EA002387B1 - Способ получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины - Google Patents
Способ получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины Download PDFInfo
- Publication number
- EA002387B1 EA002387B1 EA200001204A EA200001204A EA002387B1 EA 002387 B1 EA002387 B1 EA 002387B1 EA 200001204 A EA200001204 A EA 200001204A EA 200001204 A EA200001204 A EA 200001204A EA 002387 B1 EA002387 B1 EA 002387B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mumps
- measles
- carried out
- incubation
- component
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims abstract description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 claims abstract description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims abstract description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 abstract 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 229940124843 Measles-Mumps vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010046861 Vaccination complication Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Назначение: производство вакцин. Сущность: трипсинизированные первичные культуры клеток эмбрионов перепелов заражают раздельно штаммами вирусов эпидемического паротита (Л-3) и кори (Л-16). Затем проводят инкубирование в ростовой среде в присутствии антибиотика и ростовых протеинов и отмывку клеток поддерживающей средой не менее 6 раз для каждого компонента. После этого проводят дальнейшее инкубирование и сбор вируссодержащей жидкости, в которую добавляют стабилизатор. Приготовленные жидкие монокомпоненты замораживают и хранят до окончания контролей. Перед расфасовкой монокомпоненты смешивают с соблюдением определенных пропорций для получения ассоциированной вакцины с заданными концентрациями компонентов эпидемического паротита и кори.
Description
Способ относится к области биотехнологии, а именно к производству вакцин.
Известен способ получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины, включающий заражение штаммами вирусов эпидемического паротита и кори первичной культуры клеток эмбрионов перепелов с инкубированием в ростовой среде, содержащей ростовые протеины, последующую отмывку клеток, дальнейшее инкубирование и сбор вируссодержащей жидкости (см. авт. свид. СССР 701147, А 61 К 39/165, 13.06.77).
Недостатками этого способа являются непрогнозируемый разброс значений прививочных доз эпидемического паротита и кори в препарате, невозможность получения препарата с заданными концентрациями, высокое содержание белка, невозможность получения моновакцин.
Устранение указанных недостатков достигается тем, что вирусы эпидемического паротита и кори инкубируют раздельно в присутствии антибиотика, собранную вируссодержащую жидкость подвергают осветляющей фильтрации, затем добавляют стабилизатор и объединяют в пропорциях, соответствующих конечным прививочным дозам паротитного компонента - не ниже 20000 ТЦД 50/0,5 мл, коревого не ниже 1000 ТЦД 50/0,5 мл.
Сущность способа заключается в следующем.
Трипсинизированные первичные культуры клеток эмбрионов перепелов заражают штаммами вирусов эпидемического паротита и кори. В качестве вакцинного штамма вируса эпидемического паротита используют штамм Ленинград-3 (Л-3), в качестве вакцинного штамма вируса кори используют штамм Ленинград-16 (Л16). Множественность заражения для штамма вируса эпидемического паротита составляет 0,00001-0,001 ТЦД/50 на клетку, для штамма вируса кори 0,001-0,01 ТЦД/50 на клетку соответственно. Затем проводят инкубирование в ростовой среде в присутствии антибиотика и ростовых протеинов при температуре от (+34) до (+36)°С в течение 2-4 суток для эпидемического паротита и в течение 4-8 суток для кори. Затем из роллерных бутылей или стационарных условий (матрасов) удаляют ростовую среду и осуществляют отмывку клеток поддерживающей средой не менее 6 раз как для паротитного, так и для коревого компонентов, что позволяет получить ассоциированную вакцину с количеством белка (протеинов) не более 8 мкг/дозу. После этого проводят дальнейшее инкубирование и сбор вируссодержащей жидкости, которую подвергают осветляющей фильтрации, затем добавляют стабилизатор. В качестве стабилизаторов используют ЛС-18 с желатином или сорбит с желатозой. А также в качестве одного из стабилизаторов вместо желатина или желатозы может быть использован полиглюкин или поли-Ы-винилпирролидон, который применяют с молекулярной массой не менее 12 кД с целью стандартизации препаратов. Приготовленные жидкие монокомпонентные препараты замораживают и хранят до окончания контролей.
Компоненты эпидемического паротита и кори объединяют в пропорциях, соответствующих конечным прививочным дозам паротитного компонента - не ниже 20000 ТЦД 50/0,5 мл, а коревого - не ниже 1 000 ТЦД 50/0,5 мл.
Ассоциированную вакцину можно получать с заданными концентрациями компонентов, которые определяют по формуле 0=Τ2/ΤγΝ, где О - объем каждого исходного компонента, л;
Т1 - исходная активность компонента, ТЦД 50/0,5 мл;
Т2 - заданная активность компонента в ассоциированной вакцине, ТЦД 50/0,5 мл;
N - заданный объем ассоциированного препарата, л.
Жидкую паротитно-коревую вакцину разливают в ампулы или флаконы с последующим замораживанием и лиофилизацией.
Замораживание в процессе лиофилизации препарата осуществляют до температуры (-30) (-55)°С в течение 3-6 ч. Затем в процессе лиофилизации вакцину высушивают при температуре от (-17) до (-28)°С в течение 24-60 ч с последующим нагревом до температуры (+22) (+28)°С в течение 8-14 ч.
Пример 1.
Свежеприготовленную суспензию первичной культуры клеток эмбрионов перепелов в среде 199 разливают в одноразовые роллерные бутыли по 200 тыс. клеток на 1 см2 поверхности и заражают вирусом эпидемического паротита (штамм Л-3) с множественностью заражения 0,00001 ТЦД/50 на клетку во взвесь. Аналогичную операцию проводят для вируса кори (штамм Л-16) с множественностью заражения 0,008 ТЦД/50 на клетку во взвесь. Культуры инкубируют в ростовой среде, содержащей 10% сыворотки крупного рогатого скота или телячью, или эмбриональную сыворотку, а также антибиотик - гентамицина сульфат в концентрации 100 ед/мл - и инкубируют при температуре +35,2°С для эпидемического паротита в течение 72 ч, для кори - в течение 96 ч. После этого проводится шестикратное отмывание как для одного, так и для другого компонента. На четвертые сутки от момента заражения начинается сбор вируссодержащей жидкости для эпидемического паротита, а на восьмые сутки - для кори. После получения результатов контроля на стерильность и специфическую активность индивидуальные вирусные сборы каждого компонента объединяются отдельно друг от друга и подвергаются осветляющей фильтрации. Проводится контроль на остаточный белок, отсутствие интактных клеток и стерильность. Затем добавляется стабилизатор, и еще раз проводится контроль на специфическую активность и стерильность. Монопрепараты объединяются непосредственно перед лиофилизацией в соответствующих пропорциях для получения ассоциированной вакцины.
Для получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины в объеме 6,0 л при исходной активности паротитного компонента (Т1П) 141300 ТЦД 50/0,5 мл и исходной активности коревого компонента (Т1К) - 35480 ТЦД 50/0,5 мл берут 3,0 л паротитного компонента и 3,0 л коревого компонента и объединяют их. В результате объединения получилось 6,0 л ассоциированной вакцины с конечной концентрацией паротитного компонента - 70650 ТЦД 50/0,5 мл и коревого компонента - 17740 ТЦД 50/0,5 мл.
Разлитый в ампулы жидкий полуфабрикат паротитно-коревой вакцины со стабилизатором ЛС-18 в процессе лиофилизации замораживают на полке при температуре ниже -35°С в течение 3 ч, вакуумируют при той же температуре. Затем полки нагревают до -20°С. Сублимация (высушивание) проводится при температуре (-20) (-22)°С в течение 45 ч. После этого полки нагревают до +25°С в течение 10 ч. Досушивание проводят при температуре полки от (+25) до (+28)°С в течение 8 ч.
Пример 2.
Свежеприготовленную суспензию первичной культуры клеток эмбрионов перепелов в среде 199 разливают в стационарные условия (матрасы) по 200 тыс. клеток на 1 см2 поверхности и заражают вирусом эпидемического паротита (штамм Л-3) с множественностью заражения 0,00009 ТЦД/50 на клетку во взвесь. Аналогичную операцию проводят для вируса кори (штамм Л-16) с множественностью заражения 0,0095 ТЦД/50 на клетку во взвесь. Культуры инкубируют в ростовой среде, содержащей 10% сыворотки крупного рогатого скота или телячью, или эмбриональную сыворотку, а также антибиотик - гентамицина сульфат в концентрации 100 ед/мл - и инкубируют при температуре +34,5°С для эпидемического паротита в течение 60 ч, для кори - в течение 96 ч. После этого проводится шестикратное отмывание как для одного, так и для другого компонента. На третьи сутки от момента заражения начинается сбор вируссодержащей жидкости для эпидемического паротита и на восьмые сутки - для кори. После получения результатов контроля на стерильность и специфическую активность индивидуальные вирусные сборы каждого компонента объединяются отдельно друг от друга и подвергаются осветляющей фильтрации. Проводится контроль на остаточный белок, отсутствие интактных клеток и стерильность. Затем добавляется стабилизатор и еще раз проводится контроль на специфическую активность и стерильность. Монопрепараты объединяются непосредственно перед лиофилизацией в соответст вующих пропорциях для получения ассоциированной вакцины.
Для получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины в объеме 7 л (Ν - здесь и далее обозначение параметра согласно формуле, приведенной на стр. 2) с конечной активностью паротитного компонента (Т2П) - 100000 ТЦД 50/0,5 мл и коревого компонента (Т2К) 10000 ТЦД 50/0,5 мл рассчитывают объемы каждого компонента по формуле, приведенной на стр. 2, исходя из известной активности монопрепаратов.
Исходная активность паротитного компонента (Т1П) - 141300 ТЦД 50/0,5 мл.
Исходная активность коревого компонента (Т1К) - 35480 ТЦД 50/0,5 мл.
Подставляя в формулу известные значения, получаем необходимые для сведения объемы монопрепаратов:
0^=(100000/141300)-7=4.95 л (~5,0 л) Ок=(10000/35480)-7=1,97 л (~2,0 л)
А именно, паротитного компонента необходимо 5 л, а коревого - 2 л, которые затем объединяют перед лиофилизацией.
Разлитый в ампулы жидкий полуфабрикат паротитно-коревой вакцины со стабилизатором - сорбит с желатозой - в процессе лиофилизации замораживают на полке при температуре ниже -30°С в течение 4 ч, вакуумируюг при той же температуре. Затем полки нагревают до -27°С. Сублимация (высушивание) проводится при температуре (-25) - (-28)°С в течение 52 ч. После этого полки нагревают до +25°С в течение 8 ч. Досушивание проводят при температуре полки от (+25) до (+28)°С в течение 11 ч.
Настоящий способ позволяет увеличить урожайность вирусов эпидемического паротита и кори с единицы площади поверхности. Объединение индивидуальных вирусных сборов с последующей осветляющей фильтрацией стандартизирует вирусный материал по специфической активности и остаточному белку при гарантированном отсутствии интактных клеток субстрата. Неиспользованные в ассоциации материалы могут быть применены для получения монопрепаратов. Способ также позволяет уменьшить поствакцинальные осложнения, такие как аллергические проявления и реактогенность, за счет снижения содержания белка в препарате.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины, включающий заражение штаммами вирусов эпидемического паротита и кори первичной культуры клеток эмбрионов перепелов с инкубированием в ростовой среде, содержащей ростовые протеины, последующую отмывку клеток, дальнейшее инкубирование и сбор вируссодержащей жидкости, отличающийся тем, что вирусы эпидемического паротита и кори инкубируют в присутствии антибиотика раздельно, собранную вируссодержащую жидкость подвергают осветляющей фильтрации, затем добавляют стабилизатор и объединяют в пропорциях, соответствующих конечным прививочным дозам паротитного компонента не ниже 20000 ТЦД 50/0,5 мл, коревого - не ниже 1000 ТЦД 50/0,5 мл, затем препарат лиофилизируют.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вакцинных штаммов используют для вируса эпидемического паротита штамм Л-3, для вируса кори - штамм Л-16.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что множественность заражения для штамма вируса эпидемического паротита составляет 0,000010,001 ТЦД/50 на клетку, для штамма вируса кори - 0,001-0,01 ТЦД/50 на клетку.
- 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что инкубирование проводят при температуре от +34 до +36°С.
- 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что инкубирование проводят в роллерных установках.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что инкубирование проводят в стационарных условиях.
- 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что отмывку клеток поддерживающей средой осуществляют не менее 6 раз как для паротитного, так и для коревого компонентов.
- 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве стабилизаторов используют ЛС-18 с желатином или сорбит с желатозой.
- 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве одного из стабилизаторов вместо желатина или желатозы используют полиглюкин или поли-Ы-винилпирролидон.
- 10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что поли-Ы-винилпирролидон используют с молекулярной массой не менее 12 кД.
- 11. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что количество протеина в ассоцииированной вакцине не превышает 8 мкг/дозу.
- 12. Способ по п.1, отличающийся тем , что замораживание в процессе лиофилизации проводят при температуре в пределах Т=(-30) -( -55)°С в течение 3-6 ч.
- 13. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что высушивание в процессе лиофилизации проводят при температуре от Т=(-17) - (-28)°С в течение 24-60 ч с последующим нагревом до температуры Т=(+22) - (+28)°С в течение 8-14 ч.
- 14. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что ассоциированную вакцину получают с заданными концентрациями компонентов, которые определяют по формуле:0=Τ2/ΤγΝ, где С - объем каждого исходного компонента, л;Τι - исходная активность компонента, в ТЦД 50/0,5 мл;Т2 - заданная активность компонента в ассоциированном препарате, в ТЦД 50/0,5 мл;N - заданный объем ассоциированного препарата, л.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000105581A RU2158134C1 (ru) | 2000-03-10 | 2000-03-10 | Способ получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200001204A1 EA200001204A1 (ru) | 2001-10-22 |
| EA002387B1 true EA002387B1 (ru) | 2002-04-25 |
Family
ID=20231530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200001204A EA002387B1 (ru) | 2000-03-10 | 2000-12-19 | Способ получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA002387B1 (ru) |
| RU (1) | RU2158134C1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1894995B1 (de) | 2005-04-28 | 2010-10-27 | Vasilieva, Elena Aleksandrovna | Irilis-biopräparation auf der basis von darin enthaltenen bacillus-bakterienstämmen bacillus subtilis und bacillus licheniformis |
| RU2657801C1 (ru) * | 2016-12-22 | 2018-06-15 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России) | Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики кори, эпидемического паротита и краснухи |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2115695A (en) * | 1982-02-24 | 1983-09-14 | Green Cross Corp | Stabilizing live mumps vaccine composition with albumin or gelatin |
| EP0295043A2 (en) * | 1987-06-08 | 1988-12-14 | The Kitasato Institute | Stabilized live attenuated vaccine and its production |
| RU2144369C1 (ru) * | 1998-12-28 | 2000-01-20 | Трифонов Валерий Дмитриевич | Живая культуральная коревая вакцина |
-
2000
- 2000-03-10 RU RU2000105581A patent/RU2158134C1/ru active
- 2000-12-19 EA EA200001204A patent/EA002387B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2115695A (en) * | 1982-02-24 | 1983-09-14 | Green Cross Corp | Stabilizing live mumps vaccine composition with albumin or gelatin |
| EP0295043A2 (en) * | 1987-06-08 | 1988-12-14 | The Kitasato Institute | Stabilized live attenuated vaccine and its production |
| RU2144369C1 (ru) * | 1998-12-28 | 2000-01-20 | Трифонов Валерий Дмитриевич | Живая культуральная коревая вакцина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200001204A1 (ru) | 2001-10-22 |
| RU2158134C1 (ru) | 2000-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10329536B2 (en) | Methods for producing an active constituent of a pharmaceutical or a diagnostic agent in an MDCK cell suspension culture | |
| AU2002338666B2 (en) | Multiplication of viruses in a cell culture | |
| CA2301000C (en) | An attenuated japanese encephalitis virus adapted to vero cell and a japanese encephalitis vaccine | |
| RU2706693C2 (ru) | Вирусная вакцина и способы ее производства | |
| CN101352570B (zh) | 二倍体细胞狂犬疫苗及纯化狂犬疫苗的制备方法 | |
| WO2011134163A1 (zh) | 一种h9n2亚型禽流感灭活疫苗的制备方法及产品 | |
| EA002387B1 (ru) | Способ получения ассоциированной паротитно-коревой вакцины | |
| KR20120027381A (ko) | 일본뇌염 백신 및 그것의 제조 방법 | |
| McKimm-Breschkin et al. | Conditions required for induction of interferon by rotaviruses and for their sensitivity to its action | |
| CN108261543B (zh) | 传代细胞源nd、ib、ai三联灭活疫苗的制备方法及其应用 | |
| RU2420314C1 (ru) | Способ получения живой культуральной вакцины против вируса гриппа | |
| US3819482A (en) | Method of preparing high yields of double-stranded ribonucleic acid | |
| Aunins et al. | Vaccine production | |
| RU2212895C2 (ru) | Вакцина против ящура типа о и способ ее изготовления | |
| US8426124B2 (en) | Two-step temperature profile for the propagation of viruses | |
| EP0013188A2 (en) | Parainfluenza virus vaccine and its preparation | |
| RU2077338C1 (ru) | Способ изготовления антирабической вакцины инактивированной культуральной | |
| RU2538617C2 (ru) | Способ получения антирабической вакцины | |
| CN121154615B (zh) | 水黄皮素在制备抗塞内卡病毒药物中的应用 | |
| RU2330885C2 (ru) | Способ получения живой культуральной вакцины против вируса гриппа | |
| RU2537183C2 (ru) | Способ получения инактивированной антирабической вакцины при безопорном выращивании клеток и репродукции в них вируса в укороченном цикле культивирования | |
| TWI690592B (zh) | 日本腦炎疫苗及其製備方法 | |
| SU1317021A1 (ru) | Штамм диплоидных клеток кожи и мышц эмбриона человека,используемый дл культивировани вирусов | |
| RU2129442C1 (ru) | Способ получения вакцины против чумы плотоядных | |
| CN121154615A (zh) | 水黄皮素在制备抗塞内卡病毒药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |