EA006248B1 - Синтетический иммуноген для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами - Google Patents
Синтетический иммуноген для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами Download PDFInfo
- Publication number
- EA006248B1 EA006248B1 EA200401080A EA200401080A EA006248B1 EA 006248 B1 EA006248 B1 EA 006248B1 EA 200401080 A EA200401080 A EA 200401080A EA 200401080 A EA200401080 A EA 200401080A EA 006248 B1 EA006248 B1 EA 006248B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- conjugate
- polyoxidonium
- narcotic
- synthetic
- hapten
- Prior art date
Links
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 title description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 229920005617 polyoxidonium Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 claims abstract description 16
- -1 aromatic propanamines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000006840 diphenylmethane group Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000757 Microbial toxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 claims 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 abstract 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 abstract 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 abstract 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 abstract 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 25
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 23
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 22
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 21
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 9
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 9
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 8
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 8
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 7
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 7
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 5
- 229950004689 carfentanil Drugs 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 208000004224 Opium Dependence Diseases 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 4
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 4
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 4
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 3
- YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N carfentanil Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 150000002987 phenanthrenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmine Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPCIYGNTAMCTRO-UHFFFAOYSA-N Psilocine Natural products C1=CC(O)=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 SPCIYGNTAMCTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 2
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 2
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 2
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- ZBWSBXGHYDWMAK-UHFFFAOYSA-N psilocin Chemical compound C1=CC=C(O)[C]2C(CCN(C)C)=CN=C21 ZBWSBXGHYDWMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical group C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQRZXNZHAOCHQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylfentanyl Chemical group C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(C(C1)C)CCN1CCC1=CC=CC=C1 MLQRZXNZHAOCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNQZCDZXSOVQU-UHFFFAOYSA-N 8,16,18,26,34,36-hexahydroxyhentetracontane-2,6,10,14,24,28,32-heptone Chemical compound CCCCCC(O)CC(O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(=O)CCCCCC(O)CC(O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(=O)CCCC(C)=O NGNQZCDZXSOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000372 Accident at work Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 1
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound [CH2]C1CC1 RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0013—Therapeutic immunisation against small organic molecules, e.g. cocaine, nicotine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39583—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials not provided for elsewhere, e.g. haptens, coenzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и может применяться для лечения наркомании, отравлений различными ядами в промышленности и быту, при техногенных катастрофах и т.п. Сущность изобретения заключается в том, что синтетический иммуноген представляет собой конъюгат в виде носителя - природного или искусственного белка (яичный альбумин, или человеческий гамма-глобулин, или микробные токсины) и гаптена - наркотического или психотропного соединения из следующих групп низкомолекулярных соединений: ароматические пропанамины, или изохинолины, или дифенилметаны, или индоламины, или производные барбитуровой кислоты, или производные замещенных пиперидинов. Конъюгат модифицирован иммунокомпетентным полиэлектролитом - полиоксидонием при соотношении, вес.%: конъюгат:полиоксидоний=1:1,5-5,0. Преимущество изобретения заключается в высокой иммунологической активности, сокращении доз и сроков лечения.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности, к иммунологии, и может быть использовано при лечении наркоманий, отравлении различными ядами в промышленности и быту, при техногенных катастрофах и т.п.
Предпосылки изобретения
В настоящее время широко используются в отечественной медицинской практике синтетические иммуногены, состоящие из носителя - полиоксидония (Ν-оксидированного производного полиэтиленпиперазина с высоким молекулярным весом) и гаптена - высокомолекулярного соединения, например фермента гиалуронидазы, или смеси гемагглютина и нейрамидазы, или холерного токсина, или тритонового экстракта (гликопептида) клеточных стенок микробактерий БЦЖ, или др. [см., например. з.№ 97103034, МПК А 61К 38/43, заявл. 28.02.1997, опубл. 10.09.1998; п. № 1580617, МПК А 61К 39/145, заявл. 13.05.1988, опубл. 10.02.1997; п. № 2021816, МПК А 61К 39/106, з. 05.06.1991, опубл. 30.10.1994; п. № 2153354, МПК А 61К 39/04, заявл. 31.03.1999, опубл. 27.07.2000; ж. «Иммунология» № 6, 2002, с.324333; ж. «Лечащий врач» № 4, 1998].
Несмотря на то, что входящий в состав известных иммуногенов полиоксидоний обладает уникальными свойствами (воспроизводимостью химической структуры, отсутствием балластных примесей, ярко выраженной иммуностимулирующей активностью, выраженными детоксицирующими, антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами), описанные выше препараты могут быть применены только для лечения острых и хронических бактериальных или вирусных инфекций из-за наличия в них специфических гаптенов.
Известен наиболее близкий по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому изобретению синтетический иммуноген для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими веществами (в частности, опиатной зависимости), представляющий собой конъюгат в виде носителя природного или искусственного белка и гаптена - наркотического или психотропного соединения. Причем, в качестве носителя он содержит бычий сывороточный альбумин или синтетические полипептиды и гликопротеины, а в качестве гаптена-морфин, или кодеин, или героин, или метадон, или т.п. [см. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. «Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям», М., «Наука», 1985].
Недостатки прототипа следующие:
наличие балластных примесей;
низкая терапевтическая (иммуностимулирующая) активность;
необходимость применения больших доз (до 20 мг/кг) и продолжительность иммунизации (до 6 месяцев);
невозможность достижения стабильного и/или пролонгированного иммунитета.
Задачей настоящего изобретения является создание легко воспроизводимого, доступного и безвредного синтетического иммуногена, способного защитить человека от действия широкого спектра токсических веществ, формирующего в его организме стойкий, пролонгированный иммунный ответ.
Описание изобретения
Поставленная задача решается тем, что в известном синтетическом иммуногене для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами, представляющем собой конъюгат в виде носителя - природного или искусственного белка и гаптена - наркотического или психотропного соединения, согласно изобретению, конъюгат модифицирован иммунокомпетентным полиэлектролитом-полиоксидонием при соотношении, вес.%:
конъюгат : полиоксидоний = 1:1,5-5,0, причем он содержит в качестве носителя - яичный альбумин, или человеческий гамма-глобулин, или микробные токсины; а в качестве гаптена - низкомолекулярные соединения из следующих групп: ароматические пропанамины, или изохинолины, или дифенилметаны, или индоламины, или производные барбитуровой кислоты, или производные замещенных пиперидинов.
Модификация предлагаемого конъюгата полиоксидонием обеспечивает отсутствие в синтетическом иммуногене балластных примесей, при этом, заявляемое соотношение конъюгат: полиоксидоний необходимо и достаточно для достижения высокой иммуностимулирующей активности стабильного пролонгированного действия.
Использование в предлагаемом синтетическом иммуногене конкретных носителей и гаптенов защищает организм человека от действия широкого спектра токсических веществ (в том числе наркотиков, промышленных ядов, различных канцерогенов).
Заявляемый синтетический иммуноген стимулирует процессы в рамках иммунной системы: миграцию и взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, продукцию антител в ответ на чужеродные антигены, функционирование ΝΚ - клеток и макрофагов. Под его влиянием усиливается синтез антител, количество которых возрастает в геометрической прогрессии уже в течение первых двух недель, а к концу второго месяца от начала введения в организме накапливаются антитела, способные связывать дозы наркотических или других токсических веществ, в 5-10 раз превышающие летальные. В частности, наряду с продукцией антигероиновых антител, индуцируется образование мононуклеарных клеток селезенки, связывающих героин. Таким образом, иммунизация пациента предлагаемым препаратом приводит к развитию продол
- 1 006248 жительной толерантности к конкретным веществам при отсутствии любых отрицательных явлений.
Для приготовления заявляемого синтетического иммуногена использовали следующие промышленно выпускаемые или самостоятельно синтезированные компоненты:
| Вещества | Производитель |
| Носители | НПО «Биохимреактивы» Олайнский завод химреактивов |
| Яичный альбумин лиофилизированный | Предприятие по производству бактерийных препаратов Бел. НИИЭМ, сертификат №17 Московская химическая компания Лаверна, расфасовка ЗОА Индикатор, кат.№05484 |
| Человеческий гаммаглобулин | |
| Микробные токсины (диф терийный, столбнячный, стрептококковый, ботуллинистиче ский) | Выделены из культур |
| Синтетические полипептиды, состоящие из хаотично полимеризованных 1и О-аминокислот | Самостоятельный синтез из аминокислот производства компании Реанал, Болгария |
| Гаптены | |
| Ароматические пропанамины: Амфетамин Первитин Экстази | Синтезирован самостоятельно из эфедрина Синтезирован самостоятельно из сафрола |
| Изохинолины: Никотин Мескалин Морфин Героин Кодеин Эторфин Дигидроэторфин Налтрексон | Синтезирован самостоятельно путем перегонки с паром из табака Синтезирован самостоятельно из галловой кислоты Синтезирован самостоятельно путем последовательных превращений из терпинкода _ _ д_ ОАО «Московская фармацевтическая фабрика»; «Пи РопГ», Франция; «Диосинт БВ», Нидерланды в виде желатиновых капсул или таблеток по 50 мг |
| Дифенилметаны: Метадон | Синтезирован самостоятельно путем последовательных превращений из терпинкода |
| Индоламины: Β3ϋ-25 Псилоцин Ибогаин Гармин | Синтезирован самостоятельно из эргометрина Синтезирован самостоятельно из трептофана -«- |
- 2 006248
| Производные барбитуровой кислоты барбитураты и их возможные аналоги | Новокузнецкое ПО «Органика» Казанское химико-фармацевтическое объединение «Татхимфармпрепараты» |
| Производные замещенных пиперидинов: Фентанил Фенциклидин Карфентанил 3-метилфентанил Суфентанил Альфентанил Лофентанил | НПО Укрмедбиопром «Здоровье» Синтезирован самостоятельно из бензола, пиперидина и циклогексанола Синтезирован самостоятельно из фентанила -«- -«- -«- |
| Полиоксидоний | ГНЦ «Институт иммунологии» |
Приготовление синтетического иммуногена осуществляли по известным традиционным методикам. Методика 1.
К смеси 1,2 г бензидина, 2 мл муравьиной кислоты и 70 мл воды при -10°С добавляли 1 г нитрата натрия в 2 мл воды. Реакционную смесь выдерживали при охлаждении и перемешивании в течение одного часа. Затем полученный раствор добавляли при 0°С к раствору 2 г фентанила (карфентанила, метадона, кокаина, никотина, героина и т.п.) в 15 мл воды, поддерживая рН 7,0-8,0 добавлением 10%-ного раствора едкого натра. Осадок отфильтровывали, промывали водой и многократно хлороформом.
К 200 мг приготовленного пара -аминодифенилазофентанила (-карфентанила, - метадона, - кокаина, - никотина, - героина и т.п.) и 10 мл концентрированной соляной кислоты при минус 10°С добавляли 29 мг нитрита натрия в 2 мл воды. Реакционную смесь выдерживали при охлаждении и перемешивании в течение 30 мин. Полученный раствор прибавляли на холоде к раствору человеческого гамма-глобулина или синтетического полипептида в воде, поддерживая рН 7,0-8,0 добавлением едкого натра. Смесь оставляли на 12 ч в холодильнике. Очистку полученного конъюгата проводили через полупроницаемые мембраны против тока дистиллированной воды в течение 5 дней или на сефадексе.
Конъюгат модифицировали полиоксидонием, предварительно активированным известным путем (см., например, п. № 1580617) при соотношении конъюгат: полиоксидоний= 1:1,5-5,0.
Структурная формула полученного синтетического иммуногена представлена в Приложении.
Методика 2.
Брали стехиометрические количества налтрексона (морфина, кодеина, и т.п.) 0,01 моль (3,8 г) в пиридине 0,01 моль (0,8г) и сукцинилдихлорида 0,01 моль (1,6 г). Пиридин использовали в реакции как элиминатор хлороводорода, выделяющегося в процессе присоединения налтрексона к одной из хлоркарбоксигрупп сукцинилдихлорида. Вторая же подобная группа оставалась свободной для последующего присоединения к белку человеческому гамма-глобулину или синтетическому полипептиду. Очистку конъюгата и его модификацию полиоксидонием осуществляли также, как описано в методике 1.
Структурная формула полученного синтетического иммуногена представлена в Приложении.
Заявляемый синтетический иммуноген синтезировали в условиях кафедры фармакологии Уральской медицинской академии, имеющей разрешение Минздрава России на научные работы с наркотическими и психотропными веществами в соответствии со следующими документами: Приказом МЗ СССР № 1311 от 30.12.1982 г. и Федеральным законом «О наркотических средствах и психотропных веществах» № 3 - ФЗ от 8.01.98. Синтезированные иммуногены многократно испытывали на мышах, а также на группах добровольцев в соответствии со ст. 124 УК РФ, ст.43 Основ законодательства об охране здоровья граждан и ст.21, ч. 2 Конституции РФ.
Синтетический иммуноген вводили пациентам в виде раствора подкожно в качестве 0,5 мл. Через две недели процедуру повторяли и затем продолжали введение иммуногена 1 раз в неделю еще в течение шести недель. Время активной иммунной реакции определяли стандартными методами: РПГА, РТПГА, ИФА, РИА. Пациенты находились под регулярным наблюдением за изменением состояния их здоровья в течение 5 лет.
Пример 1. Синтетический иммуноген для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами.
Синтетический иммуноген представляет собой конъюгат в виде носителя - природного белка - человеческого гамма-глобулина и гаптена - низкомолекулярного соединения из группы изохинолина налтрексона.
Конъюгат модифицирован иммунокомпетентным полиэлектролитом - полиоксидонием при соотношении, вес.%:
конъюгат : полиоксидоний=1:1,5.
- 3 006248
10,0 мг 15,0 мг
В примерах 2-8 представлен синтетический иммуноген с варьированием носителей, гаптенов и соотношения (конъюгат: полиоксидоний) в заявляемых пределах.
Составы предлагаемого синтетического иммуногена и известного, взятого за прототип [см. Ковалев И.Е., Полевая Ю.И. «Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям», М., «Наука», 1985], а также их фармакологические действия приведены в таблице.
Как видно из примеров и данных таблицы, использование заявляемого синтетического иммуногена по сравнению с известным, взятым за прототип [см. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. «Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям», М. , «Наука», 1985], обеспечивает следующие технические и общественно-полезные преимущества:
легкую воспроизводимость без балластных примесей;
доступность и безвредность;
высокую иммунологическую активность;
сокращение доз и сроков лечения;
стабильный пролонгированный иммунитет;
защиту от действия широкого спектра токсических веществ (наркотических и психоактивных).
Доклинические исследования
В специальной серии опытов методом биологической пробы была выяснена возможность нейтрализации токсического действия героина на животных. Группе контрольных животных - четыре неиммунизированных кролика и опытной группе - четыре иммунизированных кролика внутривенно вводили абсолютно летальную дозу героина 100 мг/кг (ΕΌ100). Было установлено, что все четыре кролика контрольной группы погибли от указанных доз. Среди иммунизированных кроликов гибели не зарегистрировано ни в одном из четырех случаев, т.е. наблюдалась четкая иммунологическая защита.
Также проводили исследования сыворотки крови иммунизированных животных.
Восемь кроликов весом каждый по 2 кг иммунизировали препаратом 3-гемисукцинилналтрексончеловеческий гамма-глобулин - полиоксидоний, содержащий 45 молей 3-гемисукцинилналтрексона и 3 моля полиоксидония на молекулу белка, который вводили внутримышечно по 30 мг/кг два раза в неделю в течение 8 недель. В сыворотке крови животных до иммунизации и после нее определяли наличие антител к препаратам и изучали их специфичность в реакции торможения пассивной гемагглютинации стандартными методами.
Составы синтетических иммуногенов и их фармакологическое действие
| Пример | Состав иммуногена: 1. носитель 2. гаптен 3. полиоксидоний | Соотношение Конъюгат: полиоксидоний. | Фармакологическое действие |
| 1. | 1, человеческий гамма-глобулин 2, налтрексон 3, + | 1:1,5 | Синтез антител, стойкость гуморального иммунитета-12 месяцев; любой способ введения, отсутствие аллергических реакций, пожизненный клеточный иммунитет |
| 2. | 1. человеческий гамма-глобулин 2. налтрексон 3. + | 1:3,0 | Синтез антител, стойкость гуморального иммунитета-12 месяцев; любой способ введения, отсутствие аллергических реакций, пожизненный клеточный иммунитет, усиление детоксикационной функции организма |
| 3. | 1. человеческий гамма-глобулин 2. налтрексон 3. + | 1:5,0 | Синтез антител, стойкость гуморального иммунитета-12 месяцев; любой способ введения, отсутствие аллергических реакций, пожизненный клеточный иммунитет, усиление детоксикационной функции организма; сорбция метаболитов и ксенобиотиков |
| 4. | 1. яичный альбумин 2. амфетамин 3. + | 1:3,0 |
- 4 006248
| 5. | 1. яичный альбумин 2. метадон 3. + | 1:3,0 | |
| 6. | 1. дифтерийный токсин 2. гармин 3. + | 1:3,0 | |
| 7. | 1. человеческий гамма-глобулин 2. фенобарбитал 3. + | 1:3,0 | |
| 8 . | 1. человеческий гамма-глобулин 2. карфентанил 3. + | 1:3, 0 | |
| Прототип | 1. бычий сывороточный альбумин 2. героин 3. + | - | Синтез антител, стойкость гуморального иммунитета 4-6 месяцев, внутривенное введение, аллергические реакции от сыпи до анафилактического шока |
Примечание:
1. В качестве носителей, кроме приведенных в таблице, могут быть использованы: микробные токсины (столбнячный, стрептококковый, ботуллистический), или синтетические полипептиды (хаотично полимеризованные Ь- или Ό-аминокислоты).
2. В качестве гаптенов, кроме приведенных в таблице, могут быть использованы низкомолекулярные соединения следующих групп: ароматические пропанамины (первитин, экстази), или изохинолины (морфин, кокаин, никотин, этарфин, дигидроэтарфин), или дифенилметаны, или индоламины (Β8Ό-25, псилоцин, ибогаин, диэтиламид лизергиновой кислоты), или производные барбитуровой кислоты (барбитураты и их возможные аналоги), или производные замещенных пиперидинов (фентанил, лофентанил, 3-метилфентанил, суфентанил; алфентанил, фенциклидин).
3. Фармакологическое действие синтетических иммуногенов с различными указанными в пп.1 и 2 конкретными носителями и гаптенами характеризуется синтезом антител, специфичных для каждого гаптена.
Иммунизация кроликов препаратом по приведенной схеме приводила к появлению в сыворотке крови высоких титров антител к иммунокомплексу 3-гемисукцинилналтрексон-человеческий гаммаглобулин - полиоксидоний (1:2560). В реакции торможения пассивной гемагглютинации было установлено, что образующиеся антитела связывают героин и 3-гемисукцинилналтрексон: титр антител к иммунокомплексу уменьшался до 1:320 при использовании концентрации героина и 3гемисукцинилналтрексона 0,001 моль, что свидетельствует о наличии антител к этим соединениям.
Таким образом, синтезированный иммунокомплекс специфически связывает героин не только ίη νίίτο, но и в целом организме.
Полученные из сыворотки крови кроликов антитела изучены на специфичность связывания опиатов фенантренового ряда. Исследование специфичности антител, т.е. способности связываться с морфином, героином и другими лигандами опиатных рецепторов, проводили ингибиторным иммуноферментным анализом. В качестве ингибиторов использовали морфин, героин, кодеин, Ν-аллилморфин и метадон. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при активной иммунизации животных иммунокомплексом 4-гемисукцинилналтрексон - человеческий гамма-глобулин полиоксидоний индуцируются антитела, специфически связывающие морфин, героин, кодеин, Ν-аллилморфин и практически не реагирующие с метадоном.
Специфичность антител против героина в кроличьей иммунной сыворотке.
Из полученных данных видно, что связывание опиатов зависит от наличия в их молекулах определенных функциональных групп и радикалов. Так, в частности, высокая специфичность антител к героину обусловлена наличием в иммунокомплексе сложной эфирной связи налтрексона с янтарной кислотой, а к Ν-аллилморфину - с присоединенным к атому азота циклопропилметильным радикалом в химической
- 5 006248 структуре налтрексона. Таким образом, образующиеся антитела обладают высокой специфичностью только к опиатам фенантренового ряда (героину и его структурным аналогам).
Учитывая результаты экспериментов, авторы пришли к выводу о том, что 3-гемисукцинилналтрексон пригоден для синтеза иммуногена. Его химическая структура содержит разветвленные радикалы для формирования иммунного ответа и синтеза высоко аффинных антител к опиатам фенантренового ряда.
Клинические исследования
Аналогичные исследования специфичности были проведены с антителами, выделенными из сыворотки крови добровольцев больных наркоманией, иммунизированных синтезированным иммуногеном.
Иммуноген вводили 22 добровольцам, страдающим опийной наркоманией, возраст 21-36 лет. Продолжительность приема наркотиков 2-13 лет. Иммуноген вводили подкожно в верхнюю треть плеча правой и левой руки попеременно, один раз в неделю, 8-10 инъекций на курс.
Из исходных 22 сывороток наркоманов антиопиатные антитела выделены во всех образцах. По данным ИФА в сыворотках содержатся антитела 1дС- и 1дМ-класса против морфина, героина и кодеина, реагирующие в одинаковой степени с каждым из метаболитов.
Специфичность антител против героина в человеческой иммунной сыворотке
| Наркотическое вещество | Относительная специфичность антител, % | |
| 1дС | 1дМ | |
| Морфин | 100, 0 | 100, 0 |
| Героин | 100,0 | 100, 0 |
| Кодеин | 100, 0 | 25, 0 |
| Ν-аллилморфин | 100, 0 | 17,0 |
| Метадон | 0, 05 | - |
Как и в случае иммунных кроличьих антиопиатных антител, антитела, выделенные из сыворотки крови наркоманов, практически не взаимодействовали с наркотическими веществами не фенантренового ряда. Антитела, выделенные из сыворотки крови больных наркоманией, по сравнению с антителами из кроличьих иммунных сывороток обладают более широким спектром специфичности.
Для подтверждения данных, приведенных в таблице «Составы синтетических иммуногенов и их фармакологическое действие» (см. описание изобретения, таблица стр. 7) приведены дополнительные сведения.
Конкретные примеры применения синтетических иммуногенов, представленных в таблице.
Пример 9. (соответствует составу I таблицы)
Пациент 25 лет, 7 лет опийная наркомания.
Исходные лабораторные данные: 1 мл плазмы крови - 2570 пмоль героиносвязывающих антител, определяемых радиоиммунным анализом (РИА).
Пациента иммунизировали синтетическим иммуногеном - человеческий гамма-глобулинналтрексон (гаптен из группы изохинолинов) - полиоксидоний.
Лабораторные данные (через 9 недель от начала лечения иммуногеном) : РИА 1 мл 77550 пмоль синтез героиносвязывающих антител. Через 8 недель созревают Т-лимфоциты и стимулируется образование антител, вызывающих созревание В-лимфоцитов, возникает пожизненный клеточный иммунитет; отсутствуют аллергические реакции.
Контрольные лабораторные данные (через 12 месяцев от начала лечения иммуногеном): РИА 1 мл 50120 пмоль.
Пример 10.
Пациент 32 года, 9 лет опийная наркомания.
Исходные лабораторные данные: 1 мл - 152 0 пмоль; сорбционная способность эритроцитов (ССЭ) детоксикационная функция организма 64,1±5,7% (определение экспресс-методом поглощения эритроцитами витальных красителей - метиленовой сини, см. ж. «Лабораторное дело», 1988г., № 9, ст. А.А.Тогайбаева, А.В.Кургузкина и др. «Способ диагностики эндогенной интоксикации»).
Пациента иммунизировали синтетическим иммуногеном-человеческий гамма-глобулинналтрексон-полиоксидоний.
Лабораторные данные: РИА 1 мл - 78610 пмоль, ССЭ - 44,1+5,8% - усиление детоксикационной функции организма. Другие характеристики аналогичны приведенным в примере 1.
Контрольные лабораторные данные: РИА 1 мл - 51100 пмоль.
Пример 11.
Пациент 21 год, 4 года опийная наркомания.
Исходные лабораторные данные: РИА 1 мл - 1680 пмоль; ССЭ - 63,8+5,6%; определение опиатов
- 6 006248 (иммуно-хроматографические тесты мочи) - положительно.
Пациента иммунизировали синтетическим иммуногеном-человеческий гамма-глобулинналтрексон-полиоксидоний.
Лабораторные данные: РИА 1 мл - 78900 пмоль, ССЭ - 42,4±5,8%; определение опиатов - отрицательно, т.е. усиливается сорбция метаболитов и ксенобиотиков. Другие характеристики аналогичны приведенным в примерах 1 и 2.
Контрольные лабораторные данные: РИА 1 мл - 52600 пмоль.
Примечание к примерам 1-3: приведенные данные зафиксированы документально в историях болезни пациентов.
Пример 12.
Шесть половозрелых беспородных крыс обоего пола иммунизировали синтетическим иммуногеном яичный - альбумин-амфетамин (гаптен из группы ароматических пропанаминов)-полиоксидоний из расчета 50 мг/кг.
Вводили летальную дозу психоактивного вещества - первитина.
Лабораторные данные: РИА 1 мл - 76500 пмоль. Другие характеристики аналогичны приведенным в примерах 1-3.
Контрольные лабораторные данные: РИА 1 мл - 51200 пмоль.
Пример 13.
Шесть половозрелых беспородных крыс обоего пола иммунизировали синтетическим иммуногеном яичный альбумин-метадон (гаптен из группы дифенилметана)-полиоксидоний из расчета 50 мг/кг.
Вводили летальную дозу наркотического вещества - героина.
Лабораторные данные: РИА 1 мл - 75300 пмоль. Другие характеристики аналогичны приведенным в примерах 1-3.
Контрольные лабораторные данные: РИА 1 мл - 52600 пмоль.
Пример 14.
Шесть половозрелых беспородных крыс обоего пола иммунизировали синтетическим иммуногеном дифтерийный токсин-гармин (гаптен из группы индоламинов)-полиоксидоний из расчета 50 мг/кг.
Вводили летальную дозу психоактивного вещества - первитина.
Лабораторные данные: РИА 1 мл - 77900 пмоль. Другие характеристики аналогичны приведенным в примерах 1-3.
Контрольные лабораторные данные: РИА 1 мл - 54700 пмоль.
Пример 15.
Шесть половозрелых беспородных крыс обоего пола иммунизировали синтетическим иммуногеном человеческий гамма-глобулин - фенобарбитал (гаптен из группы производных барбитуровой кислоты)полиоксидоний из расчета 50 мг/кг.
Вводили летальную дозу снотворного - барбитурата.
Лабораторные данные: РИА 1 мл - 72300 пмоль. Другие характеристики аналогичны приведенным в примерах 1-3.
Контрольные лабораторные данные: РИА 1 мл- 51100 пмоль.
Пример 16.
Шесть половозрелых беспородных крыс обоего пола иммунизировали синтетическим иммуногеном дифтерийный человеческий гамма-глобулин-карфентанил (гаптен из группы производных замещенных пиперидинов) - полиоксидоний из расчета 50 мг/кг.
Вводили летальную дозу наркотического вещества - морфина.
Лабораторные данные: РИА 1 мл - 75400 пмоль. Другие характеристики аналогичны приведенным в примерах 1-3.
Контрольные лабораторные данные: РИА 1 мл - 57200 пмоль.
Прототип
Шесть половозрелых беспородных крыс обоего пола иммунизировали иммуногеном - дифтерийный бычий сывороточный альбумин-героин из расчета 50 мг/кг.
Вводили только внутривенно летальную дозу наркотического вещества - морфина.
Лабораторные данные: РИА 1 мл - 70100 пмоль. Высокая аллергенность, обусловленная образованием иммуноглобулинов реагинного типа класса 1дЕ. Гибель животных через 3 мес. в результате анафилактического шока во время повторной иммунизации.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯСинтетический иммуноген для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами, представляющий собой конъюгат, состоящий из носителя - природного или искусственного белка и гаптена - наркотического или психотропного соединения, отличающийся тем, что конъюгат модифицирован иммунокомпетентным полиэлектролитом - полиоксидонием при соотношении, вес.%: конъюгат:полиоксидоний=1:1,5-5,0, причем он содержит в качестве носителя яичный альбу- 7 006248 мин, или человеческий гамма-глобулин, или микробные токсины; а в качестве гаптена - низкомолекулярные соединения из следующих групп: ароматические пропанамины, или изохинолины, или дифенилметаны, или индоламины или производные барбитуровой кислоты, или производные замещенных пиперидинов.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003127705/15A RU2236257C1 (ru) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | Синтетический иммуноген для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401080A1 EA200401080A1 (ru) | 2005-04-28 |
| EA006248B1 true EA006248B1 (ru) | 2005-10-27 |
Family
ID=33434130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401080A EA006248B1 (ru) | 2003-09-15 | 2004-09-14 | Синтетический иммуноген для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE102004044666A1 (ru) |
| EA (1) | EA006248B1 (ru) |
| FR (1) | FR2859633A1 (ru) |
| IT (1) | ITTO20040621A1 (ru) |
| RU (1) | RU2236257C1 (ru) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2290947C1 (ru) * | 2005-10-27 | 2007-01-10 | Александр Иванович Воронов | Способ лечения опийной наркомании |
| WO2007052055A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| ES2377884T3 (es) | 2005-11-04 | 2012-04-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores |
| CA2628424A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| PL2478916T3 (pl) | 2006-01-27 | 2020-11-16 | Seqirus UK Limited | Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy |
| WO2007110776A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| NZ575271A (en) | 2006-09-11 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| JP2011506264A (ja) | 2006-12-06 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン |
| PT2185191E (pt) | 2007-06-27 | 2012-11-27 | Novartis Ag | Vacinas contra a gripe com baixo teor de aditivos |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| JP5518041B2 (ja) | 2008-03-18 | 2014-06-11 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良 |
| WO2010100632A2 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| EP2419129A2 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Novartis AG | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
| DE102010018462A1 (de) | 2009-04-27 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza |
| US10988511B2 (en) | 2009-07-07 | 2021-04-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conserved Escherichia bacterial IG-like domain (group 1) protein (ORF405) immunogens |
| EP4183412B1 (en) | 2009-07-15 | 2024-08-14 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Rsv f protein compositions and methods for making same |
| CA2768343A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Novartis Ag | Detoxified escherichia coli immunogens |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| EP2519265B1 (en) | 2009-12-30 | 2018-11-14 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| ES3018416T3 (es) | 2011-01-26 | 2025-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Régimen de inmunización del VRS |
| RS56748B1 (sr) | 2011-05-13 | 2018-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pre-fuzioni rsv f antigeni |
| RU2636350C2 (ru) | 2011-11-07 | 2017-11-22 | Новартис Аг | МОЛЕКУЛА, СОДЕРЖАЩАЯ SPR0096 и SPR2021 |
| MX2015004171A (es) | 2012-10-02 | 2015-10-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugados de sacaridos no lineales. |
| RU2526807C2 (ru) * | 2012-11-28 | 2014-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ДИАМЕДИКА" ООО "ДИАМЕДИКА" | Синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ |
| WO2020160199A1 (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Anti-naloxone and anti-naltrexone monoclonal antibodies and methods of production and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2073031C1 (ru) * | 1990-08-06 | 1997-02-10 | Некрасов Аркадий Васильевич | Производные поли-1,4-этиленпиперазина, обладающие иммуномодулирующей, противовирусной и антибактериальной активностями |
| EP0967993A4 (en) * | 1995-12-14 | 2001-04-18 | Scripps Research Inst | ANTI-COCAINE VACCINE |
| RU2112543C1 (ru) * | 1996-09-26 | 1998-06-10 | Александр Григорьевич Хоменко | Иммуномодулирующее лекарственное средство |
| RU2148412C1 (ru) * | 1999-08-06 | 2000-05-10 | Москаленко Екатерина Петровна | Способ получения протективного коклюшного антигена |
| RU2164148C1 (ru) * | 2000-08-09 | 2001-03-20 | Петров Рэм Викторович | Вакцина против вируса гриппа и способ ее получения |
-
2003
- 2003-09-15 RU RU2003127705/15A patent/RU2236257C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-14 EA EA200401080A patent/EA006248B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-15 IT IT000621A patent/ITTO20040621A1/it unknown
- 2004-09-15 FR FR0409762A patent/FR2859633A1/fr active Pending
- 2004-09-15 DE DE102004044666A patent/DE102004044666A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE102004044666A1 (de) | 2005-04-28 |
| EA200401080A1 (ru) | 2005-04-28 |
| ITTO20040621A1 (it) | 2004-12-15 |
| RU2236257C1 (ru) | 2004-09-20 |
| FR2859633A1 (fr) | 2005-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2236257C1 (ru) | Синтетический иммуноген для терапии и профилактики злоупотреблений наркотическими и психоактивными веществами | |
| Adkinson Jr et al. | Cross-allergenicity and immunogenicity of aztreonam | |
| CA1237986A (en) | Rapid method of interrupting the narcotic addiction syndrome | |
| Uhr et al. | Delayed hypersensitivity: III. Specific desensitization of guinea pigs sensitized to protein antigens | |
| US6881829B2 (en) | Chimeric hybrid analgesics | |
| KR930017919A (ko) | Cd40 b-세포 항원에 대한 역-수용체 및 이에대한 리간드 | |
| US8357375B2 (en) | Process for the preparation and use of a bivalent vaccine against morphine-heroine addiction | |
| JW et al. | Delayed hypersensitivity. III. Specific desensitization of guinea pigs sensitized to protein antigens. | |
| JP7756968B2 (ja) | 嗜癖およびその再発に対する抵抗におけるポリペプチドの使用ならびに複合体およびポリペプチド | |
| AU7050091A (en) | Vaccine and immunoserum against drugs of abuse | |
| JP2001501579A (ja) | 抗体の産生、及び抗体を含む医療的使用 | |
| DE69630682T2 (de) | Synthetische peptide und diese enthaltende arzneimittel zur behandlung des systemischen lupus erythematodes | |
| RU2526807C2 (ru) | Синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ | |
| CN102002049A (zh) | 一种抗原及其制备方法与应用 | |
| KR100502074B1 (ko) | 면역글로블린-수용기의 상호 작용의 억제제를 함유하고 있는 약학 조성물 | |
| Weinbaum et al. | Comparison of cross-reactivities between albumins of various species at the level of antibody and helper T cells—studies in mice | |
| CN101906152A (zh) | STX2抑制性肽以及Vero毒素中和剂 | |
| RU2182492C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения наркотической зависимости | |
| EP0621780A1 (en) | Methods for using histamine derivatives as immunomodulators and in immunotherapeutics | |
| Löfkvist | Preparations of Purified Antigens from Staphylococcus Aureus in Biologic and Serologic Experiments: The Effects of Fractions A-1, A-2, A-3, B and C on Dermal Reactivity of the Rabbit to Epinephrine and on Isolated Ileum from Normal Guinea-Pigs. Occurrence of Precipitins in Sera from Normal Rabbits and Guinea-Pigs | |
| RU2635517C1 (ru) | Синтетический иммуноген для защиты и лечения от зависимости от психоактивных веществ | |
| RU2643329C1 (ru) | Синтетический иммуноген для защиты и лечения от зависимости от психоактивных веществ | |
| JPH09505563A (ja) | 抗アレルギー治療に有効な化合物 | |
| Markel et al. | Characterization of the antigenic determinants of cholera toxin subunits | |
| Stejskal | Allergy to drugs and other chemicals diagnosed by the presence of specific memory cells in human blood |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |