EA007732B1 - Фармацевтическая комбинация для лечения мышечной спастичности и/или боли - Google Patents
Фармацевтическая комбинация для лечения мышечной спастичности и/или боли Download PDFInfo
- Publication number
- EA007732B1 EA007732B1 EA200501591A EA200501591A EA007732B1 EA 007732 B1 EA007732 B1 EA 007732B1 EA 200501591 A EA200501591 A EA 200501591A EA 200501591 A EA200501591 A EA 200501591A EA 007732 B1 EA007732 B1 EA 007732B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dextromethorphan
- tolperisone
- pain
- pharmaceutical composition
- effect
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 title claims abstract 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 claims abstract description 82
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N levomethorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(C)[C@@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002565 eperisone Drugs 0.000 description 12
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 3
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QVZNSGHGWUASMS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=N)SCC1 QVZNSGHGWUASMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDOSWXIDETXFET-UHFFFAOYSA-N Afloqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC(N)=CC=C2N=C1CF VDOSWXIDETXFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001182632 Akko Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000014413 Maternally-inherited diabetes and deafness Diseases 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011185 Polyneuropathy in malignant disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229950009353 afloqualone Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150112388 cms1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071418 dextromethorphan 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001208 inhibitory effect on tremor Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 201000005989 paraneoplastic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003512 tremorgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006967 zoxazolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается фармацевтической комбинации для лечения спастичности и/или боли, характеризующейся тем, что она включает в качестве активных ингредиентов 70-95 мас.% вещества с формулой (I), где R представляет собой метильную или этильную группу, и 5-30 мас.% декстрометорфана (химическое название: (+/-)-3-метокси-17-метилморфинан).
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается фармацевтической комбинации для лечения мышечной спастичности (судороги, спазмы) и/или боли.
Уровень техники
Известно, что толперизон (химическое название: 2-метил-1-(4-метилфенил)-3-(1-пиперидинил)-1пропанон) является активным ингредиентом мидетона, продукта, который присутствует на рынке в течение десятилетий. Толперизон является мышечным релаксантом центрального действия (СМК, ссп(га11у асйид тикс1е ге1ахаи!). Он применяется для лечения мышечной спастичности и болезненных рефлекторных мышечных спазмов, связанных с различными расстройствами скелетно-мышечной системы, такими как люмбаго, спастические состояния после спинальной или мозговой травмы, инсульт, перинатальные ушибы головы или множественный склероз, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) и т.д.
Механизм действия мышечных релаксантов центрального действия может быть различным. Они могут действовать через рецепторы САВАЛ. СЛВЛН. альфа2 или ΝΜΌΆ, в то время как некоторые из них блокируют потенциалчувствительные Να' и Са2+ каналы. Топлеризон представляет собой лекарственное средство, которое можно безопасно применять, так как он практически не дает побочных эффектов. Его биодоступность при оральном применении является низкой; у человека она составляет 16-20%.
Следует отметить, что пока нет четких клинических данных, свидетельствующих о действии толперизона в качестве анальгетика.
Хорошо известно, что декстрометорфан (химическое название: (+/-)-3-метокси-17-метилморфинан) имеет сходную структуру с кодеином. Декстрометорфан, в основном, применяется в клинической практике как супрессор кашля. Он является безопасным лекарственным средством, которое имеет незначительное количество побочных эффектов, и используется также в педиатрии. Для него известно только одно взаимодействие с лекарственными препаратами - декстрометорфан нельзя применять совместно с ингибиторами МАО.
На рынке представлены комбинированные препараты декстрометорфана с эфедрином и ацетаминофеном, которые применяются для расширения бронхов (бронходиляторы) и показаны для лечения простуды с симптомами кашля.
Декстрометорфан идентифицирован как лекарственное средство - антагонист глютаматных рецепторов ΝΜΌΆ типа, но, как известно, проявляет также и другие значительные эффекты. Главным его метаболитом является декстрофан, который является более эффективным антагонистом ΝΜΌΆ. Предполагают, что терапевтическое действие декстрометорфана основано на этом механизме.
Отмеченный выше ΝΜΌΆ антагонизм послужил теоретической основой для создания комбинации декстрометорфана с морфином для лечения болевых симптомов. Ожидалось, что декстрометорфан будет блокировать или отменять толерантность к болеутоляющему эффекту морфина. Однако клиническое испытание этой комбинации оказалось неудачным.
Мы подчеркиваем, что был проведен ряд клинических испытаний для демонстрации болеутоляющего действия декстрометорфана. Однако было обнаружено, что он неэффективен в лечении хронической боли (Веи-АЬгайат аиб ^етЬгоит, 1кг. Мей. Аккос. 1. 2000. 2, 708.). Данная молекула также не уменьшала у человека острой ишемической боли (Р1екаи е! а1., Ас!а ЛпаекФекюк 8саий. 2000. 44, 924). Сообщалось также, что в экспериментальной модели боли человека декстрометорфан не проявлял эффекта в клинически приемлемом диапазоне дозировки (Ка1рри1а е! а1., РНагтасо1. ВюсНет. ВеНау. 1995. 52, 611). Согласно клиническим испытаниям не обнаружено значительного обезболивающего эффекта при использовании следующих комбинаций: декстрометорфан-ΝδΆΙΌ (нестероидное противовоспалительное средство), декстрометорфан-пропоксифен, декстрометорфан-морфин (Мегсаийа!е е! а1., 1. Раш 8утр!от. Маиаде. 1998. 16, 317). В педиатрии при периоперационном использовании декстрометорфан не усиливает болеутоляющего действия, индуцируемого морфином или ацетаминофеном (Коке е! а1., Άικκίΐι. 1999. 88, 749).
Согласно исследованиям, упомянутым выше, не доказано, что декстрометорфан обладает обезболивающим эффектом сам по себе или в комбинации, и лечение боли не входит в число показаний для применения декстрометорфана. Его антиспастический эффект также не был показан, поэтому это также не входит в число показаний для его применения.
Целью нашего изобретения является разработка фармацевтической комбинации, пригодной для эффективного лечения мышечной спастичности и боли.
В наших первых экспериментах мы исследовали способность декстрометорфана усиливать эффективность действия толперизона. Мы подчеркиваем, что взаимодействие толперизона и декстрометорфана не было изучено ни в фармакологических экспериментах на животных, ни в клинических исследованиях на человеке. Удивительно, что в моделях мышечной спастичности наши экспериментальные результаты продемонстрировали до сих пор неизвестный и неожиданный потенциирующий эффект, полученный, когда эти два продаваемых фармацевтических продукта применялись совместно. В дополнение к этому мы обнаружили новый фармакологический эффект комбинации - обезболивающее действие, которое не было ранее обнаружено при индивидуальном применении любого из этих лекарственных средств для лечения человека. Напротив, как мы отмечали выше, согласно научной литературе все исследования на
- 1 007732 человеке с комбинациями декстрометорфана были неудачными.
В соответствии с вышеизложенным нашим изобретением является фармацевтическая комбинация для лечения мышечной спастичности и/или боли, которая содержит в качестве активных ингредиентов вещество, соответствующее формуле I, где К представляет собой метильную или этильную группу, 70-95 мас.%, и декстрометорфан (химическое название: (+/-)-3-метокси-17-метилморфинан), 30 мас.%.
О
I
В предпочтительной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению толперизон присутствует в количестве от 80 до 90 мас.%, декстрометорфан присутствует в количестве от 10 до 20 мас.%.
Единица фармацевтической композиции настоящего изобретения предпочтительно содержит 150 мг толперизона и 30 мг декстрометорфана в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями.
Композиция данного изобретения предназначена для орального применения.
Для подтверждения эффективности фармацевтической комбинации данного изобретения были проведены следующие эксперименты:
Влияние декстрометорфана на активность толперизона как миорелаксанта и ингибитора рефлекса
Метод для оценки эффективности миорелаксанта
Тремор-тест на мыши.
Ингибирование тремора у мыши, индуцируемого лекарственным средством, является хорошим показателем эффективности действия миорелаксантов на человеке. Тремор можно индуцировать посредством применения ΟΥΚΙ 20039 (3-(2,6-дихлорфенил)-2-иминотиазолидин). Метод был опубликован Кос§18 Р., Тагпа\\а I., Коуасз Оу., 8хотЬа111е1у1 Ζ§., Еагказ 8., 2002; Ас!а Ркагтасеи!. Нипд., 72:49-61; ϋδ 5340823, 1994, ϋδ 5198446, 1Р 1992270293, ЕР 0468825,1990 Ни 4647.
Наши эксперименты показали, что ΟΥΚΙ 20039 индуцирует интенсивный тремор у мыши при дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно, который продолжается 30-60 мин и достигает максимума между 4 и 8 мин. Механизм действия ΟΥΚΙ 20039 не вполне понятен, но его структурное сходство с ΕΟΝ-954, другим треморогенным веществом, предполагает вовлечение нисходящих допаминергических и серотонинэргических систем (Мокапакитаг, К.Р., Оапди1у, Ώ.Κ., 1989; Вгаш Ке§. Ви11. 22: 191-5).
Тремор, индуцированный ΟΥΚΙ 20039, может дозозависимо ингибироваться расслабляющими мышцы лекарственными средствами с различными механизмами действия; поэтому данный метод пригоден для сравнения эффективности действия лекарственных средств-миорелаксантов. Применение модели было обосновано посредством использования нескольких разных расслабляющих мышцы лекарственных средств, используемых в клинической практике (табл. 1). Все они проявляли дозозависимый ингибирующий эффект, который хорошо коррелировал с клинической эффективностью антиспастического действия мышечных релаксантов.
Цель наших экспериментов состояла в том, чтобы выяснить, зависит ли эффект толперизона от совместного применения с декстрометорфаном. Для выяснения этого вопроса мы выбрали низкую дозу декстрометорфана, в которой он сам по себе не ингибирует тремор, индуцированный ΟΥΚΙ 20039.
Таблица 1
| Мышечный релаксант | Эффективность ингибирования тремора Εϋ5ο (мг/кг, внутрибрюшинно) |
| Толперизон | 60,0 |
| Еперизон | 51,8 |
| Тизанидин | 0,73 |
| Баклофен | 9,1 |
| Мефенезин | 81,5 |
| Зоксазоламин | 27,4 |
| Диазепам | 0,94 |
| Афлоквалон | ид |
| Карисопродол | 128,8 |
| Мемантин | 20,5 |
Дозы различных лекарственных средств-миорелаксантов, вызывающие 50% ингибирование тремо
- 2 007732 ра (введение внутрибрюшинно, предварительная обработка 15 мин).
Табл. 2 и 3 четко демонстрируют, что декстрометорфан, использованный для тестирования в разных дозах, значительно увеличивает эффект различных доз толперизона.
Декстрометорфан, применяемый за 15 мин до введения СУК1 20039, внутрибрюшинно, вызывал дозозависимое ингибирование тремора с ΕΌ50, равным 24,4 мг/кг. 10-минутная предобработка 10 мг/кг декстрометорфана не приводила к значительному ингибированию тремора, но значительно увеличивала ингибирующее действие толперизона, применяемого в количестве 40 или 60 мг/кг (табл. 3.). Величина ΕΌ50 для одного толперизона, ингибирующего тремор, была 55,0±7,2 мг/кг, в то время как при комбинировании с декстрометорфаном в пропорции 5:1 его ΕΌ50 было равно 33,0±0,7 мг/кг. При соотношении компонентов 10:1 ΕΌ50 было равно 26,6±4,7 мг/кг, в то время как при соотношении 20:1 ΕΌ50 для толперизона было равно 34,4±6,8 мг/кг.
Таблица 2
| Толперизон (мг/кг, внутрибрюшинно) | Декстрометорфан (мг/кг, внутрибрюшинно) | Ингибирование тремора (%) | Стандартная ошибка | Р |
| 60 | 0 | 48,3 | 7,4 | |
| 60 | 3 | 76,7 | 7,0 | 0,00165 |
| 60 | 6 | 79,6 | 4,8 | 0,000878 |
| 60 | 12 | 84,2 | 3,4 | 0,000265 |
Ингибирующее действие на тремор толперизона самого по себе, взятого в количестве 60 мг/кг, и толперизона в присутствии декстрометорфана при различных соотношениях компонентов (20:1, 10:1 и 5:1). Декстрометорфан значительно увеличивает эффект толперизона (р=0,00045; ΑΝΟνΑ). При тестировании (апостериорное вычисление, многоранговый критерий Дункана) сравнивали результат каждой группы, обработанной комбинацией декстрометорфан-толперизон, с результатом группы, обработанной соответствующей дозой одного толперизона.
Таблица 3
| Обработка (внутрибрюшинно) | Ингибирование тремора (контроль %) | N | |
| Среднее значение | Стандартная ошибка | ||
| 10 мг/кг декстрометорфан | 8 | 7 | 20 |
| 40 мг/кг толперизон | 27 | 6 | 20 |
| 40 мг/кг толперизон+ 10 мг/кг декстрометорфан | 59 | 3 | 20 |
| 60 мг/кг толперизон | 48 | 7 | 10 |
| 60 мг/кг толперизон + 10 мг/кг декстрометорфан | 79 | 6 | 10 |
Увеличение эффективности толперизона, 40 и 60 мг/кг, при совместном применении с 10 мг/кг декстрометорфана, который сам по себе неэффективен. Декстрометорфан (10 мг/кг) значительно увеличивал эффективность толперизона, взятого в количестве 40 и 60 мг/кг (р<0,001 и р<0,01).
Ингибирование рефлексов спинного мозга ίη νίίτο.
Наши эксперименты были проведены в соответствии с методами, описанными Отсука и Кониши (О18ика апб КошкЫ, №Ш1гс 1974. 252, 733), с незначительными модификациями (КоекЕ е1 а1., Втат Век. Ви11. 2003. 60, 81).
Толперизон или эперизон (химическое название: 2-метил-1-(4-этилфенил)-3-(1-пиперидинил)-1пропанон), который имеет похожие структуру и фармакологическое действие с толперизоном, значительно ингибировал рефлекс на препарате полурассеченного спиного мозга ίη νίίτο. Такой эксперимент проводят для тестирования активности миорелаксантов центрального действия. В тремор-тесте на эффективность лекарственных средств могут влиять метаболические и фармакокинетические факторы, поэтому для изучения фармакодинамического взаимодействия между компонентами комбинации мы использовали модель ίη νίίτο, в которой исключено вмешательство вышеназванных факторов.
Наши исследования показали, что декстрометорфан сам по себе ингибирует рефлекторную актив
- 3 007732 ность. Мы построили кривую зависимости ингибирования моносинаптического рефлекса одним декстрометорфаном и в присутствии толперизона или эперизона от дозы лекарственных средств. В контрольном исследовании мы измеряли эффект декстрометорфана при концентрациях 0,25, 0,5 и 1 мкМ. В других экспериментах мы добавляли толперизон (25 мкМ) или эперизон (20 мкМ) к перфузионному раствору, и, принимая равновесные ответы в этих условиях как контрольные, мы измеряли рефлекс-ингибирующее действие декстрометорфана. Было обнаружено, что декстрометорфан, применяемый совместно с толперизоном, в 4 раза более эффективен, чем сам по себе. Потенциирующий эффект эперизона был еще более выражен (см. табл. 4).
Мы также продемонстрировали синергический эффект при применении лекарственных средств в обратном порядке, т.е. мы измеряли эффект одного толперизона и толперизона в присутствии 0,25 мкМ декстрометорфана и сравнивали две зависимости доза-ответ (см. табл. 5).
Таблица 4
| Декстрометорфан | Декстрометорфан с 25 мкМ толперизоном | Декстрометорфан с 20 мкМ эперизоном | |||||||
| Концентрация декстрометорфана (мкМ) | Ингибирование (%) | Станд. ошибка | N | Ингибирование (%) | Станд. ошибка | N | Ингибирование (%) | Станд. ошибка | N |
| 0,25 | 20,73 | 5,27 | 5 | 36,24 | 8,51 | 5 | 56,61 | 8,49 | 4 |
| 0,5 | 36,59 | 8,71 | 5 | 59,41 | 8,06 | 5 | 77,97 | 4,67 | 4 |
| 1 | 40,94 | 20,35 | 3 | 78,22 | 0,86 | 3 | 85,09 | 3,01 | 4 |
Рефлекс-ингибирующая активность декстрометорфана самого по себе и в присутствии толперизона или эперизона. Совместное применение с толперизоном снижало значение 1С50 декстрометорфана примерно на 75% (1С50 одного декстрометорфана: 1,56 мкМ; декстрометорфана в присутствии 25 мкМ толперизона: 0,38 мкМ), то есть эффективность лекарственного средства увеличивалась в 4 раза. Различие между двумя кривыми зависимости эффекта от применяемых доз препаратов достоверное (ΑΝΟνΑ, многоранговый критерий Дункана, р=0,003259). Совместное использование с эперизоном также уменьшало значение 1С50 декстрометорфана (1С50 декстрометорфана с эперизоном: 0,19 мкМ). Отличие от контрольной кривой также достоверное (ΑΝΟνΑ, многоранговый критерий Дункана, р=0,000198).
Таблица 5
| Толперизон | с 0,25 мкМ декстрометорфаном | |||||
| Концентрация толперизона (мкМ) | Ингибирование (%) | Станд. ошибка | N | Ингибирование (%) | Станд. ошибка | N |
| 25 | 26,97 | 6,35 | 4 | 71,23 | 4,42 | 4 |
| 50 | 48,61 | 8,72 | 4 | 84,71 | 3,47 | 4 |
| 100 | 70,30 | 8,74 | 4 | - | - | - |
Рефлекс-ингибрующая активность толперизона самого по себе и в присутствии декстрометорфана. Присутствие декстрометорфана снижает 1С50 толперизона почти на 80% (1С50 одного толперизона: 52,4 мкМ; 1С50 толперизона в присутствии декстрометорфана: 11,4 мкМ; приближение сигмоидной кривой), то есть декстрометорфан увеличивает эффективность толперизона в 5 раз. Различие между двумя кривыми является достоверным (ΑΝΟνΑ, многоранговый критерий Дункана, р=0,000189).
Представленные выше результаты однозначно подтверждают наличие потенциирующего фармакодинамического взаимодействия между толперизоном и декстрометорфаном.
Изучение обезболивающих свойств.
Крысиная модель для изучения нарушения порога болевой чувствительности (аллодиния).
В наших экспериментах мы использовали модель Беннет-Хайе (С.1. ВеппеГ Υ.-Κ. Х1е, Рат 33: 87107; 1988) для тестирования действия комбинации лекарственных средств на невропатическую боль. Мы измеряли порог болевой реакции при использовании волосков фон Фрея (νοη Ргеу Й1ашеп!з), калиброванных по весу - 0,9, 1,2, 1,8, 3,6, 5,4, 6,9, 8,9, 12 и 20 г. В тех случаях, когда животное не проявляло реакции при усилии 20 г, мы принимали значение порога чувствительности равным 21 г.
В этой модели для изучения нарушения порога болевой чувствительности (аллодинии) толперизон проявлял значительный обезболивающий эффект. Декстрометорфан при использовании внутрибрюшинно дозы 10 мг/кг был практически неэффективен, когда применялся один, но при комбинированном применении он значительно увеличивал эффективность действия толперизона (табл. 6).
- 4 007732
Таблица 6
| Контроль N=8 | Декстрометорфан 10 мг/кг; N=7 | Толперизон 20 мг/кг; N=7 | Комбинация N=7 | |||||
| Пороговая величина (г) | ||||||||
| Время (мин) | среднее значение | Станд. ошибка | среднее значение | Станд. ошибка | среднее значение | Станд. ошибка | среднее значение | Станд. ошибка |
| 0 | 2,92 | 0,23 | 3,26 | 0,52 | 3,6 | 0,56 | 3,86 | 0,47 |
| 10 | 5,21 | 0,40 | 7,57 | 0,75 | 14,89 | 2,57 | 19,71 | 1,29 |
| 20 | 3,94 | 0,27 | 6,03 | 0,83 | 10,31 | 2,60 | 18,2 | 2,14 |
Противоболевой (обезболивающий) эффект толперизона, применяемого внутрибрюшинно, самого по себе и совместно с декстрометорфаном. Видна достоверная разница между группами в моменты времени 10 и 20 мин (тест ΑΝΟνΑ КгизкаБХУаШз, 0 мин: р=0,9135; 10 мин: р=0,0004; 20 мин: р=0,0024). В точке максимального эффекта (10 мин) декстрометорфан не оказывает значимого действия (р=0,07; и критерий Манна-Уитни), в то время как толперизон (р=0,0059; и - критерий Манна-Уитни) и его комбинация с декстрометорфаном (р=0,00031; и - критерий Манна-Уитни) проявляют. Эффект комбинации был значительно сильней, чем при применении одного толперизона (р=0,026; и - критерий Манна-Уитни).
Обсуждение фармакологических результатов.
Результаты тремор-теста подтвердили, что неэффективные дозы декстрометорфана способны увеличивать тремор-ингибирующую (то есть расслабляющую мышцы, антиспастическую) активность толперизона. Декстрометорфан при совместном применении с толперизоном в пропорциях от 1:19 до 1:4 значительно увеличивал эффект толперизона. Мы получили похожие результаты в нашем рефлекс-тесте ίη νίίτο; декстрометорфан в присутствии толперизона проявлял более высокую ингибирующую рефлекс активность, чем сам по себе, и тот же потенциирующий эффект был продемонстрирован при использовании лекарственных средств при обратном режиме введения.
При изучении обезболивающего действия данной комбинации в тесте с измерением нарушения порога болевой чувствительности (аллодиния) было показано, что неэффективная доза декстрометорфана значительно усиливала обезболивающий эффект толперизона. В этом случае соотношение декстрометорфана и толперизона было 1:2.
Наши исследования доказали, что существует потенциирующее взаимодействие между компонентами фармацевтической комбинации декстрометорфана с толперизоном (и с эперизоном, который имеет сходные с толперизоном структуру и фармакологическое действие) в широком диапазоне доз (пропорции от 1:2 до 1:20). Этот потенциирующий эффект больше, чем аддитивный эффект, и он может иметь большое преимущество при лечении человека.
Клинические исследования.
Клинические исследования, проведенные с небольшим числом пациентов, указывают на потенциальную терапевтическую выгоду использования комбинации толперизон:декстрометорфан в пропорции 5:1 с фиксированной дозой для лечения различных неврологических симптомов.
Наши клинические исследования были проведены на 14 пациентах с синдромом хронической боли, проявляющимся по крайней мере в течение 3 месяцев. Пациенты получали 150 мг толперизона и 30 мг декстрометорфана 3 раза в день. Продолжительность лечения варьировала от 1 до 3 недель. Комбинированное лечение привело к уменьшению боли средней и максимальной интенсивности у 12 пациентов, в то время как изменений в противоположном направлении никогда не наблюдали. Не было выявлено значительных побочных эффектов, требующих прекращения лечения.
В соответствии с отчетами самих пациентов облегчение боли наступало через несколько дней после начала лечения. Этиология включала радикулопатию, митохондриальную миопатию, диабеты и паранеопластическую полиневропатию, фибромиалгию, синдром застывшего человека (δίΤΤ-тап зупбтоте).
Согласно нашему изобретению комбинация представляет следующие преимущества.
Лечение некоторых нарушений, сопровождающихся болью или мышечной спастичностью, не обеспечивается в медицинской практике. Согласно полученным данным, отмеченным выше, комбинация толперизона и декстрометорфана с фиксированной дозой может привести к новой и более эффективной терапии в лечении нарушений, сопровождающихся болью или мышечной спастичностью.
Фармацевтическая комбинация нашего изобретения проявляет значительный антиспастическое и обезболивающее действие в тестах на животных ίη νίνο и ίη νίίτο, которое больше, чем сумма эффектов компонентов, измеренных по отдельности (то есть синергизм является сверх-аддитивным). Это указывает на то, что можно приготовить фармацевтические комбинации толперизон-декстрометорфан или эперизон-декстрометорфан, обладающие той же антиспастической эффективностью, но с более низкой метаболической нагрузкой (используя более низкие дозы), или более эффективные (при тех же дозах), чем толперизон или эперизон, когда они используются индивидуально.
Результаты тестов на животных указывают на новое показание к применению комбинации - обез
- 5 007732 боливание, которое пока не входило в число показаний к применению и толперизона, и декстрометорфана. Следовательно, комбинация может быть использована не только для лечения спастических состояний, которые не могут быть вылечены при использовании монотерапии с использованием любого из двух соединений, но также для лечения болевых синдромов с различной этиологией.
Пригодный диапазон соотношений двух компонентов зависит от метаболических свойств тестируемых видов. Пропорции комбинации могут находиться между 20:1 и 2:1, где толперизон и эперизон присутствуют в большем количестве. На людях мы получили обнадеживающие результаты при использовании комбинации толперизон-декстрометорфан в соотношении 5:1.
Декстрометорфан и толперизон (или эперизон) не проявляют несовместимости, следовательно, может быть приготовлена фармацевтическая композиция, содержащая два активных ингредиента в определенных дозах и фармацевтически приемлемые носители.
В соответствии с изобретением следующие примеры демонстрируют технологию составления нашей фармацевтической композиции.
Пример 1.
Мы гомогенизировали и гранулировали перечисленные в списке ингредиенты. Количество приготовленного гранулята является достаточным для приготовления 10 единиц в форме таблеток весом 1 г.
Декстрометорфан0,3 г
Толперизон1,5 г
Лактоза 1,05 г
Микрокристаллическая целлюлоза 0,55 г
РУР (поливинилпирролидон) 0,16 г
Стеарат магния0,4 г
ИАР (ультраамилопектин)6,4 г
Пример 2.
Мы гомогенизировали и гранулировали перечисленные в списке ингредиенты. Количество приготовленного гранулята является достаточным для приготовления 10 единиц в форме таблеток весом 1 г.
Декстрометорфан 0,15 г
Толперизон1,5 г
Лактоза 1,05г
Микрокристаллическая целлюлоза 0,55 г
РУР (поливинилпирролидон) 0,16 г
Стеарат магния0,4 г
ИАР (ультраамилопектин) 6,55 г
Пример 3.
Мы гомогенизировали и гранулировали перечисленные в списке ингредиенты. Количество приготовленного гранулята является достаточным для приготовления 10 единиц в форме таблеток весом 1,5 г.
Декстрометорфан0,3 г
Толперизон3,0 г
Лактоза 1,05 г
Микрокристаллическая целлюлоза 0,55 г
РУР (поливинилпирролидон) 0,16 г
Стеарат магния0,4 г
ИАР (ультраамилопектин)9,9 г
Пример 4.
Мы гомогенизировали и гранулировали перечисленные в списке ингредиенты. Количество приготовленного гранулята является достаточным для приготовления 10 единиц в форме таблеток весом 1 г.
| Декстрометорфан | 0,6 г |
| Толперизон | 1,5 г |
| Лактоза | 1,05 г |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0,55 г |
| РУР(поливинилпирролидон) | 0,16 г |
| Стеарат магния | 0,4 г |
| ИАР (ультраамилопектин) | 6,1 г |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения спастичности и/или боли, характеризующаяся тем, что композиция содержит терапевтически эффективное количество комбинации активных ингредиентов, представленной 70-95 мас.% вещества с формулой I, где Я представляет собой метильную или этильную- 6 007732 группу, и 5-30 мас.% декстрометорфана (химическое название: (+/-)-3-метокси-17-метилморфинан), и при необходимости фармацевтически приемлемый носитель
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой вещество с формулой I, где К представляет собой метильную группу, представлено в количестве от 80 до 90 мас.%, а декстрометорфан представлен в количестве от 10 до 20 мас.%.
- 3. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где единица композиции содержит 150 мг толперизона и 30 мг декстрометорфана в смеси с фармацевтически приемлемыми носите лями.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, предназначенная для перорального применения.
- 5. Способ лечения и/или предотвращения спастичности и/или боли, который включает введение эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0300929A HUP0300929A3 (en) | 2003-04-09 | 2003-04-09 | Analgetic and/or muscle relaxant pharmaceutical composition |
| PCT/HU2004/000032 WO2004089352A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-04-07 | Pharmaceutical combination for the treatment of spasticity and/or pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501591A1 EA200501591A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA007732B1 true EA007732B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=90001682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501591A EA007732B1 (ru) | 2003-04-09 | 2004-04-07 | Фармацевтическая комбинация для лечения мышечной спастичности и/или боли |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060199841A1 (ru) |
| EP (1) | EP1610785B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006522786A (ru) |
| AT (1) | ATE370733T1 (ru) |
| CY (1) | CY1106903T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004008440T2 (ru) |
| DK (1) | DK1610785T3 (ru) |
| EA (1) | EA007732B1 (ru) |
| ES (1) | ES2293245T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20070441T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0300929A3 (ru) |
| NO (1) | NO20055254L (ru) |
| PL (1) | PL1610785T3 (ru) |
| PT (1) | PT1610785E (ru) |
| RS (1) | RS20050738A (ru) |
| WO (1) | WO2004089352A2 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2449987C (en) * | 2001-06-07 | 2015-11-03 | Christine N. Sang | Treatment of central neuropathic pain |
| US8262942B2 (en) | 2008-02-07 | 2012-09-11 | The George Washington University | Hollow carbon nanosphere based secondary cell electrodes |
| TR201720289A2 (tr) * | 2017-12-13 | 2019-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tolperizon Ve Selektif COX-2 İnhibitörü Kombinasyonları |
| JP7169580B2 (ja) * | 2018-09-27 | 2022-11-11 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 線維症治療用医薬組成物 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5340779A (en) * | 1976-09-21 | 1978-04-13 | Nippon Kayaku Co Ltd | Optically active tolpertisone, their preparation and pharmaceuticals containting the same |
| WO1989005642A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Ferkany John W | Dextrorphan potentiator for anticonvulsant composition and method |
| WO1989005641A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Pontecorvo Michael J | Dextromethorphan potentiator for anticonvulsant composition and method |
| WO1997004780A2 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Virginia Commonwealth University | Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain |
| WO1998007447A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Algos Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain |
| WO2000059508A1 (de) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung zur oralen verabreichung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206248A (en) * | 1992-03-27 | 1993-04-27 | Smith Richard A | Method for reducing emotional lability |
| EP1634597A1 (en) * | 1994-09-22 | 2006-03-15 | Richard Alan Smith | Compositions comprising dextromethorphan and quinidine or quinine for the treatment of emotional lability |
| AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
| DE10123129A1 (de) * | 2001-05-02 | 2002-11-14 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2003
- 2003-04-09 HU HU0300929A patent/HUP0300929A3/hu unknown
-
2004
- 2004-04-07 PT PT04726223T patent/PT1610785E/pt unknown
- 2004-04-07 WO PCT/HU2004/000032 patent/WO2004089352A2/en active IP Right Grant
- 2004-04-07 US US10/551,510 patent/US20060199841A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-07 ES ES04726223T patent/ES2293245T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 EP EP04726223A patent/EP1610785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 JP JP2006506245A patent/JP2006522786A/ja not_active Withdrawn
- 2004-04-07 PL PL04726223T patent/PL1610785T3/pl unknown
- 2004-04-07 AT AT04726223T patent/ATE370733T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 RS YUP-2005/0738A patent/RS20050738A/sr unknown
- 2004-04-07 DK DK04726223T patent/DK1610785T3/da active
- 2004-04-07 DE DE602004008440T patent/DE602004008440T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 EA EA200501591A patent/EA007732B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-08 NO NO20055254A patent/NO20055254L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-25 HR HR20070441T patent/HRP20070441T3/xx unknown
- 2007-10-02 CY CY20071101259T patent/CY1106903T1/el unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5340779A (en) * | 1976-09-21 | 1978-04-13 | Nippon Kayaku Co Ltd | Optically active tolpertisone, their preparation and pharmaceuticals containting the same |
| WO1989005642A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Ferkany John W | Dextrorphan potentiator for anticonvulsant composition and method |
| WO1989005641A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Pontecorvo Michael J | Dextromethorphan potentiator for anticonvulsant composition and method |
| WO1997004780A2 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Virginia Commonwealth University | Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain |
| WO1998007447A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Algos Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain |
| WO2000059508A1 (de) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung zur oralen verabreichung |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI, Section Ch, Week 197821, Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B03, AN 1978-37512A, XP002300728 & JP 53 040779 A (NIPPON KAYAKU KK), 13 April 1978 (1978-04-13), abstract * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1610785E (pt) | 2007-09-10 |
| DK1610785T3 (da) | 2007-10-22 |
| EA200501591A1 (ru) | 2006-06-30 |
| HUP0300929A2 (hu) | 2005-02-28 |
| RS20050738A (en) | 2008-04-04 |
| HUP0300929D0 (en) | 2003-06-28 |
| DE602004008440T2 (de) | 2008-05-21 |
| NO20055254D0 (no) | 2005-11-08 |
| EP1610785A2 (en) | 2006-01-04 |
| HUP0300929A3 (en) | 2005-06-28 |
| CY1106903T1 (el) | 2012-09-26 |
| JP2006522786A (ja) | 2006-10-05 |
| WO2004089352A3 (en) | 2004-12-16 |
| ATE370733T1 (de) | 2007-09-15 |
| NO20055254L (no) | 2006-01-06 |
| ES2293245T3 (es) | 2008-03-16 |
| EP1610785B1 (en) | 2007-08-22 |
| HRP20070441T3 (en) | 2007-10-31 |
| WO2004089352A2 (en) | 2004-10-21 |
| US20060199841A1 (en) | 2006-09-07 |
| PL1610785T3 (pl) | 2008-01-31 |
| DE602004008440D1 (de) | 2007-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mathisen et al. | Effect of ketamine, an NMDA receptor inhibitor, in acute and chronic orofacial pain | |
| JP3984787B2 (ja) | 機能性及び／又は器質性痛み症候群の治療のための製薬組成物の調製のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用 | |
| KR20110057144A (ko) | 3-（3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필）-페놀과 항간질제의 약제학적 병용물 | |
| JP2008520544A (ja) | 癌関連疲労のための処置 | |
| US4590213A (en) | Anti-anxiety method | |
| Takano et al. | Antihyperalgesic effects of intrathecally administered magnesium sulfate in rats | |
| HU226555B1 (en) | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| CA2318095A1 (en) | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders | |
| EA028300B1 (ru) | Композиции, содержащие вортиоксетин и донепезил | |
| UA76753C2 (ru) | Комбинация галантамина или дезоксипеганина и агента с противовозбуждающей активностью и ее применение (варианты) для лечения наркотической или токсической зависимости | |
| Stewart et al. | Evaluation of postoperative analgesia in a rat model of incisional pain | |
| Schutz et al. | Local anaesthetic properties of ambroxol hydrochloride lozenges in view of sore throat | |
| Weinberg et al. | Cutaneous infections in the elderly: diagnosis and management | |
| JPS6110509A (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2476939A1 (en) | Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates | |
| Ventafridda et al. | Trazodone for deafferentation pain. Comparison with amitriptyline | |
| JP2872809B2 (ja) | モノシアロガングリオシドｇｍ▲下１▼またはその誘導体を含有する，パーキンソン病の治療に適する医薬組成物 | |
| EA007732B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация для лечения мышечной спастичности и/или боли | |
| US20070105940A1 (en) | Method for treating pain | |
| EP1383496B1 (en) | Treatment of fibromyalgia using pindolol | |
| NO309965B1 (no) | Oralt farmasøytisk antihostepreparat | |
| JPH03170475A (ja) | 抑うつ症治療剤 | |
| DE2250032C3 (de) | Arzneimittel auf der Basis von Lysinderivaten zur Bekämpfung der Leukopenie und zur Normalisierung der prozentualen Zusammensetzung des Leukocytenbildes | |
| JP2765698B2 (ja) | アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 | |
| EP1337265A1 (en) | Methods of treatment comprising administration of substance p |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |