ее внешний вид благодаря нормализации обменных процессов и восстановлению микроциркуляции. Восстанавливает липидный и водный баланс кожи и ее барьерные функции, уменьшает трансэпидермальную потерю влаги.

Пример 2. Получение крема для тела.

В реактор (вакуум 0,4-0,5 атм) заливают 300 кг воды (ΐ 65-70°С) и добавляют 0,18 кг ЭДТА и предварительно приготовленный раствор ксантановой камеди в глицерине (см. ниже). Смесь гомогенизируют при 2000 об./мин, после чего в нее добавляют 44,4 кг масляной фазы (приготовление масляной фазы см. ниже) и, продолжая гомогенизировать, охлаждают до 40°С. Затем в полученную массу добавляют 4,5 кг гермабена, отдушки и 9 кг аквафтэма. Перемешивают до получения однородной массы, измеряют рН и при необходимости доводят его до значения рН 6,5-7,0 триэтаноламином.

Приготовление раствора ксантановой меди.

К 20 кг воды (ΐ 60°С) постепенно добавляют 0,45 кг диспергированной в 13,5 кг глицерина ксантановой меди и интенсивно перемешивают на скоростной мешалке в течение 15-20 мин.

Приготовление масляной фазы.

В плавильный котел загружают 9 кг каприлик/каприк триглицеридов, 6 кг миндального масла, 3,15 кг масла какао, 4,5 кг масла Ши, 6,75 кг микрокристаллического воска, 9 кг ПЭГ-8 пчелиного воска и 6 кг спирта цетилового. Полученную смесь нагревают до 65-70°С и перемешивают до однородной массы.

Получают крем для тела для ухода за кожей с признаками атопического дерматита, нейродермита и псориаза. Использование крема улучшает локальную микроциркуляцию, способствует восстановлению липидного барьера и оксигенации клеток кожи. Улучшает трофику и восстанавливает обменные процессы в тканях.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   Применение эмульсии перфторуглеродов в качестве средства для устранения нарушений нейрогенной и эндокринной регуляции системы капиллярного кровотока кожи.