EA009331B1 - Способ получения полиморфа малеата розиглитазона - Google Patents
Способ получения полиморфа малеата розиглитазона Download PDFInfo
- Publication number
- EA009331B1 EA009331B1 EA200501527A EA200501527A EA009331B1 EA 009331 B1 EA009331 B1 EA 009331B1 EA 200501527 A EA200501527 A EA 200501527A EA 200501527 A EA200501527 A EA 200501527A EA 009331 B1 EA009331 B1 EA 009331B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- rosiglitazone maleate
- solvent
- rosiglitazone
- crystallization
- Prior art date
Links
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- SWXDHFLZCMRYEP-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-6-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyquinazolin-4-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=C(OC=3C(=CC=CN=3)C(F)(F)F)C=C2C(=O)N=C1 SWXDHFLZCMRYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 abstract description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 17
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 9
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- -1 (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Способ кристаллизации для получения полиморфа малеата розиглитазона (соединение 1) и способ получения соединения 1 с полиморфной чистотой, подходящей для применения в качестве затравки в способе кристаллизации для получения соединения 1.
Description
Настоящее изобретение относится к малеатной соли противодиабетического средства 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, имеющего утвержденное название розиглитазон, и конкретнее, к его получению и выделению.
Розиглитазон, описанный и заявленный в ЕРА 0306228, проявляет хорошую активность в отношении снижения уровня глюкозы в крови и используется для лечения и профилактики гипергликемии и, в особенности, используется для лечения диабета II типа, гиперлипидемии, гипертензии, сердечнососудистых заболеваний и некоторых нарушений пищеварения.
Улучшенный способ получения розиглитазона описан и заявлен в ЕРА 1219620А1.
В ЕР0658161В1 описано получение и выделение малеатной соли розиглитазона, называемой в дальнейшем соединение 1. В частности, в ЕР0658161В1 раскрывается, что малеатная соль розиглитазона (соединение 1) может быть получена растворением розиглитазона и малеиновой кислоты в горячем этаноле, фильтрованием горячего раствора, оставляя его остывать, и затем отфильтровыванием требуемой соли, которая за это время выкристаллизовывается из данного раствора.
Впоследствии были найдены еще три полиморфа малеата розиглитазона, и они описаны в XV О 00/64892, νθ 00/64896 и νθ 00/64893. В этих заявках раскрывается, что соединение 1 можно получить растворением каждого из трех данных полиморфов в горячем денатурированном этаноле с последующим введением затравки соединения 1. Так, в νθ 00/64893 раскрывается, что соединение 1 можно получить растворением нового описанного там полиморфа (и называемого в дальнейшем 4 формой полиморфа) в горячем денатурированном этаноле, фильтрованием горячего раствора в предварительно нагретый сосуд (56°С), нагреванием фильтрата до 60°С, охлаждением при перемешивании с введением при 55°С затравки соединения 1, и затем продолжая процесс охлаждения.
Кроме того, в νθ 00/64896 раскрывается, что соединение 1 можно получить растворением нового описанного там полиморфа в горячем ацетоне, охлаждением до 50°С, введением затравки соединения 1, и затем продолжая процесс охлаждения. Для терапевтического применения необходимые фармацевтические препараты розиглитазона обычно получают с использованием соединения 1 и, следовательно, необходимо, чтобы способ его производства был надежным и устойчиво приводил к требуемому продукту, имеющему качество, пригодное для подобного применения.
До получения и выделения трех данных дополнительных полиморфов малеата розиглитазона способ, описанный в ЕР0658161В1, удовлетворял требованиям к производству соединения 1 в промышленном масштабе с качеством, подходящим для фармацевтического применения.
После получения и выделения трех дополнительных полиморфов было обнаружено, что описанный способ больше не является надежным способом получения соединения 1, и было необходимо разработать более надежный способ получения требуемого соединения в промышленном масштабе (точнее, было обнаружено, что описанный способ иногда приводил к 4 форме полиморфа).
В настоящее время авторами обнаружено, что требуемое соединение 1 с качеством, пригодным для фармацевтического применения, можно надежно получать кристаллизацией малеата розиглитазона без необходимости внесения затравки из растворителя с подходящей диэлектрической постоянной.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается способ получения полиморфа малеата розиглитазона (соединение 1), по существу не содержащего никаких других полиморфных форм, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из растворителя или смеси растворителей с такой диэлектрической постоянной, которая приводит к получению соединения 1, по существу, не содержащего никаких иных полиморфов.
Используемый в данном описании термин по существу не содержащий относится к соединению 1, содержащему предпочтительно менее 10% других полиморфов и более предпочтительно приблизительно 5% или меньше других полиморфов малеата розиглитазона. Количество других полиморфов в соединении 1 можно определить при помощи стандартных аналитических методов для твердых веществ, таких как порошковая рентгенография и инфракрасная спектроскопия, включая инфракрасную спектроскопию с обработкой второй производной. В одном из способов осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения соединения 1, по существу, не содержащего других полиморфов, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из растворителя с диэлектрической постоянной менее 21 или из смеси растворителей, в которой по меньшей мере один растворитель имеет диэлектрическую постоянную меньше 21.
Подходящие для использования в данном способе кристаллизации растворители с диэлектрической постоянной менее 21 включают анизол, изопропилацетат, этилацетат, дихлорэтан, метилизобутилкетон, н-бутанол, пропан-2-ол, толуол, диметилкарбонат, метилэтилкетон, ацетон или тетрагидрофуран, или их смеси. Кроме того, подходящие растворители включают смеси указанных выше растворителей (с диэлектрической постоянной <21) с другими растворителями, особенно с растворителями, имеющими хорошие характеристики растворимости, например этанолом или денатурированным этанолом (промышленный денатурат [ΙΜ8]). Например, подходящими смесями являются этилацетат и ΙΜ8, или толуол и ΙΜ8. или диметилкарбонат и ΙΜ8.
Особенно подходящим растворителем для использования в данном способе является тетрагидрофуран. Необходимый раствор малеата розиглитазона для использования в данном способе можно получить
- 1 009331 нагреванием малеата розиглитазона в выбранном растворителе обычно при температуре, не превышающей 70°С. Альтернативно, необходимый раствор малеата розиглитазона можно получить, смешивая розиглитазон и малеиновую кислоту в выбранном растворителе обычно при температуре, не превышающей 70°С.
В случае, когда необходимый раствор малеата розиглитазона для использования в данном способе получают нагреванием малеата розиглитазона в выбранном растворителе, горячий раствор предпочтительно пропускают через предварительно нагретый фильтр перед охлаждением фильтрата и затем выделяют требуемое соединение 1.
Соединение 1, полученное в соответствии со способом изобретения, по существу, не содержащее никаких других полиморфов малеата розиглитазона, таким образом, подходит для фармацевтического применения.
В следующем аспекте изобретения предлагается способ получения полиморфа малеата розиглитазона (соединение 1), практически не содержащего никаких других полиморфных форм, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из растворителя или смеси растворителей с такой диэлектрической постоянной, которая приводит к получению соединения 1, практически не содержащего никаких других полиморфов.
Используемый в данном описании термин практически не содержащий означает, что соединение 1 не содержит обнаруживаемых количеств других известных полиморфных форм малеата розиглитазона (то есть менее 2%) при анализе обычными методами, известными для анализа твердых фаз, обычно методом дифракции рентгеновских лучей и/или инфракрасной спектроскопии, включая инфракрасную спектроскопию с обработкой второй производной. Предпочтительнее термин «практически не содержащий» означает, что при использовании продукта данного способа в качестве затравки для кристаллизации малеата розиглитазона (который без внесения затравки не привел бы к полиморфно чистому соединению 1) полученное соединение 1 также не будет содержать обнаруживаемых количеств другого полиморфа при анализе обычными аналитическими методами для твердых фаз. Подходящие способы и методы анализа твердых фаз включают инфракрасную спектроскопию, рентгенодифракционные методы, спектроскопию комбинационного рассеяния и твердофазный ядерный магнитный резонанс. В частности, подходящими методами являются порошковая рентгенография и инфракрасная спектроскопия, включая инфракрасную спектроскопию с обработкой второй производной.
В одном из воплощений данного дополнительного аспекта изобретения предлагается способ получения соединения 1, практически не содержащего никаких других полиморфных форм малеата розиглитазона, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из растворителя или смеси растворителей, где по меньшей мере один из растворителей имеет диэлектрическую постоянную меньше 14. Обычно растворитель, используемый в способе кристаллизации, имеет диэлектрическую постоянную более 2,0 и менее 14.
Растворители, подходящие для использования в данном способе кристаллизации, включают анизол, изопропилацетат, этилацетат, дихлорэтан, метилизобутилкетон, диметилкарбонат или тетрагидрофуран, или их смеси, или смеси с растворителем, имеющим диэлектрическую постоянную более 14, таким как ΙΜ8. Примером подобной подходящей смеси является этилацетат и ΙΜ8.
Особенно подходящим растворителем для использования в данном способе является тетрагидрофуран.
Необходимый раствор малеата розиглитазона для использования в данном способе можно получить нагреванием малеата розиглитазона в выбранном растворителе, обычно до температуры ниже 70°С.
Альтернативно, необходимый раствор малеата розиглитазона можно получить, смешивая розиглитазон и малеиновую кислоту в выбранном растворителе, обычно при температуре ниже 70°С.
Если необходимый раствор малеата розиглитазона для использования в данном способе получают нагреванием малеата розиглитазона в выбранном растворителе, горячий раствор предпочтительно пропускают через предварительно нагретый фильтр перед тем, как охладить фильтрат, и затем выделяют требуемое соединение 1. Если необходимый раствор малеата розиглитазона для использования в данном способе получают нагреванием розиглитазона в виде свободного основания и малеиновой кислоты в выбранном растворителе, полученный горячий раствор обычно пропускают через предварительно нагретый фильтр перед тем, как охладить фильтрат, и затем выделяют требуемое соединение 1. Обычно сосуд для сбора фильтрата не загрязнен примесью другого полиморфа и этого можно добиться промыванием.
Авторами обнаружено, что при использовании в качестве затравки соединения 1, практически не содержащего других полиморфов, в способе кристаллизации малеата розиглитазона в растворителе с диэлектрической постоянной >21, таком как этанол, например денатурированный этанол, продуктом данного способа является соединение 1 с качеством, подходящим для фармацевтического применения.
Использованный в данном описании термин «качество, подходящее для фармацевтического применения» относится к соединению 1, которое, по существу, не содержит других полиморфов, и более предпочтительно практически не содержит других полиморфов.
Кроме того, данный способ не только является надежным, но и представляет собой выгодный метод
- 2 009331 получения соединения 1 требуемого качества в промышленном масштабе.
Так, в следующем аспекте изобретения предлагается также способ получения соединения 1, включающий введение затравки в раствор малеата розиглитазона в подходящем растворителе с диэлектрической постоянной >21 соединения 1, практически не содержащего других полиморфных форм, полученного согласно данному изобретению.
Подходящие для использования в данном способе растворители включают этанол или денатурированный этанол.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения способ получения соединения 1 включает введение затравки в раствор малеата розиглитазона в денатурированном этаноле (ΙΜ8) соединения 1, полученного в соответствии с данным изобретением. Обычно этот процесс осуществляют нагреванием раствора малеата розиглитазона в денатурированном этаноле до температуры ниже 70°С, например 68-69°С, доведением температуры фильтрата приблизительно до 60°С, охлаждая при перемешивании, с последующим добавлением затравки, когда температура раствора составит примерно 50°С, и затем продолжая охлаждение до температуры ниже 25°С и выделяя соединение 1 фильтрованием. Предпочтительный аспект данного способа заключается в том, что затравка представляет собой затравку, полученную кристаллизацией из тетрагидрофурана.
Кроме того, в изобретении предлагается способ получения соединения 1, практически не содержащего никакого другого полиморфа малеата розиглитазона, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из растворителя, выбранного из анизола, изопропилацетата, этилацетата, дихлорэтана, диметилкарбоната, метилизобутилкетона или тетрагидрофурана, или их смесей, или смеси этилацетата и денатурированного этанола (ΙΜ8).
Необходимый раствор малеата розиглитазона для использования в данном способе можно получить, нагревая малеат розиглитазона в выбранном растворителе, обычно до температуры ниже 70°С.
Способ в соответствии с настоящим изобретением обычно осуществляют фильтрованием горячего раствора через предварительно нагретый фильтр, охлаждением фильтрата и затем, выделяя требуемое соединение 1 фильтрованием. Обычно сосуд для сбора фильтрата не загрязнен никаким другим полиморфом малеата розиглитазона и этого можно добиться обычным промыванием.
Альтернативно, раствор малеата розиглитазона можно получить, смешивая розиглитазон в виде свободного основания с малеиновой кислотой в выбранном растворителе при нагревании, в случае необходимости, с последующим охлаждением нагретого раствора.
Особенно подходящим растворителем для использования Е данном способе является тетрагидрофуран.
Характеристические данные для полиморфа малеата розиглитазона, называемого в данном описании соединением 1, приведены ниже:
Инфракрасный спектр поглощения дисперсии продукта в вазелиновом масле получали, используя спектрометр №со1с1 710 ΡΤ-ΙΚ. при разрешении 2 см-1 (фиг. 1). Данные преобразовывали в цифровую форму с интервалами в 1 см-1. Полосы поглощения наблюдали при: 4327, 3420, 3131, 3099, 2950, 2924, 2853, 2732, 1889, 1744, 1705, 1640, 1617, 1586, 1538, 1513, 1482, 1463, 1449, 1414, 1384, 1377, 1353, 1335, 1303, 1274, 1262, 1245, 1227, 1179, 1164, 1109, 1083, 1070, 1030, 997, 952, 933, 924, 902, 882, 861, 823, 801, 778, 742, 723, 718, 657, 647, 617, 605, 590, 560, 541, 525, 508, 467, 445, 396, 384, 373, 367, 360, 357 см-1.
ΧΒΡΌ малеата розиглитазона (соединение 1)
ΧΚΡΌ-рентгенограмму продукта (фиг. 2) регистрировали, используя следующие условия регистрации: анод трубки: Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 30 мА, начальный угол: 3,5°2θ, конечный угол: 35,0°2θ, размер шага: 0,02°2θ, шаговый промежуток времени: 4,55 с. Характеристические углы и относительные интенсивности ΧΚΡΌ приведены в таблице.
- 3 009331
| Угол | Относительная |
| 2-тета° | интенсивность, % |
| 4,6 | 14,0 |
| 7,4 | 8,5 |
| 8,4 | 10,7 |
| 9,2 | 10,8 |
| 9,9 | 9,1 |
| 13, 9 | 9,0 |
| 15,0 | 43,7 |
| 15, 9 | 100,0 |
| 17,0 | 13, 5 |
| 17,8 | 9,2 |
| 18,6 | 32,8 |
| 19, 9 | 11,2 |
| 20, 6 | 13,2 |
| 20, 9 | 17,3 |
| 21,8 | 36, 3 |
| 22,7 | 17,5 |
| 23,4 | 36, 9 |
| 24, 9 | 75, 5 |
| 26, 0 | 20,7 |
| 26, 3 | 25, 9 |
| 26, 7 | 18,6 |
| 27,2 | 17, 9 |
| 27,7 | 14,5 |
| 28,3 | 23, 5 |
| 28,7 | 17,3 |
| 29, 8 | 14,3 |
| 30,3 | 19,2 |
| 31,1 | 16, 9 |
| 31,4 | 16,3 |
| 32,0 | 22,0 |
| 32,7 | 14,1 |
| 33,2 | 14,4 |
| 33, 9 | 24,3 |
Характеристические данные для других известных полиморфов малеата розиглитазона описаны в МО 00/64892, МО 00/64896 и МО 00/64893.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Используемые в примерах растворители имеют следующие значения диэлектрической постоянной (определенные при 20°С): толуол (2,4), анизол (4,3), диэтиловый эфир (4,3), этилацетат (6,0), тетрагидрофуран (7,6), дихлорэтан (10,4), метилизобутилкетон (13,1), н-бутанол (17,5), пропан-2-ол (18,3), метилэтилкетон (18,5), ацетон (20,6) и этанол (22,4), [1ап М. 8та11^ооб (1996) НапбЬоок о£ Огдашс 8о1\еп1 горегйез, Ато1б, Бопбоп], диметилкарбонат (3,2) [Н.И. СоосИ'е11о\\ апб М.Р. Сгаубоп, Сйеш1са1 Епдтеегшд 8с1епсе, 1968, Уо1 23, рр. 1267-12810 Регдатоп Ргезз, СВ], изопропилацетат (4,7) [С. М1а1ко^зк1, А. Сйадпез, В. Сагге, И. Бетогбап! апб Р. МШтапп, I. С'йет Тйегтобупатасз, 2002, 34, 1847-1856].
Если не указано иначе, полиморфную чистоту «соединения 1», полученного в примерах, определяли по инфракрасному спектру поглощения, записанному для дисперсии данного соединения в вазелиновом масле на спектрометре №со1е! 710 РТ-ΙΚ при разрешении 2 см-1, или твердого продукта, используя спектрометр Регкш-Е1тег 8рес1гит Опе РТ-ΙΚ, снабженный АТК вспомогательным оборудованием.
Если в примерах не указано иначе, используемый в качестве исходного вещества малеат розиглитазона представлял собой полиморф, определенный в данном описании выше, как соединение 1.
Раздел А: Получение соединения 1 (малеат розиглитазона), практически не содержащего других полиморфов.
Пример 1.
Малеат розиглитазона (1,0 г) добавляли к анизолу (200 мл) и нагревали смесь до 70°С, затем фильтровали для удаления нерастворенного вещества. Фильтрат повторно нагревали дс 65 °С и давали остыть. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20-25°С, затем фильтровали, осадок на, фильтре промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили твердое вещество в вакуумной печи, получая соединение 1 (0,25 г).
- 4 009331
Пример 2.
Малеат розиглитазона (2,0 г) добавляли к изопропилацетату (400 мл) и нагревали смесь до 75°С, затем фильтровали для удаления нерастворенного вещества. Фильтрат повторно нагревали до 65°С и давали остыть. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20-25°С, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали изопропилацетатом (10 мл) и сушили твердое вещество в вакуумной печи, получая соединение 1 (1,32 г).
Пример 3.
Малеат розиглитазона (2,0 г) добавляли к этилацетату (200 мл) и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником и фильтровали полученный раствор. Фильтрат повторно нагревали до кипения с обратным холодильником и давали остыть. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при 2025°С, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (10 мл) и сушили в вакуумной печи, получая соединение 1 (1,58 г).
Пример 4А.
Малеат розиглитазона (5,0 г) добавляли к тетрагидрофурану (35 мл) и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником, затем фильтровали. Фильтрат повторно нагревали до кипения с обратным холодильником и давали остыть. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 20-25°С, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (8 мл) и сушили твердое вещество в вакуумной печи, получая соединение 1 (3,56 г).
Пример 4В.
Малеат розиглитазона (5,0 г) добавляли к тетрагидрофурану (100 мл) и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником, получая раствор, и затем фильтровали. Фильтрат переносили в предварительно нагретый сосуд через подсоединенный к системе фильтр под давлением азота. Тетрагидрофуран отгоняли до тех пор, пока оставшийся объем не составлял 35-40 мл. Раствор охлаждали до 20°С, что приводило к кристаллизации. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С и продукт фильтровали, промывали тетрагидрофураном (5 мл) и сушили при 50°С, получая соединение 1 (3,55 г) .
Пример 5.
Малеат розиглитазона (2,0 г) добавляли к дихлорэтану (85 мл) и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником, затем фильтровали. Фильтрат повторно нагревали до 70°С и давали остыть. Сначала образовывалось масло, которое кристаллизовалось при дальнейшем охлаждении. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20-25°С, затем фильтровали. Осадок на фильтре сушили в вакуумной печи, получая соединение 1 (1,67 г).
Пример 6.
Малеат розиглитазона (2,0 г) добавляли к метилизобутилкетону (240 мл) и нагревали смесь до 70°С, затем фильтровали. Фильтрат повторно нагревали до 65°С и давали остыть. Кристаллизация начиналась через 0,5 ч при 20-25°С смесь перемешивали еще в течение 1,5 ч при 20-25°С, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали метилизобутилкетоном (15 мл) и сушили в вакуумной печи, получая соединение 1 (1,33 г).
Пример 7.
Смесь розиглитазона в виде свободного основания (6,0 г) и тетрагидрофурана (30 мл) нагревали до 35°С и добавляли малеиновую кислоту (2,10 г). Полученный раствор нагревали до 60°С, выдерживали при этой температуре в течение 20 мин, затем фильтровали. Фильтрат повторно нагревали до 60°С и давали остыть. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20-25°С, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (10 мл) и сушили в вакуумной печи, получая соединение 1 (5,22 г).
Пример 8.
К суспензии розиглитазона (10,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (3,3 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 21°С. Прозрачный раствор фильтровали, уменьшали его объем до 50 мл, затем перемешивали в течение 17 ч при 21°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали тетрагидрофураном (20 мл), затем сушили на фильтре в течение 15 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (11,65 г).
Пример 9.
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (0,33 г). Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до 21°С (прозрачного раствора не наблюдали). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 21°С, белый осадок выделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром (20 мл), затем сушили на фильтре в течение 15 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (1,1 г).
Пример 10.
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в предварительно приготовленной смеси растворителей 1МЯ этилацетат (3 мл: 7 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (0,33 г) при 21°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при температуре масляной бани 55°С в течение 30 мин, затем охлаждали до 21°С и перемешивали в течение 17 ч при 21°С. Белый осадок выделяли фильтрова
- 5 009331 нием, промывали ΙΜ8 (20 мл), затем сушили на фильтре в течение 15 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,97 г).
Пример 11.
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в дихлорэтане (50 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (0,33 г) при 21°С. Реакционную смесь нагревали при температуре масляной бани 76°С в течение 30 мин. Прозрачный раствор охлаждали до 21°С и перемешивали в течение 150 мин. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали дихлорэтаном (10 мл), затем сушили на фильтре в течение 20 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (1,14 г).
Пример 12.
Малеат розиглитазона (4 форма полиморфа 1,0 г) в тетрагидрофуране (15 мл) нагревали в течение 24 мин при кипении с обратным холодильником (температура масляной бани 79°С). Горячий прозрачный раствор охлаждали до 21°С при перемешивании. Перемешивание продолжали еще в течение 17,5 ч при 21 °С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали тетрагидрофураном (5 мл), затем сушили в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 2 ч при 21°С, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,44 г).
Пример 13.
Малеат розиглитазона (4 форма полиморфа 1,0 г) и 1,2-дихлорэтан (50 мл) нагревали при температуре масляной бани 79°С при перемешивании. Добавляли дополнительные объемы 1,2-дихлорэтана через 20 мин (25 мл) и 30 мин (25 мл), соответственно. Полученную суспензию нагревали при температуре масляной бани 79°С при перемешивании в течение 30 мин, затем фильтровали. Прозрачный фильтрат перемешивали в течение 16 ч при 21°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали 1,2дихлорэтаном (5 мл), затем сушили на фильтре в течение 20 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,55 г).
Пример 14.
Малеат розиглитазона (4 форма полиморфа 1,0 г) и этилацетат (100 мл) нагревали при температуре масляной бани 79°С при перемешивании. Добавляли дополнительные объемы этилацетата через 20 мин (50 мл) и 30 мин (50 мл), соответственно. Полученную суспензию нагревали при температуре масляной бани 79°С при перемешивании в течение 25 мин, затем фильтровали. Прозрачный фильтрат перемешивали в течение 16 ч при 21°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали этилацетатом (5 мл), сушили на фильтре в течение 20 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,52 г).
По данным твердофазной инфракрасной спектроскопии и/или данным порошковой дифракции рентгеновских лучей (ΧΚΡΌ) продуктов примеров 1-14 и 22-24 не обнаружено детектируемых количеств других полиморфов малеата розиглитазона.
Раздел В. Получение соединения 1 (малеат розиглитазона), по существу, не содержащего других полиморфов
Пример 15.
Малеат розиглитазона (3,33 г) в н-бутаноле (100 мл) нагревали до 70°С в течение 15 мин, затем фильтровали. Раствор повторно нагревали до 70°С, затем охлаждали до 20-25°С и перемешивали в течение 2 ч при 20-25°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали ΙΜ8 (8 мл), затем сушили при 50°С в вакууме в течение 24 ч, получая продукт в виде белого твердого вещества (2,74 г). Полиморфная чистота приблизительно 95%.
Пример 16.
Малеат розиглитазона (4,0 г) в метилэтилкетоне (120 мл) нагревали до 65-70°С в течение 20 мин, затем фильтровали. Фильтрат повторно нагревали до 65°С, охлаждали до 20-25°С и перемешивали в течение 2,5 ч при 20-25°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали метилэтилкетоном (15 мл), затем сушили в вакууме при 50°С в течение 18 ч, получая продукт в виде белого твердого вещества (2,42 г). Полиморфная чистота приблизительно 95%.
Пример 17.
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в пропан-2-оле (20 мл) добавляли малеиновую кислоту (0,33 г) при 21°С. Смесь перемешивали в течение 25 мин при температуре масляной бани 60°С, затем охлаждали до 21°С и перемешивали в течение 2 ч при 21°С. Белый осадок собирали фильтрованием, промывали ΙΡΑ (10 мл), затем сушили на фильтре в течение 10 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (1,24 г). Полиморфная чистота >95%.
Пример 18.
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в смеси ΙΜ8 (10 мл) и толуола (25 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (0,35 г) при 21°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при температуре масляной бани 55°С в течение 30 мин, затем охлаждали до 21°С и перемешивали в течение 17 ч при 21°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали толуолом (10 мл), затем сушили на фильтре в течение 10 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,91 г). Полиморфная чистота >95%.
Пример 19.
- 6 009331
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в предварительно приготовленной смеси 1МБ:диметилкарбонат (5 мл: 5 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (0,33 г) при 21°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при температуре масляной бани 55°С в течение 20 мин, затем охлаждали до 21°С и перемешивали в течение 3 ч при 21 °С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали 1МБ (20 мл), затем сушили на фильтре в течение 20 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,69 г). Полиморфная чистота приблизительно 95%.
Пример 20.
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в ацетоне (20 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (0,32 г) при 21°С. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до 21°С при перемешивании. Кристаллизация наблюдалась через 30 мин. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 16 ч при 21°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали ацетоном (10 мл), затем сушили на фильтре в течение 30 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,9 г). Полиморфная чистота >95%.
Пример 21.
Малеат розиглитазона (4 форма полиморфа 1,0 г) в ацетоне (30 мл) нагревали в течение 20 мин при кипении с обратным холодильником. Горячий прозрачный раствор фильтровали, затем охлаждали до 21°С при перемешивании. Кристаллизация наблюдалась через 1 ч 55 мин, перемешивание продолжали еще в течение 19 ч. Белый осадок выделяли фильтрованием, затем сушили в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 2 ч при 21°С, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,51 г). Полиморфная чистота >95%.
Раздел С. Способ получения соединения 1, практически не содержащего других полиморфов, с использованием подходящей затравки
Пример 22.
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в 1МБ (30 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (0,33 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре масляной бани 60°С в течение 22 мин. Горячий раствор фильтровали, затем вводили затравку продукта примера 8 (40 мг) и перемешивали в течение 2 ч при 21°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали 1МБ (10 мл), затем сушили на фильтре в течение 15 мин, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества (0,79 г).
Пример 23.
Смесь розиглитазона (7,5 г) и малеиновой кислоты (2,55 г) нагревали до 70°С в промышленном денатурате (75 мл) в атмосфере азота. Через 30 мин прозрачный раствор переносили в предварительно нагретый сосуд через подсоединенный к системе фильтр под давлением азота. Раствор повторно нагревали до 70°С при перемешивании и затем охлаждали до 55°С перед тем, как внести затравку соединения 1 (0,3 г, полученного по примеру 4В). Смесь охлаждали до 20°С и перемешивали в течение 1 ч. Продукт фильтровали, промывали промышленным денатуратом и сушили, получая соединение 1 (8,66 г, 85%).
Пример 24.
К суспензии розиглитазона (1,0 г) в 1МБ (30 мл) добавляли при перемешивании малеиновую кислоту (0,33 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре масляной бани 60°С в течение 30 мин. Горячий раствор фильтровали, затем вводили затравку продукта примера 10 (40 мг) и перемешивали в течение 2 ч при 21°С. Белый осадок выделяли фильтрованием, промывали 1МБ (10 мл) и сушили на фильтре в течение 15 мин, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,84 г) .
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения полиморфа малеата розиглитазона (соединение 1), по существу, не содержащего никаких других полиморфных форм, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из растворителя с диэлектрической постоянной меньше 21, выбранного из анизола, изопропилацетата, этилацетата, дихлорэтана, метилизобутилкетона, н-бутанола, пропан-2-ола, толуола, диметилкарбоната или тетрагидрофурана, или их смесей.
- 2. Способ получения полиморфа малеата розиглитазона (соединения 1), по существу, не содержащго других полиморфов, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из смеси растворителей, в которой по меньшей мере у одного из растворителей диэлектрическая постоянная меньше 21.
- 3. Способ по п.2, в котором растворитель кристаллизации представляет собой смесь, выбранную из этилацетата и денатурированного этанола (1МБ), толуола и 1МБ или диметилкарбоната и 1МБ.
- 4. Способ получения полиморфа малеата розиглитазона (соединение 1), практически не содержащего никаких других полиморфных форм, включающий кристаллизацию малеата розиглитазона из растворителя или смеси растворителей в которой по меньшей мере у одного из растворителей диэлектрическая постоянная меньше 14.
- 5. Способ получения соединения 1, практически не содержащего никаких других полиморфных форм малеата розиглитазона, по п.4, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из смеси растворителей, где по меньшей мере один из растворителей имеет диэлектрическую постоянную меньше 14.
- 6. Способ по п.4 или 5, в котором диэлектрическая постоянная растворителя больше 2,8 и меньше 14.- 7 009331
- 7. Способ по любому из пп.4-6, в котором данный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
- 8. Способ получения соединения 1, который включает внесение затравки соединения 1, практически не содержащего других полиморфных форм, полученного в соответствии со способом, заявленным в любом из пп.4-7 в раствор малеата розиглитазона в подходящем растворителе с диэлектрической постоянной >21.
- 9. Способ по п.8, в котором растворитель представляет собой денатурированный этанол(1М8).
- 10. Применение соединения 1, практически не содержащего других полиморфов, полученного способом по любому из пп.4-7, в качестве затравки в способе кристаллизации для получения соединения 1, практически не содержащего других полиморфов малеата розиглитазона.
- 11. Способ получения соединения 1, практически не содержащего никаких других полиморфных форм малеата розиглитазона, который включает кристаллизацию малеата розиглитазона из растворителя или смеси растворителей, выбранных из анизола, изопропилацетата, этилацетата, дихлорэтана, диметилкарбоната, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана или смеси этилацетата и денатурированного этанола (ТМ8).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0307259.2A GB0307259D0 (en) | 2003-03-28 | 2003-03-28 | Process |
| PCT/GB2004/001306 WO2004085435A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-03-25 | Process for preparing a polymorph of rosiglitazone maleate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501527A1 EA200501527A1 (ru) | 2006-02-24 |
| EA009331B1 true EA009331B1 (ru) | 2007-12-28 |
Family
ID=9955778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501527A EA009331B1 (ru) | 2003-03-28 | 2004-03-25 | Способ получения полиморфа малеата розиглитазона |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070167494A1 (ru) |
| EP (1) | EP1615918A1 (ru) |
| JP (1) | JP2006521340A (ru) |
| KR (1) | KR20050120670A (ru) |
| CN (1) | CN1768057A (ru) |
| AU (2) | AU2004224068A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0408752A (ru) |
| CA (1) | CA2520249A1 (ru) |
| EA (1) | EA009331B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP056038A (ru) |
| GB (1) | GB0307259D0 (ru) |
| IS (1) | IS8087A (ru) |
| MA (1) | MA27727A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05010413A (ru) |
| NO (1) | NO20054911L (ru) |
| OA (1) | OA13042A (ru) |
| WO (1) | WO2004085435A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200507100B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| MY199695A (en) | 2017-01-27 | 2023-11-18 | Neurocrine Biosciences Inc | Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors |
| DK3684333T3 (da) | 2017-09-21 | 2025-05-12 | Neurocrine Biosciences Inc | Valbenazin-formulering med høj dosis og sammensætninger, fremgangsmåder og kits relateret hertil |
| US20200230127A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-07-23 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the Administration of Certain VMAT2 Inhibitors |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO2000064896A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
| WO2002026737A1 (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| EP1219620A1 (en) * | 1997-11-04 | 2002-07-03 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| EP1277753A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-01-22 | SmithKline Beecham plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| EP1284268A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-02-19 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
-
2003
- 2003-03-28 GB GBGB0307259.2A patent/GB0307259D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-03-25 JP JP2006506028A patent/JP2006521340A/ja not_active Withdrawn
- 2004-03-25 EP EP04723254A patent/EP1615918A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-25 EA EA200501527A patent/EA009331B1/ru unknown
- 2004-03-25 OA OA1200500267A patent/OA13042A/en unknown
- 2004-03-25 CN CNA2004800083916A patent/CN1768057A/zh active Pending
- 2004-03-25 AU AU2004224068A patent/AU2004224068A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-25 WO PCT/GB2004/001306 patent/WO2004085435A1/en not_active Ceased
- 2004-03-25 BR BRPI0408752-6A patent/BRPI0408752A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-25 CA CA002520249A patent/CA2520249A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-25 US US10/551,021 patent/US20070167494A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-25 KR KR1020057018143A patent/KR20050120670A/ko not_active Withdrawn
- 2004-03-25 MX MXPA05010413A patent/MXPA05010413A/es unknown
-
2005
- 2005-09-05 ZA ZA200507100A patent/ZA200507100B/en unknown
- 2005-09-26 EC EC2005006038A patent/ECSP056038A/es unknown
- 2005-10-11 MA MA28549A patent/MA27727A1/fr unknown
- 2005-10-24 IS IS8087A patent/IS8087A/is unknown
- 2005-10-24 NO NO20054911A patent/NO20054911L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-30 AU AU2008237610A patent/AU2008237610A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP1219620A1 (en) * | 1997-11-04 | 2002-07-03 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| WO2000064896A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
| EP1277753A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-01-22 | SmithKline Beecham plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| EP1284268A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-02-19 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| WO2002026737A1 (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WOLFFENBUTTEL B.H.R. ET AL.: "ROSIGLITAZONE," EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY, ASHLEY, LONDON, GB, vol. 2, no. 3, 2001, pages 467-478, XP001121064, ISSN: 1465-6566, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2008237610A1 (en) | 2008-11-27 |
| EP1615918A1 (en) | 2006-01-18 |
| GB0307259D0 (en) | 2003-05-07 |
| US20070167494A1 (en) | 2007-07-19 |
| NO20054911L (no) | 2005-10-24 |
| EA200501527A1 (ru) | 2006-02-24 |
| OA13042A (en) | 2006-11-10 |
| CN1768057A (zh) | 2006-05-03 |
| AU2004224068A1 (en) | 2004-10-07 |
| KR20050120670A (ko) | 2005-12-22 |
| MXPA05010413A (es) | 2005-11-04 |
| ECSP056038A (es) | 2006-01-27 |
| JP2006521340A (ja) | 2006-09-21 |
| BRPI0408752A (pt) | 2006-03-28 |
| MA27727A1 (fr) | 2006-01-02 |
| ZA200507100B (en) | 2006-07-26 |
| WO2004085435A1 (en) | 2004-10-07 |
| CA2520249A1 (en) | 2004-10-07 |
| IS8087A (is) | 2005-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2192112B1 (en) | Process for preparing atorvastatin hemi-calcium Form I | |
| US20080085903A1 (en) | Novel crystalline forms of aripiprazole | |
| KR100377159B1 (ko) | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 | |
| AU2008237610A1 (en) | Process for preparing a polymorph of rosiglitazone maleate | |
| US20090062534A1 (en) | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts | |
| US5700820A (en) | Polymorphic forms of troglitazone having enhanced anti-diabetic activity and a process for their preparation | |
| JP2000511875A (ja) | 抗糖尿病活性を増強されたトログリタゾンの新規な多形型及びそれらの製造方法 | |
| WO2004089948A1 (en) | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride | |
| EP1673359B1 (en) | Process for the preparation of crystalline forms of orlistat | |
| EP1789412B1 (en) | Crystalline alfuzosin base | |
| US5504207A (en) | Process and intermediate for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate | |
| US20090197907A1 (en) | Novel crystalline form of rupatadine free base | |
| RU2228931C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-n-(пентилсульфонил)-3h- бензимидазол-5-карбоксамида | |
| US6140334A (en) | Polymorphic form of doxazosin mesylate (form III) | |
| JP2002500223A (ja) | Ａ形と呼称される結晶変態でのドキサゾシンメシラートの製造法およびその製造のための中間生成物 | |
| EP0848001A1 (en) | Crystalline form of the doxazosin mesylate and process for its production | |
| EP2079723B1 (en) | Process for preparing anhydrous aripiprazole type i | |
| KR20230043128A (ko) | 소디움 타우로디옥시콜레이트의 대량 생산 방법 | |
| CN1352643A (zh) | 新的用于制备多沙唑嗪甲磺酸盐的a型晶体变体的方法 | |
| US20250228866A1 (en) | Crystalline form of (r)-1-(3-(3-(4-aminopyrimidin-2-yl)-5-chlorophenyl)morpholino)prop-2-en-1-one | |
| CZ279737B6 (cs) | Způsob výroby 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)m ethoxy-4R-chromanolu | |
| AU700976B2 (en) | Novel polymorphic forms of troglitazone having enhanced anti-diabetic activity and a process for their preparation | |
| WO2025046479A1 (en) | A novel polymorph of sitagliptin hydrochloride and process for its preparation thereof | |
| KR101723783B1 (ko) | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 | |
| JP2736169B2 (ja) | Ｎ−Ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ |