EA009810B1 - Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения - Google Patents
Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- EA009810B1 EA009810B1 EA200701503A EA200701503A EA009810B1 EA 009810 B1 EA009810 B1 EA 009810B1 EA 200701503 A EA200701503 A EA 200701503A EA 200701503 A EA200701503 A EA 200701503A EA 009810 B1 EA009810 B1 EA 009810B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- trimetazidine
- matrix
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- matrix according
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 claims description 56
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 claims description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 claims 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- VYFLPFGUVGMBEP-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 VYFLPFGUVGMBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 4
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к матрице для изготовления таблетированной лекарственной формы для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно триметазидина дигидрохлорида), обладающей мембраностабилизирующей, цитопротекторной, антигипоксантной и антиоксидантной активностью, содержащей в качестве вспомогательных компонентов гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу в определенных количественных соотношениях, указанных в формуле изобретения, отличающейся тем, что она содержит дополнительно 1-2,9% коповидона, к способу ее получения и к способу лечения или профилактики состояний, при которых необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизаторов, включающему введение матрицы для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению. Предложенное изобретение обеспечивает оптимальный количественный и качественный состав компонентов для изготовления твердых пероральных лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия, не оказывающих аллергизирующего и токсического действия, обеспечивающих постепенное и пролонгированное высвобождение активного начала в течение длительного периода времени, что позволяет стабильно поддерживать эффективную концентрацию триметазидина в плазме крови на протяжении длительного периода времени.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к матрице для изготовления таблетированной лекарственной формы для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, применяемой в качестве цитопротектора, антигипоксанта и антиоксиданта, а также к способу получения такой таблетированной лекарственной формы.
Предпосылки изобретения
Триметазидина дигидрохлорид (1-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин дигидрохлорид) обладает антиангинальным, антиоксидантным, антигипоксическим, мембраностабилизирующим, цитопротективным и метаболическим фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М., «РЛС-2006», выпуск 14, 2006 г., с. 816), непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции. Цитопротекция обусловлена обеспечением необходимого энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Триметазидин поддерживает сократимость миокарда, предотвращает внутриклеточное истощение АТФ и креатининфосфата, в условиях ацидоза нормализует функционирование ионных каналов мембран, препятствует накоплению кальция и натрия в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточное содержание калия, уменьшает внутриклеточный ацидоз и содержание фосфатов, обусловленные ишемией миокарда и реперфузией, препятствует повреждающему действию свободных радикалов, сохраняет целостность клеточных мембран, предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход креатинфосфокиназы из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда.
Триметазидин сокращает частоту приступов стенокардии (больной уменьшает потребление нитратов), через 2 недели лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады артериального давления. Улучшает слух и результаты вестибулярных проб у пациентов с патологией ЛОР-органов, уменьшает головокружение и шум в ушах. При сосудистой патологии глаз восстанавливает функциональную активность сетчатки.
Выступая как антигипоксант, триметазидина дигидрохлорид улучшает утилизацию организмом кислорода и снижает потребность в нем (повышает устойчивость к гипоксии) органов и тканей. Триметазидина дигидрохлорид в качестве антиоксиданта играет важную роль в борьбе с гипоксией. Активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления, как показано в настоящее время, сопровождает многие заболевания, в т.ч. ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда и заболевания сосудов сетчатки, и антиоксиданты являются обязательными компонентами их комплексной терапии. Свободнорадикальные процессы нормализуются восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (не способную участвовать в цепи аутоокисления). Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (косвенные антиоксиданты).
При пероральном введении триметазидина дигидрохлорид быстро и практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность 90%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови Ттах 2 ч (максимальная концентрация Стах после однократного перорального приема 20 мг триметазидина составляет 55 нг/мл). Легко проходит через гистогематические барьеры. Связывание с белками плазмы 16%. Объем распределения 4,8 л/кг. Почти половина введенного количества подвергается биотрансформации. Период полувыведения триметазидина (Т1/2) составляет примерно 5-6 ч. Триметазидин выводится из организма почками (51% в неизмененном виде).
Рекомендуемая доза триметазидина дигидрохлорида составляет 40-60 мг/сут.
Препараты, содержащие триметазидин и его фармацевтически приемлемые соли (предпочтительно триметазидина дигидрохлорид), применяются в медицинской практике при болезни Меньера, синдромах, характеризующихся сосудистыми нарушениями, головокружением и нарушением устойчивости, нарушением вестибулярной функции, шумом в ушах, шумовыми эффектами внутреннего уха, потерей слуха; кохлео-вестибулярных нарушениях ишемической природы (шум в ушах, нарушение слуха), при головокружениях центрального происхождения, доброкачественных пароксизмальных головокружениях, при ишемической болезни сердца: профилактика приступов стенокардии (в составе комплексной терапии), при болях в области сердца, хориоретинальных сосудистых нарушениях, при дегенерации сосудистой оболочки глаза, окклюзии сосудов сетчатки.
Из уровня техники известен ряд твердых пероральных композиций триметазидина дигидрохлорида, обеспечивающих как ускоренное (8И 1318161, опубл. 15.06.1987, КП 2260431, опубл. 20.09.2005), так и пролонгированное высвобождение активного начала (ЕР 1195160, опубл. 10.04.2002; XVО 03043610, опубл. 30.05.2003, ИА 12297, опубл. 15.01.2006, ЕР 0673649, опубл. 27.09.1995, ЕР 1108424, опубл. 20.06.2001, νθ 02051417, опубл. 04.07.2002, КП 2281772, опубл. 20.08.2006).
Разработка новых пролонгированных форм триметазидина и его фармацевтически приемлемых солей (предпочтительно триметазидина дигидрохлорида) особенно актуальна в связи с тем, что период полувыведения триметазидина из организма составляет всего 6 ч, т.е. к моменту очередного приема обычного (быстродействующего) препарата уровень триметазидина в крови опускается ниже эффективных
- 1 009810 значений. Это приводит к ослаблению противоишемической и антигипоксической защиты миокарда, что может иметь фатальные клинические последствия, особенно в ранние утренние часы, когда риск развития ишемии и ишемического инфаркта миокарда наиболее высок.
В то же время, ряд лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемых солей с пролонгированным высвобождением, раскрытых в известных источниках (ИЛ 12297, XVО 02051417), содержат полимеры акриловой кислоты, использование которых в составе фармкомпозиций является нежелательным, ввиду их потенциальной способности провоцировать развитие аллергических реакций.
Из уровня техники известна композиция пролонгированного действия, содержащая триметазидин (или его фармацевтически приемлемые соли), а также полимер, не растворимый в воде, и пластификатор, позволяющий контролировать высвобождение действующего вещества (ЕР 0673649). Было показано, что использование в данном техническом решении ряда таких пластификаторов, как триацетин, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат приводит к нежелательному появлению 4-часового латентного периода, в течение которого высвобождение активного начала практически отсутствует, и по окончании которого происходит очень быстрое высвобождение активного начала.
Заявка на европейский патент ЕР 1195160 раскрывает лекарственные формы с пролонгированным высвобождением, содержащие 60 мг триметазидина дигидрохлорида, а также гидроколлоидный формообразующий материал и/или гидрофобные полимеры и другие гидрофобные материалы в качестве ретарданта (замедляющего агента), высвобождающие триметазидина дигидрохлорид пролонгированным и воспроизводимым образом в течение 24 ч после перорального применения. Однако получение пролонгированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида в соответствии с ЕР 1195160 представляет собой сложный многостадийный процесс, увеличивающий трудозатраты и себестоимость препарата.
Раскрытая в публикации международной заявки РСТ νθ 03043610 фармацевтическая композиция триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением активного начала, обеспечивающая высвобождение активного начала в течение 24 ч после приема, представляет собой покрытые полимерной оболочкой микрошарики, содержащие 60 мг/дозу триметазидина или его соли. При этом также увеличивается сложность изготовления и стоимость производства препарата.
В настоящее время на отечественном рынке присутствует пролонгированный препарат триметазидина дигидрохлорида Предуктал® МВ компании Сервье, в связи с чем возникает необходимость расширения арсенала препаратов триметазидина пролонгированного действия, обеспечивающих надежную противоишемическую и антигипоксическую защиту миокарда, и получения пролонгированных препаратов триметазидина с улучшенными фармакокинетическими характеристиками.
В заявке на европейский патент ЕР 1108424 (опубликована 20.06.2001, приоритет от 17.12.1999, в соответствии с поданной во Франции заявкой 9915960) раскрыт препарат триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия компании Сервье (коммерчески доступен под торговым названием Предуктал® МВ). Данный препарат, предлагаемый в качестве ближайшего аналога (прототипа) заявленного изобретения, имеет следующий состав:
| Триметазидина дигидрохлорид | 15-30% |
| Кальция фосфат дигидрат | 25-75% |
| Поливидон | 3-12% |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 25-50% |
| Магния стеарат | 0,1-0,5% |
| Диоксид кремния | 0,2% |
Готовую лекарственную форму покрывают оболочкой в соответствии с общепринятыми методами нанесения покрытия.
В ЕР 1108424 раскрыт также способ получения пролонгированной композиции триметазидина дигидрохлорида, включающий стадии:
а) смешивания в необходимых количествах триметазидина, поливидона и кальция фосфата дигидрата, увлажнения полученной смеси водой, гранулирования и высушивания;
б) смешивания гранулята, полученного на стадии (а), с гидроксипропилметилцеллюлозой;
в) смешивания смеси, полученной на стадии (б), со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния;
г) прессования полученной на стадии (в) смеси на роторной таблетирующей машине, с получением таблеток триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия, имеющих твердость от 40 до 160Н, которую оценивают путем разламывания таблетки по диаметру;
д) при необходимости, нанесения на таблетку оболочки в соответствии с общепринятыми методами.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является создание новых матричных основ для изготовления таблетированных лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечи
- 2 009810 вающих модифицированное высвобождение активного начала в течение более продолжительного периода времени по сравнению с прототипом.
Поставленная задача достигается путем использования комбинации нескольких производных целлюлозы, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, в сочетании с коповидоном, при их определенном количественном соотношении, а именно 20,0-24,7 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы:2,0-3,0 мас.% гидроксипропилцеллюлозы:1,3-8,0 мас.% коповидона.
Изобретение обеспечивает оптимальный количественный и качественный состав компонентов для изготовления твердых пероральных лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли с модифицированным высвобождением, не оказывающих аллергизирующего и токсического действия и обеспечивающих постепенное и пролонгированное высвобождение активного начала в течение длительного периода времени, и позволяет стабильно поддерживать эффективную концентрацию триметазидина в плазме крови на протяжении длительного периода времени.
Краткое описание чертежа
На чертеже приведена сравнительная кинетика растворения ίη νίίτο препарата триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением, изготовленного из заявляемой в соответствии с настоящим изобретением матрицы, и препарата Предуктал® МВ компании «Сервье» (прототип изобретения).
Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением заявляется матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, полученная способом по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она содержит комбинацию нескольких производных целлюлозы, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, в сочетании с коповидоном при их количественном соотношении (мас.%): 20,024,0% гидроксипропилметилцеллюлозы:2,0-3,0% гидроксипропилцеллюлозы:1-2,9% коповидона.
Коповидон представляет собой сополимер винилпирролидона и винилацетата, описанный в зарубежных Фармакопеях как Соройлтйопшп Рй Еиг; ί’οροίννίάοη ИЛВ; Соройлтйопс 18ΡΙ, ВР, образует на поверхности и в порах заявляемой матрицы барьерный слой; после перорального приема препарата триметазидина пролонгированного действия, изготовленного на основе заявляемой матрицы, содержащей коповидон, данный компонент растворяется медленнее, чем повидон, что и используется для регулирования скорости высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли из матрицы.
В качестве коповидона предпочтительно используется Пласдон 8-630.
Компонентами, дополнительно входящими в состав заявляемой матрицы, являются полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид и краситель - окись железа(111) красная или понсо.
Наиболее предпочтительным, но не ограничивающим объем изобретения, является следующее соотношение компонентов, мас.%:
| Ядро: | |
| Триметазидина дигидрохлорид | 15-25% |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 2-3% ι |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 25-30% |
| Коповидон | 1,3-8,0% |
| Кальций фосфат дигидрат | 15-20% |
| Соль стеариновой кислоты | 0,5-0,8% |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 20,0-24,7% |
| Кремния диоксид коллоидный | 2-2,5% |
| Оболочка: | |
| Селекоут | 3,0-3,5% |
В качестве соли стеариновой кислоты матрица содержит предпочтительно стеарат магния.
Селекоут представляет собой коммерчески доступную смесь для изготовления покрытий твердых пероральных лекарственных форм, состоящую из гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеров винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоля, диоксида титана и окиси железа, при массовом соотношении компонентов: 0,4:0,07:0,09:0,07:0,06.
Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия, включающий следующие стадии:
а) перемешивание под давлением 0,2-0,5 МПа смеси порошков, состоящей из триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, кальция фосфата
- 3 009810 дигидрата, кремния диоксида коллоидного, микрокристаллической целлюлозы и коповидона;
b) увлажнение этой смеси предварительно подготовленным 5,5%-ным раствором гидроксипропилцеллюлозы при перемешивании до равномерного распределения влаги и одновременное влажное гранулирование массы и, при необходимости, добавление воды;
c) сушку влажных гранул в псевдоожиженном слое при температуре 40-50°С до остаточной влаги не более 2,5% при давлении сжатого воздуха не менее 0,4 МПа;
б) сухое гранулирование;
е) опудривание однородной смесью соли стеариновой кислоты и талька;
ί) таблетирование с получением ядер,
д) одновременное их обеспыливание,
11) нанесение в псевдоожиженном слое подготовленной пленкообразующей суспензии, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, коповидон, полиэтиленгликоль, диоксид титана и окись железа, на обеспыленные ядра, с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм;
ί) охлаждение и выдерживание до полного высыхания, отличающийся тем, что нанесение пленкообразующей суспензии осуществляют при давлении распыляемого воздуха 0,2-0,25 МПа, скорости подачи суспензии 200-600 г/мин и температуре в слое таблеток 3050°С.
Третьим заявляемым объектом является способ лечения или профилактики состояния млекопитающего, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, включающий введение таблетированной лекарственной формы пролонгированного действия триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, полученной заявляемым способом, отличающийся тем, что прием таблетированной лекарственной формы триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия осуществляют два раза в день, с обеспечением суммарной суточной дозы триметазидина 70 мг/сут.
Заявителем были проведены сравнительные исследования ίη νίΐΓΟ кинетики растворения заявленного препарата триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия и известного из уровня техники пролонгированного препарата триметазидина дигидрохлорида Предуктал® МВ (Сервье). Результаты представлены в таблице и на чертеже.
Таблица
| Количество высвободившегося активного начала, % | |||
| ч. | Время, | Депренорм МВ | Предуктал МВ |
| 1 | 35 | 40,6 | |
| 2 | 53 | 59,8 | |
| 3 | 70 | 81,8 | |
| 4 | 76 | 100 | |
| 5 | не пров. | н/пров. | |
| 6 | не пров. | н/пров. | |
| 7 | н/пров. | н/пров. | |
| 8 | 80 | н/пров. | |
| 9 | н/пров. | н/пров. | |
| 10 | н/пров. | н/пров. | |
| 11 | н/пров. | н/пров. | |
| 12 | н/пров. | н/пров. |
Неожиданно, таким образом, было обнаружено, что препарат Предуктал® МВ компании Сервье, несмотря на декларируемое пролонгированное действие, в испытаниях ίη νίίτο высвобождает большую часть активного начала в течение достаточно ограниченного периода времени (около 4 ч). Таким образом, возникают обоснованные сомнения в том, что данный препарат, при его 2-кратном приеме (в соответствии с инструкцией к применению) способен обеспечить надежную противоишемическую защиту (и, в первую очередь, противоишемическую защиту миокарда) в течение 24 ч.
Полученный результат, по нашему мнению, нельзя было предвидеть на основании существующего уровня техники.
Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает оптимальный количественный и качественный состав компонентов для изготовления твердых пероральных лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия, не оказывающих аллергизирующего и токсического действия, обеспечивающих постепенное и пролонгированное высвобождение активного начала в течение длительного периода времени, что позволяет стабильно поддерживать эффективную концентрацию триметазидина в плазме крови на протяжении длительного периода времени.
Все вышеизложенное является техническим результатом заявляемой группы изобретений.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что она содержит 20,0-24,7 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 2,0-3,0 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, 1,38,0 мас.% коповидона.
- 2. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 15-25% триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 3. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 25,0-30,0% микрокристаллической целлюлозы.
- 4. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, коповидон, полиэтиленгликоль, диоксид титана и окись железа при их массовом соотношении 0,4:0,07:0,09:0,07:0,06.
- 5. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно кальций фосфат дигидрат в количестве 15-20%.
- 6. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что коповидон представляет собой Пласдон 8-630.
- 7. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соль стеариновой кислоты в количестве 0,5-0,8%.
- 8. Матрица по п.8, отличающаяся тем, что соль стеариновой кислоты выбрана из группы, включающей стеарат магния, стеарат кальция и стеарат цинка.
- 9. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный в количестве 2,0-2,5%.
- 10. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидроксипропилцеллюлозы она содержит КЬиСЕЕ ЬЕ.
- 11. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемой солью триметазидина является триметазидина дигидрохлорид.
- 12. Способ лечения или профилактики состояния млекопитающего, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, включающий введение таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, изготовленной из матрицы по любому из пп.1-12, при этом прием таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют два раза в день, с обеспечением суммарной суточной дозы триметазидина 70 мг/сут.
- 13. Способ лечения или профилактики по п.13, отличающийся тем, что млекопитающим является человек.
- 14. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состоянием, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, является ишемическая болезнь сердца.
- 15. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состоянием, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, является ишемический инфаркт миокарда.
- 16. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состояниями, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, являются хориоретинальные сосудистые нарушения.
- 17. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состоянием, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, является дегенерация сосудистой оболочки глаза.
- 18. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состоянием, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, является окклюзия сосудов сетчатки.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006145991 | 2006-12-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701503A2 EA200701503A2 (ru) | 2007-10-26 |
| EA200701503A3 EA200701503A3 (ru) | 2008-02-28 |
| EA009810B1 true EA009810B1 (ru) | 2008-04-28 |
Family
ID=40848888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701503A EA009810B1 (ru) | 2006-12-26 | 2007-08-13 | Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA009810B1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445958C2 (ru) * | 2010-04-20 | 2012-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления |
| RU2530558C2 (ru) * | 2012-04-26 | 2014-10-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Способ получения лекарственной формы триметазидина пролонгированного действия |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2410097C2 (ru) * | 2008-10-16 | 2011-01-27 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Лекарственная форма триметазидина модифицированного высвобождения и способ ее получения (варианты) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755544A (en) * | 1985-06-04 | 1988-07-05 | Teijin Limited | Sustained release preparation |
| EA200001201A2 (ru) * | 1999-12-17 | 2001-08-27 | Адир Э Компани | Таблетка с основой, позволяющая осуществлять пролонгированное высвобождение триметазидина после введения оральным путем |
| RU2260431C2 (ru) * | 2003-12-15 | 2005-09-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
-
2007
- 2007-08-13 EA EA200701503A patent/EA009810B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755544A (en) * | 1985-06-04 | 1988-07-05 | Teijin Limited | Sustained release preparation |
| EA200001201A2 (ru) * | 1999-12-17 | 2001-08-27 | Адир Э Компани | Таблетка с основой, позволяющая осуществлять пролонгированное высвобождение триметазидина после введения оральным путем |
| EA200501901A1 (ru) * | 1999-12-17 | 2006-06-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Таблетка с основой, позволяющая осуществлять пролонгированное высвобождение триметазидина после введения оральным путём |
| RU2260431C2 (ru) * | 2003-12-15 | 2005-09-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445958C2 (ru) * | 2010-04-20 | 2012-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления |
| RU2530558C2 (ru) * | 2012-04-26 | 2014-10-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Способ получения лекарственной формы триметазидина пролонгированного действия |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200701503A2 (ru) | 2007-10-26 |
| EA200701503A3 (ru) | 2008-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019278014B2 (en) | Pharmaceutical combination, composition and combination formulation containing glucokinase activator and K-ATP channel blocker, preparation method thereof and use thereof | |
| US7674479B2 (en) | Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets | |
| EP2341910B1 (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| HUP0104318A2 (hu) | cGMP PDE-5 inhibitort tartalmazó szabályzottan hatóanyagot felszabadító gyógyászati készítmények | |
| HUP0204409A2 (en) | Sustained release ranolazine pharmaceutical compositions | |
| US7579020B2 (en) | Controlled release arginine α-ketoglutarate | |
| KR102479497B1 (ko) | 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법 | |
| CZ298851B6 (cs) | Tableta pro rízené podávání úcinných látek | |
| RU2435573C2 (ru) | Фармацевтические составы на основе гуанфацина, подходящие для ежедневного введения в виде единичной дозированной формы | |
| CN1682719B (zh) | 一种含有石杉碱甲的肠溶包衣缓释片剂及制备方法 | |
| EA009810B1 (ru) | Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения | |
| RU2362548C1 (ru) | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения | |
| TWI651084B (zh) | 包含異菸鹼醯胺（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）顆粒及利福噴丁（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）顆粒之包衣錠劑型態的抗肺結核穩定醫藥組合物及其製備方法 | |
| CZ20021315A3 (cs) | Jednotka dávkování | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| US20240100011A1 (en) | Pediatric formulations of ferric citrate | |
| RU2580656C1 (ru) | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| US20100272794A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| RU2201751C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения | |
| WO2015063670A1 (en) | Solid oral modified-release composition comprising oxcarbazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP2392318A1 (en) | A pharmaceutical controlled release composition of losartan | |
| CN110913843B (zh) | 药物组合物 | |
| RU2798106C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая этилметилгидроксипиридина сукцинат | |
| RU2410097C2 (ru) | Лекарственная форма триметазидина модифицированного высвобождения и способ ее получения (варианты) | |
| CA3226799A1 (en) | Multiparticulate pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Corrections in published eurasian patents | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KG TJ |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ |