EA007334B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина - Google Patents

Соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина Download PDF

Info

Publication number
EA007334B1
EA007334B1 EA200301315A EA200301315A EA007334B1 EA 007334 B1 EA007334 B1 EA 007334B1 EA 200301315 A EA200301315 A EA 200301315A EA 200301315 A EA200301315 A EA 200301315A EA 007334 B1 EA007334 B1 EA 007334B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyanomethyl
cyclohexylmethyl
compound
malonamide
ethyl
Prior art date
Application number
EA200301315A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301315A1 (ru
Inventor
Джон В. Паттерсон
Шила Ципфель
Original Assignee
Аксис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аксис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аксис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200301315A1 publication Critical patent/EA200301315A1/ru
Publication of EA007334B1 publication Critical patent/EA007334B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к селективным ингибиторам катепсина S, общей формулы (I)их фармацевтически приемлемыми солям и N-оксидам, их применению в качестве терапевтических агентов, а также к способу их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям для лечения заболеваний, связанных с активностью цистеиновой протеазы, особенно заболеваний, связанных с активностью Катепсина 8.
Область изобретения
Цистеиновые протеазы представляют собой класс пептидаз, которые характеризуются присутствием цистеинового остатка на каталитическом сайте фермента. Цистеиновые протеазы ассоциируются с нормальным разложением и действием белков. Аберрантная активность цистеиновых протеаз, например, как результат повышенной экспрессии или усиления активации, однако, может вызывать патологические последствия. В этом отношении, некоторые цистеиновые протеазы связаны со множеством заболеваний, включая артрит, мышечную дистрофию, воспаление, инвазию опухоли, гломерулонефрит, малярию, периодонтальную болезнь, метахроматическую лейкодистрофию и другие. Повышение активности Катепсина С оказывает влияние на патологию и/или симптомалогию множества болезней. Соответственно, молекулы, которые ингибируют активность протеазы Катепсина С, полезны в качестве терапевтических агентов при лечении перечисленных заболеваний.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где
X1 представляет собой -ΝΗΟζΚ/^Κ^Χ2 или -ΝΗΧ3;
X2 означает циано, -С(К7)(К8)Х3, -С(К7)(К8)СР3, -С(К7)(К8)СР2СР2К9, -СН=Н8(О)2К5,
-С(О)СРС2С(О)ХК5К5, -0(0)0(0)Ν5Κ6, -С(О)С(О)ОК5, -С(О)СН2ОК5, -0(0)ΟΗ2Ν(Κ6)802Κ5 или
-С(О)С(О)К5; где К5 является (СЦЦалкилом, (С5.1о)арил(Со.6)алкилом или (С5.ю)гетероарил(С0-б)алкилом; К6 является водородом или (С1_6)алкилом; К7 является водородом или (СЦЦалкилом, и К8 является гидрокси или К7 и К8 вместе образуют оксогруппу; К9 является водородом, галогеном, (СЦЦалкилом, (С5_ю) арил(С0.б)алкилом или (С5.ю)гетероарил(С0-б)алкилом;
X3 содержит гетеромоноциклическое кольцо, включающее от 4 до 6 атомов, являющихся членами кольца или конденсированную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 атомов, являющихся членами кольца и любой карбоциклический кетон, иминокетон или его тиокетоновое производное;
где любая алициклическая или ароматическая кольцевая система в составе К5, X2 или X3 может быть замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_6)алкила, (С^/алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного(С1_4)алкила, нитро, -Χ4ΝΚ.12Κ2, -Х41Ж12С(О)К12,
-Х4Ш|2С(О)ОР12, -Χ4ΝΚ12ϋ(Ο)ΝΚ12Κ12, -Χ4ΝΚ12Ο(ΝΚ12)ΝΚ12Κ12, -Х4ОК12, -Х48К12,
-Х4С(О)К12, -Х4ОС(О)К12, -Х4С(О)Ш|2Р12, -Χ48(Ο)2ΝΚ12Κ12, -Χ4ΝΚ128(Ο)2Κ12, -Х4Р(О)(ОК12)ОК12, -Х4ОР(О)(ОК12)ОК12, -ХШ12С(О)К13, -Х48(О)К13 и -Х48(О)2К13 и/или 1 радикалом, выбранным из -К14, -Х4ОК14, -Х48К14, -Х48(О)К14, -Х48(О)2К14, -Х4С(О)К14, -Х4С(О)ОК14, -Х4ОС(О)К14, -Χ4ΝΚ14Κ2, -ХШ12С(О)К14, -Х4Ш|2С(О)ОР14, -Х4С(О)Ш|2Р12, -Χ48(Ο)2ΝΚ14Κ12, -Χ4ΝΚ128(Ο)2Κ14,
-Х4С(О)ОК12,
-Χ4ΝΚ120(0)ΝΚ14Κ12 и -Χ4ΝΚ12Ο(ΝΚ12)ΝΚ.14Κ12, где X4 означает связь или (С1_6)алкил; К12 каждый раз независимо является водородом, (С1_6)алкилом или галогензамещенным(С1.6)алкилом; К13 означает (С1_6) алкил или галогензамещенный (С1_6)алкил; и К14 означает (С3до)циклоалкил(С0.6)алкил, гетеро(С3.ю)циклоалкил(С0.3)алкил, (С6-ю)арил(С0-б)алкил, гетеро(С5.1о)арил(Со.6)алкил, (С9.ю)бициклоарил(С0-б)алкил или гетеро(С8.1о)бициклоарил(С0.6)алкил;
К1 представляет собой водород, галоген или (С1_6)алкил, и К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, -Χ4ΝΚ12Κ12, -Χ4ΝΚ120(0)Κ12, -Х4Ш|2С(О)ОР12, -Χ4ΝΚ12ϋ(Ο)ΝΚ12Κ12, -Χ4ΝΚ12Ο(ΝΚ12)ΝΚ12Κ12, -Х4ОК12, -Х48К12, -Х4С(О)ОК12, -Х4С(О)К12, -Х4ОС(О)К12, -Х4С(О)Ш|2Р12, -Χ48(Ο)2ΝΚ12Κ12, -Χ4ΝΚ128(Ο)2Κ12, -Х4Р(О)(ОК12)ОК12, -Х4ОР(О)(ОК12)ОК12, -ХШ12С(О)К13, -Х48(О)К13, -Х48(О)2К13, -К14, -Х4ОК14, -Х48К14, -Х48(О)К14, -Х48(О)2К14, -Х4С(О)К14, -Х4С(О)ОК14, -Х4ОС(О)К14, -Χ4ΝΚ14Κ12, -ХШ12С(О)К14, -Х4Ш|2С(О)ОР14, -Х4С(О)№'¥2, -Χ48(Ο)2ΝΚ14Κ12, -Χ4ΝΚ128(Ο)2Κ14, -Χ4ΝΚ120(0)ΝΚ14Κ12 и -Χ4ΝΚ12Ο(ΝΚ12)ΝΚ.14Κ12, где X4, К12, К13 и К14 имеют значения определенные вы-χ4νκ12κ12, ше; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому оба К1 и К2 присоединены, образуют (С3.8) циклоалкилен или (С3.8)гетероциклоалкилен; где любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен в составе К2 является необязательно замещенным 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1_6)алкила, (С1_6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного(С!.4)алкила, нитро, -Χ4ΝΚ12Κ12, -ХШ12С(О)К12, -Χ4ΝΚ120(Ο)ΟΚ12, -Χ4ΝΚ120(0)ΝΚ12Κ12,
-Χ4ΝΚ12Ο(ΝΚ12)ΝΚ12Κ12, -Х4ОК12, -Х48К12, -Х4С(О)ОК12, -Х4С(О)К12, -Х4ОС(О)К12, -Χ40(0)ΝΚ12Κ12,
-Χ48(Ο)2ΝΚ12Κ12, -Χ4ΝΚ128(Ο)2Κ12, -Х4Р(О)(ОК12)ОК12, -Х4ОР(О)(ОК12)ОК12, -ХШ12С(О)К13, -Х48(О)К13,
-Х48(О)2К13 и -Х4С(О)К13, где X4, К12 и К13 имеют значения определенные выше;
Я3 представляет собой -С(Я6)(Я6)Х5, где Я6 имеет значения определенные выше, и X5 выбирают из -ХХ'Я'Я'/ -Х4К1Я12С(О)Я12, -Х4ЫЯ12С(О)ОЯ12, -Х'\Я С(О)\Я Я . -Х4\Я'С(\Я;)\Я;Я;. -Х4ОЯ12, -Х48Я12, -Х4С(О)ОЯ12, -Х4С(О)Я12, -Х4ОС(О)Я12, -Х4С(О)ЫЯ12Я12, -Х48(О)2МЯ12Я12, Х4ЫЯ128(О)2Я12, -Х4Р(О)(ОЯ12)ОЯ12, -Х4Я12, -Х4ОР(О)(ОЯ12)ОЯ12, -Х4С(О)Я13, -ХШ12С(О)Я13, -Х48(О)Я13 и -Х48(О)2Я13, -Я14, -Х4ОЯ14, -Х48Я14, -Х48(О)Я14, -Х48(О)2Я14, -Х4С(О)Я14, -Х4С(О)ОЯ14, -Х4ОС(О)Я14, -ХХ1ГК/ -Х4\Я'С(О)Я\ -Х4\Я'С(О)ОЯ 4, -Х4С(О)ПЯ14Я12, -Х48(О)2МЯ14Я12, -Х41ЧЯ128(О)2Я14, -Х4ПЯ12С(О)ПЯ14Я12 и -Х4ПЯ12С(ПЯ12)ПЯ14Я12, где Х4, Я12, Я13 и Я14 имеют значения определенные выше;
Я4 означает -ЫЯ6Я6, -ΝΚ/Я14. -ПЯ6Я15 или -ПЯ5Х5С(О)Я14, где Я6, Х5 и Я14 имеют значения, которые приведены выше, и Я15 означает водород, -(С1-6)алкил или -Х5ОЯ6, где Х5 имеет значения определенные выше; или Я6 и Я15 вместе с атомом азота, к которому Я6 и Я15 присоединены, образуют гетеро(С3-1о) циклоалкил, гетеро(С5-10)арил или гетеро(С8-10)бициклоарил;
где любая алициклическая или ароматическая кольцевая система в составе Я3 и Я4 может быть дополнительно замещена 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного(С1-4)алкила, нитро, -Х4ПЯ12Я12, -Х4ПЯ12С(О)Я12, -Х4ПЯ12С(О)ОЯ12, -Х4\ЯС‘(О)\Я1Х. -Х4\Я';С(\Я';)\Я';Я';. -Х4ОЯ12, -Х48Я12, -Х4С(О)ОЯ12, -Х4С(О)Я12, -Х4ОС(О)Я12, -Х4С(О)К1Я12Я12, -Х48(О)2МЯ12Я12, -ХШ128(О)2Я12, -Х4Р(О)(ОЯ12)ОЯ12, -Х4ОР(О)(ОЯ12)ОЯ12, -Х4МЯ12С(О)Я13, -Х48(О)Я13, -Х4С(О)Я13 и -Х48(О)2Я13 и/или 1 радикалом, выбранным из -Я14, -Х4ОЯ14, -Х48Я14, -Х48(О)Я4, -Х48(О)2Я14, -Х4С(О)Я14, -Х4С(О)ОЯ14, -Х4ОС(О)Я14, -ХАЯХ, -Х41ЧЯ12С(О)Я14, -Х4К1Я12С(О)ОЯ14, -Х4С(О)ЫЯ14Я12, -Х 48(О)2ЫЯ14Я12, -ХШ128(О)2Я14, -Х4ЫЯ12С(О)ПЯ14Я12 и -Х4ПЯ12С(ПЯ12)ПЯ14Я12; и любой алифатический остаток в составе Я3 и Я4 может быть замещен дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из циано, галогена, нитро, -№Я12Я12, -ПЯ12С(О)Я12, -МЯ12С(О)ОЯ12, -\Я';С(О)\Я';Я'/ -\Я';С(\Я';)\Я';Я';. -ОЯ12, -8Я12, -С(О)ОЯ12, -С(О)Я12, -ОС(О)Я12, -С(О)К1Я12Я12, -8(О);\ЯЯ. -ХИ»)).-!!/ -Р(О)(ОЯ12)ОЯ12, -ОР(О)(ОЯ12)ОЯ12, -\Я'С(О)Я / -8(О)Я13 и -8(О)2Я13; где Х4, Я12, Я13 и Я14 имеют значения определенные выше;
при условии, что только одна бициклическая кольцевая структура присутствует в Я3 или Я4; и Ν оксидные производные, производные пролекарств, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси этих изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их Ν-оксидные производные, производные пролекарств, защищенные производные, индиви дуальные изомеры и смеси этих изомеров.
Вторым аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или Ν-оксидное производное, индивидуальный изомер или смесь указанных изомеров или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или более соответствующих наполнителей.
Третьим аспектом изобретения является способ лечения заболеваний у животных, в котором ингибирование Катепсина 8 может предотвращать, ингибировать или уменьшать патологию и/или симптоматологию заболевания, который включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или Ν-оксидного производного, индивидуального изомера или смеси его изомеров; или его фармацевтически приемлемой соли.
Четвертым аспектом изобретения являются способы получения соединений формулы I и Ν оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей этих изомеров; и их фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иное, следующие термины, использованные в описании и формуле изобретения, приведенные для их раскрытия, имеют указанные ниже значения.
Термин алициклический означает остаток, характеризующийся расположением в нем атомов углерода в виде закрытых неароматических кольцевых структур, имеющих свойства, схожие со свойствами алифатических углеводородов, которые могут быть насыщенными или частично ненасыщенными с двумя или более двойными или тройными связями.
Термин алифатический означает остаток, характеризующийся линейным или разветвленным цепочечным расположением входящих в него атомов углерода, и он может быть насыщенным или частично ненасыщенным с двумя или более двойными или тройными связями.
Термин алкил представленный как таковой, означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С1-6)алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2пропинил, и им подобные). Алкил, представленный вместе с другим радикалом (например, как в арилалкиле) означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов или, когда нет указания на атомы, означает связь (например, (С6-10)арил(С0-3)алкил включает фенил, бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, и им подобные).
- 2 007334
Термин алкилен, если не указано иное, означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический, двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С1-6)алкилен включает метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), триметилен (-СН2СН2СН2-), тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2-), 2-бутенилен (-СН2СН=СНСН2-), 2-метилтетраметилен (-СН2СН(СН3)
СН2СН2-), пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2-) и им подобные).
Термин алкилиден означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С1-6)алкилиден включает метилиден (=СН2), этилиден (=СНСН3), изопропилиден (=С(СН3)2), пропилиден (=СНСН2СН3), аллилиден (=СН-СН=СН2), и им подобные).
Термин амино означает радикал -ΝΉ2. Если не указано иное, соединения изобретения, содержащие остаток аминогруппы, включают их защищенные производные. Соответствующие защитные группы для остатков аминогруппы включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные.
Определение животное включает людей, млекопитающих, помимо человека, (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей, и им подобных) и немлекопитающих (например, птиц, и им подобных).
Термин ароматический означает остаток, в котором составляющие его атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в кольцевой системе имеют §р2 гибридизацию и общее число к электронов равно 4п+2.
Термин арил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую кольцевую систему, содержащую общее указанное число атомов углерода в кольце, где каждое кольцо содержит 6 кольцевых атомов углерода и является ароматическим или в случае конденсации со вторым кольцом образует ароматическую кольцевую систему. Например, необязательно замещенный (С6-10)арил, как использовано в настоящем изобретении, включает, но без ограничения, бифенил-2-ил, 2-бромфенил, 2бромкарбонилфенил, 2-бром-5-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-карбамоилфенил, 4-карбокси-2-нитрофенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлоркарбонилфенил, 4-хлоркарбонилфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2хлор-6-фторфенил, 4-хлор-2-нитрофенил, 6-хлор-2-нитрофенил, 2,6-дибромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-дифторметоксифенил, 3,5-диметилфенил, 2-этоксикарбонилфенил, 2фторфенил, 2-иодфенил, 4-изопропилфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, 5-метил-2-нитрофенил, 4-метилсульфонилфенил, нафт-2-ил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, фенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-трифторметилсульфанилфенил, 4-трифторметилсульфанилфенил и им подобные. Необязательно замещенный (С6-10)арил как использовано в настоящем изобретении, включает 3-ацетилфенил, 3-трет-бутоксикарбониламинометилфенил, бифенил-4-ил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3метоксифенил, нафт-2-ил, 3-феноксифенил, фенил, и им подобные.
Термин бициклоарил означает бициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число атомов углерода в кольце, где кольца связаны друг с другом простой связью или сконденсированы и по крайней мере одно кольцо, составляющее систему, является ароматическим и любым карбоциклическим кетоном, тиокетоном или их иминокетоновым производным (например, (С9-10)бициклоарил включает циклогексилфенил, 1,2-дигидронафтил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил, инденил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, и им подобные).
Термин карбамоил означает радикал -С.'(ОАН2. Если не указано иное, соединения изобретения, содержащие карбамоильные остатки, включают их защищенные производные. Соответствующие защитные группы для карбамоильного остатка включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, и им подобные, и оба незащищенное и защищенное производные, находятся в рамках настоящего изобретения.
Термин производное карбоциклического кетона означает производное, содержащее остаток -С(О)-.
Термин карбокси означает радикал -С(О)ОН. Если не указано иное, соединения настоящего изобретения, содержащие карбоксильные остатки, включают их защищенные производные. Соответствующие защитные группы для карбоксильных остатков включают бензил, трет-бутил и им подобные.
Термин циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число атомов углерода в кольце и любой карбоциклический кетон, тиокетон или их иминокетоновое производное (например, (С3-10)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2,2,2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2,2,1]гепт-1-ил и им подобные).
Термин циклоалкилен означает двухвалентную насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую кольцевую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую определенное число атомов углерода в кольце и любой карбоциклический кетон, тиокетон или их иминокетоновое производное. Например, в случае, когда Я1 и Я2 вместе с атомом углерода, к которому оба Я1 и Я2 присоединены, образуют (С3-8)циклоалкилен, включают, без ограничения, следующие соединения:
- 3 007334
Термин заболевание, в частности, включает любое болезненное состояние животного или части его тела и болезненное состояние, которое может быть вызвано или случилось во время медицинской или ветеринарной терапии, примененной к такому животному, то есть побочные эффекты такой терапии.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
Термин галогензамещенный алкил, в качестве отдельной группы или части большой группы, означает алкил, замещенный с помощью одного или более атомов галогена, как эти термины, определены в настоящем изобретеним. Галогензамещенный алкил включает галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, пергалогеналкил и им подобные (например, галогензамещенный (С1_з)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор1,1 -дихлорэтил, и им подобные).
Термин гетероатомный остаток включает -Ν=, -ΝΚ-, -Ο-, -8- или -8(Ο)2-, где К является водородом, (С1_б)алкилом или защитной группой.
Термин гетероциклоалкилен означает циклоалкилен, как он определен в настоящем изобретении, при условии, что один или более указанных атомов углерода в кольце, замещены на гетероатомный остаток, выбранный из -Ν=, -ΝΚ-, -Ο-, -8- или -8(Ο)2-, где К является водородом или (СхДалкилом. Например, в случае, когда К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому оба К1 и К2 присоединены, образуют гетеро(Сз_8)циклоалкил, он включает, без ограничения, следующие соединения:
где К является водородом, (С1_б)алкилом или защитной группой.
Термин гетероарил означает арил, как он определен в настоящем изобретении, при условии, что один или более указанных атомов углерода в кольце замещены на гетероатомный остаток, выбранный из -Ν=, -ΝΚ-, -О- или -8-, где К означает водород, (С1_б)алкил, защитную группу или представляет собой свободную валентность, которая служит как место присоединения к атому азота в кольце и каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов в кольце. Например, необязательно замещенный гетеро(С5_ю)арил, как использовано в настоящем изобретении, включает, но без ограничения, 4-амино-2-гидроксипиримидин-5ил, бензотиазол-2-ил, 1Н-бензоимидазол-2-ил, 2-бромпирид-5-ил, 5-бромпирид-2-ил, 4-карбамоилтиазол2-ил, З-карбоксипирид-4-ил, 5-карбокси-2,6-диметилпирид-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 5-этокси2,6-диметилпирид-З-ил, 5-фтор-6-гидроксипиримидин-4-ил, фур-2-ил, фур-3-ил, 5-гидрокси-4,6диметилпирид-3-ил, 8-гидрокси-5,7-диметилхинолин-2-ил, 5-гидроксиметилизоксазол-З-ил, 3-гидрокси6-метилпирид-2-ил, З-гидроксипирид-2-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1Н-индол-3-ил, изотиазол-4-ил, изоксазол-4-ил, 2-метилфур-3-ил, 5-метилфур-2-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 5-метил-ЗНимидазол-4-ил, 5-метилизоксазол-З-ил, 5-метил-2Н-пиразол-3-ил, 3-метилпирид-2-ил, 4-метилпирид-2ил, 5-метилпирид-2-ил, 6-метилпирид-2-ил, 2-метилпирид-З-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 5-нитропирид-2-ил, 2Н-пиразол-3-ил, ЗН-пиразол-4-ил, пиридазин-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 5-пирид-З-ил2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1 Н-пиррол-3-ил, хинолин-2-ил, 1Н-тетразол5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, 2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил, 5трифторметилпирид-2-ил и им подобные. Подходящие защитные группы включают третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и им подобные. Необязательно замещенный гетеро(С5.ю)арил, как использовано в настоящем изобретении для определения К4 включает бензофур-2-ил, фур-2-ил, фур-3-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, хинол-2-ил, хинол-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил и им подобные.
Термин гетеробициклоарил означает бициклоарил, как определено в настоящем изобретении, при условии, что один или более указанных атомов углерода в кольце замещены на гетероатомный остаток, выбранный из -Ν=, -ΝΚ-, -О- или -8-, где К является водородом, (С1_б)алкилом, защитной группой или свободной валентностью, которая служит как место присоединения к атому азота в кольце и любой карбоциклический кетон, тиокетон или их иминокетоновое производное. Например, необязательно замещенный гетеро(С8-ю)бициклоарил, как использовано в настоящем изобретении, включает, без ограничения, 2-амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6-ил и им подобные. Вообще, термин гетеробициклоарил как использовано в настоящем изобретении, включает, например, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 3,4-дигидро-2Н[1,8]нафтиридинил, 3,4-дигидро-2Н-хинолинил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-хиназолинил, 1,2,3,4,5,6гексагидро[2,2']бипиридинилил, 3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил и им подобные.
-4007334
Термин гетероциклоалкил означает циклоалкил, как определено в настоящем изобретении, при условии, что один или более указанных атомов углерода в кольце замещены на гетероатомный остаток, выбранный из -Ν=, -ΝΚ-, -О- или -8-, где К означает водород, (С1-6)алкил, защитную группу или свободную валентность, которая служит как место присоединения к атому азота в кольце и любой карбоциклический кетон, тиокетон или их иминокетоновое производное (например, термин гетеро(С5-1о)циклоалкил включает имидазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил и им подобные). Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил, и им подобные. Как незащищенное, так и защищенное производные входят в рамки изобретения.
Термин гидрокси означает радикал -ОН. Если не указано иное, соединения настоящего изобретения, содержащие гидроксильные радикалы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидроксильного остатка включают бензил и им подобные.
Термин иминокетоновое производное означает производное, содержащее остаток -Ο(ΝΚ)-, где К является водородом или (С1-6)алкилом.
Термин изомеры означает соединения формулы I, имеющие идентичную молекулярную формулу, но отличающиеся по природе или последовательности связывания их атомов или по расположению атомов в пространстве. Изомеры, которые отличны по расположению их атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг по отношению к другу, называются диастереоизомерами и стереоизомеры, которые являются точным зеркальным отображением, называются энантиомерами или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями называется хиральным центром. Соединение с одним хиральным центром, имеющее две энантиомерных формы с противоположной хиральностью, называется рацемической смесью. Соединение, которое имеет более, чем один хиральный центр, имеет 2П-1 энантиомерных пар, где η определяет число хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать как в виде отдельных диастереоизомеров, так и в виде смеси диастереоизомеров, которая называется диастереоизомерной смесью. Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован с помощью абсолютной конфигурации этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры, характеризуются с помощью абсолютной конфигурации их хиральных центров, и они описываются с помощью К- и 8- последовательностей, в соответствии с правилами, установленными Сайп, 1пдо1б и Рге1од. Определения для стереохимической номенклатуры, способы определения стереохимии и разделение стереоизомеров хорошо известны из уровня техники (например, см. Лбгапееб Огдашс СйешщЦу, 41Н ебйюп, Магсй, 1еггу. До1т XVНеу & 8оп§, Νο\ν Уогк, 1992). Ясно, что все названия соединений формулы I и их иллюстрации, приведенные в настоящем изобретении, включают все возможные стереоизомеры, которые охватываются изобретением. Так, например, название Ν-[1-(1 -бензилкарбамоилметаноил)пропил]-4-морфолин-4-ил-4-оксо-2-фенилметансульфонилметилбутирамид означает, что он включает №[(8)-1-(1-бензилкарбамоилметаноил)пропил]-4морфолин-4-ил-4-оксо-2-фенилметансульфонилметилбутирамид и Ν-[(Κ)-1 -(1-бензилкарбамоилметаноил)пропил]-4-морфолин-4-ил-4-оксо-2-фенилметансульфонилметилбутирамид и любую смесь, рацемическую или другую.
Термин производное кетона означает, производное, содержащее остаток -С(О)-. Например, в настоящем изобретении X3 может быть 2-ацетоксиазетидин-3-илом. Карбоциклическое производное кетона указанного примера X3 может быть 2-ацетокси-4-оксоазетидин-3-илом (см. табл. 3, С32).
Термин нитро означает радикал -ΝΟ2.
Термин необязательный или необязательно означает, что последовательно описанное событие или обстоятельство может произойти или не произойти, и, что описание включает ссылки, где событие или обстоятельство случается и ссылки, где это отсутствует. Например, фраза где любая алициклическая или ароматическая кольцевая система в составе К3 и К4 может быть замещена дополнительно 1-5 радикалами означает, что К3 и К4 могут быть замещены или не замещены, для того чтобы войти в рамки изобретения.
Термин оксоалкил означает радикал алкил, как он определен выше, где один из общего числа атомов углерода, замещен на кислородную группу (-О-), например, оксо(С2-6)алкил включает метоксиметил, и так далее.
Термин Ν-оксидные производные означает производные соединения формулы I, в которых атомы азота находятся в окисленном состоянии (то есть О-Ν) и которые обладают желательной фармакологической активностью.
Термин патология болезни означает сущность природы, причины и развитие болезни, так же как структурные и функциональные изменения, которые следуют из процессов, протекающих во время болезни.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что он является полезным при получении фармацевтической композиции, а именно, как правило, является безопасным, нетоксичным и биологически
- 5 007334 или как-нибудь иначе желательным и включает то, что является приемлемым для использования в ветеринарии и в фармацевтике для человека.
Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли соединений формулы I, которые являются фармацевтически приемлемыми, в том смысле как это определено выше, и которые обладают желательной фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислотная, энантовая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, маделевая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, η-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло [2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептановая кислота, 4,4'-метиленбис(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные.
Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут быть образованы, когда имеющиеся кислотные протоны являются способными к взаимодействию с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Νметилглюкамин и им подобные.
Термин пролекарство означает соединение, которое является способным к превращению ίη νΐνο за счет метаболизма, (например, с помощью гидролиза) в соединение формулы I. Например, эфир соединения формулы I, содержащий гидроксигруппу может быть преобразован путем гидролиза ίη νΐνο в исходную молекулу. Альтернативно, эфир соединения формулы I, содержащий карбоксильную группу, может быть преобразован путем гидролиза ίη νΐνο в исходную молекулу. Подходящими эфирами простые соединения формулы I, содержащими гидроксильную группу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-Ь-гидроксинафтоаты, гентизаты, изэтионаты, ди-η-толуолтартраты, метансульфонаты, этаносульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Подходящими эфирами соединений формулы I, содержащими карбоксильную группу, являются например те, которые описаны у Е.Т ЬеттеЬег, Эгид Ме1аЬ. Кек., 1987, 18, р. 379. Особенно полезный класс эфиров соединений формулы I, содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислотных остатков, выбранных из тех, которые описаны у Вшчбдаагб е1 а1., 1. Меб. СНет.. 1989, 32, р. 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)бензоаты, например, диалкиламинометилбензоаты, где две алкильные группы могут быть объединены вместе и/или разделены с помощью атома кислорода или с помощью необязательно замещенного атома азота, например, алкилированного атома азота, главным образом (морфолинометил)бензоаты, например, 3-или 4-(морфолинометил)бензоаты и (4-алкилпиперазин-1ил)бензоаты, например, 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.
Термин защищенные производные означает производные соединений формулы I, в которых реакционноспособная группа или группы блокированы защитными группами. Защищенные производные соединений формулы I являются полезными для получения соединений формулы I, или они сами могут быть активными ингибиторами Катепсина 8. Полный список соответствующих защитных групп может быть найден в книге Т.№. Ошене, Рго1ес1тд Огоирк ίη Огдаше 8уп1йск1к, 3гб сП1Поп, Ιοίιη №йеу & 8οηκ, Шс. 1999.
Термин терапевтически эффективное количество означает, что количество, которое, вводят животному для лечения заболевания, является достаточным для воздействия на такое заболевание.
Термин тиокетоновое производное означает производное, содержащее остаток -С(8)-.
Термин лечение или обработка означает любое введение соединения настоящего изобретения и включает:
(1) профилактику болезни от ее появления у животного, которое может быть предрасположено к болезни, но еще не испытывает ее, или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания, (2) ингибирование болезни у животного, которое испытывает или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания (то есть предотвращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или (3) снижение признаков болезни у животного, которое испытывает или демонстрирует патологию или симптоматологию патологических изменений (то есть прекращение патологии и/или симптоматологии).
- 6 007334
Номенклатура
Соединения формулы I, промежуточные соединения и исходные продукты, использованные для их получения, названы в соответствии с ШРАС требованиями по определению номенклатуры, в которой характеристические группы имеют сниженный приоритет для определения, по сравнению с основной группой, такой как: кислоты, сложные эфиры, амиды, и т.д. Альтернативно, соединения называют в соответствии с ΑιιίοΝοητ 4.0 (Βείΐδΐείη 1п1огтайоп 8уДет§, 1пс.). Например, соединение формулы I, где X1 12 2 12 2 3 является -ИНС(К. )(К )Х (К и К каждый является водородом), X является циано, К является циклогексилметилом, и К4 является фениламино; то есть соединение, имеющее следующую структуру:
называют И-цианометил-2-циклогексилметил-]\Г-фенилмалонамид.
Присутствующие предпочтительные воплощения
В то время как самое широкое определение изобретения сформулировано в разделе «Сущность изобретения», некоторые аспекты изобретения являются предпочтительными. Например, X1 означает -ΝΚχκ/χΐήΧ2 или -ΝΗΧ3; X2 означает циано, -С(О)Х3, -С(О)СЕ3, -С(О)СР2СР2К9, -СН=СН8(О)2К5, -С(О)СР2С(О)ХК5К5, -С(О)С(О)ХК5К6, -С(О)С(О)ОК5, -С(О)СН2ОК5, -С(О)СН2Х(К6)8О2К5 или
-С(О)С(О)К5; где К5 и К6 имеют значения определенные выше; X3 содержит гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 4 до 6 атомов, являющихся членами кольца или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 атомов в кольце и любой карбоциклический кетон, иминокетон или его тиокетоновое производное; где любая алициклическая или ароматическая кольцевая система в составе К5, X2 или X3 может быть замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила или -Х5ОС(О)К12 и/или 1 радикалом, выбранным из -К14, -Х4С(О)К14 или -Х4ОС(О)К14; где X4, К12 и К14 имеют значения, определенные выше; К1 означает водород или (С1_б)алкил, и К2 означает водород, -^ОК12, (С5_ю)гетероарил(Со-б)алкил, (С5_ю)арил(Со-б)алкил, (С5_ю)циклоалкил (Со-б)алкил, (С5-ю)гетероциклоалкил(Со-б)алкил или (С1_б)алкил; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому оба К1 и К2 присоединены, образуют (С3_8)циклоалкилен или (С3_8)гетероциклоалкилен; где любой гетероарил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилен или гетероциклоалкилен в составе К2 является необязательно замещенным 1-3 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила и гидрокси; К3 является -СН2Х5, где X5 в каждом случае независимо выбирают из -Х48К12, -Χ4ε(Ο)ΝΚ12Κ12, -Х48(О)2К13, -Х4С(О)К13, -Х48К14, -Х4К12, -К14, -Х48(О)2К14, -Х4С(О)К14, -Χ4ε(Ο)ΝΚ14Κ12, где X4, К12, К13 и К14 имеют значения определенные выше; К4 означает -ΝΚ6Κ6, -ΝΚ6Κ14, -ΝΚ6Κ15 или -ΝΚ6Χ5ϋ(Ο)Κ14, где К6, X5 и К14 имеют значения, определенные выше, и К15 означает водород, -(С1.6)алкил или -Х5ОК6, где X5 имеет значения, указанные выше; или К6 и К15 вместе с атомом азота, к которому К6 и К15 присоединены, образуют гетеро(С3.ю)циклоалкил, гетеро(С5.ю)арил или гетеро(С8_|о)бициклоарил; где любая алициклическая или ароматическая кольцевая система в составе К3 и К4 может быть замещена дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из (С1_б)алкила, циано, галогена, нитро, галогензамещенного(С1.4)алкила, -^ОК12, -Х4С(О)ОК12, -Х4С(О)К13, -Χ4ε(Ο)ΝΚ12Κ12, -Χ4ΝΚ128(Ο)2Κ12 и/или 1 радикалом, выбранным из -К14, -Х4ОК14 и -Χ4ϋ(Ο)ΝΚ14Κ12; любой алифатический остаток в составе К3 и К4 может быть замещен дополнительно 1-5 радикалами, независимо выбранными из циано; где X4, К12, К13 и К14 имеют значения, указанные выше; при условии, что присутствует только одна бициклическая кольцевая структура в составе К3 или К4.
В частности, X1 является -ΝΗΟ(Κ1)(Κ2)Χ2 или -ΝΗΧ3; X2 означает пиано, -С(О)Х3, -СР3, -СР2СР3, (Е)-2-бензолсульфонилвинил, 2-диметилкарбамоил-2,2-дифторацетил, 1-бензилкарбамоилметаноил, 1бензилокси(оксалил), 2-бензилоксиацетил, 2-бензолсульфониламиноэтаноил или 2-оксо-2-фенилэтаноил; X3 означает 1Н-бензоимидазол-2-ил, пиримидин-2-ил, бензооксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, пиридазин3-ил, 3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-этил-[1,2,4] оксадиазол-5-ил, 2-метил-4-оксотетрагидрофуран-3ил, 2-этил-4-оксотетрагидрофуран-3-ил, 4-оксо-1-(1-фенилметаноил)пирролидин-3-ил или (8)-2ацетокси-4-оксоазетидин-З-ил; К1 означает водород или метил, и К2 означает водород, метоксиметил, (С1_б)алкил, фенэтил, тиофен-2-ил или 5-метилфуран-2-ил, или (и) К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому оба К1 и К2 присоединены, образуют циклопропилен, тетрагидропиран-4-илен или метилпиперидин-4-илен.
Более предпочтительно К3 означает тиофен-2-сульфонилметил, З-хлор-2-фторфенилметансульфонилметил, бензолсульфонилметил, фенилметансульфонилметил, 2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметил, 2-бензолсульфонилэтил, 2-(пиридин-2-сульфонил)этил, 2-(пиридин-4-сульфонил)этил, 2фенилметансульфонилэтил, оксипиридин-2-илметансульфонилметил, проп-2-ен-1-сульфонилметил, 4метоксифенилметансульфонилметил, η-толилметансульфонилметил, 4-хлорфенилметансульфонилэтил, о-толилметансульфонилметил, 3,5-диметилфенилметансульфонилметил, 4-трифторметилфенилметан-7007334 сульфонилметил, 4-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-бромфенилметансульфонилметил, пиридин-2-илметансульфонилметил, пиридин-3 -илметансульфонилметил, пиридин-4-илметансульфонилметил, нафтален-2-илметансульфонилметил, 3-метилфенилметансульфонилметил, 3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 3-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 4-фтор-2-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-фтор-6-трифторметилфенилметансульфонилметил, 3 -хлорфенилметансульфонилметил, 2-фторфенилметансульфонилметил, 2-трифторфенилметансульфонилметил, 2-цианофенилметансульфонилметил, 4-трет-бутилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-3 -метилфенилметансульфонилметил, 3-фторфенилметансульфонилметил, 4-фторфенилметансульфонилметил, 2-хлорфенилметансульфонилметил, 2,5-дифторфенилметансульфонилметил, 2,6-дифторфенилметансульфонилметил, 2,5-дихлорфенилметансульфонилметил, 3,4-дихлорфенилметансульфонилметил, 2-(1,1-дифторметокси) фенилметансульфонилметил, 2-цианофенилметансульфонилметил, 3 -цианофенилметансульфонилметил, 2-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2,3-дифторфенилметансульфонилметил, 2,5-дифторфенилметансульфонилметил, бифенил-2-илметансульфонилметил, циклогексилметил, 3-фторфенилметансульфонилметил, 3,4-дифторфенилметансульфонилметил, 2,4-дифторфенилметансульфонилметил, 2,4,6-трифторфенилметансульфонилметил, 2,4,5-трифторфенилметансульфонилметил, 2,3,4-трифторфенилметансульфонилметил, 2,3,5-трифторфенилметансульфонилметил, 2,5,6-трифторфенилметансульфонилметил, 2-хлор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-метилпропан-1-сульфонил, 2фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-метоксифенилметансульфонилметил, 3,5-бис-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4дифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 3-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 2,6-дихлорфенилметансульфонилметил, бифенил-4-илметансульфонилметил, 3,5-диметилизоксазол-4-илметансульфонилметил, 5-хлортиофен-2-илметансульфонилметил, 2- [4-( 1,1 -дифторметокси)бензолсульфонил] этил, 2- [2-( 1,1 -дифторметокси)бензолсульфонил]этил, 2-[3-(1,1-дифторметокси)бензолсульфонил]этил, 2-(4-трифторметоксибензолсульфонил) этил, 2-(3-трифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(2-трифторметоксибензолсульфонил)этил, (цианометилметилкарбамоил)метил, бутил, бифенил-3-илметил, 2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил, 2-бензолсульфонилэтил, изобутилсульфанилметил, 2-фенилсульфанилэтил, циклогексилметансульфонилметил, 2циклогексилэтансульфонил, бензил, нафтален-2-ил, бензилсульфанилметил, 2-трифторметилбензилсульфанилметил, 5-бромтиофен-2-илметил, фенилсульфанилэтил и циклопропилметансульфонилметил.
Более предпочтительно Я4 означает фениламино, бензиламино, 4-феноксифениламино, фенэтиламино, 3-фенилпропиламино, морфолин-4-ил, циклогексиламино, нафтален-1-илметиламино, пиридин-3иламино, 6-метоксипиридин-3-иламино, диизобутиламино, 4-нитробензиламино, 2-тиофен-2-илэтиламино, 3-феноксифениламино, цианометиламино, (пиридин-3-илметил)амино, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-иламино, 2-пиридин-2-илэтиламино, 2,3-дигидроиндол-1-ил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил, циклогексилметиламино, 2-метоксибензиламино, 1-фенилэтиламино, (пиридин-4-илметил)амино, бензилметиламино, 3-нитробензиламино, 4-метоксифениламино, 3-карбамоилфениламино, 4-карбамоилфениламино, (тетрагидрофуран-2-илметил)амино, 3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил, диметиламино, бутилметиламино, диизопропиламино, пропилметиламино, 1-(бензооксазол-2-карбонил)пропиламино и изобутилметиламино.
Отсылка к предпочтительным воплощениям, приведенная выше, означает, что изобретение включает все комбинации частных и предпочтительных групп.
Конкретные соединения изобретения выбраны из соединений, образованных путем связывания ацильного атома углерода (С*) одного из фрагментов (от А1 до 37), представленного в табл. 1, с метиновым атомом углерода (*СН*) одного из фрагментов (от В1 до В88), представленного в табл. 2, и присоединения метинового атома углерода (*СН*) одного из фрагментов (от В1 до В88), представленного в табл. 2 к ацильному атому углерода (С*) одного из фрагментов (от С1 до С36), представленного в табл. 3.
Следующие таблицы предназначены для обеспечения руководства для лучшего осуществления настоящего изобретения. Однако они не ограничивают область изобретения. Средние специалисты могут селективно синтезировать конкретные соединения, присоединяя один из фрагментов, показанных в табл. 1 к любому из фрагментов, показанных в табл. 2, а затем присоединяя фрагменты, показанные в табл. 2 к любому одному из фрагментов табл. 3.
- 8 007334
Таблица 1
ΑΙ σδτ ΑΖ Οχ. II ο Α3 .ХЛ σ
А4 СТА Α5 САчЛ. π ο Α6 Са 11 0
Μ Α8 μ0α II ο Α9 (Ут Η
А10 хУт Α11 Α X Α12 ΧΧ^ητ ο
А13 Β V—8 0 Λ14 Α15 (ХХЧ. ο
А16 π 0 Α17 X Α18 Η ίΥ^ ο* αχ °
А1Э С* II 0 Α20 со. II ο Α21 СХх-с. II ο
А22 αΧ II 0 Α23 Ογ-Ύ Α24 Ουο. II ό
А25 Ом... II ο Α26 ^χ^ 0υ„ II ο Α27 χθΑ
А28 0 АтуУг αχ ° Α29 ./Ут 0 Α30 \ I и Ο ΧΎ ο
А31 Α 1! ο Λ32 ) X 0 Α33 ΙΓ 0
А34 1 II ο Α35 \ ί ΫΊτ 1 ο Α36 Υ Ύ> » 0
А37 X··
-9007334
Таблица 2
Β1 9 °’Ί ♦сн* В2 С1 Ч °’9 ♦сн* вз 9 ♦сн*
В4 ц °ч •сн* В5 ας”· ”'’1 *сн* В6 ♦сн*
В7 *ск* В8 9’ ♦сн* В9 9 У ♦сн*
ΒΙΟ сх •си* 311 9 оаз^ •сн* В12 “99 °>8-η ♦он*
Βΐ3 Οι 'Ί •он* »14 99 ’Т •сн* В15 ος 0,3^ •СИ*
В16 с Г1 ♦сн· 817 ''19 °·'Ί ♦сн* В18 9. 0,8^ ♦ЛЯ·
В19 ας Ο1Ί ♦сн* В20 ♦СИ* В21 °ч •сн*
В22 ч °Ч ♦сн* В23 а °ч •сн* В24 С1 “Д 0,3^ ♦ся*
В25 °Ч *СН· В26 •а °ч · ♦св» В27 ост >9 °ч •сн*
В28 к °Ч ♦СН* В29 ας э ♦сн* изо ος °а8Х] ♦СН*
В31 Ά 0,8^ •СВ* В32 ст к 833 ας Э •св*
В34 &; •сн* В35 к °Ч •сн* В36 XX '‘ί •св*
-10007334
В37 Г О35^ Ρ *сн* ВЗЯ А А ♦СИ* В39 βιΊ\ •сн*
В40 г В41 Ά) В42 X1
А Ια (А
|ЦА I А 1
0,8^
1Ί ♦ОН* •СИ*
«са*
В43 г 1 В44 Р| В45 о
ίτ кА
кА, 1 *сн*
0,5. |
Ί *сн* А
♦сн*
В46 В47 Ϊ В48 ΚχτΤν'
1
Ύί к^А
1 кА. 1
о2«^ •сн* А А А *сн*
♦ги»
В49 В50 В51 ?
п Т й Т
\А рАА.
Т 1 1 кА
-Г 0,8^ 0,8^ А 0,8.
*сн* *сн* Ί •сн*
В52 га В53 1 В54 А
А -ккхД.
°₽ί I г ΥΊ
’ 1 О,£к А 1 1 Р 0,3.
1 ♦СИ* 1
*сн* ♦сн·
В55 А, В56 “’ΎΎ? |В57 рА
ΙίΊ А ЧА
0,8^ 1 °’Ч Т 1 Р 0,8^
*сн* *сн*
♦СН*
В58 Р В59 В60
1 I I 1
ίΊ Г4*] ΑχΑ
1
Р η 0,8. °>3>
°Г *сн* 1 ♦сн* 1 ♦ста·
В61 9*. В62 /Ч/008’ В63 СРЭ
р. А. Η Ί
Ύί \аа ΐΓι
\χίΑ, | Л -А
0,3. СТА ]
А э ♦сн* 0а8^
♦ля* • *сн*
В64 г,агоХ% В65 ОСЗР, В66 ίΎ°
ΙΑ А ЧА
1 кА Т 1
0,8. 1 С1 0,8.
1 ♦сн* 1 *сн*
♦сн*
В67 В68 В69 V
0Α\ А и.
Г. _1к СИ, оХ 1
♦сн· к ♦сн* А
•св*
В70 Β7Ι X 0э? В72 ό
*сн* *сн* 1 *сн*
- 11 007334
В73 ν£Τ ϊ В74 эо оа^·^ ♦СН* В75 0С7, •СН*
В76 о кс^А са, *сн* В77 сЛ *сн* В78 с/ V-' *си*
В79 Л 3Ί *сн* В80 °\ ♦СН* В81 ц °% ♦св*
В82 ч г- *сн* В83 ♦СН* В84 •СИ·
В85 ц Ί ♦ся· В86 ος· ’Э ♦СИ* В87 А »сн*
В88 λ ♦св*
Таблица 3
С1 н <.м •г-с о С2 н <£М ГГ 0 ч 1 сз и ΊΤ“Χ о
С4 н -й» •0 С5 ч> сн3 С6 о и || н >Ч^-н ‘а АЦз
СТ I С8 ίτΜυΉ ° у С9 о н 1 уулуну
СЮ и <й-н Лк ^-с •С э II ° V/ си § ·ογσ II ° с° С12 уА
С13 //¾ С14 В % ζ/> ГГ'Х) О С15 •/Ль
С16 н % -/* •ΓΓ^Ό С17 ί^ΑΛγΑ/Ο о о СЮ //¾
С19 ' ~ь С20 тАЛ> С21 и Н я Е Ц о о
С22 я Аъ ααΑΜ *с о о С23 о о С24 ° ν
С25 ττ’ΆΑ< О у ? к \ С26 // С27 » //
-12 007334
С28 ιί 1 0 А С29 и сзо 0
С31 а А № С32 н & •гУ У— сзз 0
С34 о'' 1Г = 0 / С35 дХ о СЗб •гМа 0 *
Так, например, в табл. 4 соединение, обозначенное как А2-В45-С35 является комбинированным продуктом группы А2 из табл. 1 и В45 из табл. 2 и С35 в табл. 3, и имеет название к[-[1-(1-бензооксазол-
2-ил-метаноил)-3-фенилпропил]-М'-бензил-2-циклогексилметилмалонамид
Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из
2-бутил-Н-цианометил-Н-фенилмалонамид (соединение 1; обозначенное как А1-В88-С1); Н-цианометил-2-циклогексилметил-Н'-фенилмалонамид (соединение 2; обозначенное как А1-В45-С1);
Н-цианометил-2-циклогексилметил-Н'-фенэтилмалонамид (соединение 3; обозначенное как А4В45-С1);
Н-цианометил-2-циклогексилметил-Н'-пиридин-4-илметилмалонамид (соединение 4; обозначенное как А24-В45-С1);
Н-[1-(бензооксазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-Н'-бензил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 5; обозначенное как А2-В45-С35);
Х-цианометил-Х'-циклогексил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 6; обозначенное как А7В45-С1);
Х-бензил-Х'-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 7; обозначенное как А2-В45-С1);
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(4-феноксифенил)малонамид (соединение 8; обозначенное как АЗ-В45-С1);
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(3-фенилпропил)малонамид (соединение 9; обозначенное как А5-В45-С1);
к[-цианометил-2-циклогексилметил-3-морфолин-4-ил-3-оксопропионамид (соединение 10; обозначенное как А6-В45-С1);
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-нафтален-1-илметилмалонамид (соединение 11; обозначенное как А8-В45-С1);
М-цианометил-2-циклогексилметил-М'-пиридин-3-ил-малонамид (соединение 12; обозначенное как А9-В45-С1);
Х-цианомстил-2-циклогсксилмстил-1М'.К-диизобутилмалонамид (соединение 13; обозначенное как А11-В45-С1);
Х-цианомстил-2-циклогсксилмстил-1М'.К-диизопропилмалонамид (соединение 14; обозначенное как А36-В45-С1);
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(6-метоксипиридин-3-ил)малонамид (соединение 15; обозначенное как А10-В45-С1);
М-цианометил-2-циклогексилметил-М'-тиофен-2-илэтил)малонамид (соединение 16; обозначенное как А13-В45-С1);
К-цианомстил-2-циклогсксилмстил-К-(3-фсноксифснил)малонамид (соединение 17; обозначенное как А14-В45-С1);
М-цианометил-2-циклогексилметил-М'-(4-нитробензил)малонамид (соединение 18; обозначенное как А12-В45-С1);
к[',к['-бис-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 19; обозначенное как А15-В45-С1);
- 13 007334
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)малонамид (соединение
20; обозначенное как А17-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(2-пиридин-2-илэтил)малонамид (соединение 21; обозначенное как А18-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-3-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-3-оксопропионамид (соединение 22; обозначенное как А19-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропионамид (соединение 23; обозначенное как А20-В45-С1);
Ы-цианометил-2,Ы'-бис-циклогексилметилмалонамид (соединение 24; обозначенное как А21-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(2-метоксибензил)малонамид (соединение 25; обозначенное как А22-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(1-фенилэтил)малонамид (соединение 26; обозначенное как А23-В45-Р);
Ы-бензил-Ы'-цианометил-2-циклогексилметил-Ы-метилмалонамид (соединение 27; обозначенное как А25-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(3-нитробензил)малонамид (соединение 28; обозначенное как А26-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(4-метоксибензил)малонамид (соединение 29; обозначенное как А27-В45-С1);
Ы-(3-карбамоилфенил)-Ы'-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 30; обозначенное как А28-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-пиридин-3-илметилмалонамид (соединение 31; обозначенное как А16-В45-С1);
Ы-[4-карбамоилфенил)-Ы'-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 32; обозначенное как А29-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-тетрагидрофур-2-илметилмалонамид (соединение 33; обозначенное как А30-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропионамид (соединение 34; обозначенное как А31-В45-С1);
Ы-трет-бутил-Ы'-цианометил-2-циклогексилметил-Ы-метилмалонамид (соединение 35; обозначенное как А35-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-метил-Ы'-пропилмалонамид (соединение 36; обозначенное как А34-В45-С1);
Ы-бутил-Ы'-цианометил-2-циклогексилметил-Ы-метилмалонамид (соединение 37; обозначенное как А33-В45-С1);
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы',Ы'-диметилмалонамид (соединение 38; обозначенное как А32-В45-С1);
Ы-бензил-Ы'-цианометил-2-(2-фенилсульфанилэтил)малонамид (соединение 39; обозначенное как А2-В80-С1);
2-(2-фенилсульфонилэтил)-Ы-бензил-Ы'-цианометилмалонамид (соединение 40; обозначенное как А2-В6-С1);
2-(2-бензолсульфонилэтил)-Ы-[(8)-1-(1-бензооксазол-2-ил-метаноил)пентил]-Ы'-бензилмалонамид (соединение 41; обозначенное как А2-В6-С12);
Ы,Ы'-бис-[(8)-1-(1-бензооксазол-2-ил-метаноил)пропил]-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 42; обозначенное как А37-В45-С13);
и их Ν-оксидные производные, производные пролекарств, защищенные производные, отдельные стереоизомеры и смеси изомеров; а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их Ν-оксидные производные, производные пролекарств, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров.
Фармакология и применение
Соединения по изобретению являются селективными ингибиторами Катепсина 8 и, как таковые, полезны для лечения заболеваний, в которых активность Катепсина 8 влияет на патологию и/или симптоматологию заболевания. Например, соединения по изобретению являются полезными для лечения аутоиммунных заболеваний, включая ювенильный начальный диабет, рассеянный склероз, пузырчатку, болезнь Грейва, миастению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тироидит Хашимото, но не ограничиваясь перечисленными, а также для лечения аллергических заболеваний, включая астму, и аллогенные иммунные ответы, включая, но не ограничиваясь, пересадки органа или ткани.
Катепсин 8 также участвует в заболеваниях, включающих излишний эластолиз, таких как хронические обструктивные заболевания легких (например, эмфизема), бронхиолит, излишний эластолиз дыхательных путей при астме и бронхите, пневмониях и сердечно-сосудистые заболевания, такие как разрывы бляшек и атерома. Катепсин 8 участвует в образовании фибрилл и, поэтому, ингибиторы Катепсинов 8 полезны для лечения системного амилоидоза.
- 14 007334
Ингибирующая активность цистеиновой протеазы для соединений по изобретению может быть определена способами, известными среднему специалисту в данной области техники. Известны соответствующие испытания ίη νίίτο для измерения протеазной активности и ее ингибирования тестируемыми соединениями. Как правило, в испытаниях измеряют гидролиз, вызванный протеазой, пептидного субстрата. Детали испытания для измерения ингибирующей активности протеазы приведены в примерах 6-9.
Введение и фармацевтические композиции:
Как правило, соединения формулы I вводят в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и приемлемых способов, известным из уровня техники, отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко изменяться в зависимости от серьезности заболевания, возраста и относительного здоровья пациента, активности используемого соединения и других факторов. Например, терапевтически эффективные количества соединения формулы I могут составлять приблизительно от 1 микрограмма на килограмм веса тела (мкг/кг) в день приблизительно до 1 миллиграмма на килограмм веса тела (мг/кг) в день, обычно приблизительно от 10 мкг/кг/день приблизительно до 0,1 мг/кг/день. Поэтому, терапевтически эффективное количество для 80-килограммового человека может колебаться приблизительно от 100 мкг/день до приблизительно 100 мг/день, обычно приблизительно от 1 мкг/день до приблизительно 10 мг/день. Как правило, любой средний специалист, обладающий соответствующими знаниями и действующий в соответствии с описанием данной заявки, способен установить терапевтически эффективное количество соединения формулы I для лечения установленного заболевания.
Соединения формулы I могут вводиться в виде фармацевтических композиций одним из следующих способов: оральный, системный (например, трансдермальный, интраназальный или с помощью свечей) или парентеральный (например, внутримышечный, внутривенный или подкожный). Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых веществ, порошков, составов с длительным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любой другой соответствующей композиции и состоять в основном из соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Приемлемые наполнители являются нетоксичными, способствующими введению, и не имеют неблагоприятно действия на терапевтическую активность активного ингредиента. Таким наполнителем может быть любой твердый, жидкий, полутвердый или, в случае аэрозольных композиций, газообразный наполнитель, который является общедоступным специалисту в данной области техники.
Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, высушенное цельное молоко и т.п. Жидкие и полутвердые наполнители могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включая масла из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п.). Предпочтительные жидкие носители, особенно для растворов для инъекции, включают воду, соляной раствор, водную декстрозу и гликоли.
Количество соединения формулы I в композиции может широко меняться в зависимости от типа состава, единичной дозы, вида наполнителей и других факторов, известных специалисту в области фармацевтики. Как правило, композиция соединения формулы I для лечения установленного заболевания будет включать от 0,01% по весу до 10% по весу, предпочтительно от 0,3% по весу до 1% по весу, активного компонента с остатком, являющимся наполнителем или наполнителями. Предпочтительно фармацевтическая композиция вводится в дозированной форме для непрерывного лечения или в дозированной форме аб 11Ьбит, когда специально требуется облегчение симптомов. Примерные фармацевтические составы, содержащие соединение формулы I, описаны в примере 10.
Химия
Способы получения соединений формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, раскрытых в описании или модификации известных способов, которые были использованы прежде или описаны в литературе, например, которые описаны у Р.С. Ьагоек в Сотргекепкще Огдашс ТгапДогтайопк, УСН риЬ115кег5, 1989.
При проведении реакций, описанных в дальнейшем, может быть необходимо введение защиты реакционноспособных функциональных групп, например, гидроксильной, амино, имино, тио или карбоксильных групп, которые являются желательными в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычно защитные группы могут быть использованы в соответствии с общепринятой практикой, например, см. у Т.^. Огеепе апб Р. О. М. \Уи15 в Рго1ес1й'е Огоирк ίη Огдашс СТепщЦу бо11п \УПеу апб 8оп§, 1991.
Соединения формулы I, где X1 является -ХНС(Я1)(В2)Х2, могут быть получены с помощью способов, приведенных на следующей реакционной схеме 1:
- 15 007334
Реакционная схема 1
где X2, К1, К2, К3 и К4 имеют значения, определенные в разделе «Сущность изобретения».
Соединения формулы I могут быть получены путем конденсации кислоты формулы 2 с соединением формулы ΝΗ^Κ/ΐΕχ2 Реакция конденсации может быть проведена в присутствии подходящего связывающего агента (например, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония (РуВОР®), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС1), гексафторфосфата Обензотриазол-1-ил-Ν.Ν.Ν.Ν'-тетраметилурония (НВТи), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ОСС) или им подобных) и необязательного подходящего катализатора (например, 1-гидроксибензотриазола (ΗΟΒί), 1гидрокси-7-азабензотриазола (НО А!) или им подобных) и ненуклеофильного основания (например, Νметилморфолина, триэтиламина или им подобных или их любой подходящей комбинации) в подходящем растворителе (Ν-метилпирролидиноне или ему подобном) при температуре окружающей среды, что требует продолжительности от 3 до 10 ч, чтобы закончить реакцию. Подробное описание синтеза соединения формулы I с помощью процессов в соответствии с реакционной схемой 1 изложены в примерах, представленных ниже.
Соединения формулы I, где X1 является -ΝΗΧ3, могут быть получены с помощью способов, приведенных на следующей реакционной схеме 2.
Реакционная схема 2
где X3, К3 и К4 имеют значения, определенные в разделе «Раскрытие изобретения».
Соединения формулы I могут быть получены путем конденсации кислоты формулы 2 с соединением формулы ΝΗ2Χ3. Реакция конденсации может быть проведена в присутствии подходящего связывающего агента (например, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония (РуВОР®), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕϋΟΙ), гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония (НВТи), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ОСС), или им подобных) и необязательного подходящего катализатора (например, 1-гидроксибензотриазола (НОВ!), 1гидрокси-7-азабензотриазола (ΗΟΑί), или им подобных) и ненуклеофильного основания (например, Νметилморфолина, триэтиламина, или им подобного или их любой подходящей комбинации) в подходя- 16007334 щем растворителе (Ν-метилпирролидиноне, или ему подобном) при температуре окружающей среды и продолжительности процесса от 3 до 1о ч, чтобы завершить реакцию. Подробное описание синтеза соединения формулы I с помощью процессов в соответствии с реакционной схемой 2 изложены в примерах, представленных ниже.
Дополнительные способы получения соединений формулы I:
Соединение формулы I может быть получено в виде фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль соединения формулы I может быть получена при взаимодействии соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и соответствующие основания для получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I раскрыты в разделе определения настоящего описания. Альтернативно, соединения формулы I в форме солей могут быть получены при использовании солей исходных продуктов или промежуточных соединений.
Соединения формулы I в виде свободной кислоты или свободного основания могут быть получены из соответствующей основно-аддитивной соли или из кислотно-аддитивной соли. Например, соединение формулы I в виде кислотно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой соответствующим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и им подобным). Соединение формулы I в виде основно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой соответствующей кислотой (например, соляной кислотой, и так далее).
Ν-оксиды соединения формулы I могут быть получены с помощью способов, известных средним специалистам в данной области. Например, Ν-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы соединения формулы I окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой, или им подобным) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде таком, как дихлорметан) при температуре близкой к 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединения формулы I могут быть получены из Ν-оксида соответствующего исходного продукта.
Соединения формулы I в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений формулы I путем обработки их восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом, или им подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана, или им подобном) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарства соединения формулы I могут быть получены с помощью способов, известных средним специалистам в данной области (например, дополнительные детали см. у 8аи1шет е1 а1. (1994), Вюотдашс апб Меб1ста1 СйетщЦу Ьейегз, Уо1. 4, р. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены с помощью реакции немодифицированного соединения формулы I с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонхлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом, или им подобным).
Защищенные производные соединения формулы I могут быть получены с помощью способов, известных средним специалистам рассматриваемой области. Подробное описание подходящих технических приемов создания защитных групп и их удаления могут быть найдены у Τ.ν. Стеепе, РгоЮсйпд Сгоирз 1п Огдашс 8уп!йез1з, 3гб ебйюп, 1ойп \νίΗ} & 8опз, Шс. 1999. Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены в соответствии со способами настоящего изобретения, в качестве сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений настоящего изобретения могут быть легко получены путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителя, при использовании таких органических растворителей, как диоксан, тетрагидрофуран или метанол. Соединения формулы I могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров с помощью реакции рацемической смеси соединений с оптически активным разрешающим агентом, чтобы образовать пару диастереоизомерных соединений, разделения диастереоизомеров и выделения оптически чистого энантиомера. Разделение энантиомеров может быть выполнено при использовании ковалентных диастереоизомерных производных соединений формулы I, при этом диссоциируемые комплексы являются предпочтительными (например, кристаллические диастереоизомерные соли).
Диастереоизомеры имеют различные физические свойства (например, температуру плавления, температуру кипения, растворимость, реакционную способность, и т.д.), и они могут быть легко разделены при использовании этих отличий. Диастереоизомеры могут быть разделены с помощью хроматографии или, предпочтительно, способами разделения/разрешения, основанными на различиях в их растворимости. Оптически чистый энатиомер затем выделяют, наряду с разрешающим агентом, с помощью любой методики, которая не должна приводить к рацемизации. Более детальное описание способов, применяемых для выделения стереоизомерных соединений из их рацемической смеси может быть найдено у 1еап •Тасциез Апбге Со11е1. 8атие1 Η. νίΕΐ'ΐ. Епапйотетз, Касета1ез апб Кезо1ийопз, 1ойп \νίΕ} & 8опз, Мс. (1981).
Суммируя вышесказанное, соединения формулы I получают с помощью способов, которые включают:
- 17 007334 (А) взаимодействие соединения формулы 2:
с соединением формулы ΝΗ2θΈ[12Χ2. где К1, Я2, Я3, Я4 и X2 имеют значения, определенные в разделе «Сущность изобретения» для соединений формулы I; или (B) взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы ΝΗ2Χ3, где Я3, Я4 и X3 имеют значения, определенные в разделе «Сущность изобретения» для соединений формулы I; и (C) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
(Э) необязательное превращение соли соединения формулы I в несолевую форму;
(Е) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(Е) необязательное превращение соединения формулы I в форме Ν-оксида в его неокисленную форму;
(С) необязательное выделение отдельного изомера соединения формулы I из смеси изомеров;
(H) необязательное превращение немодифицированного соединения формулы I в фармацевтически пригодное про лекарство; и (I) необязательное превращение производного пролекарства соединения формулы I в его немодифицированную форму.
Примеры
Настоящее изобретение далее иллюстрируется, без ограничения, с помощью следующих примеров, которые демонстрируют получение соединений формулы I (Примеры) и промежуточных соединений (Ссылки) в соответствии с настоящим изобретением.
Ссылка 1. 2-Фенилкарбамоилгексановая кислота.
Раствор анилина (5,47 мл, 60 ммоль) и триэтиламина (8.36 мл, 60 ммоль) в хлористом метилене (150 мл) охлаждают до -20°С и обрабатывают метилмалонилхлоридом (8,36 мл, 60 ммоль) в хлористом метилене (20 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды в течение 3 ч, а затем ее выливают в холодную 1Ν НС1. Органический слой отделяют и промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают, что дает метил-2-фенилкарбамоилацетат.
Смесь метил-2-фенилкарбамоилацетата (1,159 г, 6 ммоль) гидроксида лития (0,43 г, 18 ммоль) и 1иодбутана (0,91 мл, 8 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (10 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом (дважды, по 50 мл каждый раз). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя 20% смесью этилацетат/гексан, что дает метил-2-фенилкарбамоилгексаноат (0,715 г, 48% выход).
Раствор метил-2-фенилкарбамоилгексаноата (0,98 г, 3,9 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывают гидроксидом натрия (4 мл, 4 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 1Ν НС1 и экстрагируют этилацетатом (дважды, по 50 мл каждый раз). Органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, что дает 2-фенилкарбамоилгексановую кислоту (0,68 г, 2,9 ммоль, 74% выход).
Ссылка 2. 2-Циклогексилметил-М-фенилмалонаминовая кислота.
Смесь метил-2-фенилкарбамоилацетата (полученного как в ссылке примера 1) (4,39 г, 22,7 ммоль), гидроксида лития (1,08 г, 45 ммоль) и бромметилциклогексана (3,76 мл, 27 ммоль) в Νметилпирролидиноне (25 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром (трижды, по 100 мл каждый раз). Экстракты промывают водой, затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом (гексан), что дает метил2-циклогексилметил-Ы-фенилмалонамат (1,89 г, 6,5 ммоль, 29% выход). Указанный выше водный слой охлаждают с помощью льда и подкисляют до значения рН 2 с помощью 1Ν НС1. Водный слой экстрагируют эфиром (3 раза, по 100 мл каждый раз) и экстракты промывают водой, затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, что дает 2-циклогексилметил-Ы-фенилмалонаминовую кислоту (1,12 г, 18% выход).
Ссылка 3. 2-Циклогексилметил-Ы-фенэтилмалонаминовая кислота.
Натрий (6,9 г, 0,3 моль) растворяют в этаноле (300 мл), а затем добавляют диэтилмалонат (50,3 мл, 0,3 моль). Добавляют бромметилциклогексан (46 мл, 0,33 моль) и реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают и этанол удаляют с помощью упаривания. Полученную массу растворяют в ледяной воде, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические
-18007334 слои промывают водой, затем рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворители удаляют при пониженном давлении, что дает диэтилциклогексилмалонат.
Раствор диэтилциклогексилмалоната (12,8 г, 0,05 моль) в этаноле (100 мл) обрабатывают раствором гидроксида лития (1,2 г, 0,05 молей) в воде (50 мл), а затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду (50 мл). Реакционную смесь экстрагируют эфиром, охлаждают с помощью льда и подкисляют до значения рН 1,5 с помощью НС1. Водную фазу насыщают №1С1 и экстрагируют этилацетатом (дважды, 150 мл каждый раз). Высушивают над сульфатом магния и упаривание растворителя дает этил-2-циклогексилмалонат (8,52 г, 37 ммоль, 74% выход).
Этил-2-циклогексилмалонат (8,52 г, 37 ммоль) в этилацетате (80 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают диметилформамидом (50 мкл), а затем оксалилхлоридом (3,93 мл, 45 ммоль). Температуру реакции поднимают до комнатной температуры и через 2 ч растворители удаляют при пониженном давлении, что дает этил-2-циклогексилмалонилхлорид.
Малонилхлорид, указанный выше, разбавляют до объема 28 мл этилацетатом и 2 мл этого раствора добавляют к раствору фенэтиламина (0,376 мл, 3 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,40 г, 4 ммоль) в этилацетате (4 мл) при температуре -20°С. Через 15 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и ледяной водой (5 мл). Органический слой отделяют и промывают холодным 0,05Ν НС1, затем водным раствором ΝαΗΕΟβ, после чего рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью радиальной хроматографии, что дает этил-2-циклогексилметилΝ-фенэтилмалонамат (0,366 г, 1,10 ммоль, 42% выход).
Эфир, указанный выше (0,366 г, 1,10 ммоль), в этаноле (10 мл) обрабатывают при температуре окружающей среды водным раствором гидроксида натрия (1,3 мл 1Ν) в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и промывают эфиром (3 раза, 30 мл каждый раз). Водный слой охлаждают, подкисляют с помощью 1Ν НС1 (2 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза, по 30 мл каждый раз). Экстракты этилацетата промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, что дает 2циклогексилметил-Ы-феметилмалонаминовую кислоту (0,138 г, 0,46 ммоль, 42% выход).
Ссылка 4. 2-Циклοгексилметил-N-пиридин-4-илметилмалοнаминοвая кислота.
Этил-2-циклогексилметилмалонилхлорид, полученный как описано в ссылке 3 (0,307 г, 1,25 ммоль), конденсируют с 4-аминометилпиридином, используя способ, описанный в ссылке 3, что дает этил-2-циклогексилметил-4-пирин-4-илметилмалонамат (0,237 г, 0,74 ммоль, 58% выход).
Полученный эфир гидролизуют гидроксидом натрия, используя способ, описанный в ссылке 3, что дает 2-циклогексилметил-И-пиридин-4-илметилмалонаминовую кислоту (0,041 г, 0,14 ммоль, 19% выход).
В соответствии с методикой получения соединений в выше упомянутых примерах, получают следующие соединения:
N-бензил-2-циклогексилметилмалонаминовая кислота;
2-циклогексилметил-И-(4-феноксифенил)малонаминовая кислота;
2-циклогексилметил-И-(3 -фенилпропил)малонаминовая кислота; 2-циклогексилэтил-3-морфолин-4-ил-3-оксопропионовая кислота; N-циклогексил-2-циклогексилметилмалонаминовая кислота;
2-циклогексилметил-И-нафтален-1 -илметилмалонаминовая кислота;
2-циклогексилметил-И-пиридин-3-илмалонаминовая кислота; 2-циклогексилметил-N,N-диизобутилмалонаминовая кислота; 2-циклогексилметил-И-(6-метоксипиридин-3-ил)малонаминовая кислота; 2-циклогексилметил-И-(2-тиофен-2-илэтил)малонаминовая кислота;
2-циклοгексилметил-N-(3 -феноксифенил)малонаминовая кислота;
2-циклогексилметил-И-(4-нитробензил)малонаминовая кислота; N-цианометил-2-циклогексилметилмалонаминовая кислота;
2-циклοгексилметил-N-(5,6,7,8-тетрагидрοнафтален-1 -ил)малонаминовая кислота; 2-циклогексилметил-И-(2-пиридин-2-илэтил)малонаминовая кислота;
2-циклогексилметил-3 -(2,3-дигидроиндол-1 -ил)-3-оксопропионовая кислота; 2-циклогексилметил-3 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3 -оксопропионовая кислота; 2,N-бис-циклогексилметил-3-оксобутирамид;
2-циклогексилметил-И-(2-метоксибензил)-3-оксобутирамид;
2-циклοгексилметил-N-(1-фенилэтил)малοнаминοвая кислота; N-бензил-2-циклогексилметил-N-метилмалонаминовая кислота;
2-циклогексилметил-И-(3 -нитробензил)-3 -оксобутирамид; 2-циклогексилметил-И-(4-метоксибензил)малонаминовая кислота; Ν-(3 -карбамоилфенил)-2-циклогексилметилмалонаминовая кислота; 2-циклοгексилметил-N-пиридин-3-илметилмалοнаминοвая кислота; N-(4-карбамоилфенил)-2-циклогексилметилмалонаминовая кислота; 2-циклогексилметил-М-(тетрагидрофуран-2-илметил)малонаминовая кислота;
- 19 007334
2-циклогексилметил-З-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропионовая кислота; М-трет-бутил-2-циклогексилметил-Л-метилмалонаминовая кислота;
2-циклогексилметил-1\Г-метил-1\Г-пропилмалонаминовая кислота; М-бутил-2-циклогексилметил-Л-метилмалонаминовая кислота; 2-циклогексилметил-1\Г,1\Г-диметилмалонаминовая кислота;
(К)-2-бензилкарбамоил-4-фенилсульфанилмасляная кислота; и
4-бензолсульфонил-2-бензилкарбамоилмасляная кислота.
Пример 1. 2-Бутил-М-цианометил-1\Г-фенилмалонамид (соединение 1).
Раствор, содержащий 2-фенилкарбамоилгексановую кислоту (188 г, 0,8 ммоль), полученный как в ссылке 1, в ДМФА (5,0 мл) обрабатывают РуВОР® (425 г, 0,8 ммоль), бисульфатом аминоацетонитрила (140 мг, 0,9 ммоль) и триэтиламином (600 мкл, 4,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем распределяют между слоем воды (20 мл) и этилацетата (50 мл). Органический слой отделяют и промывают 1М насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, 1 М раствором соляной кислоты и водой, сушат (М§8О4) и концентрируют. Продукт очищают от остатка с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (60 А) с 50% этилацетатом в гексане, что дает 2-бутил-Ы-цианометил-РГфенилмалонамид (125 мг, 57% выход). 'Н ЯМР: (ДМСО) 10,01 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,06 (т, 1=7 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,32 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,25 (м, 4Н), 0,86 (т, 1=7 Гц, ЗН). М8: м/е 273,9.
Пример 2. М-Цианометил-2-циклогексилметил-1\Г-фенилмалонамид (соединение 2).
Раствор, содержащий 2-циклогексилметил-М-фенилмалонаминовую кислоту (350 мг, 1,2 ммоль), полученную как описано в ссылке 2, ΕΌΟΙ (250 мг, 1,3 ммоль), НОВ! гидрат (199 мг, 1,3 ммоль), бисульфат аминоацетонитрила (200 мг, 1,3 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,30 мл, 2,7 ммоль) в Ν,Νдиметилпирролидиноне (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в холодный 1Ν НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия, а затем рассолом (50 мл каждый раз), сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают с помощью радиальной хроматографии, используя 50% смесь этилацетат/гексан в качестве элюента, что дает 1\Г-цианометил-2-циклогексилметилΝ'-фенилмалонамид (179 мг, 48% выход). ^ЯМР: (ДМСО) 10,01 (с, 1Н), 8,47 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=7 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,47 (т, 1=7 Гц, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,9 (м, 2Н). М8: м/е 313,2.
Пример 3. М-Цианометил-2-циклогексилметил-1\Г-фенэтилмалонамид (соединение 3).
Раствор, содержащий 2-циклогексилметил-Л-фенэтилмалоновую кислоту (138 мг, 0,46 ммоль), полученную как описано в ссылке 3, ΕΌΟΙ (115 мг, 0,60 ммоль), НОВ! гидрат (92 мг, 0,60 ммоль), Νметилморфолин (115 мл, 1,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилпирролидиноне (4 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Добавляют бисульфат аминоацетонитрила (106 мг, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливают в холодный 1Ν НС1 и экстрагируют дважды этилацетатом (50 мл каждый раз). Органическую фазу промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем рассолом (50 мл каждый раз), сушат над сульфатом магния и выпаривают.
Остаток очищают с помощью радиальной хроматографии, используя 50% смесь этилацетат/гексан в качестве элюента, что дает М-цианометил-2-циклогексилметил-1\Г-фенэтилмалонамид (56 мг, 36% выход). 'Н ЯМР: (ДМСО) 8,38 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 4,10 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,2 (м, ЗН), 2,71 (т, 1=7 Гц, 2Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н). М8: м/е 342,10.
-20007334
Пример 4. Н-Цианометил-2-циклогексилметил-Н-пирид-4-илметилмалонамид (соединение 4).
Раствор, содержащий 2-циклогексилметил-1М-пиридин-4-ил метил малоновую кислоту (41 мг, 0,14 ммоль), полученную как описано в ссылке 4, конденсируют с аминоацетонитрилом как описано в примере 3, что дает ]М-цианометил-2-циклогексилметил-1М'-пирид-4-илметилмалонамид (13 мг, 28% выход). 'Н ЯМР: (ДМСО) 8,5 (м, 4Н), 7,20 (д, 1=6 Гц, 2Н), 4,3 (м, 2Н), 4,13 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,3 (м, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,83 (м, 2Н). МБ: м/е 329,08.
Пример 5. ]М-[1-(1-Бензооксазол-2-илметаноил)-3-фенилпропил]-1М'-бензил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 5).
Смесь ]М-бензил-2-циклогексилметилмалонаминовой кислоты (200 мг, 0,69 ммоль), ΗΟΒΐ (159 мг, 1,04 ммоль), ЕЭС (146 мг, 0,76 ммоль), 2-амино-1-бензооксазол-2-ил-4-фенилбутан-1-она (195 мг, 0,69 ммоль), дихлорметана (3 мл) и триэтиламина (106 мкл, 0,76 ммоль) перемешивают в течение 2 ч. Продукт экстрагируют этилацетатом (60 мл) и промывают двумя порциями по 15 мл 1Ν НС1, и двумя порциями по 15 мл насыщенного раствора №НБО3, сушат над М§БО4 и концентрируют. Затем добавляют этилацетат (5 мл) и собирают выпавший осадок белого цвета, что дает ]М-[1-(1-бензооксазол-2-ил-1-гидроксиметил)-3-фенилпропил]-Е['-бензил-2-циклогексилметил-малонамид (81 мг, 0,12 ммоль, 21% выход).
Ν- [ 1 -(1 -Бензооксазол-2-ил-1 -гидроксиметил)-3-фенилпропил]-1\['-бензил-2циклогексилметилмалонамид (70 мг, 0,126 ммоль) растворяют в 0,6 мл дихлорметана и обрабатывают Оезз Магйп периодинаном (107 мг, 0,253 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют 8 мл 0,26М №Б2О3 в насыщенном №НБО3 и смесь экстрагируют двумя порциями по 15мл этилацетата и промывают двумя порциями по 4 мл насыщенного раствора №НБО3. Органический слой сушат над М§БО4 и концентрируют. Продукт повторно кристаллизуют из этилацетата и гексана, что дает Ν-[1-(1бензооксазол-2-илметаноил)-3-фенилпропил]-1М'-бензил-2-циклогексилметилмалонамид (40 мг, 0,072 ммоль, 57% выход); 'Н ЯМР: (ДМСО) 7,88 (м, 1Н), 7,68-7,40 (м, ЗН), 7,35-7,10 (м, ЮН), 6,90 (м, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 4,43 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,74 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,77 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 1,64 (м, 7Н), 1,22 (м, 4Н), 0,87 (м, 2Н); МБ: (М++1) 552,8; 551,68.
Следующие соединения формулы I получены в соответствии с методикой, приведенной в указанных выше примерах:
]М-цианометил-1М'-циклогексил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 6); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,31 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=8 Гц, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 3,20 (т, 1=7 Гц, 1Н), 1,6 (м, 12Н), 1,1 (м, 9Н), 0,83 (м, 2Н); МБ (м/е)=320,11;
]М-бензил-1М'-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 7); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,45 (м, 2Н), 7,3 (м, 5Н), 4,33 (дд, 1=6,15 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 1=6,15 Гц, 1Н), 4,12 (д, 2Η), 3,3 (м, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н); МБ (м/е)=328,15. М. вес=327,43;
]М-цианометил-2-циклогексилметил-1М'-(4-феноксифенил)малонамид (соединение 8); 'Н ЯМР (ДМСО): 10,1 (с, 1Н), 8,50 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,37 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,11 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 4,14 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,47 (т, 1=7 Гц, 1Н), 1,7 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,92 (м, 2Н); МБ (м/е)=406,10. Молекулярный вес=405,49;
]М-цианометил-2-циклогексилметил-1М'-(3-фенилпропил)малонамид (соединение 9); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,38 (т, 1=6 Гц, 1Н), 8,00 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 4,10 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), 3,1 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 1,6 (м, 9Н), 1,1 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н); МБ (м/е)=356,02;
]М-цианометил-2-циклогексилметил-3-морфолин-4-ил-3-оксопропионамид (соединение 10); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,54 (т, 1=4 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,5 (м, 8Н), 1,65 (м, 8Н), 1,15 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н); МБ (м/е)=308,05;
]М-цианометил-2-циклогексилметил-1М'-нафт-1-илметилмалонамид (соединение 11); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,53 (т, 1=5 Гц, 1Н), 8,43 (т, 1=6 Гц, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,5 (м,
-21 007334
4Н), 4,85 (дд, 1=6,15 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 1=5,15 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=3 Гц, 2Н), 3,3 (м, 1Н), 1,6 (м, 8Н), 1,0 (м,
5Н); М8 (м/е)=378,18. Молекулярный вес 377,18;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Н'-пирид-3-илмалонамид (соединение 12); 1Н ЯМР (ДМСО):
10,24 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,54 (т, 1=5 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 4,13 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,49 (т, 1=7 Гц, 1Н), 1,7 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,9 (м, 2Н); М8 (м/е)=314,91;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х',Х'-диизобутилмалонамид (соединение 13);
!Н ЯМР (ДМСО): 8,50 (т, 1=4 Гц, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 3,63 (т, 1=7 Гц, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,8 (м, 14Н); М8 (м/е)=350,08. Молекулярный вес 349,51;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х',Х'-диизопропилмалонамид (соединение 14); 1Н
ЯМР(ДМСО): 8,45 (т, 1=5 Гц, 1Н), 4,1 (м, 3Н), 3,55 (т, 1=7 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 6Н), 1,11 (м, 10Н), 0,85 (м, 2Н); М8 (м/е)=321,99. Молекулярный вес 321,24;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-метоксипирид-3-ил)малонамид (соединение 15); 1Н ЯМР (ДМСО): 10,04 (с, 1Н), 8,50 (т, 1=5 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,44 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,7 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,91 (м, 2Н); М8 (м/е)=345,01. Молекулярный вес 344,18;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(2-тиен-2-илэтил)малонамид (соединение 16); 1Н ЯМР (ДМСО): 8,40 (т, 1=5 Гц, 1Н), 8,07 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=5 Гц, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 4,10 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,3 (м, 3Н), 3,21 (т, 1=7 Гц, 2Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н); М8 (м/е)=348,09. Молекулярный вес 347,48;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(3-феноксифенил)малонамид (соединение 17); 1Н ЯМР (ДМСО): 10,1 (с, 1Н), 8,45 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,33 (м, 3Н), 7,16 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,03, (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,73 (м, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,42 (т, 1=7 Гц, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н); М8 (м/е)=406,04. Молекулярный вес 405,49;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(4-нитробензил)малонамид (соединение 18); 1Н ЯМР (ДМСО): 8,61 (т, 1=6 Гц, 1Н), 8,53 (т, 1=6 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=9 Гц, 2Н), 4,41 (д, 1=6 Гц, 2Н), 4,14 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,3 (м, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,87 (м, 2Н); М8 (м/е)=373,02. Молекулярный вес 372,42;
Х,Х'-бисцианометил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 19); 1Н ЯМР (ДМСО): 8,59 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,14 (д, 1=6 Гц, 4Н), 3,28 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,86 (м, 2Н); М8 (м/е)=276,99, Молекулярный вес 276,34;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)малонамид (соединение 20); 1Н ЯМР (ДМСО): 9,28 (с, 1Н), 8,57 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,49 (т, 1=7 Гц, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 1,7 (м, 11Н), 1,1 (м, 4Н), 0,91 (м, 2Н); М8 (м/е)=368,04. Молекулярный вес 367,48;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(2-пирид-2-илэтил)малонамид (соединение 21); 1Н ЯМР (ДМСО): 8,49 (м, 1Н), 8,40 (т, 1=6 Гц, 1Н), 8,00 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,68 (дт, 1= 2,8 Гц, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 4,09 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,17 (т, 1=8 Гц, 1Н), 2,85 (т, 1=7 Гц, 2Н), 1,6 (м, 7Н), 1,07 (м, 4Н), 0,83 (м, 2Н); М8 (м/е)=343,04. Молекулярный вес 342,44;
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-3 -(2,3-дигидроиндол-1-ил)-3-оксопропионамид (соединение
22); !Н ЯМР (ДМСО): 8,73 (т, 1=5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=7 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=5 Гц, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 3,66 (т, 1=7 Гц, 1Н), 3,14 (м, 2Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,91 (м, 2Н); М8 (м/е)=340,07. Молекулярный вес 339,19;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропионамид (соединение 23); !Н ЯМР(ДМСО): 8,64 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,15 (с, 4Н), 4,65 (м, 2Н), 4,11 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,89 (м, 2Н), 3,54 (м, 1Н); М8 (м/е)=354,05. Молекулярный вес 353,46;
Х-цианометил-2,Х'-бисциклогексилметилмалонамид (соединение 24); 1Н ЯМР (ДМСО): 8,34 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,93 (т, 1=5 Гц, 1Н), 4,09 (д. 1=6 Гц, 2Н), 3,23 (дд, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 1,6 (м, 12Н), 1,4 (м, 1Н), 1,1 (м, 7Н), 0,86 (м, 4Н); М8 (м/е)=334,00. Молекулярный вес 333,47;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(2-метоксибензил)малонамид (соединение 25); 1Н ЯМР (ДМСО): 8,44 (т, 1=5 Гц, 1Н), 8,27 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,24 (дт, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,88 (дт, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 1=6,16 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 1=5,16 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,3 (м, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н); М8 (м/е)=358,03. Молекулярный вес 357,45;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(1-фенилэтил)малонамид (соединение 26); 1Н ЯМР (ДМСО):
8,25 (м, 1Н), 7,4 (м, 5Н), 4,02 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,25 (м, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,7 (м, 2Н); М8 (м/е)=328,08. Молекулярный вес 327,42;
Х-бензил-Х'-цианометил-2-циклогексилметил-Х-метилмалонамид (соединение 27); 1Н ЯМР (ДМСО): 8,62 (м, 1Н), 7,3 (м, 5Н), 4,5 (м, 2Н), 4,13 (д, 1=6 гц, 2Н), 3,7 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,88 (м, 2Н); М8 (м/е)=342.09. Молекулярный вес 341,45;
Х-цианометил-2-циклогексилметил-Х'-(3-нитробензил)малонамид (соединение 28); 1Н ЯМР (ДМСО): 8,6 (т, 1Н), 8,5 (т, 1Н), 8,1 (м, 2Н), 7,6 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,8 (м, 2Н); М8 (м/е)=373,07. Молекулярный вес 372,42;
- 22 007334
М-цианометил-2-циклогексилметил-М'-(4-метоксибензил)малонамид (соединение 29); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,42 (т, 1=5 Гц, 1Н), 8,38 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=9 Гц, 2Н), 4,25 (дд,
1=6,15 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 1=7,16 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,27 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,84 (м,
2Н), 4,11 (д, 1=6 Гц, 2Н); М8 (м/е)=356,97. Молекулярный вес 357,45;
Ы-(3-карбамоилфенил)-М'-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 30); 'Н ЯМР (ДМСО): 10,14 (с, 1Н), 8,48 (т, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 4,12 (д, 2Н), 3,4 (т, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,9 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н); М8 (м/е)=357,11. Молекулярный вес 356,42;
№цианометил-2-циклогексилметил-№-пирид-3-илметилмалонамид (соединение 31); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,4 (м, 4Н), 7,55 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 1,6 (м, 7Н), 1,01 (м, 4Н), 0,78 (м, 2Н); М8 (м/е)=329,03. Молекулярный вес 328,41;
М-(4-карбамоилфенил)-М'-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 32); 'Н ЯМР (ДМСО): 10,22 (с, 2Н), 8,50 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9 гц, 2Н), 7,64 (д, 1=9 гц, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 4,13 (д, 1=6 гц, 2Н), 3,48 (т, 1=7 Гц, 1Н), 1,7 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,9 (м, 2Н); М8 (м/е)=357,04. Молекулярный вес 356,42;
№цианометил-2-циклогексилметил-№-тетрагидрофур-2-илметилмалонамид (соединение 33); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,38 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1=4 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,8 (м, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 3,2 (м, 4Н), 1,8 (м, 3Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н); М8 (м/е)=322,02. Молекулярный вес 321,41;
Ы-цианометил-2-циклогексилметил-3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропионамид (соединение 34); Ή ЯМР (ДМСО): 8,5 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,2 (м, 4Н), 4,1 (м, 2Н), 3,82 (дд, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 1,8 (м, 2Н), 1,5 (м, 7Н), 1,0 (м, 4Н), 0,7 (м, 2Н); М8 (м/е)=354,02. Молекулярный вес 353,46;
№трет-бутил-№-цианометил-2-циклогексилметил-№метилмалонамид (соединение 35); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,41 (т, 1=5 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=5 Гц, 1Н), 3,56 (т, 1=7 Гц, 1Н), 2,86 (с, 3Н), 1,6 (м, 7Н), 1,31 (с, 9Н), 1,1 (м, 4Н), 0,8 (м, 2Н); М8 (м/е)=308,04. Молекулярный вес 307,43;
№цианометил-2-циклогексилметил-№-метил-№-пропилмалонамид (соединение 36); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,5 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,60 (т, 1=7 Гц, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 1,65 (м, 7Н), 1,45 (м, 2Н),
1,1 (м, 4Н), 0,8 (м, 5Н); М8 (м/е)=294,02. Молекулярный вес 293,40;
№бутил-№-цианометил-2-циклогексилметил-№метилмалонамид (соединение 37); 'Н ЯМР (ДМСО): 8,5 (м, 1Н), 4,10 (д, 1=5 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,3 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 1,6 (м, 7Н), 1,4 (м, 2Н), 1,1 (м, 6Н), 0,8 (м, 5Н); М8 (м/е)=308,01. Молекулярный вес 307,43;
№цианометил-2-циклогексилметил-№,№-диметилмалонамид (соединение 38); 'Н ЯМР (ДМСО):
8.55 (т, 1=5 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=7 Гц, 2Н), 3,62 (т, 1=8 Гц, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 1,6 (м, 7Н), 1,1 (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н); М8 (м/е)=266,01. Молекулярный вес 265,18;
М-бензил-М'-цианометил-2-(2-фенилсульфанилэтил)малонамид (соединение 39); 'Н ЯМР (ДМСО):
8.56 (т, 1=6 Гц, 1Н), 8,49 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,3 (м, 10Н), 4,29 (д, 1=6 Гц, 2Н), 4,14 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,40 (т, 1=7 Гц, 1Н), 2,86 (т, 1=8 Гц, 2Н), 2,05 (м, 2Н); М8 (м/е)=368,02. Молекулярный вес 367,14; и
2-(2-фенилсульфонилэтил)-М-бензил-М'-цианометилмалонамид (соединение 40); 'Н ЯМР (ДМСО):
8,56 (т, 1=6 Гц, 1Н), 8,43 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,79 (т, 1=5 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,25 (м, 5Н), 4,26 (д, 1=6 Гц, 2Н), 4,13 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н); М8 (м/е)=400,04. Молекулярный вес 399,47;
2-(2-бензолсульфонилэтил)-М-[(8)-1-(1-бензооксазол-2-илметаноил)пентил]-М'-бензилмалонамид (соединение 41); Ή ЯМР (ДМСО): 8,56 (д, 1=6 Гц, 1Н), 8,2 (м, 1Н), 8,0-7,5 (м, 9Н), 7,3-7,1 (м, 5Н), 5,3 (м, 1Н), 4,24 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,41 (т, 1=7 Гц, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 1,96 (м, 3Н), 1,67 (м, 1Н), 1,30 (м, 4Н), 0,82 (м, 3Н); М8 (м/е)=576,27. Молекулярный вес 575,21; и
Ν.Ν'-бис-|(8)-1 -(1-бензооксазол-2-илметаноил)пропил]-2-циклогексилметилмалонамид (соединение 42); Ή ЯМР (ДМСО): 8,41 (д, 1=6 Гц, 2Н), 8,00 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,65 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,53 (т, 1=8 Гц, 2Н), 5,19 (м, 2Н), 3,42 (т, 1=8 Гц, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,52 (м, 7Н), 0,94 (м, 10Н), 0,77 (м, 2Н); М8 (м/е)=572,26. Молекулярный вес 573,4.
Пример 6. Опыт с Катепсином 8.
Растворы тестируемых соединений в различных концентрациях получают в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляют в анализируемом буфере (40 мкл, содержащем: МЕ8, 50 ммоль (рН
6,5); ΕΌΤΆ, 2,5 ммоль; и №С1, 100 ммоль). Человеческий Катепсин 8 (0,158 мМ в 25 мкл анализируемого буфера) добавляют к растворам. Анализируемые растворы смешивают в течение 5-10 с на вибрационной пластинке, закрывают и выдерживают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. К анализируемым растворам добавляют 2-Уа1-Уа1-Агд-АМС (9 нмолей в 25 мкл анализируемого буфера) и после гидролиза в течение 5 мин проводят спектрофотометрию при (λ 460 нм). Соответствующие константы реального ингибирования (К1) вычисляют, исходя из прогрессирующей кривой графика функции фермента, используя стандартные математические модели.
Пример 7. Опыт с Катепсином В.
Растворы тестируемых соединений в различных концентрациях получают в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляют в анализируемом буфере (40 мкл, содержащем: Ν,Ν-6ηο(2гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (ВЕ8), 50 ммоль (рН 6); монолаурат полиоксиэтилен
- 23 007334 сорбитана, 0,05%; и дитиотреитол (ΌΤΤ), 2,5 ммоль). К растворам добавляют человеческий Катепсин В (0,025 пмолей в 25 мкл анализируемого буфера). Анализируемые растворы перемешивают в течение 5-10 с на вибрационной пластинке, закрывают и выдерживают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. К анализируемым растворам добавляют Ζ-ΡΕ-АМС (20 нмоль в 25 мкл анализируемого буфера) и после гидролиза в течение 5 мин проводят спектрофотометрию (λ 460 нм). Соответствующие константы реального ингибирования (К1) вычисляют, исходя из прогрессирующей кривой графика функции фермента, используя стандартные математические модели.
Пример 8. Опыт с Катепсином К.
Растворы тестируемых соединений в различных концентрациях получают в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляют в анализируемом буфере (40 мкл, содержащем: МЕ8, 50 ммоль (рН
5,5); ΕΌΤΑ, 2.5 ммоль; и ΌΤΤ, 2,5 ммоль). К растворам добавляют человеческий Катепсин К (0,0906 пмоль в 25 мкл анализируемого буфера). Анализируемые растворы смешивают в течение 5-10 с на вибрационной пластинке, закрывают и выдерживают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. К анализируемым растворам добавляют Ζ-Рйе-Атд-АМС (4 нмоля в 25 мкл анализируемого буфера) и после гидролиза в течение 5 мин проводят спектрофотометрию (λ 460 нм). Соответствующие константы ингибирования (К,) вычисляют, исходя из прогрессирующей кривой графика функции фермента, используя стандартные математические модели.
Пример 9. Опыт с Катепсином Ь.
Растворы тестируемых соединений в различных концентрациях получают в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляют в анализируемом буфере (40 мкл, содержащем: МЕ8, 50 ммоль (рН
5,5); ΕΌΤΑ, 2,5 ммоль; и ΌΤΤ, 2.5 ммоль). К растворам добавляют человеческий Катепсин Ь (0,05 пмолей в 25 мкл анализируемого буфера). Анализируемые растворы смешивают в течение 5-10 с на вибрационной пластинке, закрывают и выдерживают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. К анализируемым растворам добавляют Ζ-Рйе-Атд-АМС (1 нмоль в 25 мкл анализируемого буфера) и после гидролиза проводят в течение 5 мин спектрофотометрию (λ 460 нм). Соответствующие константы реального ингибирования (К1) вычисляют, исходя из прогрессирующей кривой графика функции фермента, используя стандартные математические модели.
Соединения по настоящему изобретению тестируют в соответствии с описанными выше анализами на ингибирование протеазы и, как обнаружено, демонстрируют селективную ингибирующую активность по отношению к Катепсину 8. Например, было найдено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность Катепсина 8 протеазы при концентрациях, которые по меньшей мере в 50 раз меньше концентрации, которая требуется для эквиактивного ингибирования активности Катепсина К протеазы. Соответствующие константы ингибирования (К1) для соединений изобретения по отношению к Катепсину 8, составляют приблизительно от 10-10 М до приблизительно 10-7 М.
Пример 10. Образцы фармацевтических составов, содержащих соединение формулы I.
Оральный состав.
Соединение формулы I 10-100 мг
Моногидрат лимонной кислоты 105 мг
Гидроксид натрия 18 мг
Вкусовая или ароматизирующая добавка
Вода до 100 мл
Внутривенный состав.
Соединение формулы I
Моногидрат декстрозы
Моногидрат лимонной кислоты Гидроксид натрия
Вода для инъекции
Состав для таблетки.
Соединение формулы I Микрокристаллы целлулезы
Стеариновая кислота
Коллоидный силикагель
0,1-10 мг
с.|.е.. чтобы сделать изотоническим
1,05 мг
0,18 мг до 1,0 мл
1%
73%
25%
1%
- 24 007334

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где X1 является -ΝΗΟζΚίχΚ2)2;
    X2 является циано, -С(Я7)(Я8)Х3; К7 и К8 вместе образуют оксогруппу;
    X3 содержит гетеромоноциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 атомов, являющихся членами кольца или конденсированную гетеробициклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 атомов, являющихся членами кольца и любой карбоциклический кетон, иминокетон или его тиокетоновое производное;
    Я1 является водородом и Я2 является водородом;
    Я3 является -С(Я6)(Я6)Х5, где Я6 является водородом и X5 является выбранным из -Х4Я12, -Я14, -Х48Я14, -Х48(О)2Я14, где X4 является связью или (С1_б)алкилом; Я12 при каждом появлении независимо является водородом или (С1.6)алкилом и Я14 является (Сз-ю)циклоалкил(Со-б)алкилом, гетеро(С3. 1о)циклоалкил(Со-з)алкилом, (Сб-ю)арил(Со-б)алкилом, гетеро(С5.ю)арил(Со-б)алкилом, (С9. 1о)бициклоарил(Со-б)алкилом или гетеро(С8.1о)бициклоарил(Со.б)алкилом;
    Я4 является -ИЯ6Я6, -ΝΚ/Я14. -ИЯ6!!15 или -ИЯ6Х5С(О)Я14, где Я6, X5 и Я14 являются теми, которые описаны выше и Я15 является водородом, -(С1_б)алкилом;
    где в Я3 и Я4 любая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена нитро, -Х4ОЯ12, -Х4С(О)ИЯ12Я12, -Х4ОЯ14, где Я4, X12 и Я14 являются теми, которые описаны выше, и в Я3 и Я4 любой алифатический остаток может быть замещен дополнительно циано; и
    Ν-оксидные производные, производные пролекарств, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси этих изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и Νоксидные производные, производные пролекарств, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси этих изомеров.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    X2 является циано, -С(О)Х3, -С(О)СЕ3;
    Я3 является -СН2Х5, где X3 и X5 являются теми, что указано выше.
  3. 3. Соединение по и.2, где
    X2 является циано, -С(О)Х3, -СЕ3, -СЕ2СЕ3, (Е)-2-бензолсульфонилвинилом, 2-диметилкарбамоил-
    2,2-дифторацетилом, 1-бензилкарбамоилметаноилом, 1-бензилокси(оксалилом), 2-бензилоксиацетилом, 2-бензолсульфониламиноэтаноилом или 2-оксо-2-фенилэтаноилом;
    X3 является 1Н-бензоимидазол-2-илом, пиримидин-2-илом, бензооксазол-2-илом, бензотиазол-2илом, пиридазин-3-илом, 3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-илом, 3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-илом, 2-метил-4оксотетрагидрофуран-3 -илом, 2-этил-4-оксотетрагидрофуран-3 -илом, 4-оксо-1 -(1 -фенилметаноил)пирро лидин-3-илом или (8)-2-ацето кси-4-оксоазетидин-З-илом;
    Я1 является водородом или метилом и Я2 представляет собой водород, метоксиметил, (С1_б)алкил, фенэтил, тиофен-2-ил или 5-метил фу ран-2-ил или Я1 и Я2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилен, тетрагидрофуран-4-илен или метилпиперидин-4-илен.
  4. 4. Соединение по п.З, где Я3 выбрано из тиофен-2-сульфонилметила, З-хлор-2-фтор- фенилметансульфонилметила, бензолсульфонилметила, фенилметансульфонилметила, 2-(1,1-дифторметокси)фенилметансульфонилметила, 2-бензолсульфонилэтила, 2-(пиридин-2-сульфонил)этила, 2-(пиридин-4-сульфонил)этила, 2-фенилметансульфонилэтила, оксипиридин-2-илметансульфонилметила, проп2-ен-1-сульфонилметила, 4-метоксифенилметансульфонилметила, и-толилметансульфонилметила, 4хлорфенилметансульфонилэтила, о-толилметансульфонилметила, 3,5-диметилфенилметансульфонилметила, 4-трифторметилфенилметансульфонилметила, 4-трифторметоксифенилметансульфонилметила, 2-бромфенилметансульфонилметила, пиридин-2-илметансульфонилметила, пиридин-3 -илметансульфонилметила, пиридин-4-илметансульфонилметила, нафтален-2-илметансульфонилметила, 3-метилфенилметансульфонилметила, 3 -трифторметилфенилметансульфонилметила, 3 -трифторметоксифенилметансульфонилметила, 4-фтор-2-трифторметоксифенилметансульфонилметила, 2-фтор-6-трифторметилфенилметансу льфонилметила, 3 -хлорфенилметансу льфонилметила, 2-фторфенилметансу льфонилметила, 2-трифторфенилметансульфонилметила, 2-цианофенилметансульфонилметила, 4-третбутилфенилметансу льфонилметила, 2-фтор-З -метилфенилметансу льфонилметила, 3 -фторфенилметан-25 007334 сульфонилметила, 4-фторфенилметансульфонилметила, 2-хлорфенилметансульфонилметила, 2,5дифторфенилметансульфонилметила, 2,6-дифторфенилметансульфонилметила, 2,5-дихлорфенилметансульфонилметила, 3,4-дихлорфенилметансульфонилметила, 2-(1,1 -дифторметокси)фенилметансульфонилметила, 2-цианофенилметансульфонилметила, цианофенилметанесульфонилметила, 2-трифторметоксифенилметансульфонилметила, 2,3-дифторфенилметансульфонилметила, 2,5-дифторфенилметансульфонилметила, бифенил-2-илметансульфонилметила, циклогексилметила, 3-фторфенилметансульфонилметила, 3,4-дифторфенилметансульфонилметила, 2,4-дифторфенилметансульфонилметила, 2,4,6-трифторфенилметансульфонилметила, 2,4,5-трифторфенилметансульфонилметила, 2,3,4-трифторфенилметансульфонилметила, 2,3,5-трифторфенилметансульфонилметила, 2,5,6-трифторфенилметансульфонилметила, 2-хлор-5-трифторметилфенилметансульфонилметила, 2-метилпропан-1сульфонила, 2-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметила, 2-фтор-4-трифторметилфенилметансульфонилметила, 2-фтор-5-трифторметилфенилметансульфонилметила, 4-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметила, 2-метоксифенилметансульфонилметила, 3,5-бис-трифторметилфенилметансульфонилметила, 4-дифторметоксифенилметансульфонилметила, 2-дифторметоксифенилметансульфонилметила, 3-дифторметоксифенилметансульфонилметила, 2,6-дихлорфенилметансульфонилметила, бифенил-4-илметансульфонилметила, 3,5-диметилизоксазол-4-илметансульфонилметила,
  5. 5-хлортиофен-2-илметансульфонилметила, 2-[4-(1,1-дифторметокси)бензолсульфонил]этила, 2-[2-(1,1дифторметокси)бензолсульфонил]этила, 2-[3-(1,1-дифторметокси)бензолсульфонил]этила, 2-(4-трифторметоксибензолсульфонил)этила, 2-(3-трифторметоксибензолсульфонил)этила, 2-(2-трифторметоксибензолсульфонил)этила, (цианометилметилкарбамоил)метила, бутила, бифенил-3-илметила, 2-оксо-2- пирролидин-1-илэтила, 2-бензолсульфонилэтила, изобутилсульфанилметила, 2-фенилсульфанилэтила, циклогексилметансульфонилметила, 2-циклогексилэтансульфонила, бензила, нафтален-2-ила, бензилсульфанилметила, 2-трифторметилбензилсульфанилметила, 5-бромтиофен-2-илметила, фенилсульфанилэтила и циклопропилметансульфонилметила.
    5. Соединение по п.4, где Я4 выбрано из фениламино, бензиламино, 4-феноксифениламино, фенэти- ламино, 3-фенилпропиламино, морфолин-4-ила, циклогексиламино, нафтален-1-илметиламино, пиридин-
    3-иламино, 6-метоксипиридин-3-иламино, диизобутиламино, 4-нитробензиламино, 2-тиофен-2-илэтиламино, 3-феноксифениламино, цианометиламино, (пиридин-3-илметил)амино, 5,6,7,8-тетрагидро- нафтален-1-иламино, 2-пиридин-2-илэтиламино, 2,3-дигидроиндол-1-ила, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ила, циклогексилметиламино, 2-метоксибензиламино, 1-фенилэтиламино, (пиридин-4-илметил)амино, бензилметиламино, 3-нитробензиламино, 4-метоксифениламино, 3-карбамоилфениламино, 4-карбамоилфениламино, (тетрагидрофуран-2-илметил)амино, 3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ила, диметиламино, бутилметиламино, диизопропиламино, пропилметиламино, 1-(бензооксазол-2-карбонил)пропиламино и изобутилметиламино.
  6. 6. Соединение по п.5 выбрано из группы, включающей такие соединения, как 2-бутил-Ыцианометил-Ы'-фенилмалонамид, М-цианометил-2-циклогексилэтил-Ы'-фенилмалонамид; Ν-цианометил-
    2- циклогексилметил-Ы'-фенэтилмалонамид; N-цианометил-2-циклогексилметил-N'-пиридин-4-илметил- малонамид; N-[1-(бензоксазол-2-карбонил)-3-фенилпропил]-N'-бензил-2-циклогексилметилмалонамид;
    N-цианометил-N'-циклогексил-2-циклогексилметилмалонамид; N-бензил-N'-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид; N-цианометил-2-циклогексилметил-N'-(4-феноксифенил)малонамид; ^цианомет-ил-Зциклогексилметил-№-(3-фенилпропил)малонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-3-морфолин-4-ил-
    3- оксопропионамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-нафтален-1-илметилмалонамид; Ν-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-пиридин-3-илмалонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы',Ы'-диизобутилмалонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы',Ы'-диизопропилмалонамид; Ы-цианометил-2циклогексилметил-Ы'-(6-метоксипиридин-3-ил)малонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(2тиофен-2-ил-этил)малонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(3-феноксифенил)малонамид; Νцианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(4-нитробензил)малонамид; Ы,Ы'-бис-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)малонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(2-пиридин-2-ил-этил)малонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-3 -(2,3-дигидроиндол-1 -ил)-3-оксопропионамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметил-3 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3 -оксопропионамид; Ы-цианометил-2,Ы'-бис-циклогексилметилмалонамид; Νцианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(2-метоксибензил)малонамид; Ы-цианометил-2-циклогексилметилЫ'-(1-фенилэтил)малонамид; Ы-бензил-Ы-цианометил-2-циклогексилметил-Ы'-метилмалонамид; Νцианометил-2-циклогексилметил-Ы'-(3-нитробензил)малонамид; N-цианометил-2-циклогексилметил-N'(4-метоксибензил)малонамид; Ν-(3-карбамоилфенил)-М-цианометил-2-циклогексилэтилмалонамид; Νцианометил-2-циклогексилметил-И'-пиридин-3-илметилмалонамид; N-(4-карбамоилфенил)-N'-цианометил-2-циклогексилметилмалонамид; N-цианометил-2-циклогексилметил-N-тетрагидрофур-2-илметилмалонамид; N-цианометил-2-циклогексилметил-3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропионамид; N-трет-бутил-N'-цианометил-2-цикло^ексилметил-N-метилмалонамид; N-цианометил-2-циклогексилметил-М'-метил-И'-пропилмалонамид; N-бутил-N'-цианометил-2-циклогексилметил-N-метилмалонамид; N-цианометил-2-циклогексилметил-N',N'-диметилмалонамид; N-бензил-N'-цианометил-2-(2-фенилсульфанилэтил)малонамид; 2-(2-фенилсульфонилэтил)-N-бензил-N'-цианометилмалонамид; 2-(2-бензол- 26 007334 сульфонилэтил)-Ы-[(8)-1 -(1-бензооксазол-2-ил-метаноил)пентил]-Ы'-бензилмалонамид; Ν,Ν'-6ηο-[(8)-1(1-бензооксазол-2-ил-метаноил)пропил]-2-циклогексилметилмалонамид; и Ν-оксидные производные, производные пролекарств, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси этих изомеров;
    и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и Ν-оксидные производные, производные пролекарств, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси этих изомеров.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по π. 1 в комбинация с фармацевтически приемлемым наполнителем.
  8. 8. Способ лечения заболевания животного, при котором ингибирование катепсина 8 может предотвращать, ингибировать или уменьшать патологию и/или симптомологию заболевания, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по π. 1 или его Ν-оксидного производного или индивидуального изомера или смеси изомеров; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата таких соединений и Ν-оксидных производных, производных пролекарств, защищенны производных, индивидуальных изомеров и смеси этих изомеров.
  9. 9. Применение соединения по π. 1 для получения лекарственного средства для лечения заболевания животного, при котором активность катепсина 8 оказывает влияние на патологию и/или симптомологию болезни.
  10. 10. Способ получения соединения формулы I:
    (а) взаимодействием соединения формулы 2
    К3 с соединением формулы ЫЩСЯ^Х2, где К1, К2, К3, К4 и X2 являются теми, как определено в п.1;
    или (Ь) взаимодействием соединения формулы 2 с соединением формулы ΝΗ2Χ3, где Я3, Я4 и X3 являются теми, как определено в π. 1.
EA200301315A 2001-06-04 2002-06-04 Соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина EA007334B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29574401P 2001-06-04 2001-06-04
PCT/US2002/017922 WO2002098406A1 (en) 2001-06-04 2002-06-04 Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301315A1 EA200301315A1 (ru) 2004-06-24
EA007334B1 true EA007334B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=23139064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301315A EA007334B1 (ru) 2001-06-04 2002-06-04 Соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1399146A4 (ru)
JP (1) JP2005500275A (ru)
KR (1) KR20040028769A (ru)
CN (1) CN1512880A (ru)
BR (1) BR0210172A (ru)
CA (1) CA2449021A1 (ru)
CO (1) CO5540292A2 (ru)
EA (1) EA007334B1 (ru)
HR (1) HRP20031092A2 (ru)
IL (1) IL159135A0 (ru)
MX (1) MXPA03011207A (ru)
NO (1) NO20035365L (ru)
NZ (1) NZ529903A (ru)
PL (1) PL368825A1 (ru)
RS (1) RS96203A (ru)
SG (1) SG143979A1 (ru)
WO (1) WO2002098406A1 (ru)
ZA (1) ZA200309371B (ru)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
DE69719385T2 (de) * 1996-06-21 2003-12-18 Upjohn Co Mmp-hemmende thiadiazolylamide
IL148630A0 (en) * 1999-09-16 2002-09-12 Axys Pharm Inc Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting cathepsin s

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03011207A (es) 2004-02-26
EP1399146A1 (en) 2004-03-24
IL159135A0 (en) 2004-05-12
ZA200309371B (en) 2005-05-27
CA2449021A1 (en) 2002-12-12
NO20035365D0 (no) 2003-12-02
KR20040028769A (ko) 2004-04-03
CN1512880A (zh) 2004-07-14
NZ529903A (en) 2005-09-30
JP2005500275A (ja) 2005-01-06
BR0210172A (pt) 2004-06-22
CO5540292A2 (es) 2005-07-29
HRP20031092A2 (en) 2004-04-30
PL368825A1 (en) 2005-04-04
EP1399146A4 (en) 2006-01-18
WO2002098406A1 (en) 2002-12-12
SG143979A1 (en) 2008-07-29
EA200301315A1 (ru) 2004-06-24
RS96203A (en) 2006-12-15
NO20035365L (no) 2004-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6417218B1 (en) Substituted imidazoles, their preparation and use
US6492362B1 (en) Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
RU2339614C2 (ru) Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств
US6437147B1 (en) Imidazole compounds
US20070135386A1 (en) Novel Compounds and Compositions as Cathepsin Inhibitors
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
JP2002542245A (ja) 置換イミダゾール、それらの製造および使用
WO2000064884A1 (en) Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
JP2004518722A (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
KR20060017791A (ko) 호르몬-민감성 리파제 억제제로서의 피리디닐 카르바메이트
MXPA05001371A (es) Arilcicloalquilaminas aciladas y su uso como productos farmaceuticos.
EP3765449A1 (en) Amino-benzoisothiazole and amino-benzoisothiadiazole amide compounds
US8653125B2 (en) Cyclohexane derivative having NPY Y5 receptor antagonism
US20040142999A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
KR20080089413A (ko) 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체
US7226921B2 (en) Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
JP2003527395A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮環イミダゾール
EA007334B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
US20040147503A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2003534245A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮合環イミダゾール
AU2002312357A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU